rEVISIN

Mecanismos de transporte de calcio en neuroproteccin y neurotoxicidad

Julio C. Snchez, Diego F. Lpez-Zapata, Csar R. Romero-Leguizamn

Grupo de Fisiologa Celular y Aplicada. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Tecnolgica de Pereira. Pereira, Colombia. Correspondencia: Dr. Julio Csar Snchez Naranjo. Departamento de Ciencias Bsicas. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Tecnolgica de Pereira. AA 97, La Julita. Pereira, Colombia, Fax: +57 6 3137125. E-mail: jcsanchez@utp.edu.co Aceptado tras revisin externa: 01.10.10. Cmo citar este artculo: Snchez JC, Lpez-Zapata DF, Romero-Leguizamn CR. Mecanismos de transporte de calcio en neuroproteccin y neurotoxicidad. Rev Neurol 2010; 51: 624-32. 2010 revista de Neurologa

Introduccin. El calcio (Ca2+) se ha encontrado involucrado en procesos de neuroproteccin, iniciando cascadas enzimticas indispensables para la sntesis y funcionamiento de los elementos efectores de este proceso. Sin embargo, resulta paradjico que este in sea uno de los principales iniciadores de cascadas apoptticas. Esta diferencia en sus efectos est condicionada por diferencias en las concentraciones citoplsmicas. Desarrollo. El Ca2+ tiene un papel en la activacin de seales antiapoptticas en la neurona cuando sus concentraciones se elevan de forma moderada, pero tambin inicia procesos apoptticos desencadenados principalmente por su acumulacin en las mitocondrias. Este Ca2+ proviene del exterior o de los depsitos intracelulares a travs de transportadores de diverso tipo. Para evaluar el papel del Ca2+ de estos procesos, es necesario considerar todas las vas de transporte en forma integrada, pues su manipulacin farmacolgica genera procesos protectores o txicos, al alterar las concentraciones intracelulares del in. Conclusiones. Es notable el avance que se ha dado en la comprensin de los efectos del Ca2+ en el sistema nervioso central y en los mecanismos para su control y transporte. Es importante destacar cmo el conocimiento de dichos procesos fisiolgicos ha llevado al desarrollo de frmacos con efectos protectores y, aunque la mayora est en fase de estudio o posee efectos adversos importantes, ste es un campo prometedor que ayudar al desarrollo de estrategias teraputicas tiles en neuroproteccin. Palabras clave. Apoptosis. Calcio. Neurodegeneracin. Neuroproteccin. Sealizacin. Transporte.

Introduccin
El dao neuronal secundario a diferentes noxas ha sido un tema de gran inters, y el nmero de estudios sobre este tema ha ido creciendo en los ltimos aos, puesto que la comprensin de los mecanismos que lo determinan es un requisito indispensable para el diseo de estrategias de neuroproteccin que sean efectivas clnicamente [1]; stas tendran una utilidad prctica inmensa en trminos de disminucin de complicaciones neurolgicas, calidad de vida de los pacientes y costos de tratamiento. A pesar de la proliferacin de la investigacin en este campo, todava existen elementos que no se comprenden completamente y que resultan paradjicos en este intrincado sistema [2], en particular los procesos que determinan la neurognesis [3]. En el curso de estos estudios, el calcio (Ca2+) ha emergido como un elemento clave que parece constituirse en una va comn a la mayora de noxas del sistema nervioso, incluyendo la hipoxia, el trauma o las enfermedades degenerativas [4,5], lo que obliga a centrar la atencin en la regulacin de la ho-

meostasis de este in. En particular es de importancia fundamental la comprensin de los mecanismos de transporte que pueden verse afectados al ser stos responsables de los flujos de Ca2+ a travs de la membrana citoplasmtica y de las membranas intracelulares [6].

Papel del Ca2+ en la fisiologa neuronal y en la apoptosis

Cuando las clulas son sometidas a agentes nocivos, se desencadena en ellas un proceso de degeneracin iniciado por un evento que inicia cascadas intracelulares de activacin de enzimas que terminarn por destruir toda la maquinaria vital, sea cual sea la fuente de dao. Uno de estos eventos es el incremento de Ca2+ citoplsmico en forma sostenida. Sin embargo, tambin el incremento leve o moderado de este in en el citoplasma puede tener efectos neuroprotectores. El lmite que determina el momento en el cual el Ca2+ deja de ser neuroprotector y se convierte en inductor de dao neuronal no

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Figura 1. Mecanismos de accin proapoptticos y antiapoptticos dependientes de calcio. Bcl: B-cell lymphoma; eNOS: endothelial nitric oxide synthase; GSK: glycogen synthase kinase; IP3K: inositol triphosphate kinase; MAPK/ERK: mytogen activated protein kinase/extracellular signalregulated kinase; PKB: protein-kinase B; ROS: reactive oxygen species.

est claramente establecido y constituye uno de los principales problemas que deben ser resueltos [7]. Las concentraciones citoplsmicas de Ca2+ en las clulas vivas se encuentran en el orden nanomolar (50-100 nM) y deben permanecer as para garantizar que los procesos apoptticos no se inicien. Esto contrasta con las concentraciones de Ca2+ del retculo endoplsmico (RE), en el cual puede llegar a niveles cercanos a 5 mM; el RE es una fuente importante del in para la sealizacin, durante la cual elevaciones transitorias de su concentracin ocurren en reas restringidas del citoplasma, las cuales son fundamentales en los procesos de comunicacin intracelular y son la base para las acciones del Ca2+ como mensajero [8]. Este Ca2+ debe proceder del exterior o de los depsitos internos; asimismo, los niveles de Ca2+ citoplsmico deben retornarse rpidamente a los niveles basales. Pero para el movimiento del in a travs de membranas se requiere la participacin de mecanismos de transporte. Por ello estas vas se vuelven relevantes en el anlisis del fenmeno de dao neuronal para entender los mecanismos de neuroproteccin que se disparan ante la amenaza de dao, los cuales se relacionan no slo con el incremento de Ca2+ citoplsmico, sino tambin con la disminucin del Ca2+ del RE o el aumento del Ca2+ mitocondrial [8,9]. Los niveles de Ca2+ intracelular se regulan tambin por las protenas de la familia Bcl-2, las cuales

tambin parecen regular sus vas de transporte en las membranas intracelulares [10], as como por la familia de protenas unidoras de calcio, que funciona como quelante de este in [8]. La elevacin de Ca2+ citoplsmico puede originar la activacin de una gran diversidad de enzimas que pueden afectar el funcionamiento mitocondrial y desencadenar la cascada apopttica (Fig. 1) [11]. Tres de las ms importantes en este proceso son la calpana, una proteasa; la calcineurina, una serintreonn fosfatasa; y la xido ntrico sintasa (NOS), todas implicadas en la regulacin de las vas de transporte de calcio tanto en membrana externa como en membranas internas [11,12]. Incrementos leves del Ca2+ citoplsmico pueden inducir neuroproteccin y promover resistencia a hipoxia e isquemia [13], mecanismo al parecer mediado por la activacin de la PKB/Akt y la va de la MAP cinasa, que han demostrado su papel como inhibidoras de la apoptosis neuronal (Fig. 1). Al parecer, incrementos leves y transitorios de Ca2+ pueden predisponer a la clula a desencadenar mecanismos de sealizacin protectores mediados por las vas mencionadas [14], pero que todava necesitan ser aclarados.

Vas de transporte de Ca2+ en el contexto de la neuroproteccin

Los mecanismos de transporte de Ca2+ en la membrana citoplasmtica neuronal son de muchos tipos e incluyen canales activables por ligandos, por voltaje o por distensin, bombas e intercambiadores (Fig. 2).

Receptores glutamatrgicos
Existen tres subtipos nombrados por su principal agonista [15]. El receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) es un canal de Ca2+ que, adems, es permeable a otros cationes. Posee conductancias de 50 pS, es regulado por Mg2+, glicina y voltaje, se expresa en todo el cerebro, interviene en la plasticidad sinptica y es el principal receptor mediador de respuestas excitatorias neuronales. Su relacin con el mecanismo de excitotoxicidad inductor de apoptosis en neuronas est bien documentado [4,16] y est mediado por el incremento del Ca2+ citoplsmico, aunque tambin ha sido asociado con neuroproteccin [17]. El receptor AMPA posee conductancias de 15 pS, su permeabilidad al Ca2+ es menor que la del NMDA y no exhibe dependencia de voltaje. El receptor de cainato posee conductancias an menores que el

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AMPA, exhibe una permeabilidad al calcio menor que ste y se ha documentado su papel como regulador de la transmisin sinptica [18]. Todos estos canales activados por glutamato pueden coexistir y pueden ser regulados por mltiples cascadas de sealizacin intracelular [19]. Su modulacin farmacolgica se ha utilizado en neuroproteccin en diversos modelos experimentales [20].

Figura 2. Mecanismos de transporte de calcio en la clula. GLUTR: glutamate receptor; IP3R: inositol triphosphate receptor; NCX: sodium-calcium exchanger; PMCA: plasma membrane calcium ATPase; RyR: ryanodine receptor; SAC: stress-activated channels; SERCA: smooth endoplasmic reticulum calcium ATPase; TRP: transient receptor potential; VAC: voltage-activated channels.

Canales de Ca2+ activables por voltaje (VACC)

Median el flujo de Ca2+ al interior de las clulas en respuesta a la despolarizacin de la membrana. Se han estudiado extensamente en clulas excitables y se clasifican en varias categoras (L, N, P, Q, R y T), de acuerdo con caractersticas electrofisiolgicas [21]. El ms expresado en neuronas es el tipo L, conocido por su sensibilidad a dehidropiridinas [22]. Poseen una conductancia de alrededor de 25 pS, y tiempos de activacin e inactivacin prolongados. Su actividad puede ser regulada por fosforilacin por diversos sistemas de cinasas intracelulares, como PKA y PKC. El bloqueo de canales de calcio tipo T y tipo L est asociado con neuroproteccin [23,24].

Canales mecanosensibles
Estos canales responden al estiramiento de la membrana cuando hay cambios de volumen o por accin directa del citoesqueleto; tambin pueden ser modulados por fosforilacin activada por diversos tipos de receptores [25]. Se clasifican en tres categoras de acuerdo con su permeabilidad: permeables a potasio, a cloruro y a cationes en forma no selectiva. Estos ltimos exhiben permeabilidad a Ca2+ variable y pueden ser una importante va para el transporte de este catin en algunos tejidos, incluyendo neuronas [26]. Bajas concentraciones del in gadolinio (Gd3+), usado como marcador funcional de estas corrientes, bloquean en forma caracterstica estos canales [27].

a la fisiopatologa de la neurodegeneracin en la enfermedad de Alzheimer [30]; la subfamilia TRPM (TRP melastatin) tambin ha sido asociada a muerte neuronal secundaria a hipoxia y relacionada con generacin de radicales superxido (ROS) [31]; y la subfamilia TRPC (TRP canonical) se ha relacionado con neuroproteccin [32].

Intercambiador sodio-calcio (NCX)

Opera exclusivamente en la membrana externa y moviliza Ca2+ hacia afuera o hacia adentro en intercambio con sodio; el modo de operacin depende de los gradientes electroqumicos para estos dos iones y del potencial de membrana. La estequiometra usual del intercambio es tres iones sodio por un in Ca2+, generando una corriente elctrica durante el transporte, que puede medirse por tcnicas electrofisiolgicas. Se han descrito tres subtipos, siendo el NCX1 el de distribucin universal, mientras que los subtipos 2 y 3 han sido detectados solamente en neuronas y msculo esqueltico [33]. Este intercambiador cumple un papel importante en la homeostasis de Ca2+; puede ser bloqueado por varios compuestos, como el amiloride y derivados, siendo el benzamil el utilizado para caracterizar su presencia; tambin es inhibido por el in nquel (Ni2+) y otros cationes divalentes como Mn2+ y Cd2+, por varios frmacos con efecto antiarrtmico y por una isotiourea denominada KBR7943 [34]. Sin embargo, ninguno de estos agentes es selectivo para NCX y pueden tener efectos en otras vas de transporte de Ca2+, lo que plantea una dificultad experimental

Canales transient receptor potential (TRP)

Estos canales pertenecen a una superfamilia que comparte caractersticas estructurales: permeabilidad para cationes monovalentes y Ca2+, inhibicin por el compuesto denominado rojo de rutenio y osmosensibilidad [28]. Tienen funciones muy importantes en diversos procesos en clulas excitables y no excitables, como sensibilidad, regulacin vasomotora y transporte de Ca2+. La subfamilia TRPV (TRP vanilloid) posee al menos seis diferentes categoras [29] y algunos de sus miembros han sido vinculados

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importante. No obstante, la caracterizacin electrofisiolgica de las corrientes generadas por este intercambiador, sumada a su comportamiento farmacolgico, generalmente permiten su identificacin [35]. Se ha asociado a neurodegeneracin va activacin de calpanas y activacin de receptores AMPA de glutamato en neuronas hipocampales [36], y a neuroproteccin asociada a angiotensina en condiciones de hipoxia [37]. Ratones que no expresan NCX3 son ms propensos a presentar dao neuronal secundario a isquemia cerebral [38].

proceso de excitacin-contraccin; sin embargo, tambin se expresan en otros tipos celulares, incluyendo neuronas, aunque se han estudiado menos en stas. Son inhibidos por rianodina y dantroleno, frmacos utilizados para su caracterizacin [42], y su activacin se ha asociado a citotoxicidad [43]. Los IP3R se expresan ms ampliamente, su actividad se regula directamente por los niveles de Ca2+ intracelular y se inhiben por el compuesto 2-aminoetoxidifenilborato [44].

ATPasas de Ca2+
En los tejidos de mamferos existen tres tipos distintos, pero solamente dos de ellos estn claramente caracterizados y son de expresin universal. stos son la ATPasa del RE (SERCA) y la ATPasa de la membrana externa (PMCA) [39]. El tercer tipo es la ATPasa de las vas secretoras, menos conocida y de expresin ms restringida. Todas son ATPasas tipo P (es decir, requieren intermediarios fosforilados para su funcionamiento), pero cumplen funciones diferentes. La SERCA atrapa Ca2+ desde el citoplasma y lo secuestra en el interior del RE, y es inhibida por tapsigargina, compuesto que se usa ampliamente en estudios de caracterizacin de esta bomba y para depletar depsitos intracelulares de Ca2+ [40]. La PMCA participa en la extrusin de Ca2+ de la clula, pero es un sistema de alta afinidad y baja capacidad, por lo cual, cuando coexiste con NCX, la tasa de transporte de Ca2+ a travs de esta bomba es menor que la del intercambiador, que es un sistema de baja afinidad, pero de alta capacidad; se regula por fosforilacin mediada por Ca2+ y puede ser inhibida por vanadato [41].

Agentes neuroprotectores en el contexto del transporte de Ca2+

Son muchas las sustancias a las que se les ha encontrado funcin neuroprotectora o, por el contrario, neurotxica, al inhibir o estimular las vas extracelulares o intracelulares de Ca2+ [45]. Es notable, por ejemplo, el caso de la enfermedad de Alzheimer, en la cual el depsito del pptido A es un hallazgo constante [46] y blanco de enfoques teraputicos en esta enfermedad [47]. Dicho pptido forma un canal en la membrana celular permeable al Ca2+, lo que permite la acumulacin intracelular de este in, generando neurotoxicidad, que puede limitarse por inhibidores no especficos de los canales A, como la trometamina y el zinc, o especficos, como las sales de piridinio en concentraciones submicromolares [48]. Otra hiptesis sostiene que la activacin de la fosfolipasa C por oligmeros de A activa la liberacin de Ca2+ por IP3R, lo que posteriormente aumentar la actividad de RyR [49]. Otra molcula a la que se le han encontrado efectos protectores contra la enfermedad de Alzheimer es la bis(7)-cognitina, que acta bloqueando VACC tipo L y receptores NMDA [50]. Por otra parte, se ha demostrado que el cido araquidnico posee efectos neuroprotectores al bloquear el paso de seales proapoptticas producidas por la isquemia en astrocitos, clulas clave en el proceso de establecimiento de la barrera hematoenceflica y el mantenimiento de la homeostasis neuronal [51]; dichas seales dependen del aumento de la concentracin intracelular de Ca2+ secundaria a la liberacin desde el RE, que se transmiten por las uniones en hendidura a las neuronas. No obstante, un incremento permanente en el estmulo con cido araquidnico induce un aumento retardado en el Ca2+ citoplsmico inductor de citotoxicidad, cuya va no se conoce con exactitud, aunque recientemente se ha descubierto una familia de canales de Ca2+ sensible a este cido graso que podra ser la responsable [52]. El efecto del cido araqui-

Canales intracelulares de Ca2+

En la membrana de los depsitos intracelulares de Ca2+ (RE principalmente) existen dos tipos de canales que permiten la salida de ste desde estos depsitos: los receptores de rianodina (RyR), denominados as por el agente farmacolgico que los bloquea selectivamente, y los receptores de IP3, cuya denominacin se origina en el agente intracelular que los activa, el inositoltrifosfato o IP3, generado por accin de la fosfolipasa C sobre el fosfolpido de membrana fosfatidilinositol. Estos canales presentan una alta homologa entre ellos, pero tambin cumplen funciones diferentes. Los RyR son expresados principalmente en los miocitos estriados y se acoplan a canales sensibles a voltaje tipo L, los cuales se comportan como el sensor de voltaje en el

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dnico se inhibe por Gd3+ en bajas concentraciones, lo que puede sugerir que tambin estn implicados canales activables por distensin. Los esteroides sexuales han mostrado efectos en el comportamiento electrofisiolgico de neuronas [53] y efectos sobre la supervivencia de las clulas del sistema nervioso central, y esos efectos pueden estar mediados por sus acciones sobre canales de Ca2+ [54,55]. El 17--estradiol, estrgeno cuya actividad neuroprotectora se ha demostrado ampliamente [56,57], inhibe directamente el VACC tipo L cardaco en clulas HEK-293 transfectadas y estimula el VACC tipo L en neuronas hipocampales, lo que revela un comportamiento diferente de acuerdo con el tipo celular [58]. El 17--estradiol tambin inhibe canales tipo L y N en neuronas sensoriales de rata [59], canales tipo L en miocitos lisos [60] y neuronas [58], y canales tipo T en el hipotlamo e hipfisis [61]. Se ha visto, adems, que los estrgenos son neuroprotectores en eventos isqumicos neonatales, al inhibir la liberacin de Ca2+ del RE estimulada por receptores metabotrficos del glutamato [62]. De manera paradjica, estudios recientes muestran que los estrgenos pueden ejercer parte de su efecto, al inhibir VACC tipo L [63]. A pesar de que la progesterona suprime los efectos neuroprotectores de los estrgenos al disminuir la expresin de ER (estrogen receptor), esta hormona tiene un efecto protector directo al estimular en forma moderada IP3R [64]. Los andrgenos, generalmente relacionados con efectos lesivos sobre el sistema nervioso, tienen acciones protectoras sobre diversas formas de neurotoxicidad, y se ha comprobado que intervienen en la regulacin del Ca2+ citoplsmico. El tratamiento con dihidrotestosterona aumenta los niveles de ARN mensajero de SERCA en neuronas hipocampales. Existe igualmente la posibilidad de que los andrgenos aumenten la sntesis de PMCA y de NCX [65]. Otras molculas tambin parecen desempear su papel lesivo o protector a travs de VACC. El IGF-I, reconocido neuroprotector en neuronas hipocampales de rata, tiene efectos inhibitorios sobre aqullos [66]. Los compuestos imidazolnicos poseen acciones neuroprotectoras al inhibir las corrientes de Ca2+. En dosis altas, la antazolina inhibe todos los tipos de VACC, pero tiene mayor afinidad por los P/Q y los N y, en bajas dosis, bloquea los receptores NMDA en neuronas cerebrales y estriatales [67]. La cianocobalamina, cuyo dficit se asocia con demencias y otros padecimientos neurolgicos, desempea funciones neuroprotectoras, al inhibir los VACC tipo N y P/Q [68]. Asimismo, la inhibicin de los canales T se ha relacionado con mecanismos

neuroprotectores. Inhibidores de stos, como la trimetadiona y el mibefradil, frmacos anticonvulsionantes, han mostrado efectos neuroprotectores in vivo e in vitro; sin embargo, dosis altas del primero ocasionan muerte celular, debido, tal vez, al bloqueo completo de la entrada de Ca2+. Otros frmacos anticonvulsionantes y neuroprotectores, como la etosuccimida, el fenobarbital y la fenitona, funcionan tambin bloqueando los canales T [23]. La nimodipina posee efectos protectores al bloquear canales L; igualmente, las propiedades neuroprotectoras y farmacolgicas de la carbamacepina se deben en gran parte a su bloqueo [69]. Algunos bloqueadores simultneos de los canales L y T son la flunaricina, lomericina y novaldipina [70]. La cilnidipina, un antihipertensivo, bloquea los canales L y N de Ca2+, pero su efecto se da especialmente por su preferencia por los canales N [70]. Dentro del gran nmero de sustancias que actan por este mecanismo, podemos mencionar incluso medicamentos alternativos, como el ginseng [71]; el factor neurotrfico ciliar, sustancia endgena con efectos neurotrficos sobre distintas clulas, ejerce su funcin al antagonizar los canales N y P/Q, y se ha visto como protector en la enfermedad de Huntington y la degeneracin retinal [72]. Diversas sustancias funcionan modulando la accin de IP3R y RyR. El dantroleno, utilizado en la actualidad para el tratamiento de la hipertermia maligna, bloquea los RyR, pero posee muchas reacciones adversas que limitan su uso como neuroprotector [73]. En la enfermedad de Huntington se produce una mutacin de la protena huntingtina, que la induce a unirse a la regin C-terminal del IP3R y al receptor NMDA, modificando su funcin, lo que genera alteraciones en las concentraciones citoplsmicas de Ca2+ y toxicidad neuronal, lo que puede evitarse bloqueando molecularmente la protena [74]. Se ha observado que condiciones prehipxicas leves pueden condicionar a las neuronas a tolerar mejor eventos hipxicos graves posteriores, gracias a que stos inducen la liberacin de cantidades moderadas de Ca2+ del RE mediados por IP3R [14]. Los cannabinoides tambin regulan la liberacin de Ca2+ de las reservas intracelulares, ya que cambian el patrn de fosforilacin de RyR, inhibiendo la liberacin de Ca2+ [75]. Como se ha mencionado anteriormente, el aumento moderado de las concentraciones de Ca2+ permite la sntesis de factores neuroprotectores; ste es el mecanismo de accin de algunos compuestos selnicos, como el ebseln, que libera Ca2+ desde el RE y posee propiedades antioxidantes, aunque en dosis altas o con su uso prolongado puede

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inducir neurotoxicidad [76]. Otra molcula con efectos neurotxicos provocados por el mismo mecanismo es la lisofosfatidilcolina, que se ha asociado a enfermedades neurodegenerativas, desmielinizacin y degeneracin axonal. Aunque la mayora de Ca2+ proviene del RE por medio de RyR, el Ca2+ extracelular que ingresa a travs de VACC tipo L [77] tambin desempea un papel en las acciones de este lpido. El bifenil policlorinado es otro agente neurotxico que acta al alterar la funcin de los RyR, aumentando la liberacin de Ca2+ [78]. El etanol posee conocidos efectos txicos en el sistema nervioso central, que llevan al desarrollo de demencias y otras patologas. Dentro de los mecanismos de accin del etanol, destaca la generacin de ROS y el aumento de la liberacin de las reservas de Ca2+ del RE, situacin similar a la ocurrida en la enfermedad de Huntington [79]; adems, los ROS producidos inhiben PMCA, SERCA y NCX [80]. Otras sustancias tambin ejercen funciones protectoras al aumentar la sntesis o funcin de las bombas de Ca2+. Sustancias de produccin endgena, como el factor bsico de crecimiento de fibroblastos, tienen efectos antiapoptticos en neuronas, dirigiendo y manteniendo as la expresin de la PMCA en la membrana celular. No se descarta que pueda actuar tambin sobre NCX [81]. Existen sustancias que actan a travs de receptores propios activando cascadas de sealizacin que regulan el funcionamiento de transportadores de Ca2+, como, por ejemplo, la angiotensina II, que activa NCX en el modo de extrusin de Ca2+, generando neuroproteccin [37]. Del mismo modo, agonistas de los receptores nicotnicos ejercen efecto protector al producir una elevacin del Ca2+ intracelular, mediante VACC, IP3R y RyR [82]. Los receptores sigma, otro grupo de receptores con efectos positivos sobre la supervivencia neuronal, reconocen varios ligandos, dentro de los que destacan opiodes, antipsicticos, antidepresivos y neuroesteroides. Tienen efecto neuroprotector debido a la inhibicin de VACC y canales activados por glutamato [83]. Los antagonistas de los receptores de glutamato se han usado como neuroprotectores en diversos ensayos experimentales y clnicos, con resultados contradictorios [20]. Frmacos con acciones neuroprotectoras, como la minociclina, parecen mediar sus acciones, afectando la liberacin de glutamato, lo que disminuye, a su vez, la entrada de calcio por receptores ionotrficos para este neurotransmisor [84]. En la mayora de estudios, el bloqueo del canal resulta en neuroproteccin cuando se usan en estadios tempranos despus de la exposicin al agente nocivo, sin importar si el antagonismo se ejerce so-

bre el sitio de unin del glutamato o el sitio regulador de la glicina; sin embargo, las reacciones adversas de la mayor parte de estos agentes han limitado enormemente su uso [16]. Los antagonistas del receptor AMPA tambin se han evaluado y han demostrado actividad neuroprotectora, aunque slo en estudios preclnicos [85]. Iones como el magnesio se han utilizado como neuroprotectores en diversos contextos, principalmente en preeclampsia y en parto pretrmino, en los cuales disminuyen el riesgo de dao neurolgico. El mecanismo de accin probable involucra el bloqueo de canales NMDA y el bloqueo de VACC [1,86].

Conclusiones
El Ca2+ es un elemento central en el proceso de muerte y recuperacin neuronal despus de la exposicin a un agente nocivo. Las diferentes vas de transporte de este in, tanto en membranas externas como en intracelulares, estn implicadas en el proceso de sealizacin. El efecto final es la induccin de apoptosis, lo que constituye un blanco teraputico prometedor para el desarrollo de estrategias de neuroproteccin, puesto que, a travs de la modulacin farmacolgica de estas vas, es posible controlar la entrada de Ca2+ desde el exterior o la salida desde los depsitos intracelulares, para permitir slo una entrada leve a moderada, que es neuroprotectora, e impedir los incrementos citoplsmicos de Ca2+ masivos y duraderos, asociados a apoptosis y muerte neuronal. Uno de los pilares del futuro de la investigacin en neuroproteccin farmacolgica es, por lo tanto, la modulacin del transporte de Ca2+ en las membranas neuronales, para lo cual debe promoverse el estudio de las diferentes vas de transporte. Esto permitir comprender mejor su papel en la homeostasis del Ca2+ en el contexto de la neuroproteccin ante diversos agentes nocivos, como el traumatismo, la hipoxia y las enfermedades degenerativas.
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Calcium transport mechanisms in neuroprotection and neurotoxicity

Introduction. Calcium (Ca2+) has been found to be involved in neuroprotective processes, by triggering enzymatic cascades that are essential for the synthesis and functioning of the elements that carry out this process. However, it is paradoxical that this ion is one of the main initiators of apoptotic cascades. This difference in its effects is conditioned by differences in the cytoplasmic concentrations. Development. Ca2+ plays a role in the activation of antiapoptotic signals in the neuron when its levels rise moderately, but it also starts apoptotic processes that are triggered mainly by its accumulation in mitochondria. This Ca2+ comes from the outside or from intracellular deposits by means of different types of transporters. In order to assess the role of Ca2+ in these processes, it is necessary to consider all the means of transport in an integral manner, since manipulating it pharmacologically gives rise to either protective or toxic processes, due to alterations in the intracellular concentrations of the ion. Conclusions. Notable progress has been made in the understanding of the effects of Ca2+ on the central nervous system and on the mechanisms for controlling and transporting it. It is important to stress that understanding these physiological processes has led to the development of drugs with protective effects and, although most of them are still in the study phase or display important side effects, it remains a promising field that will help in the development of useful therapeutic strategies in neuroprotection. Key words. Apoptosis. Calcium. Neurodegeneration. Neuroprotection. Signalling. Transport.

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