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DESCRIPCION El celecoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa -2 (COX-2), con propiedades antiinflamatorias similares a las de otros frmacos anti-inflamatorios no esterodicos (AINES) como el naproxen o el diclofenac. El celecoxib se utiliza en el tratamiento de la artr itis reumatoide y la osteoartritis. Debido a su especificidad hacia la ciclooxigenasa-2, el riesgo de producir efectos adversos a nivel gastrointestinal es menor que con los AINES convencionales. Sin embargo, el celecoxib puede producir hemorragias gastrointestinales, lceras y perforaciones, desconocindose adems los efectos a largo plazo sobre el tracto digestivo. Mecanismo de accin: el celecoxib es un inhibidor no competitivo de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) a diferencia de los AINES convencionales que son inhibidores de la COX-1 y COX-2. Estas enzimas catalizan la conversin del cido araquidnico a prostaglandina H2 y a tromboxanos. La COX-2 es importante en la sntesis de sustancias que participan como mediadoras en la inflamacin y el dolor, mi entras que la COX-1 produce prostaglandinas que son beneficiosas para las funciones gstrica y renal. Sin embargo, como la COX-2 se expresa en los riones y los inhibidores selectivos de esta enzima muestran los mismos efectos renales que los AINES convencionales, cabe preguntarse si los efectos renales de los anti -inflamatorios no esterodicos convencionales son debidos a la inhibicin de la COX -1 o, por el contrario, se deben a un mecanismo desconocido en el que participaran tanto la COX-1 como la COX-2. Los AINES no selectivos como el ibuprofen o el diclofenac inhiben los dos tipos de ciclooxigenasa siendo el celecoxib unas 100 veces ms activo frente a la COX-2 que frente a la COX-1. A las concentraciones que se alcanzan en el plasma y en los rganos di ana, el celecoxib no inhibe la COX-1 de forma significativa. Tampoco tiene ningn efecto sobre la agregacin plaquetaria. La expresin de la COX -2 es inducida por varias citokinas y factores de crecimiento en los tejidos inflamados y tambin aparece muy aumentada en el cncer colorectal. Adems, se ha observado una correlacin entre la expresin de esta enzima y la malignidad de este tipo de cncer. Estudios in vitro han puesto de manifiesto que los inhibidores de la COX -2, sean selectivos o no, tienen una actividad preventiva sobre el cncer de colon. Farmacocintica: el celecoxib es un frmaco para administrar por va oral. Despus de una dosis oral, el celecoxib es bien absorbido alcanzndose los mximos niveles plasmticos en unas 3 horas. El celecoxib sigue una Farmacocintica lineal, al menos dentro del rango de dosis teraputicas. No se conoce la biodisponibilidad absoluta del celecoxib. Los alimentos con alto contenido en grasa retrasan la absorcin del celecoxib en una o dos horas y aumentan la cantidad de frmaco que se absorbe en un 10-20%. Este frmaco se puede administrar, por tanto con las comidas. El celecoxib se une extensamente a las protenas plasmticas (sobre todo a la albmina) y se distribuye ampliamente, siendo el volumen de distribucin aproximadamente de 400 L. El celecoxib se metaboliza a travs del sistema enzimtico CYP 2C9 del citocromo P450, habindose identificado tres metabolitos inactivos en el plasma humano. Slo una pequea parte de celecoxib sin alterar es recuperada en la orina y las heces, Los metabolitos se eliminan por va renal y biliar: el 57% de la dosis se recupera en las heces y el 27% en la orina. El aclaramiento plasmtico es de unos 500 mL/min, y la semi -vida de eliminacin del orden de las 11 horas. La edad avanzada, la insuficiencia heptica o la disfuncin renal afectan la farmacocintica del celecoxib de forma significativa. Tambin influyen sobre la farmacocintica del celecoxib factores tnicos y raciales. En los pacientes con insuficiencia renal crnica (fi ltracin glomerular entre 35-60 ml/min), el rea bajo la curva concentraciones plasmticas/tiempo (AUC) es un 40% menor que en los sujetos normales, sin que exista correlacin entre el aclaramiento del

frmaco y la filtracin glomerular. En la insuficienci a heptica leve (clase I de Child-Pugh) y moderada (clase II de Child-Pugh), las AUCs en la situacin de equilibrio aumentan en un 40 y 180%, respectivamente en comparacin con los sujetos normales. No se han estudiado pacientes con insuficiencias renal o heptica graves. Los pacientes de ms de 65 aos muestran unos valores de las concentraciones plasmticas mximas (Cmax) y de las AUCs un 40 y 50% ms altas que los pacientes ms jvenes. Adems, las mujeres muestran unos valores ms elevados de las AUCs que los varones. Un meta-anlisis de los parmetros farmacocinticos ha puesto de manifiesto que las AUCs del celecoxib son un 40% ms elevadas en los individuos de raza negra que en los caucsicos, desconocindose la significancia clnica de este hallazg o. INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la osteoartritis: Administracin oral: Adultos: 200 mg una vez al da o 100 mg dos veces al da. Dosis superiores a los 200 mg/da no han mostrado aportar mayores beneficios en la osteoartritis. Ancianos: inici ar el tratamiento con la dosis mnima recomendada Adolescentes y nios: la seguridad y eficacia del celecoxib no han sido establecidas.

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Tratamiento de la artritis reumatoide: Administracin oral: Adultos: 100 o 200 mg dos veces al da. La mnima dosis efectiva se debe individualizar para cada paciente. En los pacientes que pesen menos de 50 kg iniciar el tratamiento con la dosis ms baja Ancianos: iniciar el tratamiento con la dosis mnima recomendada Adolescentes y nios: la seguridad y eficacia del celecoxib no han sido establecidas.

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Tratamiento del dolor asociado a ciruga ortopdica: Administracin oral: Adultos: en un estudio en pacientes sometidos a ciruga, el celecoxib en dosis de 400 mg/da durante 2-5 das despus de la ciruga ortopdica fue tan eficaz como la asociacin hidrocodona 10 mg/paracetamol 1000 g dos veces al da. Adems, durante las 8 primeras horas despus de la operacin una dosis de celecoxib de 200 mg fue igual de eficaz que una dosis de la asociacin hidrocodona/paracetamol

Tratamiento de la espondilitis anquilosante: Administracin oral:

Adultos: el celecoxib en dosis de 100 mg dos veces al da fue comparable al ketoprofen en el tratamiento del do lor asociado a la espondilitis anquilosante, mejorando la funcionalidad articular.

Tratamiento adyuvante de poliposis adenofamilar: Administracin oral Adultos: 400 mg dos veces al da. No se han estudiado la eficacia y seguridad del celecoxib en tratami entos de ms de 6 meses de duracin. Los pacientes tratados con celecoxib muestran una reduccin del 28% en el nmero de plipos adenomatosos y una disminucin del 30% del riesgo de que estos se transformen en malignos

Dosis mximas No existe informacin acerca de las dosis mximas que pueden tolerarse Pacientes con disfuncin heptica: la dosis recomendada de celecoxib se debe reducir en un 50% en los pacientes con insuficiencia heptica moderada (clase II de Child -Pugh). No se recomienda la administraci n de celecoxib a pacientes con disfuncin heptica grave. Pacientes con insuficiencia renal: no se requieren reajustes en la dosis aunque el celecoxib no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave CONTRAINDICACIONES El celecoxib est absolutamente contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al frmaco o con hipersensibilidad a las sulfonamidas. Tampoco se debe administrar a pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad a la aspirina manifestada como asma, urticaria u otras reacciones de tipo alrgico. El celecoxib se debe utilizar con precaucin en pacientes con asma por estos mas sensibles a las reacciones alrgicas. Como pueden producirse sin previo aviso serias ulceraciones o hemorragias digestivas, los tratamientos con celecoxib deben ser vigilados por si aparecieran signos o sntomas de sangrado. En particular, se deben tomar precauciones extremas en pacientes con historia de sangrado o de lceras o perforaciones gastrointestinales. Los pacientes de la tercera edad y lo s sujetos debilitados son ms propensos a desarrollar estas reacciones adversas. Adems, los pacientes de ms de 65 aos muestran unos niveles plasmticos de celecoxib y unas AUCs superiores a las de los individuos ms jvenes, lo que tambin puede favorecer el desarrollo de reacciones gastrointestinales. Para minimizar el riesgo, se deben administrar las dosis ms bajas posibles, durante el menor tiempo posible. El uso del celecoxib en la poliposis adenomatosa familiar no reduce el riesgo de cncer de coln ni la necesidad de utilizar ciruga preventiva, por lo que el uso del frmaco no debe modificar el tratamiento usual de esta condicin. No deben suspenderse o reducirse la frecuencia de los exmenes colonoscpicos o de la colonectoma profilctica. La insuficiencia heptica reduce el metabolismo del celecoxib, debindose disminuir las dosis en la insuficiencia heptica leve o moderada. No se ha estudiado el uso de celecoxib en la insuficiencia heptica grave, por lo que no se recomienda su administra cin a estos enfermos.

Se recomienda precaucin al administrar celecoxib a pacientes con una enfermedad renal. Se desconoce el comportamiento de este frmaco en la insuficiencia renal avanzada, por lo que no se recomienda su utilizacin. Los estudios cln icos realizados sugieren que a nivel renal, el celecoxib se comporta como los AINEs convencionales cuya administracin crnica puede resultar en necrosis papilar y otras lesiones renales. Los pacientes que tienen un riesgo mayor son los que muestran inicialmente una enfermedad o disfuncin renal, los tratados con diurticos o inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina y los pacientes de edad avanzada. La retirada de la medicacin antiinflamatorias suele revertir los sntomas renales. Se ha observado retencin de fluidos y edema perifrico en algunos pacientes tratados con celecoxib. Se deben tomar precauciones en pacientes con hipertensin, insuficiencia cardaca y retencin de fluidos.

El celecoxib se clasifica dentro de la categora C de riesgo en el embaraz debe usar si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo para e debe evitar su uso durante el tercer trimestre.

No se han llevado a cabo estudios en humanos para determinar el cierre arteriosus. Tambin son desconocidos los efectos del celecoxib durante e

El celecoxib se excreta en la leche materna de los animales, y tambin e humana en la que las concentraciones son aproximadamente el 20% de plasmticas en la madre. La dosis total calculada de celecoxib que puede lactante es de unos 9.8 Q g/kg/da despus de una dosis de 200 mg del f madre. Aunque es poco probable que estas cantidades puedan afectar d manera al lactante, debido a los posibles efectos adversos del frmaco n el tratamiento con celecoxib durante la lac tancia INTERACCIONES

El celecoxib se metaboliza en el hgado a travs del sistema enzimtico C citocromo P450, por lo que los frmacos que inhiben dicho sistema inhib metabolismo aumentando sus concentraciones plasmticas y tisulares.

As, el fluconazol en dosis de 200 mg/da aumenta al doble las concentra plasmticas de celecoxib despus de una dosis nica de 200 mg. En los tratados con fluconazol, el celecoxib se debe administrar a las dosis men recomendadas. Por el contrario, no se ha observado ninguna interaccin celecoxib y el ketoconazol. La administracin concomitante de celecoxib que inhiben el CYP2C9 se debe realizar con precaucin. Algunos frmaco dicho sistema enzimtico son la amiodarona, cloramfenicol, cimetidina, f fluoxetina, fluvastatina, fluvoxamina, isoniazida, ketoconazol, metronida omeprazol, sertralina, sulfonamidas y zafirlukast.

Algunas de las interacciones entre el celecoxib y frmacos inhibidores de CYP2C9 han sido estudiadas en voluntarios y/o pacientes. bsit, la admi concomitante de gliburide y celecoxib no afecta de manera clnicamente el control glucmico conseguido con el primero. En algn caso se han co incrementos del INR, a veces acompaados de episodios de sangrado, e tratados con warfarina y celecoxib. Se recomienda la monitorizacin de l en estos pacientes, en particular si son ancianos y durante los primeros establecimiento de un tratamiento con celecoxib en pacientes anticoagul

Por su parte, el celecoxib es un inhibidor del citocromo P450 2D6 y, por todos los frmacos que son metabolizados a travs de esta va, vern re metabolismo y aumentadas sus concentraciones. Ms de 30 frmacos so metabolizados por este sistema, incluyendo los agonistas opiceos (p.ej antidepresivos tricclicos, antiarrtmicos (p.ej. encainida, flecainida o pro antipsicticos (p.ej haloperidol) y beta-bloqueantes (p.ej. propranolol)

La administracin concomitante de metotrexato y antiinflamatorios de cu (incluyendo los inhibidores de la COX -2) puede ocasionar efectos txicos producidos por el metotrexato. Aunque en el caso del celecoxib no se ha ningn efecto sobre la farmacocintica del metotrexato en pacientes con reumatoide (las dosis de metotrexato fueron de 5-20 mg una vez a la se durante 3 meses), en general, los anti -inflamatorios reducen la excreci

metotrexato al reducir el flujo renal (debido a sus efectos sobre las prost renales). Por este motivo, se recomienda vigilar la funcin renal si se ad mismo tiempo metotrexato y celecoxib.

Los AINES elevan los niveles plasmticos de litio al reducir su aclaramien comprobado un aumento de las concentraciones de litio del 17% en pac tratados con 450 mg de litio 2 veces al da y 200 mg de celecoxib 2 vece recomienda monitorizar los niveles plasmticos del litio cuando se inicia un tratamiento con celecoxib.

Sobre la base de la experiencia con los inhibidores de la enzima de conv angiotensina (inhibidores de la ECA) y los AINES convencionales, los inh COX-2 podran reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de caso del rofecoxib, la presin arterial media aument 3 mm de Hg en su con benazepril (10-40 mg). Es de suponer que un efecto similar tenga lu celecoxib, debindose vigilar los enfermos hipertensos al iniciar un tratam

De igual forma, los diurticos pueden exhibir una eficacia reducida debid efectos inhibitorios del celecoxib sobre las prostaglandinas renales. En g AINES, incluyendo los inhibidores selectivos de la COX-2 pueden reducir pacientes los efectos natriurticos de la furosemida y de los diurticos tia Adems, el uso concomitante de celecoxib con diurticos aumenta el rie renal secundario a la reduccin del flujo renal.

La aspirina puede ser utilizada en dosis bajas conjuntamente con el cele embargo hay que tener en cuenta que los efectos secundarios gastrointe ambos frmacos pueden ser aditivos. Al no tener ningn efecto so bre la plaquetaria, el celecoxib no puede sustituir a la aspirina en la prevencin enfermedades cardiovasculares.

La administracin de anticidos a base de sales de magnesio o de alumin concentraciones plasmticas de celecoxi b en un 37%, pero slo reduce l la curva en un 10%, por lo que esta interaccin no se considera como im desde el punto de vista clnico.

No han sido evaluadas las potenciales interacciones del celecoxib con ot corticoides, alcohol o ciclosporina. Sin embargo, por la experiencia acum AINEs convencionales, se recomienda precaucin cuando se administra que puede causar serios efectos renales, mientras que el consumo d e al de corticoides puede aumentar significativamente la incidencia e intensid reacciones adversas gastrointestinales.

De igual forma que los AINEs convencionales, el celecoxib puede enmas de los sntomas de una infeccin (fiebre, dolor, malestar), lo que se debe en cuenta, sobre todo en el caso de pacientes inmunodeprimidos.

En anlisis retrospectivos en mujeres menopasicas tratadas con alendr observado que los AINEs convencionales aumentan hasta en un 70% el ulceraciones gstricas y otros efectos sobre el tracto digestivo. Se ha su celecoxib podra ser una alternativa a los AINEs tradicionales, si bien no cabo estudios que evalen la combinacin alendronato-celecoxib.

Como todos los frmacos que inhiben la sntesis de prostaglandinas, el c podra reducir la eficacia teraputica de la terapia fotodinmica. REACCIONES ADVERSAS

Los estudios clnicos premarketing han puesto de manifiesto que la incid ulceracin gastrointestinal observada endoscpicamente, es menor en e celecoxib en comparacin con los AINES no selectivos. En una serie de a estudios clnicos sobre unos 4.500 pacientes con artritis/osteoartritis, la lcera pptica demostrada endoscpicamente fue de 1.5-5.9% para el c frente al 9.6-17.6% para los AINES convencionales que utilizaron compa (ibuprofen 800 mg tres veces al da, naproxen 500 mg dos veces al da 75 mg dos veces al da).

A diferencia de los AINES convencionales, el celecoxib no modifica la agr plaquetaria.

Los efectos gastrointestinales ms frecuentes (> 2%) de carcter leve o son: dispepsia (8.8%), diarrea (5.6%), dolor abdominal (4.1%), nusea (3.5%) y flatulencia (2.2%). Otros efectos gastrointestinales menos com anorexia, constipacin, diverticulitis, disfagia, esofagitis, gastritis, gastro reflujo esofgico, hemorroides, hernia de hiato, melena y estomatitis. So ocasiones se han descrito obstruccin gastrointestinal, perforacin, sang pancreatitis y colelitiasis.

En los estudios clnicos controlados por placebo, el porcentaje de enferm de interrumpir el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 7.1% pacientes con artritis tratados con celecoxib y del 6.1% en los pacientes Los efectos secundarios ms frecuentes que obligaron a la retirada del f dispepsia y dolor abdominal (0.8 y 0.7%, respectivamente). En el caso d enfermos tratados con placebo el 0.6% discontinu el tratamiento debid y el 0.6% debido al dolor abdominal.

Se ha comprobado que en el 1% de los pacientes tratados con anti-infla esterodicos (AINES) convencionales durante 3-6 meses desarrollan lce gastroduodenales, hemorragias o perforaciones gastrointestinales, aume nmero hasta el 2-4% al cabo de un ao. En el caso del celecoxib entre pacientes tratados durante 1 a 6 meses con dosis diarias de 200 mg, 2 p (0.04%) experimentaron hemorragias gastrointestinales significativas. S este porcentaje puede no ser representativo de la poblacin en general para ser admitidos en el estudio, los pacientes deban estar libres de cua sintomatologa gstrica

En los pacientes con poliposis adenomatosa familiar, las reacciones adve observadas en los estudios clnicos son similares a las descritas en los pa artitris. Adicionalmente, se observaron ulceraciones intestinales en algun que haba sido sometidos previamente a ciruga.

Aproximadamente 2.100 pacientes de los que participaron en los estudio celecoxib previos a su comercializacin eran sujetos de 65 a 74 aos y 8 adicionales de ms de 75 aos. En esta poblacin se observ un ligera t hacia una mayor incidencia de reacciones adversas, sin que se modificas sustancialmente la seguridad y eficacia del celecoxib en comparacin con pacientes ms jvenes. En cualquier caso, dada la mayor susceptibilidad personas de la tercera edad a los efectos gastrointestinales de los anti -i en general, se recomienda una estrecha vigilancia durante el tratamient celecoxib, en particular si este frmaco se utiliza crnicamente y con dos

En los estudios clnicos controlados, el celecoxib increment marginalme enzimas hepticas que expresan la funcionalidad heptica en el 6% de l mientras que el placebo lo hizo en el 5%. Un 0.2% de los pacientes bajo un 0.3% de los pacientes bajo placebo mostraron aumentos notables de transaminasas (ms de tres veces el valor normal). Este tipo de reaccin sobradamente conocido en los pacientes tratados con AINES convencion presentan en el 1% de los casos. En el caso del celecoxib la elevacin d transaminasas se redujo espontneamente, se mantuvo o aument cuan prosigui el tratamiento. Slo en raras ocasiones se han detectado seria hepticas tales como ictericia, hepatitis fulminante, necrosis heptica o f durante los tratamientos rutinarios con AINES.

En algunos pacientes tratados con celecoxib puede desarrollarse anemia a 0.4% para el placebo). Se recomienda monitorizar los niveles de hemo hematocrito a intervalos regulares durante un tratamiento crnico con c particular si el paciente muestra sntomas de anemia o de sangrado. Usu celecoxib no afecta a los recuentos plaquetarios, tiempo de protrombina parcial de tromboplastina y no inhibe la agregacin plaquetaria, a difere AINES convencionales que son antiagregantes plaquetarios.

Los estudios clnicos con celecoxib han mostrado efectos renales similare observados con los AINES convencionales. En algunos pacientes se han retencin de fluidos y edema perifrico. Los efectos adversos renales gra (insuficiencia renal agua o cardiovasculares (insufici encia cardaca conge observado slo en raras ocasiones (<0.1%)

Algunas anormalidades de laboratorio que ocurrieron con mayor frecuen pacientes tratados con celecoxib fueron hipofosfatemia, nitrgeno ureico una mayor incidencia de hipercloremia. Este tipo de efectos suelen prese tambin durante el tratamiento con AINES convencionales. Se desconoc

significancia clnica de estos efectos.

Se han observado reacciones anafilcticas (urticaria y broncoespasmo) e 2% de los pacientes tratados con celecoxib. Los pacientes con hipersens aspirina y sulfonamidas son ms propensos a este tipo de reacciones.

Otros efectos secundarios del celecoxib (> 2%) han sido mareos, faringi rash e infecciones. Entre el 0.1 y 1.9% de los pacientes han mostrado ef secundarios muy "normales" durante los tratamientos con AINEs: cefale maculopapular, dermatitis, anorexia, fotosensibilizacin e insuficiencia h

Otras serias reacciones adversas que se presentaron ocasionalmente (< durante los estudios clnicos con el celecoxib incluyendo aquellas que no relacionadas con los efectos farmacolgicos del celecoxib han sido sncop auricular embolia pulmonar, tromb oflebitis, ictus, gangrena perifrica, a sbita. PRESENTACION Celebrex, cp de 200 mg PFIZER REFERENCIAS

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