ARTCULO ESPECIAL

Nutricin en la era de la genmica: hacia una alimentacin personalizada

Pablo Prez-Martneza,b, Jos Lpez-Mirandaa, Jos Mara Ordovsb y Francisco Prez-Jimneza
Hospital Universitario Reina Sofa. Unidad de Lpidos y Arteriosclerosis. Universidad de Crdoba. Ciber Fisiopatologa Obesidad y Nutricin (CB06/03). Instituto de Salud Carlos III. Espaa. Nutrition and Genomics Laboratory. USDA Human Nutrition Research Center on Aging at Tufts University, Boston. MA. Estados Unidos.
b a

215.330

En la actualidad, a pesar de que se ha secuenciado la totalidad del genoma humano, desconocemos el papel de la gran mayora de los genes que intervienen en el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares (ECV). Por ello, conocer el efecto que tienen las variaciones genticas, presentes en cada uno de los locus genticos involucrados en el metabolismo lipdico, en los valores plasmticos de lpidos y su interaccin con otros genes y con factores ambientales, son de especial inters para conocer los mecanismos de la enfermedad1-3. En este sentido, se ha demostrado que el genoma humano es sensible al entorno nutricional en un doble sentido: los nutrientes pueden regular los genes y, adems, los genes influyen en el efecto de la dieta4. En la ltima dcada, se ha estudiado el papel de diferentes polimorfismos relacionados con la respuesta a la grasa de la dieta. En la mayora de las ocasiones, estos estudios se han limitado a identificar polimorfismos de un solo nucletido (SNP) que, como su nombre indica, consisten en la variacin de la secuencia de cido desoxirribonucleico (ADN) que afecta a un solo nucletido. Estos estudios indican que la respuesta de los lpidos plasmticos a la dieta es altamente compleja y variable, e implican numerosos SNP involucrados en mltiples rutas metablicas. Sin embargo, estos datos hay que comprenderlos dentro de un marco global, cuyo objetivo es definir las peculiaridades que le dan carcter individual a cada persona dentro del escenario de la genmica nutricional. Esta ciencia representa la aplicacin de la biologa de sistemas para mejorar el conocimiento de las interacciones funcionales entre los alimentos y sus componentes, con el genoma de los individuos, en los mbitos molecular, celular y sistmico, para prevenir o tratar enfermedades5. Dentro del marco global de la genmica nutricional, hay que diferenciar 2 trminos: nutrigentica y nutrigenmica6. La nutrigentica estudia la respuesta distinta de los individuos a la dieta en funcin de SNP funcionales en el genoma. Adems, tambin incluye la identificacin y la caracterizacin de variantes genticas que se relacionen con una respuesta diferente a los componentes de la dieta, para los genotipos de inters. Por tanto,

el objetivo de la nutrigentica es generar recomendaciones especficas sobre la mejor composicin de la dieta para el ptimo beneficio de cada individuo, es decir, conseguir una nutricin personalizada. Esta aplicacin puede ser til para el consenso, ante la diversidad de recomendaciones generales formuladas por diferentes organismos y gobiernos, que originan distintos modelos y pirmides de recomendaciones alimentarias. Sin embargo, la nutrigenmica incluye el estudio de los mecanismos moleculares y celulares que explicaran la distinta respuesta a la dieta por parte de los individuos, debido a las variaciones en el genoma. Adems, examina la interaccin entre nutrientes y expresin gnica, y se centra en la caracterizacin de nuevas protenas derivadas de distintas secuencias, as como de sus interacciones con los nutrientes7. Por ello, en este artculo, nos centraremos en discutir estos aspectos, a partir de las evidencias cientficas que hay en la actualidad. Los nutrientes modulan la expresin de los genes La ingesta de una comida sencilla contiene miles de sustancias biolgicamente activas, muchas de las cuales ejercen un efecto beneficioso para la salud, aunque en ciertas ocasiones tambin pueden ser perjudiciales. Por ello, es interesante analizar cmo los nutrientes y otros compuestos qumicos de la dieta sin funcin nutricional modifican la expresin de los genes y participan en la interaccin de los genes con la dieta. ste es el objetivo primordial de la nutrigenmica. En el pasado, las limitaciones tecnolgicas han hecho que la aproximacin a sta se vea reducida a escenarios muy simples: un gen, o el producto de un gen, y un nutriente al mismo tiempo. Sin embargo, gracias a los cambios conceptuales, y a los avances tecnolgicos desarrollados en los ltimos aos (tecnologa de micromatriz), podemos capturar la informacin de cada uno de los genes que se expresan en una clula o tejido de inters. No obstante, debido al limitado conocimiento que actualmente tenemos sobre los compuestos bioactivos presentes en los alimentos, la complejidad del tema crece exponencialmente conforme avanzamos. Un buen ejemplo de ello es el aceite de oliva virgen, alimento clave en la dieta mediterrnea, tanto por ser la principal fuente de grasa, como por su alto contenido en cientos de micronutrientes no grasos, de gran inters biolgico, entre los que se incluyen la vitamina E, los carotenos, el escualeno, la clorofila y, en especial, los compuestos fenlicos8-10. Otras limitaciones a las que frecuentemente nos enfrentamos en la actualidad es el desconocimiento del tejido u rgano causante de los cambios especficos inducidos por los nutrientes, as como la funcin especfica de la mayora de los genes, con lo cual es difcil dilucidar el mecanismo del efecto beneficioso o perjudicial que produce el nutriente.
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Este trabajo se ha realizado gracias a las ayudas del CIBER CBO/6/03, Instituto de Salud Carlos III (FIS 01/0449); Plan Nacional de Investigacin (Ministerio de Educacin y Ciencia) (SAF 01/2466-C05 04 a F P-J, SAF 01/0366 a J L-M); Consejera de Salud, Servicio Andaluz de Salud (00/212, 00/39, 01/239, 01/243, 02/64, 02/65, 02/78), Consejera de Educacin, Plan Andaluz de Investigacin, Universidad de Crdoba y a las ayudas 53-K06-5-10 del NIH, y 58-1950-9-001 del US Department of Agriculture Research Service, USA. Correspondencia: Dr. P. Prez-Martnez. Unidad de Lpidos y Arteriosclerosis. Hospital Universitario Reina Sofa. Avda. Menendez Pidal, s/n. 14004 Crdoba. Espaa. Correo electrnico: pablopermar@yahoo.es Recibido el 28-6-2007; aceptado para su publicacin el 27-9-2007.

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En este sentido, uno de los componentes de la dieta que ms informacin han aportado en este campo son los cidos grasos y sus derivados, que desempean un papel fundamental en la activacin de los receptores de hormonas de ubicacin nuclear. Estos receptores son factores de transcripcin que, despus de interactuar con sus ligandos especficos, se unen a regiones especficas del genoma y modifican la transcripcin de numerosos genes11. Actualmente, se conocen 50 protenas pertenecientes a esta superfamilia gnica, y entre ellas hay una similitud estructural notable. En los ltimos aos, se han identificado y caracterizado molecularmente los receptores de cidos grasos (receptores activados por los proliferadores de peroxisomas [PPAR]), oxisteroles (receptor heptico X [LXR]) y cidos biliares (receptor farnesoide X [FXR])12. La naturaleza de sus ligandos, junto con la capacidad para modificar la actividad transcripcional de mltiples genes relevantes, permite plantear que estos receptores seran reguladores fisiolgicos del metabolismo lipdico. Entre stos, los ms intensamente estudiados, por su relacin con la enfermedad humana, han sido los receptores PPAR13. stos constituyen una familia formada por 3 isoformas. Los receptores PPAR-alfa (PPAR- ) desempean un papel destacado en la oxidacin lipdica y en la inflamacin, mientras que los PPAR-gamma (PPAR- ) participan regulando la adipogenia, el metabolismo de los lpidos y la inflamacin. Por ltimo, los PPAR-delta (PPAR- , tambin conocidos como PPAR-beta [PPAR- ]) intervienen en el metabolismo lipdico y en la inflamacin. Todos los PPAR son, a diferentes niveles, activados por los cidos grasos y sus derivados, aunque la identidad exacta de sus ligandos reguladores endgenos permanece incierta. Se han identificado derivados de los cidos grasos, como es la oleiletanolamida (OEA), que constituyen el primer ligando endgeno natural de los PPAR- 14. La OEA se comporta como un agente hipolipemiante, al igual que los agonistas sintticos descritos hasta la fecha para este receptor, y se caracterizan sobre todo por su efecto de activacin de liplisis. Adems, estudios recientes han permitido identificar derivados sulfamdicos, que presentan derivados oleilo, muy parecidos a la OEA, que ejercen efectos supresores del apetito a travs del receptor nuclear PPAR- , y as modulan la expresin de las enzimas implicadas en el metabolismo lipdico. Adems, los receptores PPAR no actan solos, sino que forman heterodmeros con los receptores retinoicos X (RXR), y regulan la transcripcin de varios genes mediante la interaccin con elementos de respuesta especficos de los PPAR (PPRE)15. Algunos factores de transcripcin son indirectamente regulados por los componentes de la dieta. As, proteasas de segmentacin activan las protenas de unin al elemento regulador del esterol (SREBP), un suceso regulado por los valores bajos de oxiesteroles, la relacin insulina/glucosa y los valores de cidos grasos poliinsaturados (POLI)16. Un hecho interesante es que los cidos grasos POLI de tipo n-3, presentes mayoritariamente en las nueces y en el pescado, actan como activadores de los PPAR- . stos se han encontrado en la placa de ateroma y en los leucocitos, y se ha especulado que el aceite de pescado los estimula17. La activacin de los PPAR- en los monocitos inhibe la produccin de la metaloproteasa-9. Esta proteasa tiene una implicacin directa en la inestabilidad de la placa, por lo que la accin de los cidos grasos n-3 en el PPARpodra ser un mecanismo adicional por el que los POLI n-3 mejoran la estabilidad de la placa. Los POLI n-3 tambin reducen la trigliceridemia, otro factor de riesgo de aterosclerosis, debido a su capacidad de inhibir la lipogenia heptica y estimular la oxidacin de los cidos grasos en el hgado y el msculo mediante efectos en la expresin gnica. En con-

creto, los POLI inhiben la expresin y la activacin de un factor de transcripcin, como SREBP-1, que es importante para la activacin de los genes de enzimas implicadas en la conversin del exceso de hidratos de carbono de la dieta en grasa. Pero adems, activan a los PPAR- , proceso necesario para la expresin de protenas implicadas en el catabolismo mitocondrial y peroxisomal de los cidos grasos18. Las rutas catablicas influyen tambin en las concentraciones intracelulares de intermediarios y productos finales19. As pues, la concentracin de cualquier ligando depender de combinaciones especficas de alelos en genes que codifiquen protenas de las rutas enzimticas. En relacin con el papel del receptor LXR- en la homeostasis de lpidos, merece la pena mencionar un estudio reciente que indica que la expresin del gen que codifica LXR- se encuentra inducida por cidos grasos a travs de un mecanismo mediado por los PPAR20. El eflujo de colesterol, el primer paso del transporte reverso de colesterol, ocurre tanto por difusin pasiva, como activa, a travs de transportadores transmembrana, como el receptor basurero (scavenger) clase B tipo 1 (SR-BI) y el casete de unin a ATP (ATP-binding cassette [ABC]). En macrfagos humanos, los activadores de PPAR- y PPAR- aumentan los valores de SR-BI21, mientras que los ligandos de las 3 isoformas de PPAR inducen la expresin de ABCA122. PPAR- y PPAR- inducen la expresin de ABCA1 a travs de un mecanismo de induccin de LXR- , mientras que el mecanismo molecular que subyace a la induccin de la expresin de ABCA1 va PPAR- parece que es independiente de LXR- . Esta observacin indica la existencia de un cruce de vas de sealizacin entre el metabolismo del colesterol y de los cidos grasos, lo que muestra que en estos circuitos regulados de manera cruzada podra subyacer la capacidad del organismo para utilizar los lpidos ingeridos a travs de la dieta. En este sentido, un ejemplo del efecto de los cidos grasos de la dieta en este complejo entramado es la asociacin descrita entre polimorfismos en el gen del SR-BI y variaciones en los valores de colesterol unido a lipoprotenas de baja densidad (LDL) en personas sanas, lo que indica el papel de los cidos grasos como moduladores de la respuesta gnica23. Ante estas evidencias, no es de extraar que muchos de los estudios previamente publicados estn centrados en analizar los genes potencialmente sujetos de regulacin por los receptores PPAR y otros receptores nucleares24. En este sentido, los polimorfismos presentes en las regiones promotoras de estos genes candidatos pueden alterar la comunicacin con los factores de transcripcin, lo cual podra influir directamente o indirectamente en la respuesta individual a los componentes de la dieta que actan como ligandos (p. ej., los POLI) de los factores de transcripcin. Es obvio destacar que los polimorfismos de los genes relacionados con estos factores transcripcionales tendrn un impacto significativo en la forma en que cada individuo responde a la dieta. Por otro lado, como ya se ha sealado con anterioridad, cada vez son ms las evidencias que confirman el papel de ciertos SNP en los genes candidatos y la variabilidad en la respuesta a la dieta relacionada con el metabolismo lipdico y de la glucosa. Sin embargo, en la actualidad nos encontramos en los albores de esta ciencia, por lo que hay que ser cautelosos a la hora de trasladar estos resultados a la prctica clnica por diferentes razones: a) muchas asociaciones fenotipogen-nutriente nunca se replican en estudios posteriores; b) el significado de los resultados estadsticamente significativos vara en funcin de la interpretacin y el diseo del estudio, y c) las variaciones genticas pueden modificar la respuesta fenotpica en funcin de la dotacin gentica individual como consecuencia de las interacciones gen-gen.

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Los genes modulan el efecto de los nutrientes En los ltimos aos, se han desarrollado diversos estudios con el objetivo de analizar la distinta respuesta de los individuos a la dieta en funcin de SNP funcionales en el genoma. A continuacin, analizaremos algunos de ellos, como ejemplos que reflejan los importantes avances producidos en este campo. Estudios observacionales Los estudios observacionales en el campo de la nutricin humana presentan bsicamente 2 ventajas: por un lado, el hecho de poder incluir un gran nmero de personas, y, por el otro, la posibilidad de realizar el seguimiento durante largos perodos. Sin embargo, el nivel de evidencia cientfica de los resultados obtenidos en estos estudios tradicionalmente se ha considerado inferior al de los estudios experimentales. Una solucin reciente a este viejo problema, clave para la epidemiologa clsica y gentica, sera la aleatorizacin mendeliana25. Esta aleatorizacin se basa en la segunda ley de Mendel, en la que se postula que la herencia de un rasgo es independiente de la herencia de otros rasgos. Los polimorfismos genticos, con una funcin biolgica bien caracterizada, pueden utilizarse para estudiar el efecto de las exposiciones ambientales o del estilo de vida en las que se sospecha un aumento del riesgo de enfermedad. Dado que, de manera distinta a las exposiciones ambientales habituales, las variantes genticas no estn habitualmente asociadas con los distintos factores fisiolgicos y sociales, la segregacin aleatoria de los alelos se comporta como un mtodo de aleatorizacin clsico y, por lo tanto, la exposicin a un alelo es similar a la intervencin en los pacientes expuestos y el otro alelo formara el grupo control, similar tambin al grupo de no intervencin. En los estudios observacionales en nutricin, la media del tamao poblacional ronda las 850 personas. En este sentido, tenemos que considerar que aunque este tamao muestral pueda ser suficiente para detectar las asociaciones genotipo-fenotipo, tambin hay la posibilidad de cometer mayores sesgos de medicin que en los estudios experimentales, y, adems, carecer del poder estadstico suficiente para detectar de forma adecuada las complejas interacciones de los genes con el medioambiente. Otro de los grandes problemas de este tipo de estudios, comn a los ensayos de intervencin, es su baja replicabilidad. Adems, es frecuente que los estudios observacionales requieran estudios funcionales paralelos que expliquen los mecanismos subyacentes del fenmeno observado. Un aspecto interesante es determinar la arquitectura gentica de cada individuo (a partir de la procedencia geogrfica de las regiones cromosmicas), lo cual permite reducir los errores estadsticos causados por un emparejamiento inadecuado de casos y controles. Esta necesidad surge a raz de los datos derivados del estudio de ciertos polimorfismos que indican diferencias interindividuales atribuibles a la raza con un efecto directo en las interacciones gen-gen y gen-nutriente26. Son pocos los estudios observacionales que han examinado la interaccin de los SNP presentes en genes potencialmente candidatos para el desarrollo de ECV, y el consumo de dietas con diferente composicin grasa. Sin embargo, en los ltimos aos han comenzado a emerger algunas evidencias sobre los efectos beneficiosos de algunas de ellas, como la dieta mediterrnea, en relacin con algunas variaciones genticas. Este es el caso del polimorfismo Pro12Ala en el locus del gen PPAR- . Este polimorfismo modifica la respuesta a la sensibilidad perifrica de la insulina tras el elevado consumo de cido oleico en un grupo de 538 personas (18-

65 aos)27. Adems, se ha demostrado de forma uniforme que los individuos portadores del alelo Ala12 presentan un riesgo menor de desarrollar diabetes mellitus. Este hecho se deriva de la compleja interaccin observada tras la ingesta de cidos grasos monoinsaturados (MONO), la presencia del alelo PPAR Ala12, los valores de HOMA (modelo de valoracin de la homeostasis) y el riesgo de obesidad. En este estudio, las personas obesas portadores del alelo Ala12 presentaron mayores valores de HOMA tras el consumo de una dieta pobre en MONO. En la lnea de estos hallazgos, recientemente hemos demostrado que el consumo de MONO no se asocia a un aumento del ndice de masa corporal (IMC) ni al riesgo de obesidad en las personas con una variante especfica en el locus del gen de APOA528. En este estudio poblacional, el objetivo fue analizar si la ingesta diettica modula la asociacin entre las variaciones de APOA5 y el peso corporal. Concretamente, se analiz la interaccin entre los polimorfismos APOA5-1131T > C y 56C > G (S19W) y la ingesta de macronutrientes (grasa total, hidratos de carbono y protenas) en relacin con el IMC y el riesgo de obesidad, en un grupo de varones y mujeres del estudio Framingham. Los datos de este estudio indican de forma constante que la interaccin entre el polimorfismo -1131T > C SNP (pero no del 56C > G) y la grasa ingerida influyen en el IMC de los voluntarios del estudio. Esta interaccin fue dependiente de la dosis y no se observaron diferencias en funcin del sexo. As, los portadores homocigotos para el alelo mayoritario -1131T presentaron un incremento del IMC. Cuando se analizaron los diferentes tipos de cidos grasos, se observ que la ingesta de MONO fue la que se asoci ms intensamente con este efecto. Por tanto, este estudio demuestra que el polimorfismo -1131T > C, presente en un 13% de la poblacin, modula el efecto de la ingesta de grasa en el IMC y el riesgo de obesidad, tanto en varones como en mujeres. Otro trabajo interesante es el diseado para estudiar la interaccin entre el polimorfismo C677T en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y la dieta mediterrnea, en relacin con la respuesta a la oxidacin de las LDL29. En este estudio participaron 322 varones y 252 mujeres sin ECV previa, de la regin griega de tica. La distribucin genotpica fue: 41% homocigotos para el alelo mayoritario C (C/C), 48% heterocigotos para el alelo minoritario T (C/T) y 11% homocigotos para el alelo minoritario T (T/T). Los valores de LDL oxidada (LDL-ox) fueron significativamente mayores en los individuos TT comparados con los portadores de los genotipos C/T y C/C. Un dato interesante de este estudio es que la mayor adherencia a la dieta mediterrnea se correlacion inversamente con valores menores de LDL-ox. Este efecto se observ nicamente en los portadores del los genotipos T/T y C/T, pero no en los C/C. Las evidencias derivadas de este estudio indican una explicacin fisiopatolgica por la cual el tipo de grasa de la dieta mediterrnea podra modificar el riesgo coronario mediante el descenso de los valores de LDL-ox. Por ltimo, cabe destacar los resultados demostrados con el gen de la perilipina (PLIN), protena clave en el adipocito, y el descubrimiento de nuevas variantes genticas asociadas a un menor riesgo de obesidad en una poblacin caucsica. As, las variantes en este gen modulan la respuesta a la dieta hipocalrica en obesos mrbidos tras un ao de seguimiento, de forma que los portadores del alelo 11482G > A tienen mayores dificultades para perder peso30. Estudios de intervencin Los estudios de intervencin son los ms adecuados para estudiar la asociacin gen-nutriente-fenotipo, si bien tienen algunas limitaciones, como la falta de replicacin de stos,
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el bajo nmero de individuos que se incluyen y los diferentes diseos y metodologas utilizados. Esta falta de replicacin puede tener un origen multifactorial: diferentes caractersticas de los participantes (edad, actividad fsica, sexo, raza, estilo de vida, etc.), la duracin de la intervencin, el tamao muestral y la heterogeneidad en el diseo de los estudios. En un artculo de revisin, se identificaron 74 estudios y 17 revisiones de interaccin genes-dieta relacionados con la respuesta lipdica31. Tras un anlisis comparativo de los hallazgos individuales observados en cada estudio, los autores concluyeron que hay evidencias suficientes para indicar que las variaciones en los genes de la APOA1, APOA4, APOE, y APOB contribuyen a la heterogeneidad de la respuesta lipdica tras una intervencin diettica, y que estos genes estn regulados directa o indirectamente por los PPAR u otros receptores nucleares. Nuevos ejemplos que confirman la importancia de la interaccin gen-dieta en el campo de la nutrigentica son el estudio de los genes PLIN y SR-BI32. Recientemente hemos demostrado que algunas variantes en estos genes estn relacionadas con la calidad de la grasa alimentaria, y que de alguna forma podran estar regulados por los PPAR, que desarrollan un papel importante en el metabolismo lipdico y de la glucosa. En el ao 2005, Corella et al33,34 revisaron nuevamente este tema, y aadieron algunos estudios adicionales acaecidos en los ltimos aos. En ellos, la media del nmero de individuos que participaron en esos estudios fue de 60. El pequeo tamao de la muestra vuelve a sealar uno de los problemas tradicionales atribuidos a este tipo de estudios que, junto con la falta de reproducibilidad, hacen que tengamos que ser cautelosos a la hora de interpretarlos. Una propuesta futura para solventar estas limitaciones sera la estandarizacin de los diseos, de las dietas administradas y de los fenotipos analizados. Esta homogeneizacin proporcionara la posibilidad de comparar de forma ms fiable los estudios entre s, as como la realizacin de metaanlisis con mayor poder estadstico. Un aspecto interesante sera la inclusin de una serie de caractersticas predefinidas, por ejemplo, de los participantes (medidas antropomtricas, sustrato gentico, medicacin habitual, etc.), de las dietas (duracin, composicin, lugar de administracin, etc.), del diseo (tamao muestral, tipo de estudio, aleatorizacin, etc.), etc. Una de las preguntas que habitualmente se hacen los profanos en el campo de la nutricin es si ya estamos preparados para poder hacer recomendaciones especficas a grupos poblacionales, a partir de sus caractersticas genticas. Sinceramente, si nos basamos en las evidencias cientficas existentes, hoy la respuesta sera que no. En este sentido, en nuestro grupo hemos realizado diversos estudios de intervencin aleatorizados y cruzados, pero con pequeos tamaos de muestra (n = 97), que habitualmente indican que la dieta rica en aceite de oliva es superior a la rica en hidratos de carbono y la saturada35. Sin embargo, actualmente no hay un gran estudio de intervencin que confirme estos hallazgos iniciales. En los ltimos aos, se estn desarrollando algunos estudios multicntricos (LIPGENE, Predimed) que prometen resolver algunas de las claves de la interaccin de los genes con la dieta36-38. Interaccin genes-dieta durante el estado posprandial Las mayora de los estudios que se han presentado hasta ahora se han realizado valorando el carcter predictivo de las determinaciones lipdicas realizadas en estado de ayuno. Pero esta circunstancia no constituye el estado fisiolgico del ser humano, sino que es la situacin posprandial la que resulta ms habitual durante el da, y que adems supone

un reto metablico para el organismo. Este hecho hace que la variabilidad en la respuesta lipmica posprandial sea de inters igual o mayor, si cabe, que la que sucede con las determinaciones basales convencionales. Dado que la relacin entre lipemia alimentaria y enfermedad coronaria es un tpico de gran inters, por las evidencias epidemiolgicas y experimentales que la apoyan, en los ltimos aos se han estudiado la influencia de diferentes SNP relacionados con el metabolismo posprandial39,40. Un ejemplo de ello es el SR-BI, que pertenece a la familia de los receptores scavenger, por su propiedad para unir partculas de LDL modificadas41, y ejerce un papel importante como receptor de las partculas de lipoprotenas de alta densidad y en la mediacin de la captacin selectiva de steres de colesterol42. El gen SR-BI, localizado en 12q24, revel que este locus es polimrfico en varones de raza blanca43. En un estudio previo, la presencia del alelo minoritario 2 en el exn 1 del gen del SR-BI se ha asociado con un aclaramiento ms rpido de las lipoprotenas ricas en triglicridos (LRT) pequeas, probablemente relacionado con una captacin heptica ms rpida44. Recientemente, Tanaka et al45 han demostrado que el polimorfismo c.1119C > T presente en el exn 8 del gen disminuye la respuesta posprandial de los triglicridos en las LRT en varones sanos. Por tanto, estos estudios indican que la presencia de estas variaciones genticas en el gen del SR-BI modula la respuesta posprandial46. Las limitaciones de este tipo de estudio son las mismas que las comentadas en el captulo anterior, ya que los estudios de lipemia posprandial son tambin considerados estudios de intervencin. Construyendo el futuro de la nutricin personalizada Con las evidencias cientficas que actualmente disponemos, se han propuesto varios modelos poblacionales de alimentacin para la prevencin y el tratamiento de las ECV. Sin embargo, hay una variabilidad interindividual enorme en la respuesta diettica, lo que indica la importancia del componente gentico en ella, es decir, una interaccin gen-dieta. En los ltimos aos, se ha producido un gran avance en el estudio de estas interacciones a partir de las nuevas tecnologas, que han surgido en la era de la genmica. Hemos pasado de las clsicas tcnicas de identificacin de polimorfismos, a tcnicas de alto rendimiento de genotipado, que suponen un ahorro en tiempo y coste econmico. Este hecho, unido al desarrollo de la biologa de sistemas, ha permitido estudiar el efecto de diversos nutrientes sobre varios genes a la vez, en distintos procesos metablicos47,48. En este artculo, hemos analizado una pequea muestra de algunas evidencias cientficas existentes, y que incluyen al sustrato gentico y el ambiental (fundamentalmente la dieta) y que modifican la respuesta del metabolismo lipdico y del metabolismo posprandial. En la ltima dcada, estos estudios se han limitado en la mayora de las ocasiones a identificar un solo SNP. Sin embargo, hay menos evidencias sobre la combinacin de alelos que se encuentran en desequilibrio de unin y que tienden a transmitirse conjuntamente (haplotipos), aportando una informacin muy valiosa. Por tanto, podramos considerar que nos encontramos en la etapa preliminar de generacin de conocimiento. Adems, es interesante destacar algunas de las limitaciones con las que nos hemos encontrado hasta ahora. Por un lado, la heterogenicidad de los hallazgos encontrados, con un nmero insuficiente de estudios y con escasa potencia, lo cual explica que no haya marcadores de riesgo bien establecidos en la actualidad. La poca consistencia de los resultados preliminares, junto con la falta de replicacin de s-

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Nutrigentica

ADN

Nutrigenmica

Transcriptmica ARN Epigentica nutricional

Fenotipo

Nutrientes Protemica
Fig. 1. Representacin esquemtica de las tcnicas de genmica funcional utilizadas para analizar el efecto de los nutrientes, as como los procesos involucrados en la expresin de genes. ADN: cido desoxirribonucleico; ARN: cido ribonucleico.

Protenas

Metabolmica

Metabolitos

tos, son el mayor problema al que se enfrenta hoy da la nutricin molecular. Por otro lado, los mecanismos que se han indicado, a partir de distintos estudios publicados, se desconocen en la actualidad o se estn investigando. Adems, a pesar de la promesa expresada en la bibliografa cientfica y de los avances en los ltimos aos, todava no se ha podido identificar el patrn predecible de cada persona a un modelo de dieta determinado. Antes estas limitaciones, proponemos algunas sugerencias para el futuro. Primero, tendremos que mejorar el diseo y la metodologa de los estudios de intervencin, a partir de los aspectos ms deficientes que se han comentado durante este artculo (tamao muestral, homogeneizacin, etc.). Otro aspecto interesante ser aumentar la consistencia de los resultados, mediante estudios de expresin in vitro o en animales transgnicos, y realizar anlisis protemicos, transcriptmicos y metabolmicos. Adems, son necesarios nuevos estudios, desde un punto de vista integrador y multidisciplinario, que nos permitan conocer cmo los nutrientes regulan la expresin gnica (fig. 1). Por otro lado, habr que invertir los recursos necesarios para desarrollar las nuevas herramientas bioinformticas que poseemos hoy da para interpretar bases de datos complejas. Adems, habr que identificar poblaciones de riesgo con necesidades nutricionales especficas y prestar especial atencin a los factores ambientales, que ya han demostrado su importancia modificando la respuesta de la interaccin de los genes con la dieta (sexo, tabaco, alcohol, etc.). Por ltimo, habr que promover la colaboracin entre grupos de expertos, junto con la creacin de bases de datos conjuntas que nos permitan disponer e intercambiar el mximo de informacin posible49. La nutricin personalizada es un futuro con un gran presente y, probablemente, ser una realidad en la prxima dcada. Estamos empezando a examinar las bases moleculares causantes de la variabilidad interindividual en la respuesta diettica, aunque todava nos queda mucho por conocer. Slo as podremos crear una base de datos que aporte toda la informacin necesaria, mediante la integracin de todos los resultados obtenidos, para poder disear la dieta que mejor convenga a cada persona.
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