Guia para Avaliao de Segurana de Produtos Cosmticos

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

Diretor-Presidente Gonzalo Vecina Neto Diretores Cludio Maierovitch P. Henriques Luis Carlos Wanderley Lima Luiz Milton Veloso Costa Ricardo Oliva

Gerncia-Geral de Cosmticos Josineire Melo Costa Sallum Gerente-Geral Silas Paulo R. Gouveia Gerente-Geral Substituto

reimpresso em maio de 2003 E-mail: cosmeticos@anvisa.gov.br Copyright@ ANVISA, 2003

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

Guia para Avaliao de Segurana de Produtos Cosmticos

Braslia 2003

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - ANVISA Equipe tcnica: Grupo de Trabalho designado pela Gerncia-Geral de Cosmticos Ana Lcia Pereira Maria Honrio de Lima Elisabeth M. Cunha Silva Emiro Khury Jadir Nunes Flavia Addor Samuel S. Guerra Filho Sonia Yokoto Lgia Myamaru Octvio A. F. Presgrave Dermeval de Carvalho Philippe Masson Gerncia-Geral de Cosmticos / ANVISA Gerncia-Geral de Cosmticos / ANVISA Gerncia-Geral Laboratrios de Sade Pblica / ANVISA Associao Brasileira de Cosmetologia Associao Brasileira de Cosmetologia Laboratrio Privado Laboratrio Privado Ass.Bras.Ind. de Higiene, Perfum. e Cosmticos Laboratrio Oficial Laboratrio Oficial Cmara Tcnica de Cosmticos Comunidade Europia

Agradecimento especial Dra. Beatriz Cesar, pela contribuio apresentada

Divulgao: Unidade de Divulgao Design: Gerncia de Comunicao Multimdia

Apresentao
Diante da sempre crescente necessidade de informaes relacionadas avaliao de segurana dos produtos de higiene pessoal, cosmticos e perfumes com o objetivo de garantir a segurana sanitria dos mesmos e, ainda, visando o monitoramento destes produtos no mercado, a Gerncia-Geral de Cosmticos da ANVISA coordenou a elaborao deste Guia. Sem a pretenso de esgotar o tema, este trabalho busca preencher uma lacuna referente disponibilidade de material tcnico nesta rea, de mbito nacional, servindo como instrumento de referncia para todos os agentes envolvidos. Como resultado espera-se que a aplicao dessas informaes possa contribuir para uma melhor qualidade dos produtos e conseqentemente, melhor desempenho das aes de controle. Foi um trabalho rduo e demorado, mas de extrema gratificao pelo empenho e dedicao profissional que marcaram todas suas etapas. Por isto, meus sinceros agradecimentos a todo o grupo que tanto se empenhou na realizao deste trabalho, mas em especial ao Diretor Presidente Dr. Gonzalo Vecina Neto pela confiana na Gerncia-Geral de Cosmticos, e ao Gerente-Geral Substituto Silas Paulo Resende Gouveia pelo incentivo. Josineire M.C.Sallum Gerente-Geral de Cosmticos

SUMRIO
1 - INTRODUO ............................................................................................. 07 2 - CONSIDERAES GERAIS NA AVALIAO DE SEGURANA DE PRODUTOS COSMTICOS ......................................................................... 09 2.1 - Noo de risco cosmtico ........................................................................... 10 2.2 - Critrios a serem observados na avaliao de segurana ................................. 11 3 - AVALIAO DOS INGREDIENTES A SEREM UTILIZADOS EM FORMULAES COSMTICAS .................................................................. 13 3.1 - Parmetros a serem observados na avaliao dos ingredientes ......................... 13 3.1.1 - Caracterizao .............................................................................. 13 3.1.2 - Aplicao cosmtica ...................................................................... 14 3.1.3 - Dados toxicolgicos ....................................................................... 14 3.1.4 - Informao disponvel sobre os ingredientes ..................................... 16 4 - AVALIAO DO RISCO POTENCIAL DE PRODUTOS COSMTICOS .... 17 4.1 - Parmetros a serem considerados na avaliao de produtos cosmticos ............ 17 4.2 - Sugesto para avaliao de segurana de produtos cosmticos ........................ 18 4.2.1 - Avaliao do potencial irritante ....................................................... 18 4.2.2 - Avaliao do potencial alergnico .................................................... 18 5 - METODOLOGIAS ........................................................................................ 19 5.1 - Ensaios pr-clnicos ................................................................................... 19 5.1.1 - Critrios a serem avaliados .............................................................. 21 5.1.2 - Ensaios in vitro ............................................................................. 22 5.1.3 - Ensaios em animais........................................................................ 24 5.2 - Ensaios clnicos ........................................................................................ 27 6 - AVALIAO DE SEGURANA BASEADO NA SEMELHANA DE PRODUTOS ................................................................................................... 29 7 - CRITRIOS TICOS NA AVALIAO DE SEGURANA DE PRODUTOS COSMTICOS EM HUMANOS ................................................................... 31 ANEXOS ............................................................................................................. 33 1 - Metodologia in vitro .................................................................................... 34 2 - Testes em animais ........................................................................................ 35 3 - Atributos ligados segurana ........................................................................ 36 BIBLIOGRAFIA CONSULTADA ........................................................................ 39

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1 - INTRODUO
De acordo com a definio conferida pela Legislao vigente, Cosmticos, Produtos de Higiene e Perfumes so preparaes constitudas por substncias naturais ou sintticas, de uso externo nas diversas partes do corpo humano, pele, sistema capilar, unhas, lbios, rgos genitais externos, dentes e membranas mucosas da cavidade oral, com o objetivo exclusivo ou principal de limp-los, perfum-los, alterar sua aparncia e/ou corrigir odores corporais e/ou proteg-los ou mant-los em bom estado. Com o objetivo de facilitar a leitura deste guia, a expresso Produtos Cosmticos, de Higiene e Perfumes ser substituda pela expresso produtos cosmticos abrangendo assim, toda a classe designada anteriormente. A avaliao da segurana deve preceder a colocao do produto cosmtico no mercado. A empresa responsvel pela segurana do produto cosmtico, conforme assegurado pelo Termo de Responsabilidade apresentado, onde a mesma declara possuir dados comprobatrios que atestam a eficcia e segurana de seus produtos (Resoluo 79/00, Anexo XXI e suas atualizaes). Uma vez que o produto cosmtico de livre acesso ao consumidor, o mesmo deve ser seguro nas condies normais ou razoavelmente previsveis de uso(a). A busca dessa segurana deve incorporar permanentemente o avano do estado da arte da cincia cosmtica. Com a finalidade de atender as necessidades de mercado e assegurar a sade dos consumidores a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, atravs da Gerncia Geral de Cosmticos, coordenou um grupo especial de trabalho constitudo por Pesquisadores, Representantes do Setor Produtivo e Laboratrios Oficiais, para elaborao deste Guia para Avaliao de Segurana de Produtos Cosmticos de carter orientativo, com o objetivo de sugerir critrios para avaliao de segurana dos produtos cosmticos e fornecer os subsdios para este fim.

a) Condies de uso no indicadas na rotulagem porm, com certa probabilidade de ocorrncia (ex: xampu nos olhos).
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2 - CONSIDERAES GERAIS NA AVALIAO DE SEGURANA DE PRODUTOS COSMTICOS

de inteira responsabilidade do fabricante, do importador ou do responsvel pela colocao do produto no mercado, garantir sua segurana para os consumidores nas condies normais ou razoavelmente previsveis de uso. Considerando que a ausncia de risco no existe segundo se depreende da literatura consultada e, dadas as dificuldades para estabelecer conceitos relativos a uma condio razoavelmente previsvel de uso, o responsvel por um produto cosmtico deve empregar recursos tcnicos e cientficos suficientemente capazes de reduzir possveis danos aos usurios, ou seja: a) formulando o produto com ingredientes referenciados(b) que sejam os mais seguros possveis; b) deixando uma margem de segurana entre o nvel de risco e o nvel de uso do produto; c) informando o consumidor, da maneira mais clara possvel, a fim de evitar mau uso do produto; d) seguindo as Boas Prticas de Fabricao e Controle(c). Em razo da grande complexidade que envolve parmetros relacionados s avaliaes de risco, algumas consideraes se tornam necessrias para um maior entendimento do assunto. 1 - Dano e risco: o dano o prejuzo sade em funo da propriedade inerente de uma substncia; o risco a probabilidade de ocorrncia do dano; 2 - Os ingredientes para uso em produtos cosmticos devem ser avaliados em termos de risco e no de dano, conseqentemente a avaliao do risco deve relacionar o dano com o nvel de exposio; 3 - A avaliao de segurana deve atender o conhecimento dos parmetros toxicolgicos de interesse dos ingredientes com base em dados correntes, observadas as condies de uso do produto cosmtico e o perfil do consumidor alvo; 4 - A avaliao de segurana de um produto cosmtico, certamente, exige o pleno conhecimento nas reas de farmacotcnica, toxicologia, farmacocintica, fases clnica, regulatria, entre outras.

b) Ingredientes constantes em Compndios e Legislao. c) Normas que estabelecem padronizao, procedimentos, mtodos de controle de qualidade e mtodos de fabricao.
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2.1 - Noo de risco cosmtico

Devido a sua diversidade, o risco do produto cosmtico deve ser avaliado por diferentes abordagens: Condies de uso: Aplicao regular e prolongada, como por exemplo, os produtos para cuidados pessoais (desodorantes, condicionadores, cremes de tratamento, etc); Aplicao ocasional, geralmente os produtos com funo especfica (tintura capilar, depilatrio, esfoliantes, etc); Aplicao regular, durante um tempo limitado, de acordo com a freqncia de uso, como no caso dos produtos enxaguveis. rea de contato : Aplicao em reas especficas e limitadas da pele, por exemplo perfumes, esmaltes, e outros; Aplicao extensa sobre a pele, como os produtos para cuidado de rosto e corpo. Aplicao sobre mucosas (lbios, cavidade bucal, orgos genitais externos), como por exemplo, batom, dentifrcios, sabonetes ntimos, etc; Aplicao na rea dos olhos (sombras, delineadores, cremes); Aplicao no cabelo, com ou sem enxge (xampus, condicionadores, tinturas capilares, etc). Deve-se tambm contemplar aqui o caso dos produtos que, devido as condies de uso ou a sua forma cosmtica, podem ser parcialmente inalados ou ingeridos, como por exemplo aerossis e produtos para higiene bucal. Tipos de reao que podem ser observadas: Irritao: intolerncia local podendo corresponder a reaes de desconforto menores, mas tambm a reaes mais ou menos agudas, variando sua intensidade, desde ardor, coceira e pinicao podendo chegar at a corroso e destruio do tecido. Todas estas reaes se restringem rea em contato direto com o produto; Sensibilizao: corresponde a uma alergia, que uma reao de efeito imediato (de contato ou, urticria) ou tardio (hipersensibilidade). Ela envolve mecanismos imunolgicos e pode aparecer em outra rea, diferente da rea de aplicao. Portanto, importante insistir que no campo da imunologia deve-se, no apenas, verificar se um produto pode desencadear uma resposta alrgica em pessoas prsensibilizadas, mas tambm, verificar se o prprio produto no capaz de induzir uma reao alrgica ao consumidor;

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Efeito sistmico: resultante da passagem de quaisquer ingredientes do produto para a circulao geral, diretamente por via oral, inalatria, transcutnea ou transmucosa, metabolizados ou no. V-se aqui a necessidade de avaliar o risco dos ingredientes que constituem a frmula.

2.2 - Critrios a serem observados na avaliao de segurana

Conforme mencionado, a avaliao de segurana de um produto cosmtico pressupe uma abordagem caso a caso, observando-se, preliminarmente, todas as informaes disponveis que contribuam para o conhecimento do risco potencial, em condies normais ou razoavelmente previsveis de uso. Deve-se considerar tambm os seguintes parmetros: Condies de uso: Categoria de produto e finalidade de uso; Modo de aplicao; Quantidade de produto por aplicao; Freqncia de uso; Tempo de contato; rea e superfcie de aplicao; Consumidor alvo; Advertncias e restries de uso. Composio do produto: Frmula qualitativa; Concentrao dos ingredientes; Dados toxicolgicos sobre ingredientes desconhecidos, de uso restrito ou regulamentados(d); Existncia de restries ou regulamentaes especficas para algum ingrediente; Possveis interaes entre ingredientes; Nvel de exposio (capacidade de absoro); Margem de segurana para os ingredientes mais crticos. Histrico e conhecimento do produto: Dados disponveis sobre o prprio produto e/ou sobre produtos semelhantes; Dados experimentais existentes sobre o prprio produto e/ou sobre produtos semelhantes, em relao avaliao de risco;
d) Ingredientes que apresentam restries (limitaes de concentrao e/ou campo de aplicao) previstas na legislao vigente.
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Literaturas especializadas, rgos regulatrios, entidades do setor privado e entidades afins, de reconhecido valor cientfico. Deve-se atentar, ainda, aos dados que foram resultantes de pesquisas ou experimentaes especficas necessrias, para obter ou completar as informaes. De maneira geral, deve-se considerar que: Na grande maioria dos casos, o risco sistmico avaliado a partir dos dados relativos s matrias primas. No se conhece efeitos toxicolgicos sistmicos em produtos acabados que no sejam causados pelos prprios ingredientes. Portanto, importante prever este tipo de risco para os produtos que eventualmente possam ser ingeridos ou inalados, ou aqueles destinados a uma populao em particular (crianas, gestantes, etc.); Ao contrrio, as reaes de irritao, decorrentes da penetrao cutnea ou de mucosa dos ingredientes, esto relacionadas s concentraes de uso no produto final e sua formulao cosmtica; Entre estas duas situaes extremas, o risco de alergia pode decorrer tanto em funo dos ingredientes quanto do produto final. Na realidade, a reao basicamente atribuda a algum ingrediente cuja reatividade pode ser desencadeada ou potencializada pela frmula do produto acabado. Assim, com base nas informaes obtidas, pode-se chegar a alguma das seguintes concluses: a) Os dados so suficientemente claros para assegurar o uso do produto cosmtico avaliado por parte dos consumidores, respeitadas as condies normais ou razoavelmente previsveis de uso; b) Os dados disponveis permitem a comercializao do produto em condies restritas de uso, claramente expressas na rotulagem; c) Os dados no so suficientes para atestar a segurana do produto e necessita-se empreender novas pesquisas ou testes adicionais para avaliar a ausncia de risco para os consumidores alvo; d) Os dados so suficientes para desaconselhar a comercializao do produto. Para qualquer uma das premissas acima referidas, o relatrio final deve ser apresentado de forma clara, objetivo, devidamente documentado e conclusivo, devendo o mesmo ser preparado por profissional habilitado, ficando, no entanto, passvel das sanes previstas, os responsveis tcnico e legal.

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3 - AVALIAO DOS INGREDIENTES A SEREM UTILIZADOS EM FORMULAES COSMTICAS

Apesar de numerosos, os produtos cosmticos so formulados com um nmero razoavelmente restrito de ingredientes. Como foi apresentado no item 2.2 deste Guia e, uma vez que os efeitos observados resultantes do produto acabado so, em boa parte, dependentes dos seus componentes, o conhecimento do perfil toxicolgico dos mesmos permite avaliar o perfil das pesquisas em produtos acabados, desde que respeitada a sua forma galnica (cosmtica) e, especialmente, a associao de ingredientes. Desta maneira, necessita-se dispor do melhor conhecimento possvel para cada ingrediente utilizado, tanto no que diz respeito s suas caractersticas, bem como, a seus dados toxicolgicos, levando-se em conta os vrios riscos potenciais ligados ao uso cosmtico. Esta medida , com certeza a melhor maneira de evitar problemas posteriores quanto ao comportamento do produto final, seja durante seu desenvolvimento ou mesmo aps sua colocao no mercado. At o presente tem sido mais acessvel a busca de informaes tcnicas, de ordem cientfica e normativa para a maioria dos ingredientes qumicos, enquanto que para as substncias obtidas de extratos naturais, vrios fatores esto associados desde o seu plantio at o seu preparo farmacognstico, fatores estes que podem conferir s substncias presentes um grau enorme de contrastes, cujos valores sem dvida alguma podem interferir na avaliao toxicolgica do produto acabado.

3.1 - Parmetros a serem observados na avaliao dos ingredientes

Os ingredientes de produtos cosmticos podem ser substncias qumicas, extratos de origem botnica ou animal, ou associao de ingredientes, como por exemplo, as fragrncias. Esta considerao leva a pensar que os parmetros a serem contemplados na avaliao da segurana de uso de tais componentes, dependem de sua categoria. 3.1.1 - Caracterizao desejvel a disponibilizao dos seguintes dados, para qualquer ingrediente: Nome comercial; Codificao INCI(e), quando houver; Nmero CAS(f) ou EINECS(g);
e) International Nomenclature Cosmetic Ingredient. f) Chemical Abstracts Service. g) European Inventory of Existing Chemical Substances.
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Especificaes fsico-qumicas, microbiolgicas e de estabilidade; Mtodo de identificao; Restrio de uso; Condies particulares de estocagem e manuseio.

3.1.2 - Aplicao cosmtica Concentrao de uso indicada pelo fornecedor; Restries regulamentares de uso; Outros usos. 3.1.3 - Dados toxiclogicos O produto cosmtico deve ser seguro para o usurio nas condies normais ou razoavelmente previsveis de seu uso. Isto significa que os ingredientes devem ser incorporados na frmula do produto cosmtico num nvel de concentrao que apresente uma margem de segurana adequada. A margem de segurana (MS) definida como a relao entre a dose experimental mais elevada, que no produz qualquer efeito sistmico adverso depois de um mnimo de 28 dias de ingesto oral, em espcie(s) animal(is) seguindo as recomendaes internacionais, (NOAEL), e a dose diria absorvida, a qual o consumidor pode ser exposto por via cutnea (DS).

MS = NOAEL DS Para fins de avaliao da margem de segurana de produtos cosmticos esta relao no deve ser menor que 100. No entanto, este valor estimado no deve ser utilizado quando a toxicidade no est relacionada concentrao de uso do ingrediente, a exemplo de substncias potencialmente mutagnicas, carcinognicas ou que apresentem efeitos na reproduo. Por esta razo, alm do conhecimento do nvel de absoro cutnea e de toxicidade subaguda, um certo nmero de informaes complementares necessrio para o conhecimento do risco de uso dos ingredientes utilizados em preparaes cosmticas. A lista de pesquisas que se segue, de carter indicativo, considera os trs tipos possveis de riscos cosmticos potenciais e deve ser contemplada, caso a caso, em funo do conhecimento j adquirido pelo formulador e pelo avaliador de segurana, e tambm em funo da categoria do produto em considerao : a) Dados bsicos teis para qualquer ingrediente:

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Absoro cutnea: Como indicado previamente, o conhecimento desta informao d uma boa idia da previsibilidade e tambm permite o clculo da margem de segurana. Quando no se pode ou no se deseja fazer a pesquisa, deve-se ento, considerar que 100% da substncia absorvida. Estudo do potencial de efeito sistmico: Toxicidade aguda (por via oral, em uma espcie sensvel); Teste de mutagenicidade. Estudo do potencial de efeito alergnico: Teste de alergenicidade. Estudo do potencial de risco irritativo: Irritao primria da pele; Irritao primria da mucosa (ou ocular). b) Dados complementares teis em situaes particulares: Estudo do risco sistmico potencial : Toxicidade subaguda: desejvel quando o ingrediente destinado ao uso dirio, sem enxge; tambm necessrio para o clculo da margem de segurana; Estudo do efeito na reproduo (fertilidade, teratogenicidade peri/ps-natal): somente necessria quando o ingrediente pertence a uma famlia qumica com suspeita de risco ou se utilizado em produtos indicados para gestantes; Fotomutagenicidade: somente para ingredientes que absorvem os raios ultravioleta entre 290 e 400 nm. Estudo do risco irritativo potencial: Irritao por efeito cumulativo (desejvel quando o ingrediente destinado a ser utilizado em produtos de uso regular, sem enxge). Avaliao de riscos particulares: Pesquisas de carter particular podem ser necessrias, caso a caso, para complementar a informao toxicolgica quando se suspeita, por exemplo, de qualquer risco devido ao conhecimento de efeito adverso de um ingrediente cuja estrutura qumica seja semelhante (teratogenicidade, carcinogenicidade, genotoxicidade, toxicidade reprodutiva).
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Para que qualquer teste possa ser utilizado na avaliao de segurana de um produto cosmtico, deve ser elaborado protocolo de estudo segundo recomendado pela legislao vigente e reconhecidas as boas prticas de laboratrio. Na falta de disponibilizao de mtodos substitutivos in vitro adequados e vlidos, e por razes ticas evidentes, a maioria destes testes feitos com ingredientes s pode ser razoavelmente avaliada, hoje, em animais. No entanto, da responsabilidade do pesquisador, bem como, dos avaliadores dos dados, a reduo mxima do nmero de animais de laboratrio utilizados e tambm, a mxima reduo de seu sofrimento. 3.1.4 - Informao disponvel sobre os ingredientes Os fornecedores de ingredientes constituem a maior fonte de informao, uma vez que os ingredientes devem satisfazer a legislao nacional em termos de condies de manuseio, de transporte e de rotulagem. Vrios compndios podem ser utilizados para completar a informao. Entretanto, nem todas fornecem o mesmo nvel de conhecimento sobre o risco de uso. Algumas listas apresentam a indicao de uso do ingrediente e, algumas vezes, informaes quanto s suas restries. o caso, por exemplo, do INCI, do Inventrio publicado pela Comisso Europia e do IFRA(h) index (perfumes). Outras listas trazem informao toxicolgica de ingredientes com relao ao uso cosmtico. o caso, por exemplo, do CIR(i) e das opinies dadas pelo Comit Cientfico de Cosmetologia da Comisso Europia (SCCNFP)(j), que fornecem avaliaes toxicolgicas de ingredientes cosmticos feitas por painis de cientistas independentes. Outras referncias do uma informao de carter mais geral, porm, teis para obteno de dados sobre as caractersticas fsico-qumicas dos ingredientes, como por exemplo, o Merck Index e o The Martindale Extra Pharmacopeia. Em funo do pas, ou dos pases, onde se pretende comercializar um produto cosmtico deve-se tambm verificar na legislao se os ingredientes utilizados so aceitos ou submetidos restries de uso. Alm de casos particulares, sempre necessrio conferir a possibilidade e nvel de uso aceitvel para trs categorias de ingredientes: corantes, conservantes e filtros solares. Alm das fontes acima referidas, ainda esto disponveis bancos de dados que tambm podem ser utilizados para se obter informaes teis quanto s caractersticas e ao perfil toxicolgico dos ingredientes. Mesmo contando com meios para a busca de dados necessrios para segurana de produtos cosmticos, deve-se observar o mximo rigor cientfico na anlise dos dados fornecidos pelas fontes utilizadas, os quais devem ser apropriados para o ingrediente e sua utilizao no produto acabado.
h) International Fragrance Association. i) Cosmetic Ingredient Review. j) Scientific Committee on Cosmetic Products and Non-Foodstuff intended for Consumers.
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4 - AVALIAO DO RISCO POTENCIAL DE PRODUTOS COSMTICOS

Como j foi mencionada, a maioria das informaes necessrias na avaliao do risco potencial de um produto cosmtico resulta do conhecimento dos ingredientes que compem sua frmula. So eles que podem, diretamente, serem os responsveis por qualquer efeito sistmico e por boa parte do risco alergnico. Contudo, a frmula do produto acabado pode interferir, medida que facilita a absoro total ou parcial dos ingredientes sendo responsvel, tambm, por possveis sinergismos, resultantes da associao de ingredientes. Portanto, o conhecimento disponvel dos ingredientes pode no ser suficiente para prevenir um efeito indesejvel ao consumidor alvo. Alm dos componentes, deve-se avaliar outros parmetros envolvidos tais como: o uso do produto, rea de aplicao, se o produto enxaguvel, se o uso prolongado e repetido, dirio ou no, entre outros. Dessa forma, o risco potencial pode ser diferente, em cada caso. O avaliador deve observar todos estes parmetros, garantindo, da melhor maneira possvel, a segurana do consumidor em condies normais ou razoalvelmente previsveis de uso de um produto cosmtico.

4.1 - Parmetros a serem considerados na avaliao de produtos cosmticos

Embora os produtos cosmticos sejam aplicados topicamente, um ou mais de seus ingredientes pode permear a barreira cutnea, sendo parcial ou totalmente absorvidos. Alguns produtos, devido sua apresentao e modo de uso, podem ser ingeridos ou inalados, como por exemplo, os dentifrcios, enxaguatrios bucais e spray para cabelos. Na avaliao de segurana deve ser considerado o modo de uso do produto, uma vez que esta varivel pode determinar diretamente a quantidade que pode ser absorvida, ingerida ou inalada. Os primeiros parmetros a serem contemplados so os seguintes: Categoria do produto; Condies de uso; Concentrao de cada ingrediente na formulao; Quantidade de produto em cada aplicao; Freqncia de uso; Local de contato direto com o produto; Superfcie total de pele ou de mucosa onde o produto aplicado; Durao do contato;
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Consumidor alvo; Possveis desvios no emprego do produto (uso inadequado ou acidental). Conhecendo-se a frmula do produto, pode-se calcular de maneira adequada, a concentrao de cada ingrediente que est em contato com a pele. Neste clculo, deve-se considerar a quantidade total de cada ingrediente includo, ou constituinte de outro componente (ex: conservantes). Com o conhecimento da absoro dos ingredientes mais crticos possvel ento prever, sem nenhum estudo adicional, o risco potencial de exposio do produto. Uma vez que no h um risco previsvel decorrente do uso do produto, pode-se avaliar a frmula per si para determinar a aceitabilidade dos ingredientes nas condies de uso do produto acabado. Por razes ticas, quando o risco previsvel no pode ser suficientemente conhecido prefervel recorrer, segundo o nvel de conhecimento, a mtodos experimentais in vitro ou in vivo. De maneira geral, melhor privilegiar a avaliao dos riscos irritativos e alergnicos em testes clnicos que apresentam uma melhor idia da resposta dos consumidores alvo.

4.2 - Sugesto para avaliao de segurana de produtos acabados

4.2.1 - Avaliao do potencial irritante Produto com risco desconhecido: triagem com mtodos in vitro ou, in vivo em animais, seguido de teste clnico. Produto com ausncia presumida de risco: Teste clnico.

4.2.2 - Avaliao do potencial alergnico Nvel de absoro dos ingredientes desconhecido: Teste in vivo, em animais. Produto com ausncia presumida de risco: Teste clnico. Presume-se ento que as avaliaes sugeridas sejam aplicadas caso a caso, no que couber.
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5 - METODOLOGIAS
5.1 - Ensaios pr-clnicos
Devido evoluo tcnico-cientfica, na dcada de 80 iniciou-se o desenvolvimento de modelos experimentais alternativos para a rea cosmtica, em substituio ao uso de animais de laboratrio. Metodologias foram desenvolvidas, inicialmente, para responder corretamente as necessidades de pesquisa em farmacologia, onde se sabe que o comportamento animal pode ser diferente do humano. Os mtodos alternativos tambm foram contemplados para a avaliao de efeitos toxicolgicos. Alguns destes mtodos vm sendo utilizados desde tempos remotos, em particular na rea da mutagenicidade onde numerosos testes foram desenvolvidos, validados e integrados nas diretivas internacionais tais como a OCDE (Organizao para Cooperao e Desenvolvimento Econmico). Tambm foram utilizados com sucesso para a demonstrao de mecanismo de ao especfico, sugerindo serem teis e preditivos no que se refere a sistemas biolgicos simples, como por exemplo, nos estudos feitos em microorganismos, clulas, tecidos e/ou rgos de animais ou humanos. A dificuldade no emprego de tais mtodos alternativos, hoje, reside na avaliao da reatividade de sistemas mais complexos o que , na prtica, o caso da avaliao de risco toxicolgico. necessrio o acesso a uma bateria de testes que sejam complementares, de maneira que o conjunto destes oferea um resultado com os mesmos nveis cientficos e de informao, em relao aos obtidos, anteriormente, com os modelos em animais. Tais modelos alternativos devem ser, portanto, validados, de acordo com os procedimentos internacionais na rea de aplicao para que sejam reconhecidos pelo meio cientfico e pelos rgos regulamentadores. Vrios esforos tem sido efetuados para a diminuio do uso e do sofrimento de animais. Em 1984, o Governo Britnico concedeu fundos para o desenvolvimento de mtodos alternativos ao FRAME - Fund for Replacement of Animal Medical Experiments que, desde 1983, edita uma revista internacional intitulada ATLA - Alternatives to Laboratory Animals. Em 1994, foi inaugurado o ECVAM European Committee for Validation of Alternative Methods - instituio da Comisso Europia encarregada de promover e validar tcnicas e metodologias destinadas substituio dos ensaios em animais. Algumas instituies, como CTFA - Cosmetic, Toiletries and Frangrance Association, IRAG - Interagency Regulatory Alternatives Group, FDA - Food and Drug Administration e Alternatives to Animal Testing, John Hopkins University, Baltimore - USA, so referncias para acelerar a padronizao e a harmonizao de metodologias in vitro.

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Os 3 Rs
A idia de ensaios alternativos muito mais abrangente do que a substituio do uso de animais, incluindo tambm a questo da reduo e refinamento na utilizao dos mesmos. Este princpio est baseado no conceito dos 3Rs (Three Rs), o qual foi definido por William Russell e Rex Burch, em 1959, no livro Principles of Human Experimental Technique. Os 3 Rs que representam o refinamento, reduo e substituio (Refine, Reduction e Replacement) tm como estratgia, uma pesquisa racional minimizando o uso de animais e o seu sofrimento, sem comprometer a qualidade do trabalho cientfico que est sendo executado visualizando, futuramente, a total substituio de animais por modelos experimentais alternativos. Refinamento O Termo refinamento significa a modificao de algum procedimento operacional com animais, objetivando minimizar a diminuio da dor e o estresse. A experincia da dor e do estresse tem, como resultado, mudanas psicolgicas que aumentam a variabilidade experimental dos resultados. O interesse dos cientistas assegurar que as condies ambientais para os animais sejam as melhores possveis. Os testes considerados menos invasivos podem ser utilizados para diminuir a angstia causada durante o estudo. Alm disto, importante que toda a equipe envolvida seja bem treinada e competente no que se refere a correta atitude em relao aos animais. Reduo A concepo de reduo como alternativa estratgica, resulta em menor nmero de animais sendo utilizados para obter a mesma informao, ou maximizao da informao obtida por animal. Existem vrias possibilidades para reduo do uso de animais. Alguns laboratrios alertam todos os pesquisadores quando as pesquisas levam o animal a morte. Assim, dado preferncia para pesquisas que utilizem os vrios rgos de um mesmo animal, associadas aos dados apropriados e princpios estatsticos. Em outros casos, pode-se executar um estudo piloto indicando se o procedimento ser apropriado para um estudo maior. Para tanto possvel a utilizao de estudos preliminares in vitro, os quais podem indicar novos caminhos, utilizando tcnicas no invasivas. Substituio Um sistema experimental que esteja vinculado totalidade da condio de vida animal, pode ser considerado como substituto alternativo. Pode-se citar a proposta de obteno de clulas, tecidos ou organismos para subseqentes estudos in vitro ao invs da matana de animais.
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Portanto, verifica-se que alguns mtodos alternativos, podem ser utilizados na total substituio em estudos animais e outros, podem complementar dados, auxiliando na reduo de utilizao de animais empregados em todo projeto. O maior mpeto de desenvolvimento para testes alternativos tem sido determinado pela indstria farmacutica. Este investimento tem conduzido para o desenvolvimento adequado da triagem dos componentes para avaliao de potencial toxicolgico e eficcia. A utilizao da informtica, as informaes sobre matrias-primas, tcnicas fsico-qumicas, cultura de clulas, tecidos e rgos, contribuem para um banco de informaes, evitando a duplicao desnecessria de trabalho com animais. 5.1.1 - Critrios a serem avaliados Os riscos a serem avaliados para ingredientes e produtos cosmticos so do tipo irritativo, alergnico e sistmico, este ltimo, essencialmente por meio de sua absoro oral ou permeao. Vrios testes desenvolvidos foram aceitos e utilizados na avaliao do risco irritativo. Entretanto, nem todos esto validados at o presente momento, uma vez que os resultados obtidos foram divergentes entre os laboratrios. Baseando-se num banco de dados consistente qualquer pesquisador treinado pode, no entanto, interpretar os resultados obtidos para a comparao entre produtos da mesma categoria. Esses modelos citados, a seguir, s podem ser contemplados como modelos experimentais de triagem, ou seja, de carter preliminar. Avaliao do potencial de irritao ocular Atravs de um conjunto de mtodos in vitro (HET-CAM, BCOP, Citotoxicidade pela difuso em gel de agarose, Citotoxicidade pelo mtodo do Vermelho Neutro, Citotoxicidade pelo mtodo do MTT, RBC), agrupam-se informaes que oferecem subsdios para garantir a segurana do produto a nvel ocular. Como h mais de um mecanismo de irritao ocular apenas um ensaio in vitro no suficiente para uma completa avaliao. O ideal obtermos dados relacionados vascularizao (Het-Cam), opacidade / permeabilizao (BCOP) e citotoxicidade (MTT, RBC). Avaliao do potencial de irritao cutnea A utilizao do teste de corrosividade com modelo de pele reconstituda j considerado uma metodologia validada. No entanto, este modelo mais utilizado em ensaios com ingredientes mas, no atende s necessidades de avaliao de produtos acabados. Avaliao do potencial fototxico O teste de fototoxicidade, atravs da metodologia (3T3 NRU), definido como uma resposta txica clara depois da primeira exposio da clula com agentes qumicos, e posterior exposio irradiao. No que se refere avaliao do risco alergnico e
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fotoalergnico ainda no existem testes in vitro, dispondo-se apenas de um teste, que embora no seja considerado como metodologia in vitro, contribui na reduo do nmero de animais de laboratrio. Apresentadas as consideraes, citamos resumidamente os testes: 5.1.2 - Ensaios in vitro HET-CAM (membrana corioalantide) O objetivo do ensaio avaliar semi-quantitativamente o potencial irritante de um produto (produtos solveis, emulses, gis e leos), sobre a Membrana Crio-Alantide de ovo embrionado de galinha, no dcimo dia de incubao. O ensaio baseado na observao dos efeitos irritantes (hiperemia, hemorragia e coagulao), aps 5 minutos da aplicao do produto, puro ou diludo, sobre a membrana crio-alantide. Obtm-se uma escala que considera os fenmenos observados. BCOP (Permeabilidade e opacidade de crnea bovina) O objetivo do ensaio avaliar quantitativamente o potencial irritante de um produto ou de uma substncia qumica aps aplicao sobre a crnea isolada de bezerro. O ensaio baseado na medida da opacidade e da permeabilidade da crnea de bezerro aps o contato com o produto teste. Medida da opacificao crnea - realizada com o auxlio de um opacitmetro, aparelho que determina a diferena de transmisso do fluxo luminoso entre a crnea a ser avaliada, fixando um valor numrico de opacidade. Medida da permeabilidade crnea - realizada conforme o tempo de contato, adicionando fluorescena e a densidade ptica medida em 490 nm. Obtm-se uma escala que considera os fenmenos observados. Citotoxicidade pelo mtodo MTT A citotoxicidade avaliada com a ajuda de um corante vital, MTT ou 3-(4,5 dimethyl thiazole-2yl)-2,5 diphenyl tetrazolium bromide. Os parmetros de avaliao observados so a porcentagem de morte celular e a IC50 (concentrao do produto que inibe 50% do crescimento celular). No aplicvel a produtos insolveis em gua. Citotoxicidade pela difuso em gel de agarose Indicado para emulses e gis com fase contnua aquosa. Aplicao dos mesmos superfcie de um gel de agarose em contato com clulas de tecido conjuntivo de
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camundongo da linhagem NCTC clone 929 (ATCC CCL1) onde, a citotoxicidade avaliada com a ajuda de um corante vital, o MTT ou Vermelho Neutro, observando-se o dimetro mdio do halo de lise celular revelado pela colorao. O halo reflete a citotoxicidade de um produto testado e a sua capacidade em se difundir no gel de agarose. Citotoxicidade pela mtodo de vermelho neutro (NRU) Utiliza-se uma cultura de clulas SIRC CCL 60 ou outras, adicionadas do corante vital vermelho neutro ou MTT. A captao do corante pelas clulas viveis quantificada por espectrofotometria, atravs de um leitor automtico de microplacas. Mtodo empregado para todo tipo de formulao, exceto aquelas que possuam propriedades fixadoras, como as formulaes alcolicas. RBC - Red Blood Cell System Este ensaio permite quantificar e avaliar os efeitos adversos dos tensoativos empregados em xampus, sabonetes lquidos e produtos de higiene sobre a membrana plasmtica das hemcias e a conseqente liberao da hemoglobina (hemlise) e ainda, o ndice de desnaturao da hemoglobina, avaliado atravs de sua forma oxidada, ambos quantificados por espectrofotometria. A relao entre a hemlise e oxidao da hemoglobina fornece um parmetro de caracterizao dos efeitos dessas substncias in vitro. Teste de corrosividade O teste de corrosividade consiste em aplicar o produto sobre uma unidade de epiderme humana reconstruda. A viabilidade celular avaliada pela medida da atividade mitocondrial, atravs do corante MTT que forma um precipitado azul (formazan) sobre as clulas viveis, quantificado por espectrofotometria. Teste de fototoxicidade A base deste teste a comparao da citotoxicidade de um agente qumico testado com ou sem exposio adicional a doses no txicas de luz UVA. A citotoxicidade expressa na determinao da dose dependente que reduz o crescimento celular utilizando-se um corante vital, vermelho neutro. A concentrao de um agente qumico testado reflete a inibio da viabilidade celular em 50%, calculada usando-se um modelo adequado de curva que expressa a resposta da curva de concentrao.

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5.1.3 - Ensaios em animais A experimentao animal tem servido, ao longo de muitos anos, como um meio de se determinar a eficcia e a segurana de diversas substncias e produtos, em diversas reas. A princpio, qualquer animal pode servir experimentao, entretanto, tem-se procurado utilizar um modelo que apresente melhor resposta a um determinado estmulo, seja por sua maior sensibilidade, facilidade de manejo e evidenciao do efeito ou por sua similaridade anatmica, fisiolgica ou metablica com o Homem. Na rea cosmtica, os animais podem ser utilizados para avaliar todos os riscos potenciais envolvidos, seja irritao, alergia ou efeitos sistmicos a curto e longo prazo. Os animais de laboratrio devero ser utilizados sempre que no existam mtodos alternativos validados que os substituam ou, em casos especficos, aps screening com mtodos in vitro e/ou matemticos vlidos, precedendo dessa forma, os estudos clnicos. Cabe ressaltar que a utilizao de animais deve, obrigatoriamente, seguir os preceitos do rigor cientfico e da tica que norteiam os desenhos experimentais com modelos biolgicos, bem como, as normas de bioterismo preconizadas internacionalmente. Aspectos ticos na realizao de ensaios em animais Atualmente, apesar de todos os esforos para a reduo e substituio de animais de laboratrio na experimentao biolgica, ainda no nos possvel abandonar a utilizao desses animais na avaliao da segurana de produtos, nos seus mais diversos aspectos. Entretanto, desde que sejamos obrigados a utilizar animais nos ensaios, devemos zelar para que os mesmos no sofram dores ou vivenciem angstias durante o perodo experimental. A caracterizao da dor ou desconforto nas diversas espcies animais nem sempre acompanha a realidade humana, dessa forma o experimentador dever estar bem treinado e, conseqentemente, familiarizado com os diversos sinais indicativos de sofrimento para a espcie com a qual est trabalhando. Outro aspecto importante diz respeito s condies ambientais a que so submetidos os animais, variando desde o parmetro macro (sala, temperatura, umidade, ausncia de rudo, ciclo claro-escuro, etc) at o micro (dimenso das caixas/gaiolas, troca de cama, nmero de animais, etc). Todas as regras bsicas de bioterismo e manipulao de animais devem, obrigatoriamente, ser observadas. Embora parea paradoxal, o uso de anestsicos nem sempre recomendado, pois pode interferir com a resposta animal. Porm, parmetros para a finalizao humanitria de experimentos, onde os animais demonstram sinais de angstia e desconforto, devem ser observados. Dessa forma, evita-se o sofrimento desnecessrio e j torna
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possvel uma avaliao do desfecho do teste, com base no conhecimento da evoluo do quadro objeto de anlise. De uma forma geral, recomenda-se que os animais de laboratrio utilizados em experimentao sejam manuseados dentro dos preceitos ticos preconizados pelos Guias Internacionais, de forma a contribuir para o refinamento dos ensaios e a diminuio do sofrimento a que possam ser submetidos durante a realizao de ensaios biolgicos. Teste de Comedogenicidade Segue a metodologia de Kligman e Fulton em 6 coelhos albinos Nova Zelndia de 2,0 a 3,0 Kg. As amostras so diludas na proporo de 1,0 a 10,0 g. Efetuam-se 15 aplicaes (trs semanas com cinco aplicaes cada) de 1,0 mL da soluo teste na parte interna da orelha direita (esquerda controle). Leituras dirias e 24 horas aps a ltima aplicao, de eritema, edema e presena ou ausncia de comedes. Teste de irritao drmica primria e cumulativa Consiste na aplicao nica do produto a ser testado no dorso de coelhos. aplicado um patch oclusivo por 4 horas e, aps esse perodo o produto retirado. Procede-se a graduao das leses (eritema e edema), 24 e 72 horas aps a aplicao, seguindo a escala de Draize. No caso do ensaio para irritao cumulativa, as aplicaes so feitas por um perodo de 10 dias consecutivos e as graduaes so feitas 24 e 72 horas aps a ltima aplicao. Irritao Ocular Primria Consiste na aplicao nica do produto no saco conjuntival de coelhos, com observaes da evoluo das leses em 24, 48, 72 horas e 7 dias aps a instilao. So graduadas as alteraes de conjuntiva (secreo, hiperemia e quimose), ris (irite) e crnea (densidade e rea de opacidade). Sensibilizao Drmica So realizadas aplicaes tpicas da menor dose no irritante por um perodo de 3 semanas (fase de induo). Aps um perodo de repouso, procede-se aplicao tpica da maior dose no irritante (fase de desafio). As reaes so graduadas segundo escala especfica, com a finalidade de avaliar o potencial de sensibilizao. Para ensaios de sensibilizao drmica maximizada, segue-se o mesmo procedimento, porm, com aplicaes subcutneas de adjuvante completo de Freund, para exacerbar a resposta imune.

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Determinao da DL50 oral Visa verificar a toxicidade produzida por uma substncia quando administrada por via oral, geralmente forada, por meio de entubao gstrica (gavage). De uma forma geral, os ensaios se baseiam na contabilidade do percentual de animais que so levados a bito em determinadas faixas de doses. Recomenda-se, tambm, observar a ocorrncia de sinais e sintomas indicativos de toxicidade (ambulao, piloereo, etc). Os ensaios de toxicidade aguda esto sendo revistos pelo Comit Tcnico da OECD, no sentido de serem substitudos por avaliaes tambm fidedignas, mas que reduzam o sacrifcio ou mesmo o nmero de animais empregados. Irritao da mucosa oral Aplicao do produto na bolsa bucal de hamsters, com lavagem subseqente, durante um determinado perodo. So feitas observaes macroscpicas da mucosa da bolsa e, ao final do ensaio, os animais so sacrificados para exame histopatolgico das alteraes da mucosa. Fotoalergenicidade Os ensaios so feitos em cobaias albinas. Se iniciam com uma fase de induo onde o produto aplicado de maneira repetida em duas reas do mesmo flanco dos animais, expondo-se radiao UVA e UVB, em seguida. Aps um perodo de repouso, procedese nova aplicao, em outro flanco, em duas reas, sendo uma delas o controle, sem exposio radiao. Aps 48 horas, so feitas as observaes, comparando-se com a rea controle, para confirmar que se trata de uma reao fotoalergnica. Fototoxicidade Os ensaios so realizados em cobaias albinas. O produto aplicado na pele do animal, seguido por exposio radiao UVA e UVB, sendo uma rea, controle. Aps 48 horas, so feitas observaes macroscopicas e, quando necessrio, microscopicas, comparando-se com o controle, sem exposio, para correlacionar uma resposta fototxica. Irritao da mucosa genital So utilizados coelhos albinos machos (irritao de mucosa peniana) ou fmeas (irritao de mucosa vaginal). O produto aplicado sobre a mucosa com observaes macroscpicas e microscpicas das alteraes teciduais. So feitas graduaes de forma a determinar o potencial de irritao.

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5.2 - Ensaios Clnicos

Produtos cosmticos necessitam de ensaios clnicos em humanos, para que as empresas possam oferecer aos consumidores, o mximo de segurana com o menor risco, garantindo as melhores condies de uso do produto. A partir das informaes pr-clnicas coletadas, deve haver a comprovao de segurana de uso por humanos. Estas informaes so importantes para determinao do modo e local de uso, advertncias de rotulagem e orientaes para o servio de atendimento ao consumidor. Os ensaios de compatibilidade tm por objetivo comprovar a inocuidade dos produtos em pele humana. So realizados de modo geral com apsitos oclusivos ou semi-oclusivos (patch tests) ou em modelos abertos (open tests). Representam o primeiro contato do produto acabado com um ser humano, e por isso devem seguir premissas de ordem tica (levantamento prvio de dados pr-clnicos segundo Resoluo 196/96 do MS) e de boas prticas clnicas. H vrias metodologias e critrios de avaliao na literatura. Ensaios de Compatibilidade: Irritao Cutnea Primria e Acumulada Os ensaios devem contemplar um nmero mnimo de voluntrios (50) com critrios de incluso e excluso previamente padronizados. O produto aplicado de forma aberta, semi-oclusiva ou oclusiva, de acordo com o produto a ser avaliado. A durao do contato e periodicidade das leituras so padronizadas. A interpretao dos resultados deve ser feita considerando o ICDRG (international Contact Dermatitis Research Group). A avaliao deve ser feita por dermatologista. Fotoirritao Os ensaios devem ter um mnimo de 25 voluntrias com critrios de excluso e incluso previamente definidos. Deve haver uma irradiao no stio de aplicao localizado no antebrao ou no dorso e a interpretao dos resultados tambm dever seguir as normas do ICDRG. Soap Chamber Test Este ensaio se destina avaliao de produtos enxaguveis com durao de contato e periodicidade previamente padronizados, utilizando-se 15 voluntrios com pele sensvel. A escala para interpretao das leituras a de Frosch & Kligman, 1979. A avaliao tambm deve ser feita por dermatologista.

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Comedogenicidade A avaliao de comedogenicidade deve ser realizada em voluntrios negros (fototipos 5 e 6) com aplicao no dorso, de forma padronizada, por um tempo de 28 dias, em no mnimo 5 voluntrios, para ento se proceder com a bipsia com cola de cianoacrilato e a leitura dos achados em microscopia ptica. Sensibilizao Drmica Estes ensaios tem as mesmas premissas de compatibilidade, e deve constar de 3 etapas: Induo, Repouso e Desafio realizado com apsitos oclusivos ou semi-oclusivos, em antebrao ou dorso, em no mnimo 50 voluntrios e deve ser realizado, por dermatologista, segundo a escala do ICDRG. Fotossensibilizao A avaliao de fotossensibilizao deve tambm seguir as 3 etapas para induo de sensibilizao, mas deve haver irradiao de luz ultravioleta (faixa A) para avaliar seu papel na induo de alergia. O nmero mnimo de voluntrios de 25, e os ensaios so sempre oclusivos, podendo ser realizados em dorso ou antebrao. A escala de avaliao segue o ICDRG, e deve ser elaborada por dermatologista. Ensaios de Aceitabilidade: Os protocolos de aceitabilidade devem obedecer s condies de uso determinadas pelo fabricante, com critrios de incluso e excluso padronizados, onde a nica varivel o uso do produto. O nmero de voluntrios deve ser de no mnimo 30, com avaliao dermatolgica e conforme o caso, subjetiva. Pode haver acompanhamento de outro profissional mdico de acordo com a categoria de produto (pediatra, ginecologista, oftalmologista, etc.). A durao do ensaio e o nmero de aplicaes poder variar de acordo com a categoria do produto. Ensaios de Acnegenicidade e Comedogenicidade em uso Esta avaliao deve ser realizada em indivduos de pele oleosa e/ou com tendncia a acne, com critrios de excluso e incluso padronizados. O uso do produto deve ser padronizado de acordo com as orientaes do fabricante. A anlise inicial e final das condies da pele deve constar da avaliao clnica, cujos critrios so delineados antecipadamente, assim como a contagem das leses comednicas e acneicas.

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6 - AVALIAO DE SEGURANA BASEADO NA SEMELHANA DE PRODUTOS

Para ser considerado como semelhante, o produto deve ser da mesma empresa que o produto de referncia e correspondente mesma categoria de produto cosmtico. So exemplos especficos de casos de semelhana que podem ser considerados: Reduo ou eliminao de qualquer ingrediente da formulao; Possuir uma base comum e corantes diferentes, desde que estes corantes sejam aceitos legalmente, com exceo das tinturas capilares; Mudana de proporo de ingredientes em uma formulao, desde que haja informao toxicolgica (banco de dados da prpria empresa) para corroborar a segurana do novo produto, excetuando-se fragrncias, conservantes e tensoativos. Um exemplo desta situao a proporo de pigmentos em maquilagens.

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7 - CRITRIOS TICOS NA AVALIAO DE SEGURANA DE PRODUTOS COSMTICOS EM HUMANOS

De acordo com as premissas da legislao brasileira sobre Biotica, todo e qualquer produto, equipamento ou procedimento aplicvel em humanos, que esteja sob desenvolvimento dever seguir os preceitos ticos de forma igual. Assim sendo, produtos cosmticos sob avaliao devem seguir, quando aplicvel, as recomendaes das Boas Prticas Clnicas (BPC) e, algumas destas medidas so bsicas, como por exemplo: dados pr-clnicos consistentes que garantam a segurana nas avaliaes clnicas; termo de consentimento pr-informado; infra-estrutura de atendimento mdico para o caso de intercorrncia; cuidados na construo de delineamentos de amostras sob metodologia cientfica (grupos pequenos demais, delineamentos cujas respostas no sero realmente teis, etc.). A avaliao do produto cosmtico em humanos no ocorre no sentido de investigar o potencial de risco, mas sim, de confirmar a segurana do produto acabado. No Brasil, o Conselho Nacional de Sade, regulamentou as pesquisas envolvendo seres humanos atravs da Resoluo 196/96 e, constituiu a Comisso Nacional de tica em Pesquisa CONEP, responsvel, entre outros, pelo registro dos Comits de tica em Pesquisa Institucionais. Todos os projetos de pesquisa envolvendo seres humanos devem obedecer s recomendaes dessa Resoluo. Para uso de uma nova formulao em humanos, importante que o fabricante rena as informaes de segurana pertinentes. A Resoluo 196/96 prev que a pesquisa em qualquer rea do conhecimento, envolvendo seres humanos dever observar as seguintes exigncias: a) ser adequada aos princpios cientficos que a justifique e com possibilidades concretas de responder a incertezas; b) estar fundamentada na experimentao prvia realizada em laboratrios, animais ou em outros fatos cientficos. Isto significa que os fatos pr-clnicos levantados que garantem a segurana de uso devem ser reunidos previamente s avaliaes. Ensaios cujas metodologias no tem validao do ponto de vista cientfico e seus resultados no trazem nenhum tipo de informao til, so inaceitveis. Vale a pena frisar que os ensaios em humanos no substituem os ensaios em animais. As avaliaes de produtos cosmticos devem tambm obedecer aos critrios ticos e tcnicos das normas de BPC, quando aplicveis, pois tambm se tratam de produtos em desenvolvimento, que no devem trazer malefcio ou prejuzo ao indivduo.
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Da mesma forma, deve-se considerar que apenas pessoas qualificadas podem conduzir ensaios em humanos, sempre supervisionadas por mdico competente no assunto. Gestantes ou mulheres em aleitamento, salvo em indicaes especficas, no devem participar destas avaliaes. Crianas no devem ser envolvidas em ensaios de compatibilidade. O relatrio do estudo deve prover todas as informaes para atender aos objetivos, resultados e concluses. A comunidade cientfica brasileira vem desenvolvendo estudos clnicos com maior velocidade na ltima dcada; proliferaram estudos, comits de tica em pesquisa e profissionais atuantes na rea.

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ANEXOS
1 - Metodologia in vitro 2 - Testes em animais 3 - Atributos ligados segurana

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1 - Metodologia in vitro

T e ste alte rnativo Het-Cam BCO P Citotoxicidade pela difuso em gel de agarose Citotoxicidade pelo m todo do Verm elho Neutro Citotoxicidade pelo m todo do MTT Teste de Corrosividade Teste de Fototoxicidade

T ipo de avaliao Irritao O cular Irritao O cular Irritao O cular Irritao O cular Irritao O cular Potencial de Irritao Cutnea Potencial Fototxico

Bibliografia consultada 52 58 5 3 ,5 4 ,5 5 ,5 6 56, 57 56, 57 2 3

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2 - Testes em animais

T e ste Com edogenicidade Irritabilidade Drm ica Prim ria Irritabilidade O cular Irritabilidade Drm ica Cum ulativa Sensibilizao Drm ica Sensibilizao Drm ica Maxim izada Foto Irritao Drm ica Prim ria Foto Irritao Drm ica Cum ulativa Fotossensibilizao Drm ica Maxim izada Fotossensibilizao Drm ica no Maxim izada Fototoxicidade Determ inao da DL-50 O ral Irritabilidade da Mucosa O ral Irritabilidade da Mucosa Genital Carcinogenicidade Teratogenicidade Teste LLNA

Bibliografia consultada 60, 61 5, 7 6, 7 5 8, 9 8, 9 59 59 22, 42 22, 42 22, 10, 11 7, 51 62, 64 22, 46 22, 46 4

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3 - Atributos ligados segurana

A tributo de se gurana

Significado/ Come ntrios

Ensaios re come ndados e m Re f. humanos bibliogrfica Ensaios de com patibilidade cutnea (dependero da categoria de produto) e/ou ensaios de aceitabilidade cutnea, em condies norm ais de uso, conduzidos por m dico derm atologista Ensaios de aceitabilidade, em indivduos hgidos, analisando-se reaes oftlm icas 19 21 22

Derm atologicam ente A valiado em hum anos testado sob controle de m dico derm atologista, para verificar potencial de reaes cutneas

O ftalm ologicam ente A valiado em hum anos testado em condies de uso, sob controle de m dico oftalm ologista para verificar potencial de reaes oftlm icas Clinicam ente testado A valiado em hum anos em condies de uso, sob controle de m dico derm atologista e eventualm ente de outro especialista para verificar potencial de reaes.

19 21 22

Ensaio de aceitabilidade em indivduos hgidos, analisando-se particularidades dos stios de uso. Ex: m ucosa oral e dentes, por dentista, em produtos de higiene oral; m ucosa e pele genital, em produtos de cuidados ntim os, por ginecologista, etc. Ensaios oclusivos de contato repetido em indivduos negros /ou ensaios de uso por 4 sem anas, am bos com acom panham ento derm atolgico, com m onitoram ento do nm ero de com edes antes e depois, ou contra um controle Ensaio em uso por 3-4 sem anas, em indivduos com predisposio a acne e/ou pele oleosa

19 21 22 41 42

No com edognico

A valiado em hum anos para observar o potencial de form ar com edes (cravos)

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No A cnegnico

A valiado em hum anos para observar o potencial de form ar ou piorar espinhas/acne

41 42

continua na prxima pgina

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continuao do anexo 3 - Atributos ligados segurana

A tributo de se gurana Produto para Pele sensvel

Significado/ Come ntrios A valiado em indivduos que apresentem sintom as caractersticos de um quadro de pele sensvel Produto com m enor potencial de causar reaes alrgicas; o term o no recom endado pelo FDA pois todo o produto cosm tico em tese, no deve ter potencial sensibilizante Produto apropriado para uso na pele, cabelos e m ucosas infantis, conform e legislao brasileira

Ensaios re come ndados e m Re f. humanos bibliogrfica Ensaios de com patibilidade cutnea e ensaios de uso em indivduos de pele sensvel, de acordo com a conceituao Ensaios de com patibilidade cutnea, de sensibilizao e fotossensibilizao, sem ocorrncia de reaes. 25 30 42 43

Hipoalergnico

14 15 31 33 34 35

Produto Infantil

Ensaios de com patibilidade cutnea em adultos, e em casos especficos, na sequncia, ensaios de aceitabilidade cutnea no pblico-alvo (regulam entao especfica)

16 13

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BIBLIOGRAFIA CONSULTADA
1) BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria Resoluo-RDC 79, de 31 de agosto de 2000. Estabelece normas e procedimentos para registro de produtos de higiene pessoal, cosmticos e perfumes e adota a definio de produto cosmtico. Dirio Oficial [da] Repblica Federativa do Brasil. Braslia, DF, 31 ago. 2000, n. 169-E, Seo 1, p. 34. 2) ARCHER, G. E. B.; LIEBISCH, M. The ECVAM International Validation Study in vitro for skin corrosivity. Toxicology in vitro. v.12., p.483-524. 1998. 3) SPIELMANN, H et al. A study on UV filter chemicals from Annex VIII of European Union Directive 76/768/EEC, in vitro 3T3 NRU phototoxicity test. ATLA, v.26, p.679708, 1998. 4) BASKETTER, D. A.; SELBIE, E.; SCHOLES, E. W.; LEES, D.; KIMBER, I; BOTHAM, P. A.. Results with OECD recommended positive control sensitisers in the maximization. Buehler and local lymph node assays. Food and Chemical Toxicology. v.31, p.63-67. 1993. 5) DRAIZE, J. H. Appraisal of the safety of chemicals. Foods, drugs and cosmetics. p.46-49, OECD 404, 1965. 6) KAY, J. H.; CALANDRA, J. C. Interpretation of eye irritation tests. J. Soc. Cosmet. Chem., v.13, p.281-289. 1962. 7) DRAIZE, J. H.; WOODARD, G.; CALVERY, H. Methods for the study of irritation and t oxicity of substances applied topically to the skin and mucous membrane. J. Pharmacol. Exp. Ther. v.82, p.377-390. 1944. 8) BUEHLER, E. V. Delayed contact hypersensitivity in the guinea pig. Arch Dermatol. v.91, p.171-77, 1965. 9) MAGNUSSON B, KLIGMANN. A. M. The identification of contact allergens by animal assay. J. Invest. Dermatol. v.52, p.268-, 1969. 10) OECD Organization for Economic Cooperation and Development. Guideline for testing of chemicals. OECD 420 Acute oral Toxicity Fixed dose method. Adopted on July 17, 1992. 11) OECD. Organization for Economic Cooperation and Development. Guideline for testing of chemicals. OECD 423 Acute oral toxicity Acute toxic class method. Adopted on March 22, 1996. 12) OECD Organization for Economic Cooperation and Development Guideline for testing of chemicals. OECD 425 Up-and-down procedure. Adopted on September 21, 1998. 13) OECD Organization for Economic Cooperation and Development Guideline for testing of chemicals. OECD 428 percutaneous absorption with human pig skin. Adopted on December, 2000.
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