Meta-anlise: Efetividade de frmacos para preveno de nefropatia induzida por contraste.

Nefropatia induzida por contraste uma causa comum de insuficincia renal aguda em pacientes hospitalizados. Nesta meta-anlise com 6379 pacientes a N-acetilcistena mostrou-se o agente mais efetivo para preveno da nefropatia induzida por contraste em pacientes com insuficincia renal crnica. KELLY, AM., DWAMENA, B., CRONIN, P., BERNSTEIN, SJ, CARLOS, RC. Meta-analysis: Effectiveness of drugs for preventing contrast-induced nefhropathy. Ann Intern Med. v 148, p. 284-294; 2008.

Introduo

efropatia induzida por contraste uma causa

comum de insuficincia renal aguda em pacientes hospitalizados. O uso de fludos pr-procedimentos e agentes de contraste de baixa-osmolaridade ou isosmolar diminuem o risco para nefropatia induzida por contraste, porm, no o eliminam em alguns pacientes. Estudos tm avaliado o uso de Nacetilcistena, teofilina, fenoldopam e outros agentes como estratgias preventivas para nefropatia induzida por contraste e os resultados mostram-se heterogneos e de difcil comparao. Dado o vasto uso de agentes de contraste endovenosos iodados, uma melhor compreenso do valor potencial dos frmacos renoprotetores associa-se a importantes implicaes na segurana do paciente e nos custos relacionados aos cuidados de sade.

critrios de duplo cego e incluso de uma anlise de inteno de tratar. Para estudos comparando dois regimes de doses da mesma interveno com um nico grupo controle, considerou-se os grupos de dosagem do mesmo estudo como representando uma nica interveno, com o intuito de se evitar dupla contagem das observaes. Ao se identificar somente um estudo que examinou uma dada terapia, designou-se o estudo para um grupo denominado de outro. Este grupo incluiu um estudo de cada interveno referente ao uso de iloprosta, trimetazidina, manitol, bicarbonato, cido ascrbico e combinaes de furosemida, dopamina e manitol e furosemida e dopamina.

Resultados
Das 619 citaes e referncias iniciais, aps avaliao segundo os critrios de qualidade adotados, restaram 41 estudos clnicos randomizados, envolvendo 6.379 pacientes que realizaram procedimentos radiogrficos eletivos envolvendo agentes de contraste. Destes estudos, publicados entre 1994 e 2006, 15 foram realizados nos EUA e 26 em outros pases; 34 estudos avaliaram pacientes com prejuzo da funo renal, definida como nveis sricos de creatinina maiores que 1.2 a 1.5 mg/dL. Somente trs estudos avaliaram pacientes com funo renal normal e prejudicada e dois estudos avaliaram somente pacientes com funo renal normal. Um estudo avaliou pacientes que realizaram tomografia computadorizada e os demais avaliaram pacientes submetidos a cateterismo cardaco. A idade mdia dos pacientes foi superior a 65 anos em 33 estudos e todos incluram pacientes diabticos. Os resultados referentes nefropatia induzida por contraste foram registrados em todos os estudos e mudanas nos nveis de creatinina srica foram

Mtodos
Realizou-se meta-anlise envolvendo estudos controlados e randomizados que compararam tratamento com controle, tendo, pelo menos, como um dos grupos teraputicos N-acetilcistena, teofilina, fenoldopam, iloprosta, estatina, dopamina, trimetazidina, bicarbonato, cido ascrbico, furosemida ou manitol e que usaram contraste iodado endovenoso, com nefropatia induzida por contraste explicitamente definida e registros suficientes para a construo de uma tabela 2x2 e clculo de medida de efeito primrio (reduo de risco relativo). Os critrios para avaliao de qualidade incluram: randomizao, similaridade dos grupos quanto aos indicadores prognsticos, critrios de elegibilidade,

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registradas em 48 horas na maioria dos estudos, embora os resultados de um estudo tenham sido registrados em 72 horas. Dentre os agentes avaliados a N-acetilcistena significativamente diminuiu o risco para nefropatia induzida por contraste comparado com soluo salina (RR 0.62 [95%IC: 0.44 a 0.88]). J os efeitos da teofilina na preveno da nefropatia no foram significativos (RR 0.49 [95%IC: 0.23 a 1.06]). No grupo heterogneo de tratamentos para o qual somente um nico estudo foi identificado (marcado como outros) somente o cido ascrbico (RR 0.46 [95%IC: 0.23 a 0.90]) e bicarbonato (RR 0.12 [95%IC: 0.02 a 0.95]) significativamente reduziram nefropatia induzida por contraste. Furosemida (RR 3.27 [95%IC: 1.48 a 7.26]) aumentou o risco para nefropatia induzida por contraste. A maioria dos estudos incluiu pacientes com caractersticas de base similares (94%) ou caractersticas de incluso especficas (90%). A maioria tambm apresentou varincia de estimativas de efeitos de tratamento (59%) ou cegamento de pacientes para o tratamento (51%). Pouco mais da metade dos estudos registrou ocultamento da alocao (47%) ou cegamento de provedores de cuidados em relao ao tratamento (43%). Poucos estudos apresentaram avaliao dos resultados por indivduos cegados para avaliao teraputica (6%) ou por inteno de tratar (8%). Estimativa do efeito teraputico dentro do grupo N-acetilcistena mostrou heterogeneidade moderada (I2 = 55%; P<0.001). Como esperado, encontrou-se um nvel moderado a elevado de heterogeneidade entre os estudos que examinaram uma terapia diferente (marcado como outros) (I2 = 61%; P=0.024). Nenhum outro grupo demonstrou significativa heterogeneidade dentro do grupo. Nenhum bias de publicao significativo foi encontrado (coeficiente de bias, -55; P=0.20).

Concluses
Nesta meta-anlise encontrou-se que o tratamento pr-procedimento com N-acetilcistena efetivamente reduz o risco para nefropatia induzida por contraste. Teofilina tambm produziu redues de risco maiores que previamente mencionadas, entretanto, os efeitos deste agente no foram significativos. Nem todos os agentes analisados tiveram efeitos benficos fenoldopam, furosemida, manitol e a combinao de furosemida dopamina e manitol denotou OR maior que 1. Deve-se enfatizar que a N-acetilcistena um frmaco barato, disponvel e facilmente administrado. Efeitos colaterais e interaes medicamentosas so muito raras com o uso contnuo. Portanto, embora nenhuma anlise custoefetiva formal tenha sido realizada, estes achados suportam o uso da N-acetilcistena em pacientes de risco. Hidratao e agentes de contraste isosmolar ou de baixa osmolaridade, como iodixanol, so associados com uma incidncia diminuda de nefropatia induzida por contraste em pacientes com prejuzo renal (clearence de creatinina <60mL/min). Em uma meta-anlise recente, porm, observou-se que embora estes agentes de contraste de baixa osmolaridade reduzam o risco para nefropatia induzida por contraste em 2/3, eles no totalmente eliminam o risco. Assim, agentes protetores devem ainda ser considerados para pacientes com prejuzo renal grave que esto recebendo grandes volumes de agentes contrastantes. H que se avaliar se a reduo de risco se traduz ou no em benefcios clnicos. Como, porm, h registros de associao de nefropatia induzida por contraste com o aumento da morbidade, mortalidade e tempo de internao hospitalar poder-se-ia justificar o uso de Nacetilcistena como uma interveno de rotina para profilaxia de nefropatia induzida por contraste, dado que este frmaco prontamente disponvel e barato, com um perfil de efeitos colaterais favorvel.

Leitura Sugerida
1. http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/354/26/2773

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Exemplificao de Frmula
1. N-acetilcistena cpsulas N-acetilcistena.........................................................600 mg Excipiente q.s.p......................................................1 cpsula Mande....cpsulas. Posologia: 2 cpsulas ao dia a critrio mdico.
A formulao contida neste artigo apresentada como exemplificao, podendo ser modificada a critrio do mdico.

Consulta Rpida
Frmaco Indicao Faixa de dosagem diria usual N-acetilcistena Mucoltico, varredor de radicais livres, antioxidante, detoxificante 200 600 mg (mucoltico)

600 1800 mg (varredor de radicais livres) Forma farmacutica Cpsula X Soluo oral X Envelope X

OBS: as faixas de dosagens so as usuais, podendo variar de acordo com a indicao teraputica. No caso de dvida consulte nossos farmacuticos e/ou a farmacologia anexa a este artigo.

Referncias
1. 2. 3. FERREIRA, A.O. Preparaes Orais Liquidas, Ed Pharmabooks, So Paulo, 2005. BATISTUZZO, J.A.O.B;. ITAYA, M.;ETO, Y. Formulrio Mdico Farmacutico, 2a. Ed., Ed. Tecnopress, So Paulo, 2002 CRESPO, M.S.; CRESPO, J.M.R.S. Formularium, Compendio de Frmuas Magistrais, 1a. ed, Ed. Oesp Grfica e Editora, So Paulo, 2002.

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Farmacologia Resumida: Acetilcistena

Frmaco Acetilcistena Agente mucoltico. A acetilcistena reduz a viscosidade de secrees pulmonares purulentas e no purulentas, facilitando a expectorao. O efeito mucoltico do frmaco tem sido relacionado ao grupo sulfidril livre, o qual parece ser responsvel por reduzir as ligaes dissulfeto da mucoprotena. um agente mucoltico coadjuvante no tratamento de pacientes com secreo mucosa anormal e espessa, em enfermidades como desordens broncopulmonares (pneumonia, bronquite, enfisema, bronquite asmtica crnica, tuberculose, bronquiectasia), atelectasia causada por obstruo mucosa, complicaes pulmonares com fibrose cstica, complicaes pulmonares aps cirurgias torcicas e cardiovasculares e condies ps-traumticas do trax; O frmaco tambm utilizado para a preparao de procedimentos como cateterismo brnquico e broncoespirometria; Utilizado como antdoto para superdosagem e diminuio da toxicidade provocada pelo paracetamol. Via parenteral (pacientes hospitalizados, como antdoto para intoxicao, pode ser utilizado na concentrao de 10%). Via Pulmonar Como agente mucoltico, uma soluo na concentrao entre 10 a 20% pode ser administrada por nebulizao (a cada 2-6 horas), aplicao direta ou instilao endotraqueal (1-2 mL direto na traqueostomia a cada 1-4 horas). Via Oral Adultos Como agente mucoltico, recomenda-se 200 mg, trs vezes ao dia ou 600 mg uma vez ao dia. Crianas Como agente mucoltico, recomenda-se entre 10 a 15 mg/Kg, duas ou trs vezes ao dia. Interaes Medicamentosas Principais Reaes Adversas Principais Diminui a biodisponibilidade de cefalexina e aminoglicosdeos; Aumenta a biodisponibilidade de amoxicilina e doxicilina. Em geral bem tolerado e os principais efeitos consistem em nusea, vmito, erupes cutneas, febre, coriza, sonolncia, sensao ttil desagradvel. Gravidez: no h estudos adequados em gestantes. Em modelos animais no foram observados riscos. Idosos: A segurana e eficcia da acetilcistena no tm sido estabelecidas especificamente para a populao idosa. Crianas: A segurana e eficcia para a administrao oral de acetilcistena em crianas menores de dois anos de idade no foram estabelecidas. A apresentao em ampola, ao ser aberta, libera um odor sulfidrlico, caracterstico do

Classe Teraputica

Indicaes Principais

Dose

Precaues de Uso

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frmaco, que pode ser enauseante. O frasco deve ser aberto no momento do uso. Deve ser usado com precauo em pacientes asmticos e com histria de lcera pptica. O frmaco induz nuseas e vmitos e pode aumentar o risco de hemorragia gastrointestinal. H um risco terico de que agentes mucolticos podem romper a mucosa gstrica.

Referncias
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. American Society of Health-System Pharmacists. ASHS Drug Information, Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists, 2003. Craig, C. R.; Stitzel, R. E. Farmacologia Moderna com Aplicaes Clnicas, Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan, 2005. 6a Edio. Goodman & Gilman. As bases farmacolgicas da teraputica, Rio de Janeiro: Editora McGraw Hill, 2007. 11a Edio Grahame-Smith, D. G.; Aronson, J. K. Tratado de Farmacologia Clnica e Farmacoterapia, Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan, 2004. 1a Edio. Korolkovas, A.; Frana, F.F.C.A. Dicionrio Teraputico Guanabara, Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan, 2001/2002. Katzung, B. G. Farmacologia Bsica e Clnica, Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan, 2005. 9a Edio. Martindale. The Complete Drug Reference, Chicago: Pharmaceutical Press, 2002. 33a edio. United States Pharmacopeia Convention. Drug Information for the Health Care Professional (USP DI). 20a Edio. Rang, H. P.; Dale, M. M.; Ritter, J. M.; Flower, R. J. Rang e Dale Farmacologia, Rio de Janeiro: Editora Elsevier, 2008. 6a Edio.

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Orientaes ao Visitador Objetivo da Escolha do Tema

Nesta meta-anlise avaliou-se o efeito de diversos agentes na preveno de nefropatia induzida por contraste. A N-acetilcistena mostrou-se mais renoprotetora que a hidratao isolada. A teofilina, por sua vez, pode reduzir o risco para nefropatia induzida por contraste, embora a associao detectada no tenha se mostrada significativa. Em se considerando o baixo custo, disponibilidade e poucos efeitos colaterais atrelados a N-acetilcistena, apesar da ausncia de estudos especficos que avaliem benefcios clnicos, estes resultados suportam a administrao da N-acetilcistena na profilaxia de nefropatia induzida por contraste em pacientes de alto risco.

Especialistas Indicados para a Visita

Nefrologistas, clnicos gerais, radiologistas e geriatras.

Saiba Mais
A doena
Define-se nefropatia induzida pelo contraste como um aumento na creatinina srica maior que 25% ou 44.2 mol/L (>0.5 mg/dL) dentro de 3 dias da administrao intravascular de contraste na ausncia de uma causa alternativa. A maioria dos episdios de nefropatia induzida por contraste no detectada clinicamente visto serem os pacientes assintomticos. Porm, nefropatia induzida por contraste pode aumentar o risco para insuficincia renal e se associar com dilise, permanncia hospitalar prolongada, aumento dos custos com cuidados de sade, reduo potencialmente irreversvel na funo renal e morte.

Termos Tcnicos
- I2: teste padronizado para heterogeneidade que mede o grau de inconsistncia entre os estudos. Assim, valores I2, cujo intervalo se estende de 0% a 100%, descrevem a proporo de variao nas estimativas de efeitos teraputicos que se devem variao genuna mais do que a um simples erro. Um valor de 0% indica ausncia de heterogeneidade observada.

Sugesto de Leitura
1. PAULA, A.S. et al Efeito protetor da N-Acetilcistena em pacientes com funo renal normal exposto a contraste radiolgico hiperosmolar. JBN 2006;28(1): 15-19 disponvel em http://www.sbn.org.br/JBN/28-1/v28e1p015.pdf

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Epidemiologia
- Nefropatia induzida pelo contraste constitui-se na terceira causa mais comum de insuficincia renal aguda de incio recente em pacientes hospitalizados. Desenvolve-se em 0% a 10% dos pacientes com funo renal normal, entretanto, a incidncia pode ser to alta quanto 25% em pacientes com disfuno renal pr-existente ou na vigncia de fatores de risco como diabetes, insuficincia cardaca congestiva, idade avanada e administrao concomitante de frmacos nefrotxicos. Altas doses de contraste endovenoso e o uso de agentes de contraste de alta osmolaridade em pacientes com prejuzo renal tambm aumentam o risco para nefropatia induzida por contraste.

Destaques na Visita
o o Nesta meta-anlise avaliou-se o efeito de diversos agentes na preveno de nefropatia induzida por contraste N-acetilcistena mostrou-se mais renoprotetora que a hidratao isolada para preveno de nefropatia induzida por contraste.

Orientaes Mercadolgicas Matria-Prima

Matria - Prima
N-acetilcistena

Empresa
Gerbras DEG

Telefone
(11) 4055-6400 0800-701-1974

Preo (R$)
82,00 / Kg 78,00 / Kg

Qtde. Mnima
100 g 250 g

A Pesquisa Racine constatou a disponibilidade das matrias-primas nas empresas relacionadas. No entanto, sugerimos verificar a disponibilidade na poca da divulgao do material.

Produtos Industrializados
Nome Comercial Laboratrio EMS Acetilcistena Medley Dose 100 mg 20 mg/mL 600 mg 100 mg Apresentao Cx 16 env 5 g Fr 120 mL xp Cx 16 env 5 g Cx 16 env 5 g Preo Embalagem Original (R$) 12,48 14,99 25,24 10,16 Preo Unitrio (R$) 0,78 14,99 1,57 0,37

Esta tabela tem a funo de informar parmetros mercadolgicos do frmaco em discusso, para orientao do farmacutico. No deve ser utilizada para comparativos de qualidade com os mesmos insumos manipulados.

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Orientao Farmacutica: Acetilcistena

Acetilcistena Alergias Hipersensibilidade e erupes cutneas.

Gravidez Categoria B: no h estudos adequados em gestantes. Em modelos animais no foram observados riscos.

Lactao No se sabe se acetilcistena excretado no leite materno. Com o uso, no foram documentados problemas para o lactente.

Uso Geritrico A segurana e eficcia da acetilcistena especificamente para a populao idosa. no tm sido estabelecidas

Uso Peditrico

A segurana e eficcia para a administrao oral de acetilcistena em crianas menores de 2 anos de idade no foram estabelecidas.

Medicamentos que podem interagir com o frmaco

Diminui a biodisponibilidade de cefalexina e aminoglicosdeos; Aumenta a biodisponibilidade de amoxicilina e doxicilina.

Outros problemas de sade que podem interferir no tratamento

Deve ser usado com precauo em pacientes asmticos e com histria de lcera pptica. O frmaco induz nuseas e vmitos e pode aumentar o risco de hemorragia gastrointestinal. H um risco terico de que agentes mucolticos podem romper a mucosa gstrica.

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Administrao

Via parenteral (pacientes hospitalizados, como antdoto para intoxicao, pode ser utilizado na concentrao de 10%). Via Pulmonar Como agente mucoltico, uma soluo na concentrao entre 10 a 20% pode ser administrada por nebulizao (a cada 2-6 horas), aplicao direta ou instilao endotraqueal (1-2 mL direto na traqueostomia a cada 1-4 horas). Via Oral Adultos Como agente mucoltico, recomenda-se 200 mg, trs vezes ao dia ou 600 mg uma vez ao dia. Crianas Como agente mucoltico, recomenda-se entre 10 a 15 mgKg, duas ou trs vezes ao dia.

Efeitos importantes: devem ser informados ao mdico

Em geral bem tolerado e os principais efeitos consistem em nusea, vmito, erupes cutneas, febre, coriza, sonolncia, sensao ttil desagradvel.

Efeitos mais comuns 1. Nusea.

Referncias
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. American Society of Health-System Pharmacists. ASHS Drug Information, Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists, 2003. Craig, C. R.; Stitzel, R. E. Farmacologia Moderna com Aplicaes Clnicas, Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan, 2005. 6a Edio. Goodman & Gilman. As bases farmacolgicas da teraputica, Rio de Janeiro: Editora McGraw Hill, 2007. 11a Edio Grahame-Smith, D. G.; Aronson, J. K. Tratado de Farmacologia Clnica e Farmacoterapia, Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan, 2004. 1a Edio. Korolkovas, A.; Frana, F.F.C.A. Dicionrio Teraputico Guanabara, Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan, 2001/2002. Katzung, B. G. Farmacologia Bsica e Clnica, Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan, 2005. 9a Edio. Martindale. The Complete Drug Reference, Chicago: Pharmaceutical Press, 2002. 33a edio. United States Pharmacopeia Convention. Drug Information for the Health Care Professional (USP DI). 20a Edio. Rang, H. P.; Dale, M. M.; Ritter, J. M.; Flower, R. J. Rang e Dale Farmacologia, Rio de Janeiro: Editora Elsevier, 2008. 6a Edio.

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Dica - Fornecer ao cliente junto com o medicamento durante a dispensao.

ORIENTAO FARMACUTICA RESUMIDA: Acetilcistena
1- Administrao: Via Oral: Adultos Como agente mucoltico, recomenda-se 200 mg, trs vezes ao dia ou 600 mg uma vez ao dia. Crianas Como agente mucoltico, recomenda-se entre 10 a 15 mg/Kg, duas ou trs vezes ao dia. 2. Reaes Adversas: Em geral bem tolerado e os principais efeitos consistem em nusea, vmito, erupes cutneas, febre, coriza, sonolncia, sensao ttil desagradvel. 3. Precaues: Deve ser usado com precauo em pacientes asmticos e com histria de lcera pptica. O frmaco induz nuseas e vmitos e pode aumentar o risco de hemorragia gastrointestinal. H um risco terico de que agentes mucolticos podem romper a mucosa gstrica. 4. Orientaes: No caso de ter sido prescrito a especialidade farmacutica para uso em nebulizao, a ampola dever ser aberta no momento do uso; Orientar o paciente a no ingerir bebida alcolica.

ORIENTAO FARMACUTICA RESUMIDA: Acetilcistena

1- Administrao: Via Oral: Adultos Como agente mucoltico, recomenda-se 200 mg, trs vezes ao dia ou 600 mg uma vez ao dia. Crianas Como agente mucoltico, recomenda-se entre 10 a 15 mg/Kg, duas ou trs vezes ao dia. 2. Reaes Adversas: Em geral bem tolerado e os principais efeitos consistem em nusea, vmito, erupes cutneas, febre, coriza, sonolncia, sensao ttil desagradvel. 3. Precaues: Deve ser usado com precauo em pacientes asmticos e com histria de lcera pptica. O frmaco induz nuseas e vmitos e pode aumentar o risco de hemorragia gastrointestinal. H um risco terico de que agentes mucolticos podem romper a mucosa gstrica. 4. Orientaes: No caso de ter sido prescrito a especialidade farmacutica para uso em nebulizao, a ampola dever ser aberta no momento do uso; Orientar o paciente a no ingerir bebida alcolica.

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Farmacotcnica Exemplificao de Frmula

1. N-acetilcistena cpsulas N-acetilcistena.........................................................600 mg Excipiente q.s.p.....................................................1 cpsula Mande....cpsulas. Posologia: 2 cpsulas ao dia a critrio mdico.
As exemplificaes de formulaes contidas neste artigo so apresentadas como sugesto, podendo ser modificadas a critrio mdico.

Orientaes Farmacotcnicas Frmacos

N-acetilcistena: um derivado da l-aceticistena. Utilizada nas doses de 200 a 600 mg ao dia como mucoltico e de 600 a 1800 mg ao dia com varredor de radicais livre. P branco ou cristalino e/ou inodoro, levemente solvel em gua e etanol, praticamente insolvel em cloro metileno.

Forma Farmacutica
Cpsula ou soluo: as duas formas farmacuticas podem ser utilizadas.

Excipiente
Composio N-Acetilcistena Estearato de magnsio Dixido de silcio coloidal Celulose microcristalina Amido Quantidade 600 mg 1,0% 1,0% 30,0% qsp 100,0% Funo Frmaco Lubrificante Deslizante e dessecante Diluente Diluente

Tcnica de Preparo
Fazer os devidos clculos para a escolha da cpsula. Forrar o gral com o amido, misturar a N-acetilcistena e homogeneizar por 30 segundos. Adicionar o estearato de magnsio, o dixido de silcio coloidal, a celulose microcristalina e homogeneizar por 30 segundos. Passar esta mistura de ps por um tamis de malha 40 a 50 ABNT. Homogeneizar novamente por 30 segundos. Processar o enchimento dos invlucros e travar as cpsulas.

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Tipo de Embalagem
Embalagem Pet com slica gel.

Prazo de Validade
30 dias.

Condies de Armazenamento
Em local seco, arejado e em condies de temperatura ambiente (25C).

Referncias
1. 2. 3. 4. 5. 6. ASSOCIAO NACIONAL DE FARMACUTICOS MAGISTRAIS. Manual de equivalncia. So Paulo: Anfarmag, 2000. MARTINDALE: the complete drug reference. 33.ed. Londres: PhP, 2002. KIBBE, Arthur H. Handbook of pharmaceutical excipients. 3. ed. Washington: AphA, 2000. MERCK index 13 ed. Withehouse Station: Merck Research, 2001. BATISTUO, J. A. O.; ITAYA, M.; ETO, Y. Formulrio Mdico Farmacutico. 2 ed. So Paulo: Tecnopress, 2002. EUROPEAN PHARMACOPOEIA, 5 ed. Estrasbourg Cedex, France, 2005.

Sobre o Consultor
Tiago Martinello, consultor em Farmacotcnica. Farmacutico formado pela Universidade Federal do Paran, Mestre em Produo e Controle de Qualidade de Frmacos e Medicamentos pela Universidade de So Paulo. Atuou na rea de controle de qualidade, desenvolvimento, garantia de qualidade e validao na Janssen Cilag Farmacutica, Aventis Pharma e Johnson & Johnson. Ex-Farmacutico Responsvel pela Farmcia Escola da Universidade de Mogi das Cruzes. Ex-professor das disciplinas de Farmacotcnica, Garantia de Qualidade e Controle de Qualidade da Universidade Mogi das Cruzes e Universidade Paulista. Atualmente Pesquisador Snior de O Boticrio, docente do Curso de Ps-graduao em Manipulao Magistral Aloptica do Instituto Racine e Consultor da Racine Consultores.