Открыть Электронные книги
Категории
Открыть Аудиокниги
Категории
Открыть Журналы
Категории
Открыть Документы
Категории
УДК [615.373.3:577.112.825].032.14
Внутривенные иммуноглобулины:
механизмы действия и возможности
клинического применения
В.М. Аверченков, И.С. Палагин
Смоленская государственная медицинская академия, Смоленск, Россия
Контактный адрес:
Иван Сергеевич Палагин
214016, Смоленск, а/я 5
Факс: (0812) 611294
Эл. почта: palagin@antibotic.ru
лимерный рецептор IgA и IgM (pIgR) и неонаталь' ную аффинность к мономерному IgG [6]. FcγRIIIА
ный FcR к IgG (FcRn)). отвечает за АЗКТ и фагоцитоз, является трансмем'
FcγγRI. FcγRI человека (CD64) состоит из трех бранным рецептором естественных киллеров и ма'
подобных иммуноглобулину внеклеточных доменов. крофагов, но отсутствует у нейтрофилов [11].
Первые два – гомологичны двум доменам FcγRII и FcγRIIIВ присутствует только у нейтрофилов. Этот
FcγRIII. Третий внеклеточный домен обеспечивает рецептор не активирует нейтрофилы, являясь свое'
высокую аффинность связывания IgG с FcγRI образной ловушкой для иммунных комплексов
(Ka=107–109/моль) [6]. FcγRI находятся на поверх' [12]. FcγRIIIВ может проявлять синергизм с
ности моноцитов, макрофагов [7] и нейтрофилов, ак' FcγRIIА [13], находящимся на поверхности нейтро'
тивируются γ'интерфероном (ИФНγ), гранулоцит' филов, для обеспечения АЗКЦ и фагоцитоза. Сти'
макрофаг колониестимулирующим фактором (GM' муляция макрофагов, моноцитов и нейтрофилов
CSF) и другими медиаторами [8]. иммунными комплексами или анти'FcγR монокло'
FcγγRII. FcγRII находятся на поверхности прак' нальными антителами повышает внутриклеточную
тически любых клеток, имеющих FcγR, за исключе' концентрацию ионов кальция [14]. Для активации
нием естественных киллеров. FcγRII (CD32) состо' эффекторных клеток необходимо перекрестное
ит из двух сходных с иммуноглобулином доменов. связывание двух или более молекул рецепторов.
Он проявляет высокую авидность при связывании FcRn. Функцию трансэпителиального переноса
комплексов IgG, однако при этом не способен удер' IgG выполняет FcRn, относящийся к молекулам
живать мономеры IgG, то есть FcγRII лучше связы' HLA I. Этот рецептор является мембранным глико'
вается с иммунными комплексами, чем с отдельны' протеидом массой 45 кДа и близок по структуре к
ми молекулами IgG. FcγRIIВ уникален среди всех рецептору для IgG на лейкоцитах. Связывание IgG
FcγR и по структуре, и по функции. Молекула это' c FcRn зависит от рН, причем лучше проходит в
го рецептора не связана с сигнальным мембранным кислой среде, а диссоциация – в нейтральной. Этот
комплексом, но несмотря на это имеет характерную рецептор выполняет функцию регуляции катабо'
внутриклеточную аминокислотную последователь' лизма плазматического пула IgG.
ность ITIM [5,8]. При стимуляции анти'Ig F(ab’)2
В'лимфоциты начинают интенсивно делиться бла' Механизм действия ВВИГ
годаря перекрестному связыванию фиксированных Препараты ВВИГ зарекомендовали себя как
на поверхности клетки иммуноглобулинов, хотя са' эффективные и безопасные средства при длитель'
ми по себе неизмененные антииммуноглобулино' ном лечении больных с иммунодефицитами гумо'
вые антитела не являются стимуляторами. Этот фе' рального типа. Кроме того, их все чаще применяют
номен может быть интерпретирован как связыва' в терапии широкого спектра аутоиммунных и сис'
ние FcγRIIВ молекулы В'лимфоцитов с Fc'доме' темных воспалительных заболеваний, протекаю'
ном антитела и последующим образованием пере' щих с выраженными нарушениями в иммунной
крестной связи посредством антииммуноглобули' системе (таблица). Однако в рандомизированных
нового антитела между рецептором к антигену и клинических исследованиях хороший эффект при
FcγRIIВ. Исходя из представленных данных, применении ВВИГ наблюдался лишь при несколь'
FcγRIIВ В'лимфоцитов могут ингибировать про' ких заболеваниях [15]. Для большинства иммун'
дукцию антител при иммунном ответе in vivo. По' ных расстройств нет убедительных доказательств
мимо В'лимфоцитов, экспрессирующих только эффективности препарата и недостаточно данных
FcγR к IgG, FcγRIIВ имеется на поверхности мак' о том, какие схемы терапии являются оптималь'
рофагов, нейтрофилов, тучных клеток и отсутству' ными.
ет только у Т'лимфоцитов и естественных килле' Известно, что при первичных иммунодефици'
ров [8]. Ряд исследователей придерживаются мне' тах действие ВВИГ обусловлено компенсацией не'
ния, что ингибирующий сигнал с помощью FcγRIIВ хватки иммуноглобулинов. Но при системных и ау'
является наиболее общим механизмом иммуносу' тоиммунных расстройствах лечебный эффект
прессии [9]. Эффект заключается в блокировании ВВИГ объяснить не просто. В настоящее время до'
поступления кальция в клетку, что предотвращает казано существование нескольких механизмов, ба'
процессы дегрануляции, фагоцитоза, антителоза7 зирующихся на взаимодействии между Fc'фраг'
висимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ) и ментом инфузированных ВВИГ и Fc'рецепторами
выброса цитокинов [10]. клеток'мишеней или на взаимодействии различ'
FcγγRIII. Мембранные FcγRIII имеют две изо' ных участков экзогенных антител с эндогенными
формы [10], содержащие по два Ig'подобных доме' иммуноглобулинами. При этом иммуномодулиру'
на и демонстрирующие низкую или промежуточ' ющий эффект основан на профилактике или сни'
жении активности аутоиммунного заболевания по' при нормальном увеличении количества IgM. Низ'
сле введения донорских иммуноглобулинов. кий уровень сывороточного IgG был обусловлен от'
сутствием FcRn. Этот рецептор в изобилии обнару'
Действие ВВИГ на эффекторные функции живается в эндотелиальных клетках, связывая про'
FcR. Многие положительные эффекты могут никший путем пиноцитоза IgG только в кислой
быть достигнуты при взаимодействии ВВИГ с мо' среде эндосом. Диссоциация связи IgG с рецепто'
ноцитами и макрофагами. У этих клеток есть три ром наступает при попадании транспортной вези'
вида Fс'рецепторов, активация которых вызывает кулы в нейтральную среду на поверхности клеток.
многочисленные ответные реакции клеток in vitro, а Несвязанный с FcRn IgG разрушается в лизосомах.
in vivo связывание ВВИГ с Fc'рецепторами индуци' При высокой концентрации IgG в плазме рецепто'
рует обратимую блокаду рецепторного аппарата ры насыщаются, что приводит к деградации эндосо'
фагоцитов. Эти взаимодействия лежат в основе бы' мальной фракции IgG.
строй кратковременной аутоиммунной цитопении Таким образом, эффективность высоких доз
(например, при идиопатической тромбоцитопени' ВВИГ при заболеваниях, в патогенезе которых ве'
ческой пурпуре). Связывание Fc'домена IgG c Fc' дущую роль играют аутоантитела, основана на на'
рецептором на поверхности клеток активирует В' сыщении FcRn, что приводит к увеличению катабо'
лимфоциты и моноциты [16]. лизма IgG, в том числе и аутоантител [18].
Существует гипотеза, что при аутоиммунных Комплемент. Способность ВВИГ тормозить ак'
расстройствах эффективность действия высоких тивацию белков системы комплемента in vivo была
доз экзогенного IgG коррелирует со степенью ката' продемонстрирована на модели реакции Форссма'
болизма эндогенных IgG [17]. Механизм, согласно на у морских свинок. ВВИГ предотвращали ком'
которому концентрация Ig в плазме регулирует племент'опосредованное повреждение тканей ан'
уровень катаболизма IgG, был описан у мышей с тителами кролика, специфичными к эндотелиаль'
очень низким уровнем β2'микроглобулина. Имму' ным клеткам свиньи [19]. Эффективность ВВИГ
низация этих животных не вызывала длительного объясняется способностью экзогенных IgG предот'
увеличения концентрации IgG в сыворотке крови вращать доступ С3 и С4 фракций комплемента к
мости от дозы препараты ВВИГ подавляют выра' цитотоксичность вируса гриппа. Более того, приме'
ботку IgG В'лимфобластами, модифицированными нение ВВИГ у гипериммунизированных пациен'
вирусом Эпштейна–Барра [32]. Однако механиз' тов, находящихся на гемодиализе, приводило к
мы, лежащие в основе угнетения пролиферации Т' уменьшению титра цитотоксических антител к
и В'лимфоцитов при введении ВВИГ in vitro, еще HLA I, что может быть использовано при подготов'
не изучены. Связывание антиидиотипических ан' ке пациентов к трансплантации [39].
тител с антигенными детерминантами и поверхно' Все перечисленные факты не выявляют единый
стными IgM или IgG на В'лимфоцитах вызывает механизм, определяющий эффективность ВВИГ в
снижение продукции антител [33]. Кроме того, терапии всех аутоиммунных заболеваний или хотя
ВВИГ могут снизить уровень антител, так как в бы одного из них.
препаратах содержатся антитела к CD5'молекулам
[34]. Более того, было показано, что ВВИГ индуци' Нежелательные лекарственные реакции
руют апоптоз В' и Т'клеточных линий [35]. Таким на введение ВВИГ
образом, ВВИГ могут изменять профиль антител у Назначение высоких доз ВВИГ может привести
пациента, разрушая В'лимфоциты. Этот механизм к развитию НЛР. Эти эффекты могут быть вызва'
лежит в основе лечения неврологических заболева' ны либо так называемыми «примесями» в коммер'
ний, в патогенезе которых основная роль отводится ческих препаратах (вирусами, растворимыми суб'
антитело'опосредованным аутоиммунным процес' станциями иммуноглобулинов, отличных от IgG),
сам. ВВИГ хорошо зарекомендовали себя при лече' либо непосредственно активным компонентом –
нии таких заболеваний, как миастения, миастени' IgG.
ческий синдром Ламберта – Итона и некоторых ви' Генерализованные реакции. Генерализованные
дов нейропатии [36]. НЛР после приема ВВИГ регистрируются у 1–15%
больных [40]. Наиболее часто НЛР проявляются
Другие эффекты препаратов ВВИГ через 30–60 мин после начала инфузии и не явля'
Суперантигены. ВВИГ содержат нейтрализую' ются тяжелыми. Это могут быть малые системные
щие антитела против эпитопов суперантигенов и реакции (головная боль, миалгия, лихорадка, озноб,
антитела против Vβ3, Vβ8, Vβ17 генов TCR рецеп' боль в спине, диарея и/или рвота), вазомоторные и
тора Т'лимфоцитов [37]. Кроме этого, доказана кардиоваскулярные нарушения (изменение артери'
способность ВВИГ тормозить суперантиген'опо' ального давления, тахикардия) [41, 42]. Иногда раз'
средованную активацию Т'клеток. Ингибирующая вивается удушье и появляется ощущение сдавле'
способность ВВИГ не зависит от связывания с TCR ния в груди. Подобные эффекты быстро купируют'
рецептором и в большой степени обусловлена непо' ся при снижении дозы ВВИГ или прекращении вве'
средственной нейтрализацией суперантигенов спе' дения. Для устранения симптомов могут быть ис'
цифическими антителами. Суперантигены (бакте' пользованы нестероидные противовоспалительные
риальные токсины, энтеротоксины и вирусы) сти' средства (НПВС) и/или антигистаминные препа'
мулируют несенсибилизированные Т'клетки и ак' раты. Достаточно редко генерализованные НЛР
тивируют синтез лимфокинов[38]. Таким образом, возникают спустя несколько суток после инфузии
нейтрализация суперантигенов препятствует неже' ВВИГ (иммунокомплексный тип аллергических
лательной активации и клональной экспансии ци' реакций) [43].
тотоксических Т'лимфоцитов. Подобный механизм Считается, что НЛР на введение ВВИГ связаны
лежит в основе эффективности препаратов ВВИГ, с наличием агрегантов иммуноглобулина, которые
блокирующих суперантигены при лечении болезни активируют комплемент. Наличие в препаратах ди'
Кавасаки. Более того, ВВИГ содержат антитела к меров IgG, состоящих из комплексов идиотип–ан'
вариабельным и стабильным участкам CD4 и бел' тиидиотип или антиген–антитело, или образование
кам, синтезированным на матрице генов HLA I, что их in vivo при инфузии, может стать причиной
обуславливает иммуномодулирующие эффекты НЛР, особенно при быстром формировании этих
ВВИГ. комплексов. Как и агреганты, димерный IgG спосо'
Анти'CD4'антитела, полученные из препаратов бен in vivo и in vitro связывать и активировать экс'
ВВИГ, связываются с CD4+ Т'лимфоцитами чело' прессирующие FcR клетки – макрофаги и нейтро'
века, ингибируют пролиферацию и предотвращают филы [44]. Вазоактивные протеазы, такие как кал'
инфицирование CD4+ Т'клеток вирусом иммуно' ликреиноген или калликреин, потенциально могут
дефицита человека in vitro. Для антител к пептидам вызвать НЛР [45], хотя в настоящее время препара'
HLA I, выделенным из препаратов ВВИГ, показана ты ВВИГ тщательно проверяются на наличие по'
способность ингибировать CD8'опосредованную добных компонентов. Кроме перечисленного, НЛР
могут индуцировать цитокины и другие медиаторы честве стабилизатора сахарозу. У большинства па'
воспаления. По данным ряда исследователей, у па' циентов снижение функции почек регистрирова'
циентов с первичными иммунодефицитами после лось еще до применения иммуноглобулинов, а вве'
инфузии ВВИГ регистрируется увеличение уровня дение ВВИГ лишь усугубило эти нарушения. Сход'
ИЛ'6, ИЛ'8, ФНО'α и рецепторов к ФНО [24], что ные данные (увеличение концентрации креатинина
может оказывать влияние на терапевтический эф' в плазме) были получены при обследовании паци'
фект препаратов. Однако по данным других иссле' ентов с гломерулонефритом, получавших ВВИГ
дователей, частота и выраженность НЛР на введе' для лечения нефротического синдрома. Исследова'
ние ВВИГ у здоровых добровольцев коррелирует с ние функции почек перед назначением препаратов
концентрацией в плазме ИЛ'6 и тромбоксана B2 ВВИГ не обязательно, но представляется важным в
[46]. связи с вышеизложенными сведениями [49].
Серьезные анафилактические реакции могут
возникать при лечении ВВИГ пациентов с врож' Заключение
денным дефицитом IgA [47]. Развитие анафилакти' Таким образом, применение препаратов ВВИГ в
ческого шока связано с наличием антиIgA антител в комплексной терапии больных с системными и ау'
сыворотке крови пациентов. Среди больных с гипо' тоиммунными заболеваниями является эффектив'
гаммаглобулинемией более склонны к развитию ос' ным и безопасным методом лечения. Клинические
ложнений лица с комбинированным типом иммун' научные исследования, а также применение совре'
ной недостаточности. У тяжелобольных с наруше' менных технологий производства и очистки препа'
ниями сердечной деятельности высок риск разви' ратов позволяют свести к минимуму НЛР на инфу'
тия вазомоторных осложнений, которые проявля' зии ВВИГ.
ются повышением артериального давления и/или Немногочисленные работы российских исследо'
сердечной недостаточностью. Сердечно'сосудис' вателей, использовавших ВВИГ в комплексной тера'
тые эффекты являются следствием гиперосмоляр' пии больных с различными видами иммунопатоло'
ности, вызванной инфузией ВВИГ, тогда как вазо' гии, подтверждают эффективность и безопасность
моторные НЛР индуцируются калликреином, со' этого способа лечения [50]. Однако в ряде случаев
держащимся в препаратах. полученные данные нельзя считать абсолютно до'
Редкой НЛР на применение препаратов ВВИГ стоверными в связи с относительно небольшим чис'
является почечная недостаточность [48]. Отмечено, лом пролеченных пациентов и неполным соблюде'
что почечная недостаточность наблюдается чаще нием правил качественной клинической практики
при введении препаратов ВВИГ, содержащих в ка' (GCP) при проведении этих исследований.
Литература and U937 cells bear two distinct Fc receptors for IgG.
J Immunol 1986; 136:1641'7.
1. Kazatchkine M., Kaveri S. Immunomodulation of autoim'
8. Ravetch J., Lanier L. Immune inhibitory receptors.
mune and inflammatory diseases witch intravenous
Science 2000; 290:84'9.
immune globulin. N Engl J Med 2001; 345:747'55.
9. Daeron M. Negative regulation of mast cell activation by
2. Lam L., Whitsett C.F., McNicholl J.M., Hodge T.W.,
receptors for IgG. Int Arch Allergy Immunol 1997;
Hooper J. Immunologically active proteins in intra'
113:138'41.
venous immunoglobulin. Lancet 1993; 342:678.
10. Edberg J., Redecha P., Salom J., Kimberly R. Human
3. Kistler P., Nitschmann H. Large scale production of
FcγRIII (CD16): Isoforms with distinct allelic expres'
human plasma fractions. Vox Sang 1962; 7:414.
sion, extracellular domains and membrane linkages on
4. Tankersley D., Preston M., Finlayson J. Immunoglobulin
polymorphonuclear and natural killer cells. J Immunol
G dimer: an idiotypic'anti'idiotypic complex. Mol
1989; 143:1642'9.
Immunol 1988; 22:41'8.
11. Simmons D., Seed B. The Fcγ receptor of natural killer
5. Ravetch J. Fc receptors. Cell 1994; 78:553'60.
cells is a phospholipid'linked membrane protein. Nature
6. Gavin A., Hulett M., Hogarth P. Molecular basis for the
1988; 333:568'570.
interaction of Fc receptors with immunoglobulins. In:
12. Selvaraj P., Rosse W., Silber R., Pringer T. The major Fcγ
van de Winkel J.G.J., Hogarth P.M., editors. The
receptor in blood has a phosphatidylinositol anchor and
Immunoglobulin Receptors and Their Physiological
its deficiency in paroxysmal nocturnal heamoglobinuria.
and Pathological Roles in Immunity. Vol 26. The
Nature 1988; 333:565'7.
Netherlands: Kluwer Academical Publishers; 1998;
13. Ravetch J., Kinet J. Fc receptors. Ann Rev Immunol
р11'35.
1991; 9:457'92.
7. Looney R., Abraham G., Anderson C. Human monocytes
14. Young J., Ko S., Cohn A. The increase in intracellular free
calcium associated with IgGγ2b/γ1 Fc receptor'ligand 30. Jayne D., Davies M., Fox C., Lockwood C. Treatment of
interaction: role in phagocytosis. Proc Natl Acad Sci systemic vasculitis with pooled intravenous
USA 1984; 81:5430. immunoglobulin. Lancet 1991; 337:1137'9.
15. Imbach P., Barandun S., d’Apuzzo V. High dose intra' 31. Delfraissy J., Tchernia G., Laurian Y., Wallon C., Gala'
venous gammaglobulin for idiotypic trombocytopenia naud P. Suppressor cell function after intravenous gam'
purpura in childhood. Lancet 1981; 1:1228'31. maglobulin treatment in adult chronic idiopathic throm'
16. Fridmann W. Regulation of B'cell activation and antigen bocytopenic purpura. Br J Haematol 1985; 60:315'22.
presentation by Fc receptors. Curr Opin Immunol 1993; 32. Kondo N., Ozawa T., Mushiake K., et al. Suppression of
5:355'60. immunoglobulin production of lymphocytes by intra'
17. Yu Z., Lennon V. Mechanism of intravenous immune venous immunoglobulin. J Clin Immunol 1991; 11:152'8.
globulin therapy in antibody'mediated autoimmune dis' 33. Diegel M., Rankin B., Bolen J., Dupuis P., Kiener P.
eases. N Engl J Med 1999; 340:227'8. Cross linking of Fc receptor to surface immunoglobulin
18. Bleeker W., Teeling J., Hack C. Accelerated autoantibody on E cells provides an inhibitory signal that closes the
clearance by intravenous immunoglobulin therapy: studies plasma membrane calcium channel. J Biol Chem 1994;
in experimental models to determine the magnitude and 269:11409'16.
time course of the effect. Blood 2001; 98:3136'42. 34. Vassilev T., Gelin C., Kaveri S., Xilber M., Boumsell L.,
19. Basta M., Kirhsbom P., Frank M., Fries L. Mechanisms of Kazatchine M. Antibodies to the CD5 molecule in nor'
therapeutic effect of high dose intravenous immunoglob' mal human immunoglobulins for therapeutic use (intra'
ulin. Attenuation of acute, complement'dependent venous immunoglobulins, IVIg). Clin Exp Immunol
immune damage in a guinea pig model. J Clin Invest 1993; 92:369'72.
1989; 84:1974'81. 35. Prasad N., Papoff G., Zeuner A., et al. Therapeutic prepa'
20. Mollnes T., Hogasen K., Hoaas B., Michaelsen T., Gar' rations of normal polyspecific IgG (IVIg) induce apopto'
red P., Harboe M. Inhibition of complement'mediated sis in human lymphocytes and monocytes: a novel mech'
red cell lysis by immunoglobulins is dependent on the Ig anism of action of IVIg involving the Fas Apoptotic path'
isotype and its C1 binding properties. Scand J Immunol way. J Immunol 1998; 161:3781'90.
1995; 41:449'56. 36. Dalakas M. Intravenous immunoglobulin therapy for
21. Ruiz P., Gomez G., Lopez R., Chien P., Rossman M., neurological diseases. Ann Intern Med 1997; 126:721'30.
Schreiber A. Granulocyte Fcγ receptor recognition of cell 37. Marchalonis J., Kaymaz H., Dedeoglu F., Schluter S.,
bound and aggregated IgG: effect of γ' interferon. Am J Yocum D., Edmunson A. Human autoantibodies reactive
Hematol 1992; 39:257'63. with synthetic autoantigens from T’ cell receptor 20
22. Leung D., Burns J., Newburger J., Geha R. Reversal of lym' chain. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:3325'9.
phocyte activation in vivo in the Kawasaki syndrome by 38. Takei S., Arora Y., Walker S. Intravenous immunoglobu'
intravenous gammaglobulin. J Clin Invest 1987; 79:468'72. lin contains specific antibodies inhibitory of activation of
23. Andersson U., Bjork L., Skansen'Saphir U., Andersson J. T cells by staphyloccocal toxin superantigens. J Clin
Down'regulation of cytokine production and IL'2 recep' Invest 1993; 91:602'7.
tor expression by pooled human IgG. Immunology 1993; 39. Glotz D., Haymann J., Niaudet P., Lang P., Druet P.,
79:211'6. Bariety J. Successful kidney transplantation of immu'
24. Aukrust P., Froland S., Liabakk N., et al. Release of nized patients after desensitization with normal human
cytokines, soluble cytokine receptors, and interleukin'1 polyclonal immunoglobulins. Transpl Proc 1995;
receptor antagonist after intravenous immunoglobulin 27:1038'9.
administration in vivo. Blood 1994; 84:2136'42. 40. Duhem C., Dicato M., Ries F. Side effects of intravenous
25. Anderson U., Bjork L., Skansen'Saphir U., Andersson J. immunоglobulins. Clin Exp Immunol 1994; 97(Suppl I):
Pooled human IgG modulates cytokine production in lym' 79'83.
phocytes and monocytes. Immunol Rev 1994; 139:21'42. 41. Ryan M., Webster M., Statler J. Adverse effects of intra'
26. Kekow J., Reinhold D., Pap T., Ansorge S. Intravenous venous immunoglobulin therapy. Clin Pediatr 1996;
immunoglobulins and transforming growth factor β. 35:23'31.
Lancet 1998; 351:184'5. 42. Strangel M., Hartung H., Marx P., Gold R. Side effects of
27. Rossi F., Jayne D., Lockwood C., Kazatchine M. Anti' high'dose intravenous immunoglobulins. Clin Neuro'
idiotypes against anti'neutrophil cytoplasmic antigen pharmacol 1997; 20:385'93.
autoantibodies in normal human polyspecific IgG for 43. Hachimi'Idrissi S., de Scheffer J., Dab I., Otten J. Type
therapeutic use in the remission sera of patients with sys' III allergic reaction after infusion of immunoglobulins.
temic vasculitis. Clin Exp Immunol 1991; 83:298'303. Lancet 1990; 336:55.
28. Tankersley D.L. Dimer formation in immunoglobulin 44. Teeling J., Bleeker W., Rigter G., van Rooijen N.,
preparations and speculations on the mechanism of Kuijpers T., Hack C. Intravenous immunoglobulin prepa'
action of intravenous immunоglobulin in autoimmune rations induce mild activation of neutrophils in vivo via
disease. Immunol Rev 1994; 139:159'72. triggering of macrophages. Studies in a rat model. Br J
29. Kazatchine M., Dietrich G., Hurez. V. Region'mediated Haematol 2001; 112:1031'41.
selection of autoreactive repertoires by intravenous 45. Alving B., Tankersley D., Mason B., Rossi F., Aronson D.,
immunoglobulin. Immunol Rev 1994; 139:79'107. Finlayson J. Contact'activated factors: contaminants of
immunoglobulin preparations with coagulant and 48. Kobosko J., Nicol F. Renal toxicity of intravenous
vasoactive properties. J Lab Clin Med 1980; 96:334'46. immunoglobulin. Clin Nephrol 1993; 37:216'7.
46. Bagdasarian A., Tonetta S., Harel W., Mamidi W., 49. Teeling J., Bleeker W., Hack C. History, biological mech'
Uemura Y. IVIG adverse reactions: potential role of anisms of action and clinical indication of intravenous
cytokines and vasoactive substances. Vox Sang 1998; immunoglobulin preparation. Rev Med Microbiol 2002;
74:74'82. 13:91'100.
47. Burks A., Sampson H., Buckley R. Anaphylactic reac' 50. Костинов М.П. Иммунокоррекция в педиатрии. М:
tions after gammaglobulin administration in patients Медицина для всех; 2001. 240 с.
with hypogammaglobulinemia. Detection of IgE anti'
bodies to IgA. N Engl J Med 1986; 314:560'3.