Las protenas G son transductores de seales que llevan informacin (p. ej.

, el enlace con agonistas) desde el receptor hasta una o ms protenas efectoras. Existe una gran superfamilia de receptores para numerosos frmacos destinatarios que interactan con ciertas protenas reguladoras heterotrimricas ligadas a GTP (El guanosn trifosfato, tambin conocido como guanosina-5'-trifosfato) conocidas como protenas G. Los receptores acoplados a la protena G (G protein-coupled receptors, GPCR) comprenden a los de varias aminas bigenas, eicosanoides y otras molculas que envan seales a lpidos, pptidos hormonales, opiceos, aminocidos como GABA y muchos otros pptidos y ligandos protenicos. Los efectores que son regulados por la protena G comprenden enzimas como la adenililciclasa, fosfolipasa C, fosfodiesterasas y canales de iones de la membrana plasmtica selectivos para Ca2+ y K+. Gracias a su nmero e importancia fisiolgica, los GPCR constituyen objetivos muy utilizados para los frmacos; quizs la mitad de los frmacos que no son antibiticos estn dirigidos hacia estos receptores, que constituyen la tercera familia ms grande de genes en el ser humano.

Forman una familia de protenas caracterizadas por su interaccin con guanosn trifosfato (GTP) conducente a la hidrlisis del nucletido a guanosn difosfato (GDP). Su nombre deriva la inicial de guanosina, por tanto. En la fisiologa celular actan como interruptores biolgicos mediante la transduccin de seales. De esta manera, un estmulo del exterior celular, un ligando por ejemplo, accede al receptor celular asociado a protena G o GPCR desencadenado una cascada de actividades enzimticas o segundos mensajeros como respuesta.[2]

Debido a su estructura molecular, las protenas G se clasifican en dos tipos, heterotrimricas y monomricas. Las primeras, grandes o heterotrimricas, estn constituidas por tres subunidades distintas, denominadas ; se trata de protenas ancladas a membrana, aunque no integrales de membrana. Las segundas, pequeas o monomricas, con una nica subunidad, se encuentran libres en el citosol y nucleoplasma Estas protenas se encuentran activadas cuando poseen GTP en su estructura, e inactivadas cuando se trata de GDP. Por tanto, la actividad GTPasa es crucial para su funcionamiento como interruptores biolgicos. Dicha actividad hidroltica se modula tambin mediante protenas accesorias, como son las pertenecientes a los siguientes grupos:[4]

* GEF, de las siglas en ingls de factor intercambiador de nucletido de guanina. Se trata de factor proteico que facilita el intercambio de GDP de la estructura de la protena G por GTP, por lo cual la activa. * GAP, de las siglas en ingls de protena aceleradora de la actividad GTPasa, que favorece la ruptura del enlace fosfodister del GTP a GDP, por lo cual inactiva a la protena G.

Estos reguladores, denominados a veces en la literatura como RGS (de las siglas en ingls regulator of G protein signaling), modifican la actividad hidroltica de las protenas G mediante mecanismos moleculares que han sido descritos en algunos casos, puesto que hay decenas de reguladores identificados. De hecho, se cree que protenas reguladoras concretas, expresadas en clulas especficas en momentos definidos, tienen un papel importante en la modulacin de la transduccin de seales.[4]

Es de resaltar que GAP slo aumenta la velocidad de la actividad GTPasa; el punto clave de la regulacin mediada por protenas G consiste en su tenencia de una actividad GTPasa que proporcione un lapso de actividad corto y definido. La activacin permanente de la protena G es muy perniciosa y, de hecho, es causa de enfermedades (por ejemplo, algunos cnceres,[5] o bien la deshidratacin por la toxina del vibrio del clera).[6] Las protenas G grandes, o heterotrimricas, se sitan en la membrana plasmtica, a la cual estn ligadas por sus subunidades y mediante estructuras hidrofbicas, de tipo acilo graso o isoprenoide. Queda una tercera subunidad, la , que se asocia a la subunidad . En conjunto, y en reposo, es decir, con GDP unido a la subunidad , las tres subunidades se sitan en algn lugar de la membrana biolgica, poseyendo movimiento dada su fluidez. Cuando un GPCR recibe un estmulo y se activa a la protena G, con la consiguiente adquisicin de GTP, hidrolizado tras un lapso despus, sta se disgrega en dos partes: una, , que puede ejercer funciones biolgicas como la apertura de canales; y otra, , que activa cascadas de sealizacin celular, como por ejemplo mediante adenilato ciclasa y la generacin de AMP cclico. El proceso de activacin de protenas efectoras inducidas por ligando puede explicarse segn un modelo en tres fases:[2] [3]

1. El receptor (azul claro) se encuentra en estado de reposo, as como el efector (rojo plido). La protena G se encuentra con todas sus subunidades asociadas y con GDP; por lo tanto, inactiva. 2. La unin de la hormona induce un cambio conformacional en el receptor, que se activa (azul oscuro). 3. El receptor activado se une a la subunidad G . 4. A consecuencia de dicha interaccin, G cambia su conformacin, se disocia el GDP y se adopta GTP, por lo que la protena se encuentra activa. G se desplaza separndose del resto de subunidades aprovechando su independencia derivada de la posesin de anclas en la bicapa lipdica.

5. La hormona se disocia del receptor, por lo cual se inactiva (azul claro). G se une al efector y lo activa (rojo). El efector realiza una actividad cataltica. 6. La hidrlisis de GTP a GDP causa la disociacin de G del efector y se reasocia con G . Todo el sistema queda en reposo, inactivo.

La activacin cataltica de las protenas G heterotrimricas mediada por la interaccin con los receptores (GPCRs) puede interpretarse como una actividad de factor intercambiador de nucletidos de guanina de estos ltimos. La comunicacin estructural entre la subunidad de la protena G y el receptor es motivo de inters en la comunidad cientfica puesto que algunos de estos receptores son el objetivo de nuevas drogas para combatir enfermedades;[7] adems, dichos receptores son abundantes en el genoma (representando ms del 1 % del humano[8] ), y estn involucrados en funciones tanto cardiovasculares, como nerviosas, endocrinas y sensoriales.[9] [10] [11] [editar] Protenas G monomricas

Las protenas G monomricas o pequeas son GTPasas de masas moleculares entre 20 y 40 kDa.[12] Actan como reguladoras de procesos claves, como la proliferacin celular (p. ej. Ras), trfico de vesculas (p. ej. Rab) o la estructura del citoesqueleto (p. ej. Rho). Anan en el mismo polipptido la actividad GTPasa y la capacidad reconocimiento de motivos estructurales en otras molculas, siendo adems muy mviles en el interior celular, sin poseer la restriccin de su ligacin a las membranas celulares. Para regular su actividad GTPasa, existen tambin protenas GEF y GAP, antes mencionadas. En muchos casos, se encuentran solubles en el citosol, puesto que, aunque albergan en su estructura una cadena hidrofbica que les permite anclarse a las membranas, la mantienen escondida hasta que un estmulo les sugiere un cambio conformacional para exponerla. As, existe una dicotoma entre posesin de GDP o GTP pero tambin de exposicin o salvaguardia de la cadena hidrofbica.[2] [3] Sus primeros representantes, Ha-Ras y Ki-Ras, fueron descubiertos como oncogones de virus de sarcoma (v-Ha-Ras y v-Ki-Ras) a finales de los aos 70.[13] [14] Durante los aos siguientes, se describieron centenares de miembros de la superfamilia en todo tipo de eucariotas, desde levaduras a humanos.[12]

Estructuralmente, los anlisis de cristalografa y resonancia magntica nuclear efectuados sobre distintos representantes de la superfamilia determinaron la existencia de dominios de unin a nucletidos de guanina con una topologa comn. Mediante el estudio de molculas tanto unidas a GDP como a GTP, y sus diferencias, se encontr que existen dos regiones flexibles en torno al carbono del GTP: una primera regin bisagra entre los giros L2 y 2 (que determinan una regin efectora) y una segunda entre los giros L4 y la hlice alfa 2. La regin efectora girara dando

lugar a dos estados: el de interaccin con GTP o GDP, mediante la interaccin del fosfato situado en con la Tyr-32 de la protena.[15] [editar]

Los receptores asociados a protena G se reconocen por su estructura en serpentn, esto es, con siete dominios transmembrana, por lo que a veces son denominados receptores 7TM. Comprenden multitud de protenas, puesto que el trmino corresponde a una familia de receptores transmembrana que detectan seales extracelulares y las transmiten a las cascadas de transduccin de seales del interior celular, que desencadenan a su vez las respuestas pertinentes (por ejemplo, la modulacin de la transcripcin gentica. Estn presentes en eucariotas, tanto en levaduras, coanoflagelados, plantas y animales.[16] Reconocen gran variedad de ligandos, como son los neurotransmisores, feromonas, hormonas, odorivectores, y gran variedad de pptidos y protenas. Su disfuncin ocasiona enfermedades, y se emplean como diana en quimioterapia.[17] En cuanto a su estructura, los siete dominios transmembrana poseen dos caractersticas clave:[3]
y y

Orientacin con el extremo amino terminal hacia el exterior y el carboxilo terminal hacia el interior. Estructura de siete alfa-hlices transmembrana (H1 a H7), cuatro segmentos extracelulares (E1 a E4) y cuatro segmentos citoslicos (C1 a C4). El segmento carboxiterminal, el tercer bucle citoslico (C3) y, a veces, tambin el segundo (C4) estn implicados en la interaccin con la protena G.

De acuerdo a la homologa de secuencia y similitud funcional, se clasifican en seis grandes grupos:[18] [19] [20] [21]
y y y y y y

Clase A (o 1) (receptores semejantes a rodopsina) Clase B (o 2) (receptores de de la familia secretina) Clase C (o 3) (receptor metabotrpico de glutamato) Clase D (o 4) (receptores fngicos involucrados en la determinacin sexual) Clase E (o 5) (receptores de AMPc) Clase F (o 6) (Frizzled/Smoothened, de las vas Wnt y hedgehog, respectivamente)

En cuanto a los efectores de las protenas G, los de mamferos pueden clasificarse de acuerdo a los siguientes grupos:[3] Clase G Gs Gi Golf Efector asociado Adenilil ciclasa Adenililciclasa, canal de K+ Adenilil ciclasa Segundo mensajero Aumento de AMPc Ejemplos de receptores

-adrenrgico, glucagn, serotonina, vasopresina Disminucin AMPc, cambio en 2-adrenrgico, muscarnico el potencial de membrana de acetilcolina Aumento AMPc Olfatorios

Gq Go Gt

Fosfolipasa C Fosfolipasa C cGMP fosfodiesterasa

Aumento IP3, DAG Aumento IP3, DAG Disminucin Cgmp

1-adrenrgico Acetilcolina de clulas endoteliales Rodopsina de las clulas bastn