SEMINARIO N 14 Efectos txicos inducidos por Hormonas Esteroidales

NDICE

Introduccin Esteroides Adrenales:

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Glucocorticoides: Cules son sus mecanismos de accin?_____________________6 Qu provocan los glucocorticoides? _______________________7 Mineralocorticoides Cmo actan?_________________________________________9 Toxicidad inducida por Corticoides_________________________10

Estrgenos
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Qu hacen los estrgenos? ____________________________________14 Cundo se utilizan los estrgenos? ______________________________15 Toxicidad inducida por estrgenos _______________________________16 19

Progestgenos
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Acciones fisiolgicas, teraputicas y toxicidad______________________20 23

Andrgenos -

Qu hacen los andrgenos?____________________________________23 Cundo se utilizan los andrgenos?_____________________________ 24 Toxicidad inducida por Andrgenos _____________________________24 26 27

Discusin Conclusin

Bibliografa _______________________________________________________28

INTRODUCCIN

Las hormonas esteroidales son una clase de hormonas que poseen una estructura lipoflica, por lo que tienen la capacidad de atravesar libremente la membrana celular, unirse a un receptor citoplasmtico, junto con el cual tienen como lugar de accin el ncleo celular, donde activan genes o modulan la expresin de ellos. Tienen una estructura comn de 17 carbonos en cuatro anillos derivada del colesterol. Aunque los esteroides pueden sintetizarse de novo en la clula a partir de acetato, la mayora derivan del colesterol, que se sintetiza en el hgado. Las hormonas esteroidales se producen en clulas especficas de los testculos, corteza adrenal, ovarios y placenta. Los esteroides biolgicamente activos -andrgenos y estrgenosson formados a nivel de tejidos perifricos, como piel, hgado, cerebro y tejidos mamario y adiposo a partir de precursores esteroides circulantes en la sangre. Los esteroides no se almacenan en cantidades apreciables sino que, dado un estmulo adecuado, resulta posible la movilizacin de grandes reservas de steres de colesterol hacia donde sea necesario su uso. Una vez que las hormonas son sintetizadas en el rgano correspondiente, pasan a circulacin general donde son distribuidas. Las lipoprotenas de baja densidad (LDL) entran en las clulas productoras de esteroides a travs de su interaccin con un receptor de membrana. La liberacin del colesterol se produce tras la degradacin de las LDL por las enzimas lisosomales, y se utiliza inmediatamente para la sntesis de esteroides o se esterifica y almacena en grnulos en la clula. La primera fase de la sntesis de todas las hormonas esteroidales se produce en la mitocondria a partir de colesterol implica la escisin de la cadena lateral de ste para formar pregnenolona. Las siguientes modificaciones pueden producirse en la mitocondria o realizarse en otros compartimentos celulares. El tipo de hormona esteroidal final depende de la presencia de enzimas especficas en la clula concreta. En el caso de las clulas de la corteza adrenal, slo ellas poseen las enzimas hidrolasas capaces de hidroxilar los carbonos 11 y 21 de las molculas, proceso que es esencial para la formacin de glucocorticoides y mineralocorticoides. (Cunningham, 2003). La biosntesis de hormonas esteroidales sexuales consiste en la transformacin de la Pregnenolona en una secuencia en la que participan la progesterona, los andrgenos y, por ltimo, los estrgenos. Las clulas que sintetizan andrgenos, como por ejemplo las clulas de Leydig, tienen las enzimas necesarias para formar pregnenolona y progesterona; adems de las enzimas capaces de transformar esta ltima en andrgenos. Sin embargo carecen de las enzimas imprescindibles para transformar los andrgenos en estrgenos.

Aunque las clulas que sintetizan las hormonas esteroidales sexuales no poseen las enzimas para formar hormonas adrenocorticales, la corteza suprarrenal contiene la maquinaria enzimtica necesaria para su sntesis y en menor importancia, la de hormonas esteroidales sexuales. Por lo que la corteza suprarrenal suele producir pequeas cantidades de hormonas esteroidales sexuales, que aumentan en ciertos estados fisiopatolgicos. Como las hormonas esteroidales no se almacenan en la clula, sino que se liberan segn se sintetizan, una vez que son formadas se secretan por simple difusin a travs de la membrana celular debido a su estructura lipfila. Por lo tanto, su sntesis y secrecin estn ntimamente asociadas, donde la velocidad de secrecin hormonal est bajo el control de la velocidad de la sntesis. La nica forma de almacenamiento de las hormonas esteroidales en stas clulas, es la molcula precursora, el colesterol, en forma de ster. Estas hormonas son transportadas en el plasma, unidas a protenas de unin especficas o no. Ya que algunas de estas protenas que se unen a los esteroides tienen una alta afinidad por uno determinado. Las hormonas esteroidales se metabolizan por conjugacin con sulfatos y glucurnidos, lo que las convierte en hidrosolubles y permite su excrecin por la orina. El hgado es el principal rgano responsable de este proceso. (Cunningham, 2003). Las hormonas esteroidales se pueden dividir en dos categoras: Hormonas Adrenocorticales o tambin denominados corticosteroides: dentro de las cuales estn los Glucocorticoides y los Mineralocorticoides. Hormonas Sexuales: dentro de las cuales encontramos a los estrgenos, progestgenos y andrgenos.

Categoras que sern abordadas individualmente en el presente trabajo, donde analizaremos sus efectos metablicos, sus usos y, sobre todo, los efectos txicos que son capaces de producir cada una de ellas segn su influencia en el metabolismo, que est directamente relacionado con la dosis y la va de administracin empleada, adems del tiempo durante el cual sea aplicada y la posible ocurrencia de una extrapolacin de dosis de dicha hormona.

REVISIN BIBLIOGRFICA

ESTEROIDES ADRENALES La glndula adrenal est compuesta por dos partes: mdula y corteza. La mdula, por su lado, secreta adrenalina y noradrenalina; sin embargo, en sta parte del trabajo, nos enfocaremos en las hormonas secretadas por la corteza adrenal: los corticosteroides o esteroides corticales. En la corteza adrenal encontramos dos zonas: o Zona fascicular, la cual secreta los glucocorticoides:

Cortisol Corticosterona o Zona glomerular en la que encontramos los mineralocorticoides:

Aldosterona Desoxicorticosterona o Zona reticular, la que sintetiza los esteroides sexuales:

Deshidroepiandrosterona Androstenodiona Testosterona

Para una mejor comprensin de lo anterior, explicaremos a continuacin cada uno de los puntos.

GLUCOCORTICOIDES
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Como habamos mencionado anteriormente, stas hormonas son sintetizadas en la zona fascicular de la corteza de la glndula adrenal; sta ltima no puede almacenar hormonas, ya que no cuenta con los mecanismos para ello, por lo que, para aumentar su sntesis debe haber un aumento en su secrecin, es decir, debe existir retroalimentacin. Para sintetizar y secretar stas hormonas son necesarios numerosos estmulos. El primordial es la liberacin de la hormona corticotropina (ACTH) por parte de la adenohipfisis, dicha liberacin es regulada por la secrecin de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) por parte del hipotlamo y, como ya habamos mencionado, por la concentracin de glucocorticoides en la sangre. Por otro lado, la hormona antidiurtica (ADH) puede alcanzar la hipfisis y estimular de igual forma la liberacin de la hormona ACTH (Goodman & Gilman, 2001). La liberacin de CRH es inhibida principalmente por la concentracin sangunea de glucocorticoides y, en menor grado, de ACTH en la sangre; tambin puede estar influida por estmulos originados por el sistema nervioso central, por ejemplo, el estrs provoca el aumento en la secrecin de glucocorticoides por estmulo de la liberacin de CRH. As, el sistema de regulacin funciona de manera tal que un aumento en la concentracin de glucocorticoides por sobre la secrecin fisiolgica diaria provoca la inhibicin de la secrecin endgena. Otro mecanismo de regulacin importante en la secrecin hormonal es el ritmo circadiano el cual, en ausencia de estrs y en las especies con actividad diurna, la secrecin aumenta por la noche y llega a un mximo poco antes del inicio de la actividad, posteriormente, disminuye en forma gradual hasta un nivel mnimo a ltimas horas de la tarde. Este ritmo se invierte en especies con actividad nocturna (Botana, 2002). Ya vimos los mecanismos de regulacin vinculados a la sntesis y secrecin de estas hormonas, sin embargo, es necesario responder la siguiente interrogante, qu sustancias estn involucradas en la sntesis de los glucocorticoides? La sntesis de glucocorticoides tiene como sustancia precursora al colesterol el que, en su mayora, proviene de las lipoprotenas plasmticas (LDL), aunque tambin es sintetizado en menor medida en la glndula misma a partir de acetato. Las LDL interactan con los receptores para LDL de la membrana de las clulas adrenales donde son endocitados como complejos, los steres de colesterol y las protenas son hidrolizadas dejando libre el colesterol. La captacin de las LDL puede verse acelerada por la accin de la ACTH la que aumenta la disponibilidad de las lipoprotenas y estimula la secrecin de hormonas corticoideas al ayudar en la conversin de colesterol en pregnenolona.

Cules son sus mecanismos de accin? Una vez conocido el origen de los glucocorticoides, podemos entender de mejor forma su mecanismo de accin. Los efectos de estas hormonas se producen en su mayora por su interaccin con el receptor de glucocorticoides (GR), activando o reprimiendo la expresin de genes especficos. Los glucocorticoides, una vez que entran a la clula por difusin pasiva, se unen en el citoplasma al receptor GR el cual tiene gran afinidad por dichas hormonas y se encuentra presente en gran parte del organismo. El receptor inactivo forma un complejo con las protenas: de choque trmico, inmunofilinas y ciclofilinas, formando un complejo. Cuando el glucocorticoide se une al GR, el receptor se disocia del complejo y sufre un cambio de conformacin que expone un lugar de unin al DNA, posteriormente, dichos complejos esteroidales forman dmeros y se dirigen al ncleo, donde interactan con secuencias cortas de DNA especficas localizadas en las zonas de regulacin de genes reconocidas por el receptor activado de glucocorticoide denominadas elementos de respuesta a los glucocorticoides (GRE) que otorgan la especificidad en la induccin o represin de la transcripcin de algunos genes por los glucocorticoides (Botana, 2002). En el caso de la induccin, se forma un RNA mensajero que activa la sntesis y liberacin de protenas especficas que median numerosos efectos de los corticoesteroides como la induccin en la formacin de protenas antiinflamatorias, pudiendo as participar en el control endgeno de la respuesta inflamatoria y alrgica. La represin, por su lado, inhibe la expresin de numerosos genes inflamatorios como los que codifican citoquinas, receptores y molculas de adhesin lo que no se debe a la interaccin entre el GR y el GRE; se debe a la inhibicin directa por interaccin entre el GR ya activado con factores reguladores de la transcripcin y expresin de genes involucrados en la inflamacin. Hemos hablado hasta ahora de los efectos en los genes de la clula, es decir, aquellos que modifican el DNA de sta y que tienen demoran en iniciarse, no obstante, se sabe de efectos que no involucran un cambio gnico y que requieren de un tiempo muy corto (minutos o segundos) para ejercer su efecto sobre las clulas. Esto se debe a la interaccin que establece el glucocorticoide con receptores de membrana especficos asociados a protenas G las que, como ya sabemos, al ser activadas, generan una cascada de cambios intracelulares tales como cambios en el potencial de membrana, en la movilizacin de segundos mensajeros o en la activacin de protenas quinasas. Esto explicara por su parte la influencia de stas hormonas sobre la regulacin hormonal, la morfologa celular, el metabolismo, entre otros numerosos procesos. Sabemos la manera en que estas hormonas actan a nivel celular, pero si miramos a un nivel ms macroscpico, cabe preguntarnos cmo ingresan stas al organismo para, posteriormente actuar sobre las clulas? Los diferentes glucocorticoides tienen varias vas de

aplicacin las que pueden ir desde la simple administracin oral hasta la inyeccin, absorcin cutnea e inhalacin, esto depende del tipo de glucocorticoide y de la forma farmacutica que ste presente. El cortisol y sus anlogos presentan una muy buena absorcin por va oral; los steres solubles, por su parte, pueden ser inyectados y son absorbidos rpidamente; las suspensiones, al ser absorbidas con mayor lentitud, las podemos encontrar en el plasma con concentraciones eficaces de accin por largo tiempo (hasta semanas); otros como los steres de succinato pueden ser administrados directamente por va endovenosa y presentar una rpida absorcin y accin. Segn lo anterior, debemos sealar que las concentraciones absorbidas por el organismo pueden determinar efectos sistmicos diferentes pudiendo provocar efectos beneficiosos, como tambin suprimir el eje hipotlamo-hipfisis-glndula adrenal. Tambin debemos tener en cuenta que, posterior a su absorcin, un porcentaje de ellos se une a protenas plasmticas de forma reversible y otra parte queda libre en la circulacin, pudiendo ejercer su accin en las clulas; sin embargo, son distribuidos rpidamente a msculo, intestino, rin, piel e hgado, dnde son biotransformados a compuestos inactivos, pero es el hgado el principal rgano encargado de dicha transformacin. Despus de ingresar al organismo, ser biotransformados y actuar sobre las clulas, los glucocorticoides son excretados principalmente va urinaria (75%) y fecal (25%), cabe destacar que la velocidad de eliminacin, tal como la de absorcin, depende del tipo de hormona que se est utilizando.

Qu provocan los glucocorticoides? Los efectos son numerosos y diferentes segn el tipo de hormona que est actuando, de esto depende su intensidad y potencia de accin. Sus acciones se pueden agrupar en: -

Glucocorticoidea: tienen la capacidad de promover el almacenamiento heptico de glicgeno, promueven la actividad antiinflamatoria. Mineralocortocoidea: promueven la retencin de sodio y agua (Botana, 2002). As:

Tienen importantes efectos sobre el metabolismo de los glsidos y las protenas, promoviendo la movilizacin de protenas y aminocidos desde el msculo esqueltico y, secundariamente, desde otros rganos. Estimulan la sntesis de enzimas que participan en la gluconeognesis y la glucognesis, manteniendo una concentracin suficiente de glucosa plasmtica y de glicgeno almacenado en hgado y msculo. Al convertir los aminocidos en glucosa, se produce mayor eliminacin de nitrgeno y

cido rico a nivel urinario, por esta razn, los largos tratamientos con glucocorticoides pueden provocar degeneracin muscular y osteoporosis. - Adems, ayudan a la reabsorcin de sodio a nivel tubular el que es reabsorbido con su equivalente osmtico de agua, aumentando de esta manera la reabsorcin de ella lo que favorece la filtracin glomerular al aumentar el flujo sanguneo. Esta accin mineralocorticoidea puede provocar retencin de agua en los tejidos. - En cuanto a su efecto cardiovascular, producen hipertensin a travs de efectos cardacos directos como tambin sobre los vasos sanguneos. Estimulan la secrecin de catecolaminas lo que lleva, como habamos dicho anteriormente, al aumento en la reabsorcin y retencin de agua, aumentando de esta manera la presin sangunea. - Como habamos dicho con anterioridad, los glucocorticoides participan en la movilizacin de aminocidos, induciendo el catabolismo proteico, lo que lleva a una disminucin muscular general, adems, provoca la disminucin en la perfusin sangunea del msculo, disminuyendo asimismo su desarrollo. Debido a esto, los tratamientos con exceso de estas hormonas pueden llevar a una atrofia muscular. stas grandes dosis tambin aumentan la resorcin de matriz sea y osteoporosis por la inhibicin de la actividad de los osteoblastos y estimulan, por aumento en la actividad paratirodea, la accin de los osteoclastos; adems, inhiben la actividad de la vitamina D a nivel intestinal, alterando la absorcin de calcio. Todo esto se ve empeorado por el aumento que causan en la eliminacin de nitrgeno, fsforo y calcio. - Por otro lado, ocasionan sensacin de bienestar a nivel del SNC lo que puede llegar a inquietud, insomnio, depresin y ansiedad, adems de aumentar el apetito, lo que lleva a polifagia y, por ende, un incremento en el peso corporal. - Por ltimo, y no menos importante, es la accin antiinflamatoria e inmunodepresora que presentan estas hormonas. Como antiinflamatorios, inhiben la vasodilatacin, aumentan la permeabilidad vascular disminuyendo as el trasudado y la formacin de edema e inhiben la acumulacin de fibrina en la zona inflamada; debido a esto, inhiben el dolor, la cicatrizacin y la proliferacin de clulas en la zona afectada. Otro efecto muy importante es la disminucin de eosinfilos, basfilos y linfocitos que circulan por la sangre y, al mismo tiempo, aumentan de nmero de neutrfilos, plaquetas y eritrocitos, ayudando as a la formacin de cogulos; reducen la actividad de los macrfagos e inhiben la sntesis y secrecin de quimioquinas. No obstante, evitan el dao tisular estabilizando las membranas de los lisosomas que, por lo tanto, no liberan su contenido.

MINERALOCORTICOIDES Los mineralocorticoides son sintetizados en la zona glomerular de la corteza adrenal mediante la oxidacin de la corticosterona y la adicin de un aldehdo, siendo el principal la hormona aldosterona. Ya habamos mencionado la accin mineralocorticoidea de los glucocorticoides y, tal como dijimos, pero en sta oportunidad para los mineralocorticoides, su accin principal es estimular y aumentar la reabsorcin de sodio a nivel renal (tbulo contorneado distal) y, por ende, la excrecin de hidrgeno y potasio por sta misma va. La regulacin en la sntesis y liberacin de aldosterona depende de estmulos muy distintos a los nombrados con los corticosteroides. Los baro y osmorreceptores del aparato yuxtaglomerular captan la baja concentracin de sodio, la menor volemia o el aumento en la concentracin de potasio lo que lleva a la liberacin de renina. sta acta sobre la angiotensina que se encuentra en el plasma, transformndose en angiotensina I la cual, posteriormente, se transformar en angiotensina II por la accin de una enzima de conversin; la angiotensina II provoca vasoconstriccin, aumento en la presin arterial y la consiguiente liberacin de aldosterona, esto es lo que llamamos el sistema renina-angiotensina el cual, es inhibido indirectamente por la retencin de agua y sodio que provoca la aldosterona.

Cmo actan? Al ingresar a la clula, en el interior de sta se encuentra el receptor de mineralocorticoides (MR) que se encuentra en clulas de numerosos rganos. El MR es un receptor nuclear (al igual que el GR) y tiene la particularidad de de ser el nico sensible a mineralocorticoides y algunos glucocorticoides, pudiendo unirse a l con la misma afinidad la aldosterona y el cortisol. La unin de MR a la aldosterona inicia la transcripcin del DNA para sintetizar protenas especficas, las que aumentarn el nmero de canales de sodio en la membrana apical de las clulas del nefrn y, a continuacin, aumentarn el nmero de molculas de ATPasa dependientes de Na+/K+ en la membrana basolateral del mismo. De esta manera, el sodio entrar a la clula por la membrana apical a travs de difusin pasiva y saldr por transporte activo ATPasa dependiente por la membrana basolateral. La aldosterona, en la situacin anterior, acta estimulando la actividad de enzimas mitocondriales relacionadas con la sntesis de ATP, llevando al aumento de ste lo que incrementa la actividad en la bomba de sodio. Tambin, estimula la actividad de la fosfolipasa y la formacin de cidos grasos lo que facilita el transporte de iones a travs de la membrana por el cambio estructural que ocurre en ella.

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Tal como con los glucocorticoides, los mineralocorticoides por su parte tambin tienen efectos en los que no participan genes, pudiendo actuar sobre el pH intracelular y el intercambio de calcio dependiente de sodio y potasio.

Toxicidad inducida por Corticoides (Glucocorticoides y Mineralocorticoides) Los efectos secundarios de los corticoides son eventualmente graves en los casos de una aplicacin de grandes dosis que llevara a una toxicidad aguda, o su administracin prolongada en el tiempo que desencadena una toxicidad crnica. Cada una de ellas puede provocar: Toxicidad aguda: - Por su accin mineralocorticoidea, pueden provocar hipertensin debido a la retencin de agua y sodio, por lo que no se les deben aplicar a individuos hipertensos. - Alteran las mucosas y reducen su capacidad de regeneracin incrementando la incidencia de lceras ppticas ya que, aumentan la acidez del jugo gstrico. Tambin es mayor la viscosidad de las secreciones pancreticas pudiendo desencadenar `pancreatitis. - Los corticoides tienen actividad hiperlipidemiante y diabetgena, en sta ltima puede provocar diabetes en caso de que haya estado latente o agravarla cuando el paciente ya la padece.

Toxicidad crnica: - Antes que todo, debemos agregar que las toxicidades anteriores tambin pueden ser crnicas. - Despus de un largo tratamiento, la brusca ausencia de corticoides puede provocar una insuficiencia adrenal aguda, es por esto que el trmino del tratamiento debe ser en forma progresiva, ya que la funcin adrenal puede demorar hasta 18 meses en regresar a la normalidad. - Los efectos secundarios producto del catabolismo inducido por las hormonas lleva a patologas musculares tales como atrofias o degeneracin; atrofia cutnea, alopecia y aumento en el tiempo de cicatrizacin de los tejidos; ms importante an es el hecho de que disminuye la sntesis de DNA y la divisin celular de algunos rganos.

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- Al ser administrados por un largo tiempo, inhiben la actividad de los osteoblastos y aumentan la de los osteoclastos as como tambin, alteran el metabolismo del calcio y de los fosfatos por lo que aumenta el riesgo de la aparicin de osteoporosis y osteomalacia. - Pueden inducir la aparicin de sndrome de Cushing iatrognico. - Al actuar sobre el SNC, pueden alterar la conducta y provocar en el individuo dependencia psicolgica. - Al ser inmunodepresores, aumentan la probabilidad de la aparicin de infecciones, activar algunas que estn en forma latente o ayudar incluso a la aparicin de septicemia.

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ESTRGENOS Los estrgenos son hormonas esteroidales encargadas de estimular el crecimiento, controlar la ovulacin, preparar el aparato reproductor para la fecundacin y la implantacin. Tambin tienen efectos metablicos sobre los minerales, los glcidos, las protenas y los lpidos. Las clulas que secretan los estrgenos son las clulas de la granulosa del ovario al ser estimuladas por la Hormona Folculo Estimulante (FSH), que favorece la conversin de andrgenos proporcionados por la teca, en estrgenos por medio de la expresin de la enzima P-450 aromatasa. Tanto la sntesis como la secrecin de estrgenos esta regulada durante el ciclo estral por el efecto de las gonadotropinas. El estrgeno natural ms potente es el 17--estradiol, seguido por la estrona y el estriol. Cada una de estas molculas es un esteroide de 18 carbonos con un anillo fenlico A, que es un anillo aromtico con un grupo hidroxilo en el carbono 3, y un grupo -hidroxilo o cetona en la posicin 17 del anillo D. La unin selectiva y de alta afinidad de los estrgenos a sus receptores radica en el anillo fenlico A. (Botana, 2002). Existen diversas fuentes de sustancias estrognicas, dentro de las cuales tenemos a:
1. Las plantas, tales como: -

Trifolium subterraneum L. var. dwalganup (trbol subterrneo), que contiene una isoflavona, genistena. Secale cereale L. var. rosen (centeno de ciclo corto); Lolium perenne (ballica perenne) y Trifolium pratense (trbol rojo), que contienen 4-metil-ter de genistena, biochanina A (Biggers y Curnow, 1954; Bradbury y White, 1954). Trifolium reprens var. ladino (trbol ladino), T. fragiferum (trbol fresa) y Medicago sativa (alfalfa), que contienen otras sustancias estrognicas (Bickoff et al., 1957). Donde la actividad estrognica est influenciada por la fase de desarrollo de la planta, y no se destruye por el ensilado (Pieterse y Andrews, 1956). Estas sustancias pueden afectar la fertilidad en los animales en pastoreo naturales (Humphreys, 1990)

2. Algunas micotoxinas, como la zearalenona, son fuentes de sustancias estrognicas

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3. Estrgenos sintticos:

Existen muchos compuestos sintticos que poseen efectos estrognicos, que se han clasificado segn su origen y estructura qumica, en estrgenos derivados de esteroides y estrgenos no esteroidales con actividad estrognica. Uno de los primeros estrgenos sintticos no esteroidales fue el dietilestilbestrol (DES), que fue utilizado como promotor del crecimiento. Dentro de sus caractersticas podemos encontrar que es uno de los frmacos estrognicos ms potentes, que se metaboliza lentamente en el hgado y que tiende a acumularse en los tejidos. Pero el posterior descubrimiento de que era carcinognico, llevo a que su uso en animales de produccin fuera prohibido. Otros compuestos no esteroidales con actividad estrognica tambin se acumulan en los tejidos de los animales, con lo que son potenciales contaminantes del medio ambiente y representan un constante riesgo para la salud pblica.

Al igual que las otras hormonas esteroidales, los estrgenos actan principalmente mediante la regulacin de la expresin gnica. Debido a su naturaleza lipoflica, difunden a travs de la membrana citoplasmtica y se unen a un receptor nuclear. Se absorben bien en el intestino, acumulndose en el tejido adiposo. Los estrgenos naturales son rpidamente metabolizados por el hgado, presentando una vida media breve de alrededor de 6 minutos, mientras que los estrgenos sintticos se degradan lentamente. El metabolismo de los estrgenos origina la estrona, que sufre conversin por hidroxilacin y cetrorreduccin en estriol, que es el metabolito que se elimina a travs de la orina. Los estrgenos tambin sufren conjugacin con sulfatos y cido glucurnico. Los conjugados resultantes pueden eliminarse por la orina o la bilis. Los glucuronoconjugados eliminados por la bilis al intestino sufren la accin enzimtica de glucuronidasas de origen bacteriano. Accin que permite la circulacin enteroheptica del estrgeno ya que produce la ruptura del enlace con el cido glucurnico, permitiendo la liberacin del estrgeno y su reabsorcin; adems de aumentar su vida media. Debemos tener en consideracin que tanto el benzoato y, particularmente, el cipionato de estradiol, debido a que son metabolizados lentamente en el hgado, tras ser administrados intramuscularmente (i.m.) pueden llegar a persistir durante semanas en el organismo. Con respecto al dietilestilbestrol (DES), ste tambin se metaboliza lentamente en el hgado, pero se conjuga principalmente con el cido glucurnico, y se excreta por orina y fecas. (Botana, 2002).

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Qu hacen los estrgenos? Controlan el inicio de la pubertad y las caractersticas sexuales secundarias de la hembra. A travs de su efecto directo controlan el crecimiento y el desarrollo de la vagina, tero y oviductos. Junto a otras hormonas, favorecen el desarrollo de la glndula mamaria, y las diferencias de conformacin corporal de las hembras. Tambin ejercen efectos anablicos en animales de produccin y favorecen la osificacin de las lneas epifisarias, lo que inhibe el crecimiento; fenmeno observado fisiolgicamente en la hembra al inicio de la pubertad. Son necesarios durante el ciclo estral para la liberacin del peak ovulatorio de LH, que provoca la ruptura del folculo y la liberacin del ovocito. Pero su uso prolongado o altas dosis de estrgenos, inhiben los centros hipotalmicos e hiposifiarios, frenando la secrecin de GnRH y FSH. Influyen en la conducta y receptividad sexual de hembras al promover la expresin de receptores para progesterona y LH en el ovario. Los efectos metablicos de los estrgenos son diversos, afectando al metabolismo de minerales, lpidos, glcidos y protenas: Su principal efecto sobre la remodelacin sea es bloquear la resorcin; En aves conserva un balance positivo para el calcio, al aumentar la enzima hidroxilasa encargada de convertir en rin la vitamina D en su forma activa. Aumentan la concentracin de lipoprotenas de alta densidad (HDL) disminuyendo las lipoprotenas de baja densidad (LDL); Aumentan la eliminacin de colesterol a travs de la bilis; Disminuye la secrecin de cidos biliares. Este aumento en el contenido de colesterol puede ser la base para la formacin de clculos biliares; En animales en situacin de ayuno, disminuyen levemente las concentraciones de glucosa e insulina. Modifican la concentracin de ciertas hormonas plasmticas que participan en la unin con frmacos: Aumentan la concentracin de transcortina (CBG), de globulina transportadora de tiroxina (TBG) y de globulina transportadora de esteroides sexuales (SSBG). (Botana, 2002). En los rganos reproductores, pueden producir hiperemia, trasudacin de agua y sales e hipertrofia de los rganos genitales. El edema genital asociado al estro es muy manifiesto en animales domsticos: aumento de volumen en la vulva, e incluso aumento en la consistencia del tero por aumento de la incorporacin de agua. Favorecen respuesta a hormonas y frmacos en miometrio, al inducir un aumento de uniones estrechas entre clulas, disminuir la resistencia elctrica, y aumentar el nmero de

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receptores de oxitocina y de canales de calcio dependientes de voltaje. Tambin modifican las contracciones y el transporte de los vulos a travs del oviducto, alterando as la implantacin. Cundo se utilizan los estrgenos? En hembras:
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Para interrumpir la gestacin, ya que retrasan el transporte ovular en el oviducto, dificultando el proceso de implantacin al inicio de la preez. Para gestaciones no deseadas, se recomienda DES en dosis de 0.1 a 1mg va oral (PO) durante 5 das a partir de 24 a 48 horas despus del coito, o de 2.0mg/kg i.m. dentro de los primeros 5 a 7 das tras el apareamiento. Otra alternativa es el uso de benzoato o valerato de estradiol en una sola administracin de 0.1mg/kg hasta el 7 da postapareamiento, no superando los 3mg en total. Para el cipionato de estradiol se describe una dosis nica de 0.02mg/kg i.m., que pueden utilizarse con xito abortivo slo hasta el 3 da postapareamiento.

En caninos:
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En machos, ante una conducta social alterada por un exceso de produccin de testosterona, se ha utilizado el estradiol para controlar esa conducta. Pero debido a los efectos secundarios de los estrgenos, es preferible el uso de progestgenos. En hembras ooforectomizadas con incontinencia urinaria de causa desconocida, se pueden utilizar con xito los estrgenos. Sin embargo, pueden ser necesarias diferentes dosis. La terapia recomendada es la administracin oral de DES. Teniendo su efecto sobre la uretra, al aumentar su respuesta contrctil a los agonistas alfaadrenrgicos. En algunos tipos de tumores, el DES ha demostrado actividad antineoplsica, frente al Adenoma glandular perianal en dosis de 0.1-1mg PO cada 24 48 hrs, y la Hiperplasia prosttica en dosis de 1mg PO cada 72 hrs 1.1mg/kg una sola vez, sin administrar ms de 25mg en total.

En bovinos y equinos:
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En infecciones uterinas, con o sin placenta retenida; atona o un mal drenaje de las secreciones uterinas. Se pueden utilizar los estrgenos por su capacidad para incrementar el flujo sanguneo, excitabilidad del miometrio, permeabilidad para leucocitos y secrecin de inmunoglobulinas. Pueden ser administrados el valerato, cipionato y benzoato de estradiol en dosis de 3 a 10mg i.m., pudiendo repetirse el tratamiento dos veces con intervalos de 3 das. Tratamiento que puede asociarse al uso de antibiticos y oxitcicos.

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En hembras bovinas, se ha indicado el uso de cipionato de estradiol: -

Para el Anestro, en dosis de 3-5mg i.m.; Para la Retencin placentaria, en dosis de 10mg i.m.; Para la Momificacin fetal, en dosis de 10mg i.m.; Para Terminar la preez a los 4 das del cruzamiento (4-8mg, i.m.), entre el 4 y 7 mes de gestacin (20mg, i.m. puede necesitar repeticin de dosis). Despus del 7 mes se pueden presentar varios efectos secundarios con el uso de cipionato de estradiol, como distocias, metritis y retencin de la placenta (Botana, 2002).

Toxicidad inducida por Estrgenos Los estrgenos son muy eficaces para casi la totalidad de sus propsitos teraputicos, por lo que la decisin respecto a su utilizacin depende en gran parte del anlisis de la proporcin entre riesgo y beneficio para cada paciente. Las principales preocupaciones respecto al uso de estrgenos son: cncer, enfermedad tromboemblica, cambios en el metabolismos de hidratos de carbono y lpidos, hipertensin, enfermedad de la vescula biliar, naseas, migraa, cambios en el estado de nimo y otros efectos colaterales menores. (Goodman & Gilman, 2001). Sustancias estrognicas como hexoestrol, dietilbestrol y estilbestrol han sido utilizados por implantacin o bien incorporados en la racin, para estimular el desarrollo de los animales. Provocando efectos perjudiciales en armios que consumieron desechos de pollos (Howell y Pickerin, 1964), en perras alimentadas con orejas de bovinos a los que se les haba implantado estilbestrol (Serth, 1962) y en cerdos alimentados con cabezas de capn (Randy y Ramsay, 1959). Todo esto sumado al riesgo de los posibles efectos nocivos, entre ellos incluida la carcinognesis, ha aconsejado el retiro de estas sustancias. (Humphreys, 1990). La exposicin a sustancias estrognicas produce sntomas que incluyen prolapso vaginal y rectal (Folley y Malpress, 1943), abortos, cambios en la morfologa plvica y fragilidad y fractura de la pelvis (Cowie, 1944) y desarrollo de las mamas y pezones en los machos y en las hembras en celo continuo (Dinusson et al., 1950; Andrews et al., 1954). En ovejas se han sealado infertilidad persistente, distocia y prolapso uterino (Bennetts, 1944). Respecto a los efectos txicos inducidos por el uso de estradiol, veremos que la administracin de 0,2mg/kg de peso corporal de cipionato de estradiol a los perros les produce depresin dosis-dependiente de la mdula sea, y leucopenia y trombocitopenia. Mientras que la administracin de 0,75 1mg/kg produce un sndrome hemorrgico. Otras reacciones

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farmacolgicas adversas producidas por el cipionato de estradiol son la: pimetra, dolor en la zona de inyeccin e hiperplasia endometrial qustica (Morgan, 1999). Los estrgenos al ser administrados prolongadamente, suprimen la funcin ovrica, lo que puede llegar a producir una hipoplasia ovrica y desarrollo de quistes foliculares ovricos. Efectos que pueden ser secundarios a la administracin de una dosis excesiva de estrgenos. Pero un ajuste de la misma, puede disminuir o eliminar esos efectos. El uso experimental prolongado de DES, en una dosis que va desde 60 a 495mg durante un mes a cuatro aos: En hembras caninas de 8 meses, provoca el desarrollo de adenocarcinomas ovricos. Mientras que en bovinos, se ha observado una prolongacin del estro, irritacin genital y disminucin de la produccin de leche. Tratamientos prolongados con estrgenos en caninos y felinos, ejercen efectos txicos sobre la mdula sea. Pudiendo producir discrasias sanguneas y anemia aplsica, especialmente en animales adultos con dosis mayores de 20mg en total, por lo que los ciclos de tratamientos deben intercalar perodos de descanso. En la mdula sea, el efecto txico parece estar mediado por un factor inhibidor proveniente del timo de los caninos, que inhibira la mielopoyesis. La administracin de DES, especficamente en felinos, ha dado lugar a la presentacin de lesiones pancreticas y cardacas. Administracin crnica de DES en machos, puede inducir feminizacin. Y en hembras, los signos de estro pueden presentarse y persistir durante 7 a 10 das. Los estrgenos son potencialmente carcinognicos en varias especies de mamferos:
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Debido a su efecto proliferativo celular, lo que aumenta el riesgo de presentacin de cncer de tero, glndula mamaria, huesos, testculos, riones y otros tejidos en diversas especies animales. Y es esta la principal preocupacin ante la utilizacin de estrgenos. En hembras madres que fueron tratadas con DES durante el primer trimestre del embarazo, incrementaron la incidencia de adenocarcinoma vaginal y cervicouterino en las hijas. La administracin de estrgenos durante el embarazo puede aumentar la incidencia de anormalidades genitales no malignas en la descendencia, cualquiera que sea el sexo. Debido a estos efectos txicos, las hembras durante el embarazo no deben recibir estrgenos. Ya no se administran DES ni otros estrgenos en forma intencional a las embarazadas, pero hay preocupacin en cuanto a la exposicin, durante la gestacin, a

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sustancias ambientales con actividad estrognica, cause anormalidades vinculadas con el desarrollo en el feto.
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El uso de estrgenos sin oposicin para reposicin de hormonas en mujeres tras menopausia, se relaciona con la aparicin de carcinoma endometrial, llegando a estimarse que los estrgenos aumentan el riesgo hasta de cinco a quince veces, dependiendo de la dosis y duracin de su uso. Pero este valor disminuye a lo normal varios aos despus de que se suspenden los estrgenos. La incidencia de este carcinoma es ms baja cuando se combinan estrgenos con progestgenos. Mientras que para el cncer de mamas ocurre lo contrario. Al incluir un progestgeno en forma continua o durante una parte del ciclo de administracin de estrgenos en la reposicin hormonal, interviene de forma importante en el mayor riesgo de cncer mamario.

Ahora vamos a analizar los efectos txicos de la terapia con estrgenos en humanos: -

Primero debemos decir que los dos usos principales de los estrgenos son para la reposicin de hormonas despus de la menopausia y anticoncepcin. Las acciones adversas de los estrgenos dependen de la dosis utilizada, por lo que la extrapolacin de estos efectos nocivos de los anticonceptivos orales a otras situaciones puede no ser apropiada. Sin embargo, algunos de los efectos nocivos de los anticonceptivos orales atribuidos a originalmente a los estrgenos se deben al componente progestacional (Goodman & Gilman, 2001).

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PROGESTGENOS Los progestgenos son compuestos con actividad biolgica similar a la progesterona (Goodman & Gilman, 2001), una hormona que induce diversos efectos fisiolgicos entre los cuales se encuentran acciones neuroendocrinas, en el aparato reproductor, a nivel del sistema nervioso central descubierta en el ao 1933 por Corner y Allen (Botana, 2002) quienes la aislaron desde los cuerpos lteos de cerdas. En un inicio se intent utilizarla con fines teraputicos en humanos a partir de fuentes animales, lo que produca que su utilizacin tuviese un alto costo. Adems no era posible utilizarla por va oral ya que el metabolismo heptico la degradaba y la dejaba inutilizable. Pero en la dcada de 1940 Russel Marker, a partir de un producto vegetal llamado disgenina logr sintetizar progesterona, lo que abarat los costos y proporcion grandes cantidades de la hormona, posteriormente se sintetizaron los primeros compuestos activos por va oral los llamados 19-nor. Este tipo de avances condujeron a la fabricacin de anticonceptivos orales utilizados en humanos. (Goodman & Gilman, 2001). Los progestgenos incluyen la progesterona, los derivados de la 17acetoxiprogesterona, derivados de la 19-nortestosterona (estranos) y el norgestrel y compuestos similares de la serie de gonanos. La mayora de los progestgenos utilizados en medicina veterinaria son derivados de la progesterona estructura qumica. Algunos de los progestgenos ms utilizados en medicina veterinaria son el acetato de medroxiprogesterona, la clormandiona y el acetato de megestrol (Botana, 2002). Estos son derivados de la progesterona, los cuales poseen una mayor afinidad por el receptor de la progesterona que la propia progesterona, este receptor adems es capaz de unirse a otras hormonas esteroidales, as algunos progestgenos sinteticos, en especial los 19- nor poseen tambin afinidad por receptores de glucocorticodes, andrgenos y mineralocorticoides por lo que estos compuestos adems tienen actividades no progestacionales Los efectos de los progestgenos se logran observar a diferentes niveles y son ms notorios si previamente los rganos receptores de los progestgenos han sido estimulados con estrgenos. La toxicidad de estos compuestos en los animales depende mucho del tiempo de exposicin y del tipo de frmaco utilizado.

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Acciones fisiolgicas y teraputicas en diferentes sistemas y su toxicidad en ellos: Neuroendocrinas:

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Los progestgenos son capaces de modular la conducta reproductora. Durante la fase lutenica se produce gran cantidad de progesterona, lo que disminuye la frecuencia del generador de impulsos hipotalmico ya que en las reas ventromedial y preopticas se encuentran receptores para progestgenos esto, junto al efecto de los estrgenos fomenta la conducta de lordosis en mamferos, lo que se produce gracias a la interaccin de la progesterona con otros receptores, como el receptor GABA, esto origina una disminucin de la conducta agresiva e induce la liberacin de GnRH y adems aumenta la amplitud de los impulsos de hormona luteinizante liberados a partir de la hipfisis (Goodman & Gilman, 2001). Aunque a dosis prolongadas produce consecuentemente disminucin de la expresin de GnRH y LH en hipotlamo e hipfisis respectivamente- lo que puede ser utilizado en el control del ciclo estral de diversas especies (Botana, 2002). Al unirse al receptor de glucocorticodes puede afectar al eje hipotalamo- hipofisoadrenal. Cuando se administra a hembras caninas progestgenos como MPA (acetato de medroxiprogesterona) y proligestona se produce atrofia en la corteza adrenal con disminucin de las clulas de la zona fasiculata y reticularis, lo que tpicamente se observa en casos de aplicacin crnica de glucocorticoides que produce un cuadro de insuficiencia adrenal aguda.

Efectos a nivel de sistema nervioso central:

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En humanos la progesterona produce un aumento de la temperatura de 0,56C en la mitad del ciclo menstrual lo que se correlaciona con la ovulacin hasta el inicio del ciclo menstrual. El proceso que produce este aumento no se conoce en su cabalidad pero es posible que esto se produzca mediante una alteracin del centro regulador de la temperatura en el hipotlamo. Tambin, la progesterona aumenta la reaccin ventiladora de los centros respiratorios al dixidos de carbono y conduce a una reduccin de presin parcial del dixido de carbono arterial y alveolar durante la fase lutenica del ciclo menstrual y del embarazo con lo que puede generar acciones depresoras e hipnticas, por esto se recomienda en las mujeres que consumen progestgenos, tomarlos a la hora de dormir ya que incluso a algunas mujeres ayuda a conciliar el sueo.

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Efectos metablicos:
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La progesterona a nivel metablico aumenta las concentraciones bsales de insulina y el aumento de esta luego de la ingestin de hidratos de carbono pero no causa cambio en la tolerancia a la glucosa, lo que si se produce con norgestrel que es un progestgeno ms potente. (Goodman & Gilman, 2001). En caninos se ha descrito la reduccin de la accin de la insulina ya que los progestgenos, como se ha mencionado anteriormente, activan los receptores de glucocorticodes. En felinos esto se confunde con diabetes ya que se presenta poliuria, polidipsia e incremento de peso (Botana, 2002). En los lpidos, se incrementa el depsito de estos y aumenta la actividad de la proteinlipasa. Aumentan el nivel de LDL y originan disminuciones pequeas en los niveles de HDL sricos. Los 19- norprogestagenos como el MPA disminuye el incremento de HDL favorable durante la postmenopausia. Adems se ha demostrado que la progesterona disminuye los efectos de la aldosterona en el tbulo renal lo que produce la disminucin de la resorcin de sodio que podra intensificar la secrecin de mineralocorticoides por parte de la corteza suprarrenal (Goodman & Gilman, 2001).

Efectos en tejido seo:

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En este tejido los progestgenos ayudan a proteger la perdida sea ya que los osteoblastos presentan receptores para estos compuestos y adems los progestgenos inhiben la unin de los glucocorticoides a sus receptores que poseen efectos a nivel del calcio de los huesos.

Efectos en glndula mamaria:

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Normalmente durante la preez la progesterona junto a los estrgenos provoca la proliferacin de los acinos mamarios hacia el final del embarazo, y se encarga de la regulacin de protenas lcteas en la glndula mamaria, en la hembra canina este efecto esta relacionado con sntesis de hormona del crecimiento (GH). Sin embargo, la lactancia slo comienza cuando los niveles de estrgenos y progesterona han disminuido durante el parto (Botana, 2002).

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Adems durante la fase lutenica el epitelio mamario aumenta su actividad mittica alcanza su mximo esto lo produce principalmente la progesterona pero este efecto es transitorio y luego se produce un cese en esta actividad mittica. En caninos, progestgenos como el MPA y la proligestona, al aumentar la secrecin de progesterona aumentan los niveles de GH en la glndula mamaria lo que produce mayor riesgo de desarrollo de adenomas papilares y tubulares simples. En los felinos, es bastante ms frecuente los carcinomas mamarios.

Efectos en el aparato reproductor: Durante la fase lutenica, como se dijo anteriormente, la progesterona aumenta, al final del ciclo, cuando el cuerpo lteo disminuye su produccin de progesterona, este es el principal indicador para el inicio de la menstruacin. Al alargar artificialmente la duracin de esta fase mediante un tratamiento con progesterona se observan cambios en el estroma endometrial similares a los que se producen al principio del embarazo. En las condiciones normales los estrgenos acompaaran la progesterona en este proceso y son esenciales para el inicio de la menstruacin. Adems la progesterona influye tambin en las glndulas endocervicales convirtiendo la secrecin acuosa en un material escaso y viscoso, lo que produce junto a otros elementos una disminucin en la penetracin de los espermatozoides en el cuello uterino. En la implantacin del vulo fecundado la progesterona tiene un papel bastante importante en muchas especies animales ya que una disminucin de esta produce un retraso en la implantacin del vulo. Durante el embarazo, en humanos, la progesterona tiene mucha importancia en su conservacin, esto se produce ya que la hormona produce supresin de la menstruacin y de la contractibilidad uterina. Aunque estos efectos, para conservar el embarazo no estn absolutamente comprobados ya que el aborto rara vez depende de progesterona disminuida (Goodman & Gilman, 2001). En hembras equinas preadas con antecedentes de perdida no debe usarse la progesterona ya que puede producir momificacin de los fetos, lo que se produce cuando se retiene un feto no viable en una placenta con escasa funcin Adems no debe usarse en en animales con hiperplasia endometrial qustica y piometra.

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ANDRGENOS La testosterona es el principal andrgeno circulante en machos y probablemente lo sea tambin en hembra, siendo sintetizada en las clulas de Leydig en el primer caso y en el cuerpo lteo y corteza suprarrenal, en el segundo. Los precursores de la testosterona -androstenediona y dehidroepiandrosterona- son andrgenos dbiles, es decir, pueden convertirse a nivel perifrico en andrgenos de mayor potencia (Goodman & Gilman, 2001). La estructura qumica de los andrgenos es similar al colesterol: un ncleo compuesto de un anillo de ciclopentanoperhidrofenentreno. Para la formacin de andrgenos es necesaria la transformacin de colesterol en pregnenolona, compuesto comn para todas las hormonas esterodeas, incluidos los corticoesteroides. Desde progesterona derivada de pregnenolona, mediante oxidacin de sta- y directamente desde la pregnenolona se producen andrgenos como la deshidroepiandrosterona, androstenodiona y testosterona (Botana, 2002). A nivel de las clulas gonadotropas hipofisiarias, se secreta el principal estmulo en la produccin de testosterona: la LH; sta se secreta de manera intermitente, alrededor de cada dos horas y en pulsos de mayor amplitud por la maana (Goodman & Gilman, 2001). El mecanismo utilizado por estos compuestos corresponde a la activacin de un receptor intracelular codificado desde el cromosoma X, que modifica la sntesis proteica; una vez que la testosterona o la dihidrotestosterona se une a su receptor se fija a reguladores hormonales especficos sobre los cromosomas y acta incrementando la sntesis de ARNm y protenas (Botana, 2002). En cuanto a su metabolismo, ocurre primariamente en hgado, mediante reacciones de oxidacin y reduccin. La excrecin ocurre a travs de la orina en un 90% y en las heces (Goodman & Gilman, 2001).

Qu hacen los andrgenos? La testosterona posee diversos efectos en muchos tejidos, ya sea mediante su metabolismo hacia otros esteroides dihidrotestosterona y estradiol- o por la hormona misma. En machos adultos:
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Los andrgenos controlan el mantenimiento de las caractersticas sexuales secundarias, el crecimiento de los genitales, la funcin de glndulas accesorias y la espermatognesis, al inicio de la temporada de encaste; Tambin estimulan la conducta agresiva y la libido en el macho.

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En hembras:
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Reducen la secrecin de LH, impidiendo el trmino del desarrollo folicular, no ocurriendo la ovulacin y la formacin de cuerpos lteos, con lo que se suprime el ciclo menstrual.

Poseen un efecto miotrfico, que determina un aumento de la masa muscular. Promueven el almacenamiento tisular de nitrgeno con resultado de aumento de peso corporal. Aumentan la sntesis proteica, aumenta el msculo esuqueltico y disminuye el catabolismo de los aminocidos. Pueden estimular la eritropoyesis, al aumentar el nmero de las clulas precursoras de glbulos rojos en la mdula sea y la eritropoyetina en rin (Botana, 2002).

Cundo se utilizan los andrgenos? Los andrgenos sintticos tiene un amplio rango de usos, entre los que se pueden nombrar: incapacidad de produccin de estas hormonas, induccin de la pubertad, en cuadros de criptorquidea (no descenso de los testculos desde la cavidad abdominal) e hipogonadismo. Se describe tambin su uso en casos de cnceres mamarios y en el tratamiento de dficit de libido, incontinencia urinaria, deteccin de hembras en estro, mala calidad de semen y sndrome de feminizacin. Como anablico se usa estanozolol en caninos y felinos-, nandrolona y boldenona; frente a cuadros de anemia se utiliza nandronola o 10-nortestosterona y para la estimulacin de la eritropoyesis se utiliza la fluoximesterona y testosterona. (Botana, 2002).

Toxicidad inducida por Andrgenos Cuando se administra testosterona en s, ya sea directamente o como un ster que se hidrolice hacia ella, no genera efectos secundarios, es decir, no produce nada que la testosterona endgena no producira, siempre y cuando la dosis no sea excesiva. El aumento de la concentracin srica de testosterona desde un nivel puberal a uno adulto puede tener efectos indeseados tpicos de la pubertad, como acn, ginecomastia y conducta sexual ms agresiva. En cuanto a compuestos de testosterona modificados, como los andrgenos 17alquilados, s producen efectos secundarios.

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Los efectos adversos observados frente a la administracin por andrgenos son mltiples, tales como ictericia y toxicidad heptica, enfermedades renales, edema y diabetes mellitus, inhibicin de la produccin de gonadotropinas e infertilidad. Los principales efecto secundarios de los andrgenos 17-alquilados son hepticos, entre ellos colestasis y, en un baja frecuencia, peliosis heptica quistes llenos de sangre-. Un aspecto de cuidado en la administracin de testosterona es su uso en momentos previos la pubertad, pues acelera la maduracin epifisiaria, producindose un crecimiento acelerado en primera instancia, para luego producirse el cierre epifisiario con el cese permanente del crecimiento del hueso. En hembras en lactancia, pueden causar un desarrollo sexual prematuro en las cras macho, supresin de la produccin de la prolactina o masculinizacin de las hembras. Lo anterior tambin puede verse si se administran andrgenos en periodo de preez. La virilizacin inducida por andrgenos causa desarrollo desproporcionado de las caractersticas sexuales secundarias, como hipertrofia de cltoris, vulvovaginitis, aumento de la produccin de olor corporal, incremento de la seborrea oleosa, conducta anormal e incontinencia urinaria. Otro efecto visto en caninos adultos es el aumento del tamao de la prstata, por lo que no se recomiendan frente a tumores prostticos. Pueden hallarse alteraciones hepticas, como cuerpos hialinos intranucleares; aumento del peso del rin y de la espermatognesis en machos, lagrimeo y epfora. Estos compuestos potencian el efecto de los anticoagulantes y antagonizan con los estrgenos (Botana, 2002).

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DISCUSIN Antes que todo, debemos tomar en cuenta que las hormonas esteroidales tienen fines farmacolgicos muy beneficiosos e importantes fisiolgica y teraputicamente, participando en diversos sistemas tanto de forma directa como indirecta permitiendo la accin de algunas hormonas como agonistas o inhibiendo sta como antagonistas. Del mismo modo, participan en procesos reparativos y cumplen un papel fundamental en el desarrollo del individuo, ya que determinan algunas conductas sociales caractersticas de cada sexo como por ejemplo el uso de estrgenos en perros con un comportamiento agresivo; y adems, tienen una importante accin sobre la reproduccin ya que intervienen desde el desarrollo de los caracteres sexuales secundarias, el inicio del estro, la mantencin del cuerpo lteo, ayuda en la proliferacin y mantencin de las clulas uterinas para la implantacin del embrin; por otro lado, mantiene la libido y la virilidad en el macho, entre muchas otras importantes caractersticas. No obstante, su uso teraputico no puede ser tomado a la ligera. La utilizacin de las hormonas esteroidales como tratamiento, debe estar acompaada de un correcto diagnstico y de una adecuada administracin de las dosis, en esto ltimo tienen especial importancia la responsabilidad del Mdico Veterinario y del dueo del paciente, ya que, el primero es el encargado de indicar las dosis correctas y el segundo, por su parte, cumple el papel de entregar dichas cantidades y de observar sus efectos. Segn esto, debemos tomar en cuenta la especial importancia que tiene el conocimiento de las diferentes hormonas esteroidales y, sobre todo, de sus efectos beneficiosos y perjudiciales, as como tambin sus efectos secundarios e interacciones con otros compuestos; todo lo anterior, tomando en cuenta la actividad que presentan dichas hormonas en cada especie y su influencia sobre stas segn los diferentes estados fisiolgicos que presenten. De acuerdo a lo anterior, debemos tener presente que si no tomamos en consideracin las medidas que nos permiten lograr una accin farmacolgica deseada para cada caso, tendremos problemas que son potencialmente graves, que van desde provocar una retencin de agua y sodio, hiperlipidemia, efectos catablicos exacerbados, al incremento de la susceptibilidad a infecciones cuando usamos a los corticoesteroides fuera de los limites establecidos. Observaremos la posibilidad que tienen de aumentar o disminuir la accin farmacolgica de otros compuestos, agravar enfermedades presentes en el animal, la produccin de ictericia, toxicidad heptica, enfermedades renales, edema, diabetes mellitus, hasta la inhibicin de produccin de gonadotropinas e incluso llevar a la infertilidad del animal frente a un mal uso de andrgenos. As como, llegar a provocar prolapso vaginal y del tero, supresin de la funcin de los rganos sexuales, efectos txicos en mdula sea e incluso carcinognesis en el caso de un empleo excesivo de estrgenos. Como en el caso de los progestgenos, donde su capacidad para inducir toxicidad depende mayoritariamente del tiempo de exposicin y del tipo de frmaco utilizado.

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CONCLUSIN

Hemos analizado los diversos usos que tienen las hormonas esteroidales, con lo que podemos concluir que tanto esteroides naturales como sintticos tienen una gran capacidad para controlar y manipular distintos estados fisiolgicos en el individuo frente a diversas patologas. Sin embargo, los parmetros que delimitan una accin benfica o esperada para un individuo de una accin adversa estn muy bien establecidos. Ya que si son sobrepasados en lo ms mnimo, son capaces de provocar efectos muy nocivos para el organismo. Es por eso, que cada vez que necesitemos utilizar hormonas esteroidales debemos analizar qu riesgos se nos pueden presentar y compararlos con los beneficios que son capaces de entregar en cada caso. Adems de manejar adecuadamente los tiempos y las dosis de acuerdo a los propsitos con los que los vayamos a utilizar, y no extrapolar los efectos teraputicos para los cuales estn indicados a otras situaciones en las cuales su uso podra no ser apropiado.

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