БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Биологический факультет
Кафедра биохимии

ЦИТОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА ПРИРОДНЫХ И

СИНТЕТИЧЕСКИХ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

Курсоваяработа

студентки 3 курса

Фурс А.З.

Научный руководитель:

к. б. н., ст. преподаватель

Губич О.И.

Минск 2011
 Оглавление
Стр.
ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ………………………….3
ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………….4
ГЛАВА 1. Биохимические пути реализации токсического действия
четыреххлористого углерода………………………………………….5
1.1 Непосредственное повреждение печени CCl4……………………5
1.2 Инициация CCl4 перекисного окисления липидов…………….7
1.3 Нарушение Ca2+ - гомеостаза…………………………………...8
1.4 Влияние CCl4 на нуклеиновые кислоты и процессы матричного
синтеза…………………………………………………………………..9
ГЛАВА 2. Основные положения биохимии простагландинов…….10
2.1 Номенклатура простагландинов……………………………….10
2.2 Биосинтез и метаболизм простагландинов……………………..11
2.3 Химические свойства простагландинов………………………..14
2.4 Физиологические эффекты действия ПГ………………………15
ГЛАВА 3. Синтетические простанойды как потенциальные
гепатопротекторные средства……………………………………….19
ВЫВОДЫ……………………………………………………………..24
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ…………………25
 ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АТФ – аденозин-5’-трифосфат
АЦ – аденилатциклаза
Лт – лейкотриен
НАДФН – никотинамидаденозиндинуклеотидфосфат восстановленный
ПГ – простагландин
ПОЛ – перекисное окисление липидов
ПЦ – простациклин
СОЖ – слозистая оболочка желудка
Тх – тромбоксан
Фл – фосфолипаза
цАМФ – 3’,5’ –аденозинмонофосфат циклический
ЦНС – центральная нервная система
Сa2+ - ионы кальция (II)
СCl4 – четыреххлористый углерод
СОХ – циклооксигеназа
DP – рецептор простагландинов группы D
EP - рецептор простагландинов группы E
FP - рецептор простагландинов группы F
IL – интерлейкин
IP - рецептор простагландинов группы I
TNF – фактор некроза опухолей
TP – рецептор тромбоксанов
TGF – фактор роста опухолей
 Введение
Четыреххлористый углерод – бесцветная, негорючая, летучая жидкость
с отличительным запахом и нерастворимая в воде, полученная путем
хлорирования метана, этана, пропана или пропена. Применяется в качестве
бытового растворителя, чистящего агента, химического реагента. В тоже
время известно, что вдыхание паров этого соединения может подавлять
активность ЦНС и вызывать дегенерацию печени и почек, а также оказывает
общетоксический летальный эффект.[25] Токсическое действие различных
хлорированных углеводородов также обладает определенным сходством.
Они хорошо растворяются в липоидах, поэтому легко проникают в организм
и быстро распределяются в нем. Отравления возможны также при
проглатывании яда и всасывании через кожу. Все соединения этой группы
обладают умеренно выраженным местным раздражающим действием и
способны вызывать дерматит, конъюнктивит, ларинготрахеит, гастроэнтерит
[36].Все они обладают выраженным наркотическим действием. Этиловый
спирт усиливает токсическое действие четыреххлористого углерода. Все яды
этой группы резко повышают чувствительность миокарда к адреналину и
адреномиметикам. Хлорированные углеводороды быстро всасываются в
желудочно-кишечном тракте, в легких, и в ближайшие минуты их можно
определить в крови. Хорошо известны факты, когда через несколько минут
после вдыхания паров галогенуглеводородов или их приема внутрь человек
терял сознание и у него развивалась резко выраженная клиническая картина
интоксикации. [37]
Значительные количества данного яда скапливается в жировой ткани.
Выделение неизмененных хлорированных углеводородов происходит в
основном через легкие и желудочно-кишечный тракт. Большинство
хлорированных водородов исчезают из крови в течение несколько часов -
суток. Жировые депо очищаются от яда значительно медленнее, чем кровь.
Смертельные дозы при приеме внутрь составляют 20-30 мл для
четыреххлористого углерода и дихлорэтана, 30-80 мл для три- и
тетрахлорэтилена и хлороформа [37]. С 1970 года использование СCl4 в
качестве растворителя в США запрещено из-за его токсичности, он все еще
производится в больших количествах во всем мире с различными целями
[25].
Несмотря на то, что СCl4 применяют в экспериментальных моделях
оценки терапевтического потенциала новых потенциальных лекарственных
средств и природных антиоксидантов, но до сих пор не найдены
лекарственные препараты, способные нейтрализовать токсическое действие
СCl4 на различные органы [25]. Наиболее широко распространенным
способом лечения отравлений СCl4 является гемо- и гепатодиализ, а также
переливание больших обьемов донорской крови в первый час после
попадания данного токсиканта в организм. Смертность от острого
отравления СCl4 у детей чрезвычайно высока. По данным ВОЗ СCl4 занимает
четвертое место среди наиболее опасных химических токсикантов и
ежегодно уносит из жизни 114 000 человек [25].
Целью настоящей работы является анализ и систематизация данных
литературы, касающейся возможности использования синтетических
простаноидов для защиты печени, от действия галогензамещенных
углеводородов.
 Глава 1. Биохимические пути реализации токсического
действия четыреххлористого углерода
На сегодняшний день, известно что токсическое действие СCl4 реализуется
четырьмя важнейшими биохимическими путями:
1. Непосредственным воздействием на печень (эффект растворителя)
2. Инициацией перекисного окисления липидов
3. Нарушением Сa2+ - гомеостаза
4. Повреждением нуклеиновых кислот [31]
Ни один из этих процессов не является непосредственной причиной
СCl4 индуцированной клеточной гибели, но в совокупности они достигают
фатального результата, действуя однократно в высокой дозе, или в течение
продолжительного периода в низких дозах. Повреждение печени,
индуцированное СCl4 было смодулировано в экспериментах на монослоях
гепатоцитов крыс, с акцентом на вовлеченность ковалентного связывания
метаболитов СCl4 с компонентами клетки и/или пероксидативного
повреждения как основной причины повреждения клеток. В ходе проведения
эксперимента было установлено: [25]
1. Ковалентное связывание C14-метаболитов регистрировалось в гепатоцитах
сразу после воздействия СCl4.
2. Низкое парциальное давление O2 увеличивает биотрансформацию СCl4 и,
таким образом, ковалентное связывание возрастает.
3. C14Cl4связывается с липидами и белками всех клеточных фракций.
Связывание происходит, с триацилглицеролами и фосфолипидами.
4. СCl4снижает скорость секреции триацилглицерола.
5. α-Токоферол блокировал окисление липидов, но нековалентное связывание,
и секреция липопротеинов была заингибирована.
6. Радикальная ловушка (пиперонилбутоксида) предотвращала СCl4
индуцированное окисление липидов, ковалентное связывание метаболитов
СCl4 с клеточными компонентами и нарушение метаболизма липопротеинов.

Таким образом, ковалентное связывание радикала CCl3∙ с клеточными

компонентами инициируют ингибирование секреции липопротеинов, в том
время, как реакция с O2 инициирует окисление липидов.
Эти процессы взаимосвязаны, и то, какой процесс будет иметь место,
зависит от парциального давления кислорода. Первый процесс приводит к
образованию аддуктов и, соответственно, возможной инициации рака. В то
время как последний вызывает нарушение Сa2+-гомеостаза, и соответственно
инициирует апоптоз и клеточную гибель. [32]

1.1 Непосредственное повреждение печени CCl4

Согласно данным литературы, ранняя гибель гепатоцитов в культуре не

зависит от метаболизма СCl4, но может быть связана с прямым действием
 СCl4 на внутриклеточные мембраны. СCl4 усиливает клеточную
проницаемость in vitro в концентрациях, которые способны вызвать
клеточную гибель. [31]
Установлено, что воздействие СCl4 вызывает цирроз печени у человека,
а введение S-аденозинметионина может частично предотвращать СCl4-
индуцированное повреждение печени. [31]

1.2 Инициация СCl4 перекисного окисления липидов

В основе перекисного окисления липидов лежит окислительный стресс,
что является причиной развития многих острых и хронических заболеваний.
Перекисное окисление липидов это все типы окисления жирных кислот,
которое происходит in vivo.[9] Полиненасыщенные жирные кислоты более
чувствительны к перекисному окислению, чем насыщенные и
мононенасыщенные. Перекисное окисление липидов in vivo, через
неферментативные свободнорадикальные пути – это реакция, которая
требует присутствия полиненасыщенных жирных кислот и кислородного
индуктора, который формирует свободнорадикальный интермедиат. Он
взаимодействует с кислородом в форме пероксилрадикала (LOO∙),
взаимодействующего с белками мембран. Пероксилрадикал, взаимодействуя
с жирными кислотами, образует вторичный углерод-центрированный
радикал, который реагирует со свободными формами кислорода, образуя
другие пероксилрадикалы.[25]
СCl4 активируется в печени цитохромами P450: (CYP)2E1, (CYP)2B1,
(CYP)2B2, а возможно, и (CYP)3А, формируя трихлорметильный радикал
(CCl3∙). Данный радикал может образовывать сшивки с биологическими
молекулами (нуклеиновыми кислотами, белками, липидами), вызывая
нарушения важнейших клеточных процессов, таких как метаболизм липидов,
нарушение матричных процессов с соответствующими последствиями, в
виде липидной дегенерации, некроза и апоптоза, а также реагировать с
молекулярным кислородом, формируя трихлорметилперекисный радикал
(CCl3COO∙)[9]. CCl3COO∙ инициирует цепную реакцию окисления липидов,
которая повреждает полиненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав
фосфолипидов. Это изменяет проницаемость мембран митохондрий,
эритроцитов, плазматических мембран, приводя к нарушению клеточного
гомеостаза и кальциевого обмена, что и приводит к гибели клеток. Среди
продуктов деградации жирных кислот преобладают реактивные альдегиды,
особенно 4-гидроксиноненаль, который легко связывается с
функциональными группами белка, и ингибирует активность клеточных
ферментов.[25]
Повреждающее действие перекисного окисления липидов обусловлено
двумя механизмами:
1. Изменяются структурно-функциональные свойства мембран, в результате
потери полиненасыщенных жирных кислот и накопления окисленных
липидов
2. Образуются низкомолекулярные, токсичные продукты окисления
мембранных липидов (малоновый диальдегид) [29].
Перекисное окисление липидов лежит в основе повреждающего
действия СCl4 на мембраны лизосом. Снижение стабильности и повышение
проницаемости лизосомальных мембран приводит к высвобождению
лизосомальных ферментов и, соответственно, к повреждению клеток.
Повышение хрупкости лизосомальных мембран может быть также вызвано
низким энергетическим уровнем паренхимальных клеток вследствие
подавления СCl4 синтеза АТФ поврежденными митохондриями.[33]
Воздействие витамина А повышает токсическое действие СCl4.
Предобработка крыс высокими дозами витамина А повышает
гепатотоксичность СCl4. Установлено, что высокие дозы витамина А
обеспечивают четырехкратное увеличение перекисного окисления липидов
СCl4-индуцированного. Витамин А не активирует макрофаги, так как
увеличение перекисного окисления липидов и поражения печени является
результатом высвобождения активных форм кислорода из активированных
купферовских клеток.[35]

1.3 Нарушение - Сa2+-гомеостаза

Нарушение Сa2+-гомеостаза – второй важнейший механизм реализации
токсичеческого действия СCl4. [35]

При воздействии гепатотоксинов, таких как СCl4 происходит

повышение уровня цитозольного Сa2+. Это связано с ингибированием Сa2+ - и
Mg2+ - АТФаз, которые переносят ионы кальция из эндоплзматического
ретикулума. Повышение уровня цитозольного Сa2+ является результатом
активации Сa2+ - высвобождающих каналов. Ингибирование СCl4-
индуцированного высвобождения Сa2+, 4-метилпиразолем и антиCYP2E1, а
также необходимость NADФН показывает, что метаболизм СCl4 необходим
для активации высвобождения Сa2+. Высвобождение Сa2+ обеспечивается
тиольными оксидантами, такими как 2,2- дитиодипиридин. Липофильные
тиолы могут частично обращать СCl4-индуцированное высвобождение Сa2+.
Известно также, что печень содержит гуанозин – чувствительный
выход Сa2+. Индуцированный СCl4 выход Сa2+ блокируется рутениумом
красным – специфическим ингибитором гуанозинового рецептора. Рутениум
красный не блокировал метаболизм СCl4 в СCl3. СCl4 блокировал связывание
гуанозина – специфического лиганда гуанозин-чувствительного Сa2+- канала.
Метаболизм СCl4 в реактивные формы цитохромом Р450 приводит к
активации гуанозин-чувствительного Сa2+- канала, вследствие окисления
липофильных тиолов канала. Активация Сa2+-высвобождающих каналов
играет важную роль в повышении уровня цитозольного Сa2+, обнаруженного
в печени после воздействия гепатотоксинов. [36]
Показано, что ингибирующее действие СCl4 на активность кальциевого
насоса эндоплазматического ретикулума и плазматических мембран
вызывало потерю митохондриями способности удерживать ионы кальция,
приводило к изменению кальциевого гомеостаза вследствие
перераспределения указанных ионов между эндоплазматическим
ретикулумом и митохондриями с одной стороны, цитозолем – с другой
стороны. В ряде экспериментов инкубация изолированных гепатоцитов
крысы с СCl4 вызывает значительное снижение содержания Сa2+ в
митохондриальном и экстрамитохондрильном компартментах [27].
Способность СCl4 инициировать нарушение Сa2+ - гомеостаза
опосредуется через первоначальное восстановление до CCl3∙, цитохромом Р-
450. После чего свободные радикалы повреждают важнейшие
метаболические системы, такие как АТФ-зависимый микросомальный Сa2+-
насос [36].

1.4 Влияние СCl4 на нуклеиновые кислоты и процессы матричного

синтеза

Действие СCl4 на нуклеиновые кислоты опосредуется его

свободнорадикальными аддуктами (CCl3COO∙),( CCl3∙), образующимися в
ходе метаболического превращения данного ксенобиотика. CCl3∙ может
образовывать связи с нуклеиновыми кислотами, вызывая развитие
патологических процессов [27].
Интересно, что СCl4 оказывает влияние на экспрессию генов в печени
крыс. Анализ митохондриальных белков показал наличие положительной
связи двух белков, вовлеченных в развитие стресса. Среди белков
подвергнутых отрицательной обратной связи – ферменты, вовлеченные в
метаболизм липидов и аминокислот. Несколько генов вовлечено в
стрессовый ответ, восстановление ДНК и белка. Таким образом, однократная
доза СCl4 вызывает изменения в экспрессии генов и синтезе белка, что может
быть связано с механизмом его токсического действия. На молекулярном
уровне СCl4 активирует TNF-α, NO и трансформирующие ростовые факторы
TGF-α и β в клетке, направляет клетку в сторону апоптоза или фиброза. TNF-
α вызывает аппоптотические изменения, в то время как TGF-α направляет
клетку в сторону фиброза. Il-6, индуцированный TNF-α, проявляет
антиапоптотический эффект; Il-10 частично предотвращает действие TNF-α.
Таким образом, оба интерлейкина спосбны инициировать восстановление
клеток, поврежденных СCl4 [28].
Воздействие СCl4 на крыс в течение 3 недель приводило
гипометилированию ДНК печени, по сравнению с ДНК печени контрольных
и опытных животных, которая может быть метилирована in vitro с
использованием в качестве донора [H3-метил]- S-аденозинметионин. Эффект
СCl4 на метилирование ДНК корректировался введением S-
аденозинметионина, причем значения включенности метильных групп в ДНК
были сопоставимы с контрольными животными [ 27].
 СCl4 также индуцировал значительное снижение сывороточного уровня
гомоцистеина, причем данный эффект частично предотвращался введением
S-аденозинметионина [ 27].

Глава 2. Основные положения биохимии простагландинов

2.1 Номенклатура простагландинов
 Согласно современным представлениям, ПГ представляют собой
отдельную группу биогенных физиологических активных веществ,
индивидуально различающихся по деталям химического строения и
физиологической (фармакологической) активности [3, 14]. В 30-х гг. 20 века
было обнаружено, что семенная жидкость человека способна сокращать
матку и гладкие мышцы других органов. Как выяснилось позже, эти
вещества образует предстательная железа и поэтому назвали их
простагландины. В 1957 г. ПГ были выделены из бараньих семенных
пузырьков в кристаллическом виде, а в 1962 г. установлена их структура [12].
В настоящее время идентифицировано 14 природных простагландинов, 13 из
которых в различных концентрациях обнаружены почти во всех тканях
млекопитающих и человека: в головном мозге и легких, тимусе и печени,
щитовидной и поджелудочных железа, радужной оболочке глаза и
амниотической жидкости [3, 37]. В последующем ПГ были открыты во всех
тканях животных, микроорганизмов, грибах и низших растениях.
Содержание простагландинов в большинстве тканей невелико.
Единственный богатый природный источник ПГ горгониевые кораллы
(Plexaura homomalla), в которых содержание ПГА2 и его производных
достигает 1,5-2% от сухого веса [37].
Все ПГ относятся к ряду жирных кислот. В основе их строения лежит
простаноевая кислота, состоящая из 20-членной углеродной цепи, часть
которой включена в 5-углеродное лактонное кольцо [12]. В связи с этим, ПГ
природной конфигурации можно рассматривать как производные
простаноевой кислоты, в 5-членном кольце которой находятся различные
заместители. Все подобные соединения содержат транс-двойную связь в
положении 13 и 15 S–OH-группу (кроме ПГ G). Кроме того в молекуле могут
находится цис-двойные связи в положении 5 и 17 [4].
В зависимости от числа двойных связей в боковых цепях каждая
группа подразделяется на серии и нумеруется числовым индексом, например,
ПГА1, ПГЕ2, ПГI3. Индексация буквами α и β расположения заместителей у
ассиметричного центра принята только в кольце молекулы (α-под
плоскостью кольца, β-над), например, ПГF2α, ПГF2β [4].
Помимо вышеперечисленной полусистематической номенклатуры, для
наименования ПГ в современной биохимии используются правила
номенклатуры терпенов и стероидов (IUPAC): например, ПГЕ2 по
систематической номенклатуре именуется как (5z,11α,13E, 15 S) -11,15-диокси
-9-оксопропан - 5, 13 - диен -1-овая кислота. Химическая близость ПГ к
ненасыщенным жирным кислотам явилась основанием для изучения роли
этих кислот в биосинтезе ПГ. ПГ с одной двойной связью в боковых цепях
синтезируются из эйкозатриеновой (дигомо-γ-линоленовой), с двумя –
эйкозатетраеновой (арахидоновой), с тремя – эйкозапентаеновой
(тимнодоновой) кислот [4]. В экспериментах in vitro инкубация дигомо-γ-
линоленовой, арахидоновой и 5,8.11,14,17- эйкозапентаеновой кислот (цис-
форма) с гомогенатом семенных пузырьков барана (источник ферментов
биосинтеза) приводила к образованию ПГЕ1 и ПГЕ2 а при использовании в
качестве источника фермента легкого наблюдался синтез ПГ группы F.
Таким образом ненасыщенные жирные кислоты действительно являются
предшественниками ПГ [12].

2.2 Биосинтез и метаболизм простагландинов

Высвобождению простагландинов под влиянием различных

стимулов-«высвободителей» предшествует энергичный и чрезвычайно
быстрый их биосинтез в клетке. Для этого необходимо наличие линолевой
кислоты, депонированной в клетке в виде фосфолипидов, из которых она
высвобождается. Линолевая кислота – предшественник, из которого
энзиматическим путем образуются ПГ с двумя двойными связями в молекуле
[19].
Для биосинтеза ПГ необходимы фосфолипиды, локализованные в
цитоплазматической мембране. Под влиянием стимулирующего воздействия
происходит резкая активация фосфолипазы А, вследствие чего линолевая
кислота высвобождается и превращается в прямой предшественник ПГ-
арахидоновую кислоту, которая поступает из мембран внутрь клетки.
Арахидоновая кислота после высвобождения из фосфолипидов биомембран
под действием Фл А или С в зависимости от ферментативного пути
превращения: циклооксигеназный путь дает начало простаноидам (ПГ, ПЦ,
Тх), липооксигеназный ЛТ, а цитохром Р-450-эпооксигеназный –
эпоксиэйкозаноидам [37]. Первый путь получил наименование
циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты. Первичной
реакцией образования ПГ является двойное окисление ненасыщенной
жирной кислоты с образованием лабильного промежуточного ПГН. Реакция
трансформации жирной кислоты включает присоединение 2 молекул О2,
образование эндоперекиси, изомеризацию углеродного скелета и
восстановление гидроперикисной группы до оксигруппы. Все реакции
превращения ненасыщенной кислоты в ПГН осуществляется одним
ферментом – мембранным гемогликопротеином – эндопероксид ПГ-
синтетазой (ПГН-синтетазой, или СОХ), которая катализирует как реакцию
циклооксигенирования, так и реакцию восстановления гидроперекисной
группы (пероксидазная реакция) [4].
Существует две изоформы СОХ: конститутивная (СОХ-1) и
индуцибельная (СОХ-2), экспрессия которой усиливается
противовоспалительными цитокинами. Именно эта изоформа и является
основной мишенью действия противовоспалительных препаратов, таких как
аспирин и индометацин [33, 37]. В последнее время появляются данные о
третьей изоформе фермента СОХ-3, которая обнаружена в ЦНС и
рассматривается как мишень действия анальгетика-антипиретика
парацетамола; этим обьясняется отсутствие у него противовоспалительных
 свойств и нетипичность гастропатий как проявлений побочного действия
[36].
В систему ПГ-синтетазы входят разные ферменты, принимающие
участие в биосинтезе ПГ: диоксигеназа, изомераза, донор водорода –
НАДФН и др. Для ее успешного функционирования требуется
молекулярный кислород и различные кофакторы [19].
На дальнейших стадиях биосинтеза ПГ происходит образование из
эндопероксидов ПГЕ2 и ПГF2α. Этот процесс протекает в эндоплазматическом
ретикулуме, осуществляется с помощью разных ферментов: изомеразы и
редуктазы. Данные ПГ являются первичными, так как из них синтезируются
соединения других серий, например, из ПГЕ 2 образуется ПГА2, который
может превращаться в изомеры ПГВ или ПГС. Это подтверждается в
экспериментах in vitro: в присутствии слабой кислоты или щелочи ПГЕ2
подвергается дегидрированию кольца, в результате чего образуется ПГА. В
присутствии сильной щелочи двойная связь в положении С:10 – С:11
перемещается в позицию С:8 – С:12 и образуется ПГВ [19].
Арахидоновая кислота – не единственный предшественник ПГ.
Дигомо-j-линоленовая кислота образующаяся из линолевой, соединение, из
которой, аналогичным ПГЕ2 и ПГF2α биосинтетическим путем, получаются
соответственно простагландины с одной или тремя двойными связями в
молекуле, например ПГF1α, ПГЕ1, ПГЕ3, ПГF3α [19].
Особенностью биосинтеза ПГ заключается в том, что процесс не
является органоспецифиеским и протекает во всех органах и тканях.
Спецификация образования ПГ той или иной группы в том или ином органе
осуществляется на уровне «вторых» ферментов, трансформирующих ПГ Н в
специфический для данного органа на данном этапе существования в
физиологических или патологических условиях ПГ. Эти
органоспецифические ферменты синтеза ПГ обьединены общим названием
ПГН- конвертазы: фермент мембран головного мозга – эндопероксид –ПГD-
изомераза – конвертирует ПГН в ПГD2, ферменты везикулярных желез –
ПГЕ-изомераза и F- редуктаза – в , ПГЕ2 и ПГF2 [4]. Тх, в частности Тх А2,
синтезируется преимущественно в ткани мозга, селезенки, легких, почек, а
также в тромбоцитах и воспалительной гранулеме из ПГН под действием
ТхА- синтетазы, а из Тх А2 образуются все остальные Тх. ПГI2 синтезируется
преимущественно в эндотелии сосудов, сердечной мышце, ткани матки и
слизистой оболочке желудка из ПГН под действием ПГI-синтетаза [18].
Простагландины не депонируются в тканях, а синтезируются, в весьма
ограниченном количестве, по мере физиологической необходимости, и
имеют короткий жизненный цикл. Их биологическое действие реализуется в
трех основных направлениях:
1. действие на клетку, в которой они вырабатываются;
2. влияние на окружающие клетки;
3. эффекты на ткани, находящиеся на значительном отдалении от места
биосинтеза [19].
 Организм человека синтезирует в сутки в пределах 100 мкг основных
ПГ. Содержание ПГ в отдельных органах и тканях исчисляется в долях
микрограмма на 1 грамм ткани [17]. Низкое содержание ПГ обусловлено, во
многом, исключительной интенсивностью их распада [12,21]. Смысл наличия
в организме системы быстрого разложения ПГ состоит в том, что эти
соединения способны взаимодействовать с колоссальным количеством
рецепторов, обильно рассеянных по всему организму. При первом
прохождении ПГ по малому кругу кровообращения разрушается около 90%
этих веществ. Лишь ПГ группы А, как наиболее устойчивые соединения,
поступают в большой круг кровообращения и оказывают мощное, но
непродолжительное действие на различные органы и их системы [19].
Инактивация ПГ в организме млекопитающего предлагает следующие
превращения:
 Окисление аллильной 15-оксигруппы под действием 15-окси-ПГ-
дегидрогеназы;
 Восстановление транс 13,14- двойной связи 13,14-ПГ-редуктазой;
 β – окисление α-цепи;
 ω- гидроксилирование и окисление ω-спирта в кислоту;
 β – окисление ω-цепи.
Интенсивность метаболизма ПГ и его конечные продукты различаются
как у разных видов животных, так и индивидуально [4, 21].

2.3. Химические свойства простагландинов

В соответствии с химической структурой и молекулярно-клеточными

механизмами действия ПГ подразделяются на две группы: циклопентановые
(Е, F, D) и циклопентеновые (А, В, С). Последние характеризуются наличием
высокореакционного α,β-ненасыщенного карбонила [7].
В отличие от истинных ПГ, действующих через специфические,
ассоциированные с G-белками простаноидные рецепторы плазматических
мембран, циклопентеновые ПГ (15d-∆12,14 ПГJ2, ∆12ПГ J2 и ПГ группы А) не
имеют собственных рецепторов на поверхности клеток. Они способны
свободно транспортироваться внутрь клеток и обеспечивать ряд
биологических эффектов, включая модуляцию стрессовой реакции,
ингибирование клеточного цикла, супрессию вирусной репликации,
регуляцию клеточной дифференциации и развития. Большинство эффектов
циклопентеновых ПГ обеспечивается их действием на ряд генов, таких как
гены белков теплового шока, γ-глутамил-цистеин-синтетазы, коллагена и
гемоксигеназы, а также способностью индуцировать образование активных
форм кислорода и усиливать воспалительную реакцию на TNF-α. Более того,
для циклопентеновых ПГ предлогается существование специфического
рецептора в клетоном ядре [7, 36].
 Для проявления специфической биологической активности ПГ группы
А требуется химически активная группировка циклопентенового кольца.
Доказательством этого могут быть следующие факты: циклопентановые
ПГ(E, D,F) не проявляют сходного с ПГА ряда биологических эффектов;
коньюгация реактивного центра с глутатионом элиминирует активность
циклопентеновых ПГ. Наконец, физиологические эффекты циклопентеновых
ПГ элиминируется самим циклопентеноном. Напротив, родственные
соединения циклопентанового ряда ( ПГЕ2, ПГЕ1, ПГD и другие), лишенные
подобных активностей, напрямую демонстрируют, что α, β-ненасыщенное
циклопентеновое кольцо необходимо для проявления специфической
биологической активности. Так, ПГ группы А, характеризующиеся наличием
α, β – ненасыщенного карбонилсодержащего циклопентанового цикла,
который содержит электрофильный центр, способны к реакциям
нуклеофильного присоединения (присоединения Михаэля). К таким
нуклеофилам относится свободная SH-группа остатков цистеина,
локализованных на восстановленном глутатионе или клеточных белках.
Химическая модификация β или ω-цепи ПГ данной группы (введение в них
гетероатомов или гетероциклов) может существенно изменять их
биологическую активность, как в случае синтетических аналогов ПГ других
групп [7].

2.4. Физиологические эффекты действия ПГ.

ПГ занимают особое место среди многочисленных молекулярных

биорегуляторов, осуществляющих координацию разнообразных жизненных
функций всех живых организмов, по краеней мере, более сложных, чем
одноклеточные. Обладая, в отличие от классических гормонов, чрезвычайно
широким спектром физиологических эффектов, они относятся к наиболее
ативным биогенным веществам, выполняющим в организме млекопитающих
три основные функции:
1. поддерживающая – поддержание нормального уровня физиологических и
биохимических явлений, происходящих, в организме;
2. молекулярная – изменение активности других механизмов регуляции;
3. медиаторная – опосредование воздействия на клетки других биологически
активных веществ [2].
Важнейшие физиолого-биохимические функции ПГ представлены в таблице.

Таблица. Важнейшие физиолого-биохимические эффекты ПГ

Система ПГ Физиологический (биохимический) Исп.
органов Эффект Лит
-ра
Нервная ПГЕ2 Влияние на скорость сердцебиения, частоту 4,
ПГЕ1 дыхания, температуру тела, освобождение 23,
ПГF2α гормонов гипоталамуса и надпочечников, 29,
ПГ D регуляция сна, 30.
Кровенос ТхA2 Обеспечение крови сохранять жидкое 6,
ная ПГI2 состояние, поддержание целостность 11,
ПГЕ эндотелия кровеносных сосудов, создание 12,
ПГЕ2 нетромбогенных поверхностей, агрегация 4,
тромбоцитов, сосудосуживающее действие, 2.
участие в терминации воспаления, регуляция
иммунного ответа, увеличение
внутриклеточного цАМФ в В-клетках,
ингибирование экспрессии комплекса
гистосовместимости II, регуляция
вторичного иммунодефицита, ослабление
иммунологического надзора.

ПГ I2 Усиление сокращений сердечной мышцы,

сердце ПГЕ2 учащение ритма, увеличение выброса крови,
защита миокарда от Сa2+-перегрузки
Пищева- ПГЕ2 Антисекреторное действие, сокращение 14,
ритель- ПГЕ продольной мышцы дна (ПГЕ и F), 15,
ная: ПГЕ1 повышение сократительной способности 20.
ПГF2α кардиального сфинктера (ПГF2α),а
ПГF понижение (ПГЕ2), угнетение двигательной
активности желудка (ПГЕ1), усиление
моторики (ПГ Е1 и ПГЕ2), сосудорасширение,
синтез и выделение гликопротеинов.

Выделит ПГЕ2 Подавление осмотической проницаемости в 16

ель- ТхA2 собирательных трубочках коркового 17
ная ПГI2 вещества, усиление транспорта Na+,
ПГD2 повышение секреции ренина,
ПГF2α предотвращение развития очагового некроза
и постишемической почечной
недостаточности, улучшается ренальная
гемодинамика, клубочковая фильтрация.
Репродук ПГF2α Поддержание нормального состояния 8,
 тивная ПГЕ2 небеременного миометрия, регуляция всех 15.
ПГ I2 стадий фертильного цикла (сокращения
маточных труб, передвижение
сперматозойдов, сокращения гладкой
мускулатуры матки, лизис желтого тела),
регуляция процессов имплантации
зародыша, величины пупочного кровотока,
стимуляция родов и лактации.
Костная ПГЕ2 Рост ,формообразование и резорбция костей. 26
ткань
Соедини ПГЕ2 Снижение синтеза протеогликанов, 10,
тельная увеличение продукции металлопротеаз, 26.
ткань снабжение работающих мышц энергией

Глава 3. Синтетические простаноиды как потенциальные

гепатопротекторные средства
 Регуляция образования свободных радикалов в результате аутоокисление
феррокомплекса цитохрома P450 и, как следствие, активация ПОЛ, в условиях
индукции монооксигеназной системы, играет ключевую роль при поражении
печени рядом ксенобиотиков. Важнейшей задачей является ингибирование
этих процессов путем снижения образования интермедиатов кислорода
интермедиатов цитохром-P450-зависимой системой и обезвреживание
радикалов соединениями, имеющими свойства «радикальных ловушек». ПГ
отвечают всем требованиям, предъявляемым к гепатопротекторам, и
обладают следующими защитными свойствами:
1. являются стабилизаторами микросомальных мембран и антиоксидантами;
2. взаимодействуя с цитохромом P450, они снижают активность монооксигеназ и
генерацию супероксид-аниона;
3. являются регуляторами внутриклеточного метаболизма [18].
Многочисленные эффекты ПГ в печени можно разделить на сосудистые,
метаболические, секреторные и защитные. Гемодинамическое действия ПГ
обусловлено вазоконстрикторным действием ТхA2, ПГD2, ПГF2α в то время
как ПГЕ2 и ПГI2 понижают артериальное давление крови в печени, а также
увеличением регенерации печени, управлением метаболизма углеводов. ПГ
принимают участие в регуляции синтеза желчи. ПГ, синтезированные в
печени, активируют паренхимные и непаренхимные клетки печени, особенно
при патологических состояниях. ПГЕ2 подавляет синтез NO, стимулируемый
цитокином, и выделение активных промежуточных продуктов окисления в
куперофских клетках. ПГЕ2 стимулирует также потребление кислорода в
гепатоцитах печени посредством возбуждения митохондриального дыхания
через цАМФ-зависимый механизм.Таким образом, ПГЕ2 стимулирует синтез
АТФ в гепатоцитах, что необходимо для клеточной защиты в условиях
эндотоксимии [34].
ПГЕ2 и ПГI2, проявляют цитопротекторное действие при повреждениях
печени. Механизмы, обеспечивающие этот эффект, зависят от типа
повреждающего агента. Показано, что ПГЕ2, ПГЕ1,ПГI2 и ПГF2α, равно как и
некоторые синтетические аналоги, например, 16,16-диметил-ПГЕ 2 и
илопрост (аналог ПЦ), способны частично или полностью предотвращать
острое повреждение печени, вызванное действием СCl4, D-галактозамина,
этанола, вируса гепатита, гипотермической ишемией и другими факторами
физической и химической природы. Наиболее мощным цитопротекторным
действием среди ПГ обладает ПГI2 [34].
Алкогольное поражение печени является наиболее распространенным
органоспецифическим осложнением хронического алкоголизма. Среди
факторов, способствующих развитию алкогольного поражения печени,
основным является, повышенный уровень ПОЛ. Общепризнанной является
гипотеза о роли белок–ацетальных аддуктов в развитии алкогольного
гепатоза. В патогенезе алкогольного поражения печени отмечается снижение
биосинтеза ПГ на фоне недостаточности незаменимых жирных кислот.
Индуцируемое этанолом накопление триглицеридов в печени, связано с
изменениями в обмене ПГ и незаменимых жирных кислот, поскольку ПГ и
некоторые их предшественники снижают или предупреждают развитие
алкогольного стсатоза печени [13].
Метаболизм этанола в печени протекает с участием цитоплазматического
фермента алкогольдегидрогеназы и системы микросомального окисления с
вовлечением цитохрома P450 2Е1 [13] . При повышенной алкогольной
нагрузке происходит индукция цитохрома P450 2Е1. В результате химических
превращений этанола образуется ацетальдегид, обладающий выраженными
токсическими свойствами, а также способностью вызывать разнообразные
структурные и метаболические нарушения в клетке. Наиболее
существенными из них являются нарушение митохондриального дыхания,
активация ПОЛ разрушение фосфолипидного слоя клеточных мембран.
Повреждение поверхностной мембраны гепатоцита сопровождается
повышением ее проницаемости, дезорганизацией рецепторных структур,
нарушением работы молекул-переносчиков и снижением трансмембранного
потенциала [22] .
ПГ серии Е предупреждают развитие алкогольного поражения печени и
поджелудочной железы. ПГЕ1 в условиях индукции микросомальной системы
многократным введением этанола, фенобарбиталом и ацетоном, а также
однократным введением этанола нормализует активность компонентов
монооксигеназной и антиоксидантной системы [13].
Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) и ПГЕ 2 предупреждают развитие
недостаточности незаменимых жирных кислот при хронической
алкогольной интоксикации. В экспериментах обнаружено, что стабилизация
плазматических мембран печени ЭФЛ при длительном введении этанола
связана с нормализацией вязкости гидрофобных областей липидного бислоя
мембран. ЭФЛ и ПГЕ2 восстанавливают трансдукцию сигнала в печени,
нарушенную при хронической алкогольной интоксикации, причем эффект
ЭФЛ реализуется на уровне цАМФ-зависимой системы, тогда как ПГЕ 2
влияет на активность протеинкиназы С и казеинкиназ. Также ПГЕ 2
оказывает гепатопротекторное действие при хронической алкогольной
интоксикации, улучшая морфологическую картину печени и нормализуя
активность сывороточных маркерных ферментов [13].
ПГF2α действует как прооксидант при хронической алкогольной
интоксикации, и антиоксидант в условиях индукции микросомальной
системы ацетоном в сочетании с голоданием. Различные эффекты ПГF2α и
ПГЕ2 связаны с их влиянием на различные изоформы цитохрома P450.
Эндогенно синтезирующиеся ПГ играют существенную роль в
предупреждении развития алкогольного поражения печени, поскольку
показано, что ингибитор синтеза ПГ, индометацин, усиливает повреждающее
действие этанола на печень [13].
Снижение ПГЕ и ПГF в СОЖ при хронических заболеваниях печени
может быть связано с возможными изменениями активности специфических
ферментных систем, участвующих в образовании ПГ, сопряженными со
сдвигами в циклазных системах, а также наличием в этиологии болезни
алкоголя, который при хроническом введении ингибирует процессы
превращения арахидоновой кислоты в ПГЕ и ПГF в СОЖ способствует,
кроме того, портальная гипертензия и застойная гастропатия, в развитии
которых, в свою очередь, существенное значение принадлежит ПГЕ и ПГF, а
также характерное для данной патологии ухудшение пищевого статуса
больных. Таким образом, понижение уровня ПГЕ, ПГF2α и 6-кето- ПГF1α в
желудочном соке при патологии печени имеет диагностическое и
прогностическое значение, поскольку дефицит этих групп ПГ в СОЖ
является характерным для язвенной болезни [7].
Также известно, что при обработке гепатоцитов печени СCl4 происходит
активация Ca-зависимых мембранных Фл, что вызывает структурную
деградацию мембранных систем и приводит к клеточному расстройству.
Активация Фл ингибируется высоким внутриклеточным уровнем цАМФ.
ПГI и ПГЕ, стимулируют АЦ после связывания мембранными рецепторами,
но предполагается, то Фл подавляет механизм, лежащий в основе
гепатопротекторного действия ПГ. Вход кальция в гепатоциты может
вызвать первичное повреждение печени, а вторичная активация Фл
представляет собой заключительный этап в необратимом повреждении
клеток, которое возникает под влиянием большинства гепатотоксических
агентов, действующих на мембранные системы клеток. Таким образом,
предотвращение активации Фл может уменьшить действие вторичных
повреждающих механизмов, но этоне оказывает влияния на оксидативный
стресс, вызываемый трихлорметил-радикалами.[34]
CCl3COO∙, CCl3∙ вызывают повреждение и гибель клетки, связанную со
способностью инициировать ПОЛ. ПГЕ2, ПГЕ1 ПГI216,16-диметил- ПГЕ2
защищают печень от повреждения СCl4 и D-галактозамином. Это является
результатом увеличения содержания цАМФ в присутствии ПГ, что связано с
активацией АЦ, это стабилизирует плазматическую мембрану. Основное
защитное действие ПГ связано со способностью уменьшать микровязкость
мембран. [34]
Трансплантация печени стала основой терапии при острых и хронических
заболеваниях этого органа. Хотя механизмы повреждения печени, вызванные
ишемией, нуждаются в разъяснении, предполагается, что на возвращение
крови в пересаженную печень, влияет перераспределение свободных
радикалов кислорода, что сопровождается повреждением эндотелиальных
клеток и активацией клеток Купфера, все это приводит к нарушению
микрокровообращения в печени. Оксидативный стресс является ключевым
моментом повреждения ткани (а именно клеток Купфера) при ишемии. Было
продемонстрировано, что реоксигенация после холодной гипоксии,
уменьшает синтез ПГЕ2, ПГF2α и ПЦ, но не ЛТ, обеспечивая повреждение
клеток. Сужение сосудов и скопление тромбоцитов, вызванное синтезом
ТхA2 А2, обычно подавляется ПГI2, который синтезируется эндотелиальными
клетками. Однако эндотелиальные клетки при ишемии повреждены и
неспособны синтезировать ПГI2, который вызывает адаптивный ответ.
Имидазол (ингибитор ТхA2) и илопрост (аналог ПГI2) улучшают результат
при пересадке печени у животных. ПГЕ усиливает нарушение
микроциркуляции, связанное с ишемией. Показано, что короткий период
ишемии, улучшает выживание пациента после трансплантации печени. Это
происходит из-за активации рецепторов ПГЕ на синусоидальных клетках,
увеличивающих содержание цАМФ, который делает синусоидальные клетки
более устойчивыми к повреждению при ишемии [34].
В механизмах предотвращения развития токсико-инфекционного шока
важнейшую роль также играют ПГ. ПГЕ2, активирующий купферовские
клетки, ингибирует в них синтез цитокина. Этот эффект, кроме
иммунодепрессивного действия ПГЕ2 на лейкоциты крови, осуществляет
саморегуляцию синтеза цитокина в макрофагах печени. Ингибирование
синтеза цитокина осуществляется ПГЕ2 действием на EP2- и EP4- подтипы
рецепторов в куперофских клетках, которое ведет к увеличению
концентрации цАМФ в этих клетках. Таким образом, ингибирование синтеза
ПГЕ2 в условиях токсического поражения организма может представлять
терапевтический интерес [34].
Несмотря на то, что механизмы наблюдаемой гепатопротекции в
настоящее время окончательно не установлены, природные и синтетические
ПГ все больше используются при лечении пациентов с острой печеночной
недостаточностью, циррозом и хроническими заболеваниями печени [34].

Список использованной литературы

1. Ажгихин, И.С. Простагландины / И.С. Ажгихин. М.: Медицина, 1978.-

416 с.
2. Бороян, Р.Г. Простагландины и сердце / Р.Г. Бороян. М.: Знание, 1983.
– 191 с.
3. Варфоломеев, С.Д. Простагландины – новый тип биологических
регуляторов // Соросовский образовательный журнал. – 1996. – №1. – С.40-
47.
4. Варфоломеев, С.Д., Мевх, А.Т. Простагландины – молекулярные
биорегуляторы / С.Д. Варфоломеев, А.Т. Мевх. М: Изд-во Московского ун-
та, 1985. – 308с.
5. Высоцкая, Р.А., Логинов, А.С., Кондашова, З.Д. и др. Простагландины
слизистой желудка при церрозе печени// Вопросы медицинской химии. –
1992. – Т. 38, №1. – С.27-28.
6. Гланц Р.Г., Скупская Р.В., Бондарь Н.Ф., Кузьмицкий Б. Б.
Имуномоделирующая и радиозащитная активность тиосодержащих
бициклогептановых аналогов простагландинов // Фармакологические
свойства новых химических соединений и некоторых лекарственных
препаратов. – 1994. – С.94-95.
7. Губич, О.И., Шолух, М.В. Биохимия простагландинов группы А //
Биохимия. – 2006. – Т.71, №3. – С.293-304.
8. Гуляева, Л.С. Простагландины: выбор препаротов группы простинов //
Рецепт. – 2001. – Т. 16, №1-2. – С. 108-111.
9. Костюк, В.А., Потапович, А.И. Биорадикалы и биоантиоксиданты /
В.А. Костюк, А.И. Потапович // Минск, БГУ. 2004.- С.178.
10. Кошкин В.М. Механизмы действия вазопростана // вазопростан: Сб.
научных статей. 1995. – С. 32.
11. Крючко Т.А. Влияние простагландинов на состояние гемостаза,
перекисное окисление липидов и физиологической антиоксидантной
системы организма: Автореферат дис. канд. биол. наук – Львов, 1991. –
С.18.
12. Кудрин, А.Н. Фармакология / А.Н. Кудрин. М.: Медицина, 1991. – 261-
265 с.
13. Мальцев. А.Н. Механизмы гепатопротекторного действия
эссенциальных фосфолипидов и простагландина Е2 при алкогольном
поражении печени: Автореферат дис. канд. биол. наук./ М., 1998. – 25 с.
14. Машковский, М.Д. лекарсивенные средства / М.Д. Машковский. Мн.:
«Беларусь», 1987. – 1т. – 456-459 с.
15. Мосин, В.И. Циклические нуклеотиды, простагландины и патология
желудка. – Ставрополь: Ставропольское книжное издательство, 1984. –
175с.
16. Парнова, Р.Г. Молекулярные механизмы действия простагландина Е2 в
регуляции осмотической проницаемости // Биол. мембраны. – 1999. – т.16
№2. –с.230-239.
17. Пелюх, П.Ф. Влияние простагландинов Е2 и F2α на электрическую и
механическую активность гладких мышц мочеточника морской свинки:
Автореферат дис. канд. биол. наук./ Львов, 1991. – 17с.
18. Садовниий, В.В. Функциональные и структурные изменения
монооксигеназной системы под влиянием простагландинов: Автореферат
дис. канд. биол. наук./ Гродно, 1995. – 19с.
19. Сергеев, П.В. Биохимическая фармакология. – М.: Высшая школа,
1982. –207 - 218с.
20. Таиров, М.М., Дерибас, В.И., Берисимбаев, Р.И., Салганик, Р.И.,
Механизмы слизестимулирующего действия простагландина Е 2 и его
участие в процессах защиты слизистой оболочки желудка // Синтетические
и прикладные исследования простагландинов: тезисы 2-го Всесоюзного
совещания. – 1984. – с.122.
21. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Лазарева Д.Н. и др. Простагландины
и их аналоги в репродукции животных и человека. – Уфа: Изд-во БНЦ
УроОАНСССР, 1989. – 416с.
22. Шпаков А.О. Молекулярные основы функционального сопряжения
рецепторов и GTF- связывающих белков // Биол. мембраны. – 1995. – Т.12,
№5. – с.453-467.
23. Шульцев Г.П. Простагландины и их клиническое значение. – М.:
Минздрав СССР, 1983. – с.12.
24. Abraham, P. Lyzosomal enzyme activity during development of carbon
tetrachloride induced cirrhozis in rat / P. Abraham // Indian J. Physiol.
Pharmacol. – 2004. – Vol. 48 №2 – P. 206-212.
25. Basu, S. Carbon tetrachloride- induced lipid peroxidation: eicosanoid
formation and their regulation by antioxidant nutrients / S. Basu // Toxicology. –
2003. – Vol.189.- P.113-127.
26. Brum-Fernandes A.J., Morrisset S., Braily G., Party C. Characterization of
the PG E2 receptor subtype in bovine chondcytes in culture // brinish J. of
Pharmacology. – 1996. – v.118.№3. – p.1597 – 1604.
27. Carbon tetrachloride-induced hepatic injury is associated with global DNA
hypomethylation and homocysteinemia: effect of S-adenosylmethionine
treatment/ G. Valera-Moreiras [et al.]// Hepatology. – 1995. – Vol. 22, №4 –
P.1310-1315.
28. Clawson, G. A. Mechanism in carbon tetrachloride hepatotoxicity / G. A.
Clawson // Pathol. Immunopatol. Res, - 1989. – Vol. 269, №3. – P.1286-1291.
29. Hirata M., Ushikubi F., Narumia S. Prostaglandin I receptor and
prostaglandin D receptor // J. Lipid mediators and cell signaled. – 1995. - №12. –
p.393-404.
30. Hunges F. J., Buttery L.D., Hukkanen M.V. Cytokine- induced prostaglandin
E2 synthesis and cyklooxygenase 2 activity are regulted both by a nitric oxide-
dependent and – independent mechanism in rat osteoblasts in vitro // J. Biol.
Chem. – 1999- v. 274 № 3. – p. 1776-1782.
31. Johnston, D.E., Kroening, C. Mechanism of early carbon tetrachloride
toxicity in culture rat hepatocytes / D.E. Johnston, C Kroening // Toxicol. – 1998.
– Vol. 83, №3. – P.231-239.
32. Kluba-Wojewoda, U. Cytoprotective effect of prostaglandin E1 and I2 in
experimental liver damage / U. Kluba-Wojewoda // Pol. J. Pathol. – 1994. – Vol.
45, № 1. – P.55-62.
33. Pathological mechanism in carbon tetrachloride hepatotoxicity / W. J.
Brattin [et al.] // J. Free Radic. Biol. Med. – 1985. – V.1 № 1- P.27-38.
34. Quirogo, J., Prieto, J. Liver cytoprotection by prostaglandins // Pharmac.
Ther. – 1993. – V. 58, №1. – P.67-91.
35. Ray, P., Moore, L. Carbon tetrachloride-induced release of calcium from
isolated hepatocytes / P.Ray, L. Moore // Toxicology. – 1986. – Vol. 41, №2. –
P. 205-212.
36. Stoyanovsky, D.A., Cederbaum, A.J. Tiol oxidation and cytochrome P-450 –
dependent metabolism CCl4 of triggers Ca2+ release from liver microsomes / D.A.
Stoyanovsky, A.J. Cederbaum //biochemistry. – 1996. Vol. 35. №49. – P.15839-
15845.
37. www.xumuk.ru