Вики любит памятники: Сфотографируй памятник, помоги Википедии и

выиграй!узнать больше

НАДН-дегидрогеназный комплекс
[править | править код]
Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигацииПерейти к поиску
НАДН-убихинон-оксидоредуктаза

Серым цветом показана внутренняя мембрана митохондрии.

Сверху — митохондриальный матрикс, снизу — межмембранное
пространство.

Идентификаторы

Шифр КФ 7.1.1.2

Базы ферментов

IntEnz IntEnz view

BRENDA BRENDA entry

ExPASy NiceZyme view

 MetaCyc metabolic pathway

KEGG KEGG entry

PRIAM profile

PDB structures RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum

Gene Ontology AmiGO • EGO

Поиск

PMC статьи

PubMed статьи

NCBI NCBI proteins

 Медиафайлы на Викискладе

НАДН-дегидрогена́зный ко́мплекс, также называемый ко́мплекс I или НАДН-

убихино́н-оксидоредукта́за — первый мультибелковый комплекс дыхательной
цепи переноса электронов. Множество копий комплекса расположены
в мембранах прокариотических организмов, способных к кислородному дыханию
и внутренних мембранах митохондрий эукариотических клеток. По отношению к
белкам человека комплекс I часто называют НАДН-дегидрогеназой.
Этот комплекс играет центральную роль в процессах клеточного
дыхания и окислительного фосфорилирования: почти 40 % протонного
градиента для синтеза АТФ создаются именно этим комплексом[1]. Комплекс I
окисляет НАДН и восстанавливает одну молекулу убихинона, которая
высвобождается в мембрану. На каждую окисленную молекулу НАДН комплекс
переносит через мембрану четыре протона.
Комплекс І (НАДН-дегидрогеназа) был выделен из ряда
объектов: митохондрий сердца быка, сахарной свеклы (Beta
vulgaris), картофеля (Solanum tuberosum), бобов (Vicia
faba), арабидопсиса (Arabidopsis thaliana) и риса (Oryza sativa), а также из
митохондрий гриба нейроспоры Neurospora crassa и мембран кишечной
палочки (Esherichia сoli)[2].

Содержание

 1Структурная организация комплекса I

o 1.1Таблица основных (коровых) субъединиц
o 1.2Таблица вспомогательных субъединиц
o 1.3Кофакторы
 o 1.4Сборка митохондриального комплекса I
 2Реакция
o 2.1Механизм транспорта протонов
o 2.2Активная и неактивная формы
 3Эволюционное происхождение
 4Образование активных форм кислорода
 5Ингибиторы
 6Патологии
o 6.1Роль комплекса I в процессах старения
 7См. также
 8Примечания
 9Источники
 10Литература
 11Ссылки

Структурная организация комплекса I[править | править код]

Поверхность комплекса I, демонстрация формы «старого башмака»

У прокариот комплекс І состоит из 14 основных субъединиц, образующих ядро

комплекса, без которого он не функционирует. Семь субъединиц
чрезвычайно гидрофобны и локализованы в мембране, а семь
относительно гидрофильных расположены вне мембраны. У эукариот в
результате эволюции комплекс покрылся «шубой» из приблизительно 30
вспомогательных субъединиц, их количество может варьировать в зависимости от
объекта. Так, у млекопитающих этот фермент состоит из 44 субъединиц, а у
гриба Yarrowia lipolytica — из 48[3]. В результате этой надстройки молекулярная
масса комплекса I увеличилась почти вдвое: с ~550 кДа у бактерий до
~1 МДа в митохондриях[4].
Электронная микроскопия показала, что комплекс I (как из бактерий, так и
из митохондрий) имеет характерную L-образную форму. Из-за этой формы, а
также необычной, как бы мятой молекулярной поверхности, комплекс I получил от
учёных прозвище «старый башмак». Гидрофобная «подошва»
представлена белками, встроенными в мембрану, а гидрофильная часть —
«лодыжка» — обращена в матрикс[2].
Четыре субъединицы убихинон-связывающего модуля совместно с
субъединицами мембранной части фермента образуют сайт связывания
убихинона, в котором он взаимодействует с железосерным кластером N2,
принимает два электрона и восстанавливается до убихинола. Кластер N2,
последний в ряду кластеров, по которым электроны от НАДН передаются к
убихинону, приподнят над мембраной на ~15 Å. Сама полость, в которой
связывается убихинон, имеет длину 30 Å и может вместить всю молекулу вместе с
длинным гидрофобным хвостом из семи изопреновых единиц. Полость имеет
узкий вход, так что длинная гидрофобная цепь вынуждена принять определённую
конформацию, которая сохраняется на протяжении всей ферментативной
реакции. Наличие такого длинного и узкого сайта связывания является
характерной чертой комплекса I. Внутри полости убихинон взаимодействует
с консервативными остатками тирозина и гистидина[5].
У грибов, животных и сосудистых растений по крайней мере семь из 44
субъединиц, которые образуют мембранный домен,
кодируются митохондриальным геномом[6]. У млекопитающих этих субъединиц
ровно семь[7][8]. У растений ДНК митохондрий кодирует девять субъединиц: кроме
семи субъединиц, которые входят в состав гидрофобной части комплекса, в ней
закодированы две субъединицы, гомологичные субъединицам 49 кДа и 30 кДа
млекопитающих, а остальные компоненты находятся под контролем ядерных
генов[2]. Однако эти данные, полученные при
исследовании пластомов картофеля и арабидопсиса, могут оказаться неверны
для других видов растений, а количество закодированных в митохондриях
субъединиц может изменяться от вида к виду. Так, у печёночника Marchantia
polymorpha субъединица NAD7, гомологичная полипептиду 49 кДа,
кодируется ядерным геномом и транспортируется в митохондрии, а
соответствующий ген митохондриальной ДНК превратился в псевдоген и не
функционален[9].
Исследования показали, что по своим свойствам комплекс I существенно не
отличается у объектов животного и растительного происхождения [2]. Однако у
растений имеются некоторые специфические субъединицы, которые в некоторых
случаях приводят к функциональным особенностям. Анализ комплекса I
у Arabidopsis показывает, что более 30 % субъединиц специфичны только для
растений[10]. Например, частью мембранного модуля растительного комплекса I
является так называемый γ-карбоангидразный структурный модуль и L-галактоно-
1,4-лактондегидрогеназа, которая в то же время представляет собой последний
фермент митохондриального пути биосинтеза аскорбиновой кислоты[11].
Таблица основных (коровых) субъединиц[править | править код]
[показать]Коровые субъединицы[4][12][5]

Таблица вспомогательных субъединиц[править | править код]

Все митохондриальные комплексы I имеют множество дополнительных
субъединиц, которые не являются необходимыми для каталитической
активности и отличаются у разных видов. Очевидно, что они несут определённую
функциональную нагрузку, поскольку мутации в них приводят к врождённым
заболеваниям. Для некоторых субъединиц показано наличие определённых
функций, так B16.6 (GRIM-19) участвует в апоптозе, а субъединица 39 кДа
(NDUFA9) — в регуляции активности комплекса[13]. Что касается остальных
субъединиц, то сейчас активно обсуждается их возможная роль в регуляции,
сборке, стабилизации и защите от активных форм кислорода. Следует упомянуть,
что дополнительные субъединицы значительно увеличивают энергетические
затраты клетки на синтез, сборку и деградацию комплекса. Такие затраты, тем не
менее, могут окупится в случае эукариотической клетки, в которой процесс
синтеза белка хорошо контролируется и в этом смысле доведён до совершенства.
С другой стороны, если вспомогательные субъединицы необходимы для
стабилизации комплекса I, остаётся непонятным каким образом бактериальные
комплексы, которые состоят из минимально необходимого количества
полипептидов, успешно функционируют без них. На данный момент у учёных нет
чёткого ответа на эти вопросы[5].

[показать]Вспомогательные субъединицы [4][12][5][14]

Некоторые дополнительные
субъединицы фосфорилируются различными киназами, чего никогда не
происходит с коровыми субъединицами. Предположителагается, что таким
образом происходит регуляция работы комплекса. Как одна из субъединиц в
комплексе присутствует ацил-переносящий белок (NDUFAB1) с
фосфорилированной пантотеновой кислотой в качестве в простетической группы.
Предполагают, что он участвует в синтезе липоевой кислоты, репарации
повреждённых липидов мембраны или модифицирует другие белки
остатками миристиновой кислоты. Следует отметить, что функционирование этого
белка не зависит от прямого физического контакта с комплексом I и значительная
его часть присутствует в свободном виде внутри митохондриального матрикса [14].
Кофакторы[править | править код]

Электрон-транспортная цепь комплекса I. Серые стрелочки — маловероятный или ныне не

существующий путь переноса

Все простетические группы НАДН-дегидрогеназного комплекса

(один флавинмононуклеотид и от 8 до 9 железосерных кластеров) находятся в
периферическом водорастворимом домене. У млекопитающих, как и у
всех позвоночных, их восемь[7]. Семь кластеров образуют электрон-транспортную
цепь длинной в ~96 Å от ФМН до места связывания убихинона. На основе
современных данных считается, что перенос электрона происходит по
следующему пути: НАДН → ФМН → N3 → N1b → N4 → N5 → N6a → N6b → N2 →
Q. Сначала происходит передача двух электронов на флавин, а затем они по
одному передаются через цепочку кластеров к сайту связывания хинона и
восстанавливают его до состояния Q−2. Кластер N1a располагается недалеко от
флавинового кофактора и на некотором расстоянии от магистральной цепи
переноса электрона. Этот кластер высококонсервативен у разных видов;
полагают, что он осуществляет контроль скорости транспорта электрона внутри
комплекса, перебрасываясь электроном с ФМН[4]. Существует модель, согласно
которой один из электронов с флавина идёт по магистральному пути на хинон, а
другой запасается в кластере N1a и позже возвращается в основную цепь, через
флавосемихинон. Возможно, такой механизм позволяет снизить образование
активных форм кислорода на восстановленном флавине. К тому же, это позволяет
стабилизировать (до миллисекунды) состояние, когда последний кластер N2
восстановлен, но нет второго электрона, чтобы завершить восстановление
убихинона. Такое состояние может быть необходимым
для конформационных изменений, сопряжённых с транспортом протонов.
Часть кластеров в цепи (N3, N4 и N6a) имеют высокий окислительно-
восстановительный потенциал (редокс-потенциал) на уровне —0,25 В, в то время
как три других (N1b, N5 и N6b) имеют более низкие потенциалы. В результате
редокс-потенциал на пути электрона меняется наподобие американских горок.
Такая кривая изменения энергетического состояния характерна для
многих окислительно-восстановительных ферментов: она позволяет
оптимизировать скорость транспорта электрона и добиться эффективного
переноса энергии[4].
Кластер N5 имеет очень низкий потенциал и лимитирует скорость общего потока
электронов по всей цепи. Вместо обычных для железосерных центров лигандов
(четырёх остатков цистеина) он скоординирован тремя остатками цистеина и
одним остатком гистидина, а также окружён заряженными полярными остатками,
хотя и находится в глубине фермента[4].
Необычные лиганды имеет и терминальный кластер цепи — N2. Его редокс-
потенциал самый высокий из всех кластеров (от —0,1 до —0,15 В). Он связан с
четырьмя последовательно расположенными в полипептидной цепи остатками
цистеина, что создаёт напряжённую конформацию. Из-за этого при его
восстановлении происходят конформационные изменения соседних цепей,
возможно, связанные с транспортом протона[4].
Кластер N7 присутствует только в комплексе I некоторых бактерий. Он
значительно удалён от остальных кластеров и не может обмениваться с ними
электронами, так что по-видимому, является реликтом. В некоторых
бактериальных комплексах, родственных комплексу I, между N7 и остальными
кластерами обнаружены четыре консервативных остатка цистеина, а комплексе I
бактерии Aquifex aeolicus был обнаружен дополнительный Fe4S4 кластер,
соединяющий N7 с остальными кластерами. Из этого следует вывод, что у A.
aeolicus комплекс I, кроме НАДН, может использовать иной донор электронов,
который передаёт их через N7[18].
Сборка митохондриального комплекса I[править | править код]
Митохондриальный комплекс I образует с дыхательными
комплексами III и IV суперкомплексы, именуемые респирасомами. В митохондриях
млекопитающих и человека около 90 % комплекса находится в составе
респирасом. Также на митохондриях из молодых корневищ бамбука показано, что
90 % от общего количества комплекса I собрано в респирасомы, а у Arabidopsis —
в суперкомплекс I—III2[19]. Накоплено достаточно доказательств того, что
присутствие респирасом необходимо для стабильности и функционирования
комплекса I, который в отсутствии комплексов III или IV нестабилен. Например, на
мутантных клетках человека показано, что комплекс I необходим для
формирования комплекса III, и с другой стороны, утрата комплекса III приводит к
потере комплекса I. Кроме того, в ряде исследований на животных клетках
приводятся доказательства того, что для стабильности комплекса I необходимы
комплексы IV и димер комплекса III.
Недавно на культуре клеток человека было показано, что комплексы IV и III
необходимы для сборки полноценного комплекса I, при этом сам не до конца
собранный комплекс служит основой для образования респирасом. Наличие в
респирасоме комплексов IV и III нужно для присоединения к комплексу
I каталитических субъединиц НАДН-дегидрогеназного модуля, которые полностью
активируют комплекс и всю респирасому[20].

Реакция[править | править код]
НАДН-дегидрогеназный комплекс окисляет НАДН, образовавшийся в матриксе в
ходе цикла трикарбоновых кислот. Электроны от НАДН используются для
восстановления мембранного переносчика, убихинона Q, который переносит их к
следующему комплексу электрон-транспортной цепи митохондрий, комплексу III
или цитохром-bc1-комплексу[21].
НАДН-дегидрогеназный комплекс работает как протонная помпа: на каждый
окисленный НАДН и восстановленный Q через мембрану в межмембранное
пространство перекачиваются четыре протона[22]:
НАДН + H+ + Q + 4H+in → НАД+ + QH2 + 4H+out
Образовавшийся в ходе реакции электрохимический
потенциал используется для синтеза АТФ. Любопытно,
что реакция, катализируемая комплексом I, обратима,
этот процесс называется аэробное сукцинат-
индуцированное восстановление НАД+. В условиях
большого потенциала на мембране и избытка
восстановленных убихинолов комплекс может
восстанавливать НАД+ с использованием их электронов
и пропускать протоны обратно в матрикс. Этот
феномен обычно наблюдается, когда много сукцината,
но мало оксалоацетата или малата. Восстановление
убихинона осуществляется
ферментами сукцинатдегидрогеназой, глицерол-3-
фосфатдегидрогеназой[en] или
митохондриальной дигидрооротатдегидрогеназой[en]. В
условиях высокого протонного
градиента сродство комплекса к убихинолу
повышается, а редокс-потенциал убихинола снижается
благодаря росту его концентрации, что и делает
возможным обратный транспорт
электронов по электрическому потенциалу внутренней
мембраны митохондрий к НАД[23]. Данный феномен
удалось наблюдать в лабораторных условиях, но
неизвестно, имеет ли он место в живой клетке.
Механизм транспорта
протонов[править | править код]
 Схема действия комплекса I

На начальных этапах исследования комплекса I широко

обсуждалась модель, основанная на предположении,
что в комплексе оперирует система, похожая на Q-
цикл[en]. Однако позднейшие исследования не
обнаружили в комплексе I каких-либо внутренне
связанных хинонов и полностью опровергли эту
гипотезу[24].

Бактериальный Na+/H+-антипорт

НАДН-дегидрогеназный комплекс, по-видимому, имеет

уникальный механизм транспорта протонов
посредством конформационных изменений самого
фермента. Субъединицы ND2, ND4 и ND5
называются антипорт-подобными, поскольку они
гомологичны друг другу и бактериальным Mrp
Na+/H+ антипортам. Эти три субъединицы образуют три
основных протонных канала, которые состоят из
консервативных остатков заряженных аминокислот (в
основном лизина и глутамата). Четвёртый протонный
канал образован частью субъединицы Nqo8 и малыми
субъединицами ND6, ND4L и ND3. Канал сходен по
строению с аналогичными каналами антипорт-
подобных субъединиц, но содержит необычно много
плотно упакованных остатков глутамата со стороны
матрикса, за что и получил название E-канал
(латинское E используется как стандартное
обозначение глутамата). От С-конца субъединицы ND5
отходит удлинение, состоящее из
двух трансмембранных[en] α-спиралей, соединённых
необычно протяжённой (110 Å) α-спиралью[4] (HL),
которая, проходя по стороне комплекса, обращённой в
матрикс, физически соединяет все три антипорт-
подобные субъединицы, и возможно, участвует в
сопряжении транспорта электронов с
конформационной перестройкой. Ещё один
сопрягающий элемент, βH, образован серией
перекрывающихся β-шпилек и α-спиралей, он
расположен на противоположной, периплазматической
стороне комплекса[25].
До сих пор окончательно неизвестно, как именно
транспорт электронов сопряжён с переносом протонов.
Полагают, что мощный отрицательный заряд кластера
N2 может расталкивать окружающие полипептиды,
вызывая тем конформационные изменения, которые
неким образом распространяются на все антипорт-
подобные субъединицы, расположенные довольно
далеко друг от друга. Другая гипотеза предполагает,
что изменение конформации вызывает в необычно
длинном сайте связывания убихинона
стабилизированный убихинол Q−2 с крайне низким
редокс-потенциалом и отрицательным зарядом.
Неизвестными остаются и многие детали кинетики
конформационных изменений и сопряжённого с ними
транспорта протонов[25].
Активная и неактивная
формы[править | править код]
Эукариотический НАДН-дегидрогеназный комплекс
существует в двух чётко различимых формах: одна
полностью функционирующая, так называемая
активная или A-форма, и вторая, каталитически
неактивная или D-форма. Если фермент находится при
повышенных, но всё ещё физиологических
температурах (> 30 °C) в отсутствие субстрата,
фермент переходит в D-форму. Она каталитически
неактивна, но может активироваться субстратом (НАДН
и убихиноном, на который можно сбрасывать
электроны). После одного или нескольких
ферментативных циклов комплекс становится
активным, а скорость реакции возрастает. Такой
переход обнаружен только у позвоночных и грибов, но
не у беспозвоночных или бактерий. Растительные
комплексы не исследовались. В присутствии
бивалентных катионов (Mg2+, Ca2+) или в
щелочном pH активация происходит значительно
дольше, а свободная пальмитиновая кислота сильно
увеличивает частоту перехода из активной в
деактивированную форму[26].
Высокая энергия активации (270 кДж/моль) перехода из A- в D-форму указывает,
что в комплексе происходит
значительная
конформационная
перестройка. До настоящего
момента единственным
выявленным различием
между двумя формами
остаётся количество
остатков цистеина на
поверхности фермента. Комплекс I из быка и Yarrowia lipolytica
Согласно последним данным,
в этом процессе участвуют субъединицы, расположенные рядом с хинон-
связывающим сайтом: 39 кДа, ND3 и ND1[26]. Обработка D-форм комплекса I
специальными реагентами (N-этилмалеимидом или реактивом Эллмана)
необратимо блокирует эти важные остатки цистеина, делая невозможной
повторную активацию фермента. Любопытно, что A-форма комплекса I
нечувствительна к сульфгидрилам, что указывает на то, что остатки цистеина
спрятаны глубоко в белке. В свою очередь деактивированная форма
восприимчива к ингибированию нитрозотиолами[en] и пероксинитритом[27].
Конформационные изменения комплекса I имеют
большое физиологическое значение. После гипоксии восстановление уровня
кислорода может привести к всплеску окисления НАД(Ф)Н и генерации активных
форм кислорода, которые могут повредить митохондрии и вызвать некроз тканей.
Переход из активной в неактивную форму комплекса происходит при
патологических состояниях, когда число оборотов фермента снижено при
нормальной, физиологической температуре тела, например
при гипоксии, ишемии или повышении соотношения оксид азота (NO)/кислород в
тканях (так называемая метаболическая гипоксия). Таким образом комплекс I
предотвращает окисление остальных дыхательных комплексов, когда происходит
восстановление уровня кислорода. Кроме того, неактивная форма не способна к
обратному транспорту электронов, что снижает образование АФК[28][26].

Эволюционное
происхождение[править | править код]

Комплекс I из T. thermophilus

 Кофакторы комплекса I

НАДН-дегидрогеназный комплекс относится

к семейству мембранных оксидоредуктаз из
класса NiFe-гидрогеназ[en], которые
у анаэробных бактерий и архей сопрягают реакцию
окисления субстрата и восстановления водорода с
транспортом протонов. На основе данных о гомологии
белков можно сделать вывод, что комплекс возник в
результате объединения двух ранее существовавших
комплексов из разных, неродственных белковых
семейств. НАДН-дегидрогеназный и убихинон-
связывающий модули произошли из растворимой NiFe-
гидрогеназы, которая окисляла НАДН и
восстанавливала водород, а гидрофобная мембранная
«подошва» комплекса, перекачивающая протоны,
возникла из Na+/H+-антипортов Mrp[4].
Слияние растворимой гидрогеназы и белков-
антипортов привело к возникновению большого
количества мембранных гидрогеназ и дегидрогеназ,
которые могли позднее эволюционировать в комплекс I.
Трёхмерная структура этих ферментов, вероятно,
схожа с таковой у комплекса I. К дегидрогеназам можно
отнести архейный комплекс Fpo из 11 субъединиц,
который окисляет кофактор F420, связанный с
водородом, и восстанавливает метанофеназин (аналог
убихинона), перекачивая через мембрану один протон
на два электрона. У этого фермента нет НАДН-
дегидрогеназного модуля. К группе гидрогеназ
относятся формиатводородлиазы из Escherichia coli:
формиатводородлиаза-1 из семи субъединиц и
формиатводородлиаза-2 из десяти. Оба фермента
окисляют формиат, восстанавливая водород с
переносом нескольких протонов через мембрану[18].
Самый простой из белков-родственников комплекса I —
гидрогеназа Ech (англ.  E. coli hydrogenase-3-type
hydrogenase) археи Methanosarcina barkeri. Она состоит
из всего шести субъединиц и перекачивает один протон
в результате окисления ферредоксина с
восстановлением молекулы водорода. Ech содержит
минимальный набор субъединиц (гомологичных
комплексу I), необходимый для сопряжения реакции
окисления с транспортом протонов[18].
Кроме того, комплекс I обнаружен в хлоропластах в
виде НАДН-дегидрогеназного комплекса хлоропластов.
Его точное строение и функции пока неизвестны [29].

Образование активных форм

кислорода[править | править код]
Комплекс I в процессе своей работы образует активные
формы кислорода[30]. Обычно это супероксид (а
также пероксид водорода), и образуется он по крайней
мере двумя путями. В ходе прямого транспорта
электронов, в процессе дыхания, образуется очень
малое количество супероксида (вероятно, менее 0,1 %
от всего потока электронов переносятся на кислород)[30]
[31]
.
Во время обратного транспорта электронов, который
происходит в условиях аэробного сукцинат-
индуцированного восстановление НАД+, комплекс I,
возможно, становится самым активным местом
образования супероксида: до 5 % электронов идут на
восстановление кислорода[32].
Супероскид образуется в НАДН-дегидрогеназный
комплексе в результате переноса одного электрона
с ФМНН2 к O2. Образовавшийся в результате радикал
флавина нестабилен и переносит оставшийся электрон
на железосерные кластеры. Уровень образования
супероксида определяется соотношением НАДН/НАД+;
в условиях когда восстановлено небольшое количество
НАД, НАД+ успешно конкурирует за электроны с
кислородом[33][34].

Ингибиторы[править | править код]
Наиболее изученный ингибитор комплекса
I — ротенон (широко применяемый как
органический пестицид). Ротенон и ротеноиды —
это изофлавоноиды, которые присутствуют в корнях
нескольких родов тропических растениях таких
как Антония (Loganiaceae), Derris и Lonchocarpus (Faba
ceae). Ротенон давно используется
как инсектицид и рыбный яд, так как митохондрии
насекомых и рыб особенно к нему чувствительны.
Известно, что коренные жители Французской Гвианы и
другие индейцы Южной Америки использовали
ротенон-содержащие растения для рыболовства уже в
XVII веке[35]. Ротенон взаимодействует с сайтом
связывания убихинона и конкурирует с основным
субстратом. Было показано, что долгосрочное
системное подавление комплекса I ротеноном может
индуцировать селективное отмирание
дофаминергических нейронов (секретирующих в
качестве нейротрансмиттера дофамин)[36]. Схожим
образом действует и пиерицидин А, ещё один мощный
ингибитор комплекса I, структурно схожий с
убихиноном. К этой же группе относится и амитал
натрия — производное барбитуровой кислоты[2].
Несмотря на более чем 50-летнее изучение комплекса
I, так и не удалось обнаружить ингибиторы,
блокирующие перенос электронов внутри комплекса.
Гидрофобные ингибиторы, такие как ротенон или
пиерицидин, просто прерывают перенос электрона с
терминального кластера N2 на убихинон[36].

Ацетогенин уварицин

Ещё одно вещество, блокирующее комплекс I —

это аденозиндифосфатрибоза, конкурентный
ингибитор[en] в реакции окисления НАДН. Он
связывается с ферментом в сайте связывания
нуклеотида (ФАД)[37].
К одним из самых сильных ингибиторов комплекса I
относится семейство ацетогенинов. Показано, что эти
вещества образуют химические сшивки с субъединицей
ND2, что косвенно указывает на роль ND2 в
связывании убихинона[38]. Любопытно отметить,
что ацетогенин роллиниастатин-2 стал первым из
обнаруженных ингибиторов комплекса I, который
связывается в другом месте, нежели ротенон[39].
Умеренным ингибиторным эффектом обладает
антидиабетический препарат метформин; по-видимому,
данное свойство препарата лежит в основе механизма
его действия[40].

Патологии[править | править код]
Мутации в генах субъединиц комплекса I могут
привести к митохондриальным заболеваниям,
например, к синдрому Лея. Точечные мутации
митохондриальных субъединиц этого комплекса также
могут стать причиной оптической нейропатии Лебера.
Есть доказательства, что дефекты в структуре
комплекса I могут играть роль в этиологии болезни
Паркинсона, возможно, из-за образования активных
форм кислорода[41]. Так, было показано, что у культур
клеток больных болезнью Паркинсона увеличена
утечка протонов в комплексе I, что снижает
максимальную дыхательную ёмкость[42]. У растений
мутации по комплексу І описаны у табака (Nicotiana
silvestris) и кукурузы (Zea mays): мутации
сопровождались патологией пыльцы и приводили
к цитоплазматической мужской стерильности[2].
Недавние исследования выявили необычную роль
комплекса I в работе мозга. Активность этого фермента
значительно снижена у пациентов с биполярным
расстройством, но остаётся в норме у пациентов
с депрессией или шизофренией. У пациентов с
биполярным расстройством в префронтальной
коре наблюдалось повышенное окисление и
нитрирование белков. Эти результаты делают комплекс
I мишенью для будущих терапевтических исследований
биполярного расстройства[43][44].
Воздействие пестицидов, блокирующих комплекс I,
может приводить к далеко идущим последствиям.
Например, продолжительное воздействие низких
концентраций органофосфата и
пестицида дихлофоса вызывает дисфункцию печени.
Дихлофос изменяет активность комплексов I и II, что
приводит к замедлению транспорта электронов и
снижению синтеза АТФ[45].
Роль комплекса I в процессах
старения[править | править код]
Данные многочисленных исследований
свидетельствуют о том, что митохондрии, и в частности
комплексы I и II играют ключевую роль в процессах,
влияющих на старение и на продолжительность жизни[46]
[47][48][49]
. Предполагается что замедление при старении
синтеза и восполнения белков приводит к сбою в
стехиометрии дыхательных субъединиц. Это в свою
очередь вызывает нарушение эффективности
функционирования комплекса I и повышение
митохондриального окислительного стресса, что
наиболее ярко выражено в мышечной ткани[50].
Вставка в дополнение к комплексу I в геном дрозофилы
альтернативной НАДН-дегидрогеназы Ndi1 дрожжей,
состоящей всего из одной субъединицы, приводило к
восстановлению нормального уровня окисления
внутримитохондриальной НАДН и
значительному продлению жизни этой мухи независимо
от ограничения калорийности её диеты[51].

См. также[править | править код]

 Цитохром-b6f-комплекс
 Цитохром-bc1-комплекс
  Альтернативная оксидаза
 ETF-дегидрогеназа

Примечания[править | править код]
1. ↑ Железосерный кластер N7 есть только у некоторых
бактерий (например у E. coli и T. thermophilus).
2. ↑ У E. coli и некоторых других бактерий субъединицы
NuoC (30 кДа) и NuoD (49 кДа) слиты в одну.
3. ↑ Перейти обратно:1 2 Обнаружена у некоторых
грибов, таких как Schizosaccharomyces pombe.

Источники[править | править код]
↑ Показывать компактно

1. ↑ Rouslan G. Efremov, Rozbeh Baradaran & Leonid A.

Sazanov. The architecture of respiratory complex
I (неопр.) // nature. — 27 May 2010. — Т. 465. — С. 441
—445. — doi:10.1038/nature09066. — PMID 20505720.
2. ↑ Перейти обратно:1 2 3 4 5 6 Ермаков, 2005, с. 237.
3. ↑ Carroll J., Fearnley I.M., Skehel J.M., Shannon R.J.,
Hirst J., Walker J.E. Bovine complex I is a complex of 45
different subunits (англ.) // Journal of Biological
Chemistry : journal. — 2006. — October (vol. 281, no.
43). — P. 32724—
32727. — doi:10.1074/jbc.M607135200. — PMID
16950771.
4. ↑ Перейти обратно:1 2 3 4 5 6 7 8 9 Leonid A. Sazanov. A
giant molecular proton pump: structure and mechanism
of respiratory complex I (англ.) // Nature Reviews
Molecular Cell Biology : journal. — 2015. — June (vol.
16, no. 6). — P. 375—
388. — doi:10.1038/nrm3997. — PMID 25991374.
5. ↑ Перейти обратно:1 2 3 4 Judy Hirst. Mitochondrial
Complex I (англ.) // Annual Review of
Biochemistry  (англ.)рус. : journal. — June 2013. — Vol.
82. — P. 551—575. — doi:10.1146/annurev-biochem-
070511-103700.
6. ↑ Cardol P., Lapaille M., Minet P., Franck F., Matagne
R.F., Remacle C. ND3 and ND4L subunits of
mitochondrial complex I, both nucleus encoded in
Chlamydomonas reinhardtii, are required for activity and
assembly of the enzym (англ.) // Eukaryot Cell. :
journal. — 2006. — September (vol. 5, no. 9). — P. 1460
—1467. — PMID 16963630.
7. ↑ Перейти обратно:1 2 Voet, Judith G.; Voet,
Donald. Biochemistry (неопр.). — 3rd. — New York: J.
Wiley & Sons, 2004. — С. 813—826. — ISBN 0-471-
19350-X.
8. ↑ Balsa E., Marco R., Perales-Clemente E., Szklarczyk
R., Calvo E., Landázuri M.O., Enríquez J.A. NDUFA4 is a
subunit of complex IV of the mammalian electron
transport chain (англ.) // Cell Metabolism  (англ.)рус. :
journal. — 2012. — September (vol. 16, no. 3). — P. 378
—386. — doi:10.1016/j.cmet.2012.07.015. — PMID
22902835.
9. ↑ Allan G Rasmussonb, Volker Heiserc, Eduardo
Zabaletaa, Axel Brennickea, Lutz
Grohmannd. Physiological, biochemical and molecular
aspects of mitochondrial complex I in
plants (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta  (англ.)рус. :
 journal. — 1998. — May (vol. 1364, no. 2). — P. 101—
111. — doi:10.1016/S0005-2728(98)00021-8.
10. ↑ Peters K., Belt K., Braun H.-P. 3D gel map of
Arabidopsis complex I (неопр.) // Front. Plant Sci. Plant
Proteomics.. — 2013. — Т. 5, №
153. — doi:10.3389/fpls.2013.00153. — PMID 23761796.
11. ↑ Meyer E.H. Proteomic investigations of complex I
composition: how to define a subunit? (англ.) // Front.
Plant Sci. Plant Proteomics. : journal. — 2012. — 24 May
(vol. 3, no.
106). — doi:10.3389/fpls.2012.00106. — PMID
22654890.
12. ↑ Перейти обратно:1 2 Cardol P. Mitochondrial
NADH:ubiquinone oxidoreductase (complex I) in
eukaryotes: a highly conserved subunit composition
highlighted by mining of protein
databases (англ.) // Biochimica et Biophysica
Acta  (англ.)рус. : journal. — 2011. — Vol. 1807, no.
11. — P. 1390—
1397. — doi:10.1016/j.bbabio.2011.06.015. — PMID
21749854.
13. ↑ Marion Babot, Amanda Birch, Paola Labarbuta,
Alexander Galkin. Characterisation of the active/de-active
transition of mitochondrial complex I (англ.) // Biochimica
et Biophysica Acta  (англ.)рус. : journal. — 2014. — July
(vol. 1837, no. 7). — P. 1083—
1092. — doi:10.1016/j.bbabio.2014.02.018. — PMID
24569053.
14. ↑ Перейти обратно:1 2 Katarzyna Kmita, Volker
Zickermann. Accessory subunits of mitochondrial
complex I (англ.) // Biochemical Society
Transactions  (англ.)рус. : journal. — Oct 01, 2013,. — Vol.
41, no. 5. — P. 1272—
1279. — doi:10.1042/BST20130091.
15. ↑ Ogilvie I., Kennaway N.G., Shoubridge E.A. A
molecular chaperone for complex I assembly is mutated
in a progressive encephalopathy (англ.) // Journal of
Clinical Investigation  (англ.)рус. : journal. — 2005. — Vol.
115, no. 10. — P. 2784—
2792. — doi:10.1172/JCI26020. — PMID 16200211.
16. ↑ Dunning C.J., McKenzie M., Sugiana C., Lazarou M.,
Silke J., Connelly A., etal. Human CIA30 is involved in
the early assembly of complex I and mutations in its gene
cause disease (англ.) // The EMBO Journal  (англ.)рус. :
journal. — 2007. — Vol. 26, no. 13. — P. 3227—
3237. — doi:10.1038/sj.emboj.7601748. — PMID
17557076.
17. ↑ Saada A., Vogel R.O., Hoefs S.J., van den Brand M.A.,
Wessels H.J., Willems P.H., etal. Mutations in NDUFAF3
(C3ORF60), encoding an NDUFAF4 (C6ORF66)-
interacting complex I assembly protein, cause fatal
neonatal disease (англ.) // American Journal of Human
Genetics  (англ.)рус. : journal. — 2009. — Vol. 84, no.
6. — P. 718—
727. — doi:10.1016/j.ajhg.2009.04.020. — PMID
19463981.
18. ↑ Перейти обратно:1 2 3 Rouslan G. Efremov, Leonid A.
Sazanov. The coupling mechanism of respiratory
complex I — A structural and evolutionary
perspective (англ.) // Biochimica et Biophysica
Acta  (англ.)рус. : journal. — 2012. — October (vol.
1817, no. 10). — P. 1785—
1795. — doi:10.1016/j.bbabio.2012.02.015. — PMID
22386882.
19. ↑ Eubel H., Jänsch L., Braun H.P. New insights into the
respiratory chain of plant mitochondria: supercomplexes
and a unique composition of complex II (англ.) // Plant
Physiology : journal. — American Society of Plant
Biologists, 2003. — Vol. 133. — P. 274—
286. — doi:10.1104/pp.103.024620. — PMID 12970493.
20. ↑ David Moreno-Lastres, Flavia Fontanesi, Inés García-
Consuegra, Miguel A. Martín, Joaquín Arenas, Antoni
Barrientos, and Cristina Ugalde1. Mitochondrial Complex
I plays an Essential Role in Human Respirasome
Assembly (англ.) // Cell Metabolism  (англ.)рус. :
journal. — Vol. 15, no. 3. — P. 324—
335. — doi:10.1016/j.cmet.2012.01.015.
21. ↑ Berg, J., Tymoczko, J., and L
Stryer. Biochemistry (неопр.). — 6th. — New York: WH
Freeman & Company, 2006. — С. 509—513.
22. ↑ Brandt, U. Energy converting NADH:quinone
oxidoreductase (complex I) (исп.) // Annual Review of
Biochemistry  (англ.)рус. : diario. — 2006. — V. 75. — P.
69—92. — doi:10.1146/annurev.biochem.75.103004.142
539. — PMID 16756485.
23. ↑ Grivennikova V.G., Kotlyar A.B., Karliner J.S., Cecchini
G., Vinogradov AD. Redox-dependent change of
nucleotide affinity to the active site of the mammalian
complex I (англ.) // Biochemistry : journal. — 2007. —
August (vol. 46, no. 38). — P. 10971—
10978. — doi:10.1021/bi7009822. — PMID 17760425.
24. ↑ Ермаков, 2005, с. 238.
25. ↑ Перейти обратно:1 2 Rozbeh Baradaran, John M.
Berrisford, Gurdeep S. Minhas & Leonid A.
Sazanov. Crystal structure of the entire respiratory
complex I (англ.) // Nature : journal. — 2013. — 28
February (vol. 494). — P. 443—
448. — doi:10.1038/nature11871.
26. ↑ Перейти обратно:1 2 3 Marion Babot, Amanda Birch,
Paola Labarbuta, Alexander Galkin. Characterisation of
the active/de-active transition of mitochondrial complex
I (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta  (англ.)рус. :
journal. — 2014. — July (vol. 1837, no. 7). — P. 1083—
1092. — doi:10.1016/j.bbabio.2014.02.018.
27. ↑ Galkin A., Moncada S. S-nitrosation of mitochondrial
complex I depends on its structural
conformation (англ.) // Journal of Biological Chemistry :
journal. — 2007. — December (vol. 282, no. 52). — P.
37448—37453. — doi:10.1074/jbc.M707543200. — PMI
D 17956863.
28. ↑ Moncada S., Erusalimsky J.D. Does nitric oxide
modulate mitochondrial energy generation and
apoptosis? (англ.) // Nature Reviews Molecular Cell
Biology : journal. — 2002. — March (vol. 3, no. 3). — P.
214—220. — doi:10.1038/nrm762. — PMID 11994742.
29. ↑ Lianwei Peng, Hiroshi Yamamoto, Toshiharu
Shikanai. Structure and biogenesis of the chloroplast
NAD(P)H dehydrogenase complex (англ.) // Biochimica et
Biophysica Acta  (англ.)рус. : journal. — August
2011. — Vol. 1807, no. 8. — P. 945—
953. — doi:10.1016/j.bbabio.2010.10.015.
30. ↑ Перейти обратно:1 2 Murphy M.P. How mitochondria
produce reactive oxygen species (англ.) // Biochemical
Journal  (англ.)рус. : journal. — 2009. — January (vol.
417, no. 1). — P. 1—
13. — doi:10.1042/BJ20081386. — PMID 19061483.
31. ↑ Hansford R.G., Hogue B.A., Mildaziene V. Dependence
of H2O2 formation by rat heart mitochondria on substrate
availability and donor age (англ.) // J. Bioenerg.
 Biomembr. : journal. — 1997. — February (vol. 29, no.
1). — P. 89—
95. — doi:10.1023/A:1022420007908. — PMID 9067806.
32. ↑ Muller F.L., Liu Y., Abdul-Ghani M.A., Lustgarten M.S.,
Bhattacharya A., Jang Y.C., Van Remmen H. High rates
of superoxide production in skeletal-muscle mitochondria
respiring on both complex I- and complex II-linked
substrates (англ.) // Biochemical Journal  (англ.)рус. :
journal. — 2008. — January (vol. 409, no. 2). — P. 491—
499. — doi:10.1042/BJ20071162. — PMID 17916065.
33. ↑ Kussmaul L., Hirst J. The mechanism of superoxide
production by NADH:ubiquinone oxidoreductase
(complex I) from bovine heart
mitochondria (англ.) // Proceedings of the National
Academy of Sciences of the United States of America :
journal. — 2006. — May (vol. 103, no. 20). — P. 7607—
7612. — doi:10.1073/pnas.0510977103. — PMID
16682634.
34. ↑ Esterházy D., King M.S., Yakovlev G., Hirst
J. Production of reactive oxygen species by complex I
(NADH:ubiquinone oxidoreductase) from Escherichia coli
and comparison to the enzyme from
mitochondria (англ.) // Biochemistry : journal. — 2008. —
March (vol. 25, no. 12). — P. 3964—
3971. — doi:10.1021/bi702243b. — PMID 18307315.
35. ↑ Moretti C., Grenand P. [The "nivrées", or ichthyotoxic
plants of French Guyana] (фр.) // Journal of
Ethnopharmacology  (англ.)рус.. — 1988. — Сентябрь (т.
6, № 2). — С. 139—160. — doi:10.1016/0378-
8741(82)90002-2. — PMID 7132401.
36. ↑ Перейти обратно:1 2 Watabe M., Nakaki
T. Mitochondrial complex I inhibitor rotenone inhibits and
redistributes vesicular monoamine transporter 2 via
nitration in human dopaminergic SH-SY5Y cells (англ.) //
Molecular Pharmocology : journal. — 2008. — July (vol.
74, no. 4). — P. 933—
940. — doi:10.1124/mol.108.048546. — PMID
18599602.
37. ↑ Zharova T.V., Vinogradov AD. A competitive inhibition
of the mitochondrial NADH-ubiquinone oxidoreductase
(complex I) by ADP-ribose (англ.) // Biochimica et
Biophysica Acta  (англ.)рус. : journal. — 1997. — July (vol.
1320, no. 3). — P. 256—264. — doi:10.1016/S0005-
2728(97)00029-7. — PMID 9230920.
38. ↑ Nakamaru-Ogiso E., Han H., Matsuno-Yagi A., Keinan
E., Sinha S.C., Yagi T., Ohnishi T. The ND2 subunit is
labeled by a photoaffinity analogue of asimicin, a potent
complex I inhibitor (англ.) // FEBS Letters  (англ.)рус. :
journal. — 2010. — January (vol. 584, no. 5). — P. 883—
888. — doi:10.1016/j.febslet.2010.01.004. — PMID
20074573.
39. ↑ Degli Esposti M., Ghelli A., Ratta M., Cortes D.,
Estornell E. Natural substances (acetogenins) from the
family Annonaceae are powerful inhibitors of
mitochondrial NADH dehydrogenase (complex
I) (англ.) // Biochemical Journal  (англ.)рус. : journal. —
1994. — July (vol. 301). — P. 161—167. — PMID
8037664.
40. ↑ Viollet B., Guigas B., Sanz Garcia N., Leclerc J., Foretz
M., Andreelli F. Cellular and molecular mechanisms of
metformin: an overview (англ.) // Clinical
Science  (англ.)рус. : journal. — 2012. — March (vol.
122, no. 6). — P. 253—
270. — doi:10.1042/CS20110386. — PMID 22117616.
41. ↑ Chou A.P., Li S., Fitzmaurice A.G., Bronstein
JM. Mechanisms of rotenone-induced proteasome
inhibition (англ.) // Neurotoxicology : journal. — 2010. —
April (vol. 113, no. 4). — P. 674—
682. — doi:10.1016/j.neuro.2010.04.006. — PMID
20417232.
42. ↑ Esteves A.R., Lu J., Rodova M., Onyango I., Lezi E.,
Dubinsky R., Lyons K.E., Pahwa R., Burns J.M., Cardoso
S.M., Swerdlow RH. Mitochondrial respiration and
respiration-associated proteins in cell lines created
through Parkinson's subject mitochondrial
transfer (англ.) // Journal of Neurochemistry  (англ.)рус. :
journal. — 2010. — February (vol. 113, no. 3). — P. 674
—682. — doi:10.1111/j.1471-4159.2010.06631.x. — PMI
D 20132468.
43. ↑ Andreazza A.C., Shao L., Wang J.F., Young
LT. Mitochondrial complex I activity and oxidative
damage to mitochondrial proteins in the prefrontal cortex
of patients with bipolar disorder (англ.) // JAMA :
journal. — 2010. — April (vol. 67, no. 4). — P. 360—
368. — doi:10.1001/archgenpsychiatry.2010.22. — PMID
20368511.
44. ↑ Moran M., Rivera H., Sánchez-Aragó M., Blázquez A.,
Merinero B., Ugalde C., Arenas J., Cuezva J.M., Martín
MA. Mitochondrial bioenergetics and dynamics interplay
in complex I-deficient fibroblasts (англ.) // Biochimica et
Biophysica Acta  (англ.)рус. : journal. — 2010. — May (vol.
1802, no. 5). — P. 443—
453. — doi:10.1016/j.bbadis.2010.02.001. — PMID
20153825.
45. ↑ Binukumar B.K., Bal A., Kandimalla R., Sunkaria A.,
Gill KD. Mitochondrial energy metabolism impairment
and liver dysfunction following chronic exposure to
dichlorvos (англ.) // Toxicology : journal. — 2010. — April
(vol. 270, no. 2—3). — P. 77—
84. — doi:10.1016/j.tox.2010.01.017. — PMID 20132858.
46. ↑ Stefanatos, R., & Sanz, A. (2011). Mitochondrial
complex I: a central regulator of the aging process. Cell
Cycle, 10(10), 1528—1532
47. ↑ Scialo, F., Mallikarjun, V., Stefanatos, R., & Sanz, A.
(2013). Regulation of lifespan by the mitochondrial
electron transport chain: reactive oxygen species-
dependent and reactive oxygen species-independent
mechanisms. Antioxidants & redox signaling, 19(16),
1953—1969. doi:10.1089/ars.2012.4900
48. ↑ López-Lluch, G., Santos-Ocaña, C., Sánchez-Alcázar,
J. A., Fernández-Ayala, D. J. M., Asencio-Salcedo, C.,
Rodríguez-Aguilera, J. C., & Navas, P. (2015).
Mitochondrial responsibility in ageing process: innocent,
suspect or guilty. Biogerontology, 16(5), 599—
620. doi:10.1007/s10522-015-9585-9
49. ↑ Bowman, A., & Birch-Machin, M. A. (2016). The age-
dependent decrease of mitochondrial complex II activity
in human skin fibroblasts Архивная копия от 13
сентября 2017 на Wayback Machine. Journal of
Investigative Dermatology. doi:10.1016/j.jid.2016.01.017
50. ↑ Kruse, S. E., Karunadharma, P. P., Basisty, N.,
Johnson, R., Beyer, R. P., MacCoss, M. J., Rabinovitch,
P. S. and Marcinek, D. J. (2016), Age modifies
respiratory complex I and protein homeostasis in a
muscle type-specific manner. Aging Cell, . Aging cell,
15(1), 89-99. doi:10.1111/acel.12412
51. ↑ Sanz, A., Soikkeli, M., Portero-Otín, M., Wilson, A.,
Kemppainen, E., McIlroy, G., … & Kiviranta, E.
(2010). Expression of the yeast NADH dehydrogenase
 Ndi1 in Drosophila confers increased lifespan
independently of dietary restriction Архивная копия от
24 июня 2016 на Wayback Machine. Proceedings of the
National Academy of Sciences, 107(20), 9105-
9110. doi:10.1073/pnas.0911539107 PMC 2889079

Литература[править | править код]
 Физиология растений / Под ред. И. П.
Ермакова. — М.: Академия, 2005. — 634 с.

Ссылки[править | править код]
 MRC MBU Sazanov group
 Complex I home page at The Scripps Research
Institute
 MeSH Electron+Transport+Complex+I

Эта статья входит в число избранных статей русскоязычного

раздела Википедии.
Категории: 
 Белки по алфавиту
 Ферменты по алфавиту
 Клеточное дыхание
 Белковые комплексы
 Ферменты с железосерным кластером
 КФ 1.6.5

Навигация
 Вы не представились системе
 Обсуждение
 Вклад
 Создать учётную запись
 Войти
 Статья
 Обсуждение
 Читать
 Править
 Править код
 История
Поиск
Найти Перейти

 Заглавная страница
 Содержание
 Избранные статьи
 Случайная статья
 Текущие события
 Пожертвовать
Участие
  Сообщить об ошибке
 Как править статьи
 Сообщество
 Форум
 Свежие правки
 Новые страницы
 Справка
Инструменты
 Ссылки сюда
 Связанные правки
 Служебные страницы
 Постоянная ссылка
 Сведения о странице
 Цитировать страницу
Печать/экспорт
 Создать книгу
 Скачать как PDF
 Версия для печати
В других проектах
 Викисклад
 Элемент Викиданных
На других языках
 ‫العربية‬
 English
 Italiano
 日本語
 Srpskohrvatski / српскохрватски
 Slovenščina
 Српски / srpski
 Українська
 Oʻzbekcha/ўзбекча
Править ссылки
 Эта страница в последний раз была отредактирована 18 июля 2022 в 11:25.
 Текст доступен по лицензии Creative Commons Attribution-ShareAlike; в отдельных случаях могут
действовать дополнительные условия. Подробнее см. Условия использования.
Wikipedia® — зарегистрированный товарный знак некоммерческой организации Wikimedia Foundation,
Inc.
 Политика конфиденциальности

 Описание Википедии

 Отказ от ответственности

 Свяжитесь с нами

 Мобильная версия

 Разработчики

 Статистика

 Заявление о куки


