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Les mdicaments des troubles de l'humeur

INTRODUCTION
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On parle de troubles de l'humeur quand la thymie (ou humeur) quitte la zone de normalit pour s'installer dans un tat pathologique. Ces tats pathologiques sont de deux ordres: L'humeur dpressive quand elle se situe au del de la tristesse normale, on entre dans le registre des pisodes dpressifs. A l'inverse, l'humeur peut-tre expansive quand elle se situe au del de la joie normale et entre dans le registre des tats d'excitation et d'euphorie appels pisodes maniaques. L'pisode dpressif svre le plus intense est l'pisode dpressif mlancolique. De mme l'pisode expansif le plus caractristique est l'pisode de manie. Les troubles bipolaires font altrer les tats dpressifs majeurs avec des crises maniaques.

L'utilisation du Lithium Les antidpresseurs Les anxiolytiques

Traitement des troubles de l'humeur


Il existe de nombreux outils thrapeutiques: sismothrapie photothrapie psychothrapies mdicaments que l'on range en 2 grandes classes: Les sels de lithium analogues) Les antidpresseurs (et thymorgulateurs

Les anxiolytiques et les hypnotiques s'ajoutent souvent ces thrapeutiques. La mono thrapie est difficile.

I - UTILISATION DU LITHIUM
1) Quelques dfinitions: tat maniaque : diagnostic pos devant un tableau dexcitation psychomotrice avec euphorie, jovialit, hyperactivit avec insomnie sans fatigue et troubles du comportement. Cette pathologie survient en gnral chez un patient prsentant une psychose maniaco-dpressive connue. Le diagnostic peut tre difficile. Lhospitalisation est souvent ncessaire : excitation intense dnutrition, amaigrissement troubles du comportement

impossibilit de lentourage faire face Le traitement requiert un thymo-rgulateur en 1re intention ; dans les formes svres, demble on prescrit un neuroleptique qui rduit l'agitation : en monothrapie, le lithium a une activit antimaniaque propre qui demande plusieurs jours pour se manifester donc on lemploie pour les accs maniaques peu svres. en association le lithium potentialise le neuroleptique et permet den limiter la posologie. on emploie aussi la carbazpine (TEGRETOL) 400 800 mg/24 h) ou le valpromide (DEPAKOTE ou DEPAMIDE) en seconde intention. Psychose maniaco-dpressive ou troubles bipolaires : Elle fait alterner des pisodes dpressifs et des accs maniaques. Le traitement de fond fait appel aux thymo rgulateurs (diminution de la frquence et de lintensit des crises)

2) Indications des sels de lithium A - Prvention des rechutes des troubles thymiques bipolaires ou psychose maniaco-dpressive Traitement de 1re intention des rechutes : 65 % des patients bipolaires rpondent aux sels de lithium. 20 % peuvent esprer une rmission de leurs troubles avec une lithimie comprise entre 0,5 et 0,9 mEq B - Effet anti-maniaque bien tay En 6 10 jours pour laccs maniaque lger. Pour les sujets plus gravement atteints ou agits, les neuroleptiques sont plus rapides. C - Traitement prventif de la dpression unipolaire rcurrente D - Dpression rsistante Les sels de lithium ne sont pas un traitement de 1re intention dun tat dpressif isol bien que leur efficacit soit suprieure celle du placbo et comparable celle des anti-dpresseurs imipraminiques, mais leur adjonction au traitement anti-dpresseur augmente son effet. E - Action sur lagressivit indpendante de lhumeur

3) Effets indsirables mineurs: nauses, troubles de lquilibre, somnolence, constipation, asthnie, ruption maculo-papuleuse transitoire. gnants: Les plus frquents : tremblements des mains chez 25 50 % des sujets traits. Peuvent disparatre en rduisant la dose de lithium, mais aussi traitement par propanolol.

prise de poids (4 kg en moyenne) troubles cutans (acn, psoriasis), chute des cheveux syndrome polyurie-polydipsie aprs un an de traitement souvent modr mais qui peut conduire un diabte insipide (dose dpendant) signes biologiques asymptomatiques dhypothyrodie. (Si hypothyrodie thyroxine).

4) Risques d'intoxication au Lithium

Nauses, vomissements, diarrhes, tremblements des extrmits qui peuvent apparatre si la lithimie atteint 1,5 mEq/l.

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Cas particuliers pouvant provoquer une intoxication : Toute perte sode favorise la rabsorption tubulaire du sodium et du lithium Cest dire : rgime sans sel traitement diurtique pertes digestives : vomissements, diarrhes sudation excessive 3 classes mdicamenteuses diminuent lexcrtion urinaire du lithium : les diurtiques AINS IEC Surveillance accrue galement en association avec : IRS ( rozac , loxyfral risque de syndrome

P F srotoninergique) neuroleptique (syndrome confusionnel) Tegretol (troubles neuro-toxiques)

5) Conclusion
Le traitement est demble de 3 ans le plus souvent. Arrt si pas damlioration. Pas de dpendance donc pas de raction de sevrage. En cas de rsistance au lithium on peut proposer Tegretol ou lacide valproque (Depakote ou Depamide). Le traitement est bien codifi. Il faut une slection des patients : rcidive dun trouble maniaque ou dpressif dans les 3 ans suivant lpisode initial patient inform, motiv et cooprant. Il ny a pas de pathologie contre-indiquant formellement un traitement. Attention lexistence dune insuffisance rnale ou cardiaque. Contre indication : 1er trimestre de grossesse et allaitement (test de grossesse chez la femme en priode dactivit gnitale). Annexe 2 spcialits commercialises

II - LES ANTIDEPRESSEURS (AD)


1) Introduction: petit rappel sur l'tat dpressif Un dpressif voit son humeur modifie. Dans le langage courant, on parle de bonne humeur ou mauvaise humeur. En mdecine, on emploie le terme de thymie. Le tonus affectif de base d'une personne est la thymie. Elle donne sa vie psychique une certaine coloration et l'amne ressentir le monde selon cette disposition personnelle. L'humeur une plus ou moins grande stabilit chez un mme sujet. On parle de troubles de l'humeur lorsque la thymie quitte la normalit. L'humeur peut-tre dite dpressive quand elle se situe au del de la tristesse. En sens inverse, c'est l'accs maniaque. On parle de dpression lgre, moyenne ou svre. L'pisode dpressif majeur (EDM) peut mener au suicide. Il n'y a pas une dpression mais des dpressions. Quels sont les principaux symptmes de la dpression? La vie psychique du sujet est modifie (humeur dpressive quotidienne allant de

la morosit une intense douleur morale, dgot de la vie, perte d'intrt, sentiment de dvalorisation de culpabilit, ralentissement de la vie mentale -mmoire, imagination, raisonnement). Tout est pnible, tout demande un effort. Une conduite suicidaire peut apparatre. Le suicide apparat comme une solution pour le malade. A ce stade il faut faire attention au mdicament qui lve l'inhibition et permet le geste suicidaire. La vie somatique est aussi modifie par altration du sommeil, de l'apptit. Une asthnie souvent svre se manifeste. La vie relationnelle galement (contact difficile, ides ngatives, tristesse, souffrance morale). Formes cliniques : particulirement varies ce qui rend le diagnostic difficile malgr les classifications. Il existe des gradations dans l'intensit de la dpression. Les formes lgres posent le rapport entre le normal et le pathologique (deuil, difficult de la vie). Si chacun n'est pas capable de faire une psychose maniaco-dpressive, chacun peut faire une raction dpressive ou un tat dpressif caractris. Prvalence : sur une vie entire pour l'ensemble des troubles dpressifs, la prvalence est de 20%, 1% pour les troubles bipolaires. La dpression est 2 fois plus frquente chez les femmes, elle augmente avec l'ge. Elle est plus frquente chez les personnes isoles et les chmeurs. 15% des dpressifs se suicident. Un traitement antidpresseur bien conduit suffisamment longtemps avec un soutien psychologique est efficace dans 70% des cas. 10% des dprims le resteront malgr les traitements. C'est en 1957, en observant les effets euphorisants de l'Iproniaside (Marsilid) utilis alors comme antituberculeux., que furent dcouverts les premiers mdicaments antidpresseurs. Les progrs effectus depuis, font que l'on dispose aujourd'hui de nombreux antidpresseurs bien tolrs. Ces traitements ne doivent pas faire oublier l'efficacit indniable du recours aux psychothrapies. Le traitement ambulatoire est de loin le plus courant. L'hospitalisation est ncessaire en cas de dpressions trs svres. Le traitement comprend trois tapes: rgression de l'pisode aigu consolidation pour viter le rechute traitement prventif des rcidives, envisag chez certains patients.

2) Classement des AD On peut classer les antidpresseurs selon: la structure chimique : Une seule classe homogne, celle des tricycliques. l'activit thrapeutique : Selon leur efficacit sur les diffrents types de dpression, on parle d'AD sdatifs, d'AD stimulants, d'AD intermdiaires. l'action sur le systme de neurotransmission synaptique : Les thories biologiques de la dpression impliquent un dysfonctionnement synaptique des systmes noradrenergiques et srotoninergiques du systme nerveux central.

Rappel: noradrnaline et srotonine sont des neurotransmetteurs. Cette hypothse explique la dpression par le dficit de la noradrnaline et (ou) de la srotonine. Ces systmes sont interconnects et l'intervention sur un systme est susceptible d'en modifier un autre. On utilise l'activit sur les systmes de neurotransmission pour classer les diffrents antidpresseurs. Cette dernire classification est la plus commode. C'est celle qui est actuellement utilise. 3) Choix d'un antidpresseur Il faut d'abord poser l'indication. Des effets secondaires peuvent apparatre. 1: Poser l'indication: l'pisode dpressif majeur (EDM). La dpression doit tre suffisamment svre pour tre traite. Si des aspects psychotiques accompagnent la dpression, un neuroleptique est ajout pour un maximum d'efficacit. autres indications psy comme: Troubles obsessionnels convulsifs (TOC) Prvention des attaques de panique Anxit gnralise Anxit nvrotique Pdiatrie: nursie et terreurs nocturnes indications non psy comme: Algies rebelles Akinsie de la maladie de Parkinson un cas de mauvaise indication. L'tat maniaque est aggrav par un AD.

Le choix d'un AD dpend des caractristiques du patient. Tous les produits ont la mme indication mais les effets secondaires sont diffrents.

4) Effets secondaires Effets anticholinergiques. Ils se traduisent par une bouche sche, une vision trouble, de la constipation et de la rtention urinaire. Donc viter chez les personnes ges, les problmes de glaucome ou de prostate. Ces effets sont variables selon la molcule: activit anticholinergique forte amitriptyline imipranine marprotiline amoxapine activit anticholinergique faible trozodone mianserine viloxazine IRS

Effets sur le systme nerveux central. Les AD imipraminiques et quelques AD de seconde gnration sont des mdicaments sdatifs car ils bloquent les rcepteurs histaminiques H1 au niveau central. Ce sont surtout l'amitryptiline, l'imipramine, la maprotiline, la mianserine. Cette activit sdative peut amliorer les troubles du sommeil surtout si ces mdicaments sont administrs dans la soire.Les autres AD sont plutt stimulants. Les IRS semblent n'tre ni stimulants ni sdatifs. Effets cardiovasculaires. Essentiellement avec les imipraminiques et les IMAO. Les imipraminiques ont des effets sur la conduction, le rythme, la contractilit du myocarde et la rgulation de la pression orthostatique. Ces effets sont dos dpendants.

5) Posologie, mode d'administration et risques Il faut apprcier la tolrance donc en gnral la posologie est progressive. Une dose unique le soir est possible. La dure du traitement est de plusieurs mois (habituellement 6). L'activit du mdicament ne se manifeste qu'aprs 2 ou 3 semaines. En cas d'inefficacit du traitement, il faut attendre 3 semaines de traitement dose correcte avant de changer de molcule. Un traitement urgent peut bnficier de perfusion intraveineuse de tri cycliques pendant 10 15 jours. On augmente de 25 mg/jour. Un seul IRS existe en injectable Seropram rserv aux hpitaux (20 mg/j pendant 2 jours, puis 40 mg pendant 6 8 jours en perfusion lente 2H minimum; relais par la forme comprim ensuite). L'avantage de la voie parentrale est principalement psychologique. Le patient est alit, une surveillance rapproche est instaure car les avantages cintiques sont limits. Un risque de passage l'acte suicidaire en dbut de traitement (10- 15 jours) est possible par leve d'inhibition. L'association d'une benzodiazpine ne prvient pas le risque suicidaire. En cas de doute sur ce risque, il faut hospitaliser. Cas particulier des IMAO : Installation de prfrence l'hpital, surveillance rgulire de la TA . Le patient doit porter sur lui une fiche mentionnant les contre indications mdicamenteuses et alimentaires. Le traitement doit tre interrompu au moins 15 jours avant une autre prescription ou une anesthsie. 6) Arrt du traitement La disparition des symptmes dpressifs ne doit pas faire diminuer trop rapidement la posologie. Pour les tricycliques, on diminue de 25 mg tous les 15 jours. L'arrt du traitement reste l'apprciation du mdecin selon l'volution de la maladie. Il n'y a pas de rgles.

III - LES ANXIOLYTIQUES


Les anxiolytiques comptent au nombre des mdicaments dont l'essor s'est

gnralis depuis les annes 60. Tout tat anxieux n'appelle pas la prescription de tranquillisants dont la consommation est particulirement leve en France. Les symptmes de l'anxit ne deviennent pathologiques que lorsqu'ils atteignent un caractre invalidant. Les mdicaments anxiolytiques ont en commun de soulager les symptmes d'anxit aigu, subaigu ou chronique. Ils doivent tre associs d'autres moyens en particulier psychothrapiques.

1) Classification: A - Les benzodiazpines (BZD) Ensemble de substances assez homognes sur le plan pharmacologique. Elles ont en commun, les particularits d'tre: anxiolytiques sdatives myorelaxantes anticonvulsivantes amnsiantes. Liste des Benzodiazpines les plus courantes La pharmacologie varie d'une molcule l'autre. Les demi-vies vont de 10 70 h. Les BZD en se fixant sur des rcepteurs spcifiques facilitent la transmission gabaergique (le neurotransmetteur est le GABA) qui module l'ouverture d'un canal chlorique. Jusqu'au dbut des annes 1960, les mdicaments anxiolytiques, utiliss en mdecine appartenaient la famille des barbituriques ; ils prsentaient l'inconvnient d'avoir un effet sdatif marqu (somnolence, endormissement) et une dose excessive pouvait tre mortelle. A cette mme poque sont dcouvertes, par hasard, les benzodiazpines, substances ayant d'excellents effets anxiolytiques mais peu d'effets sdatifs : leur utilisation devient vite banale. En 1975, le Valium est la drogue la plus vendue dans le monde. Aujourd'hui en France, la consommation de Benzodiazpines (Temesta, Tranxne, Lysanxia, Urbanyl...) est certainement excessive. Comment ces molcules agissentelles au niveau crbral ? En 1977, on a dmontr l'existence de rcepteurs crbraux spcifiques des benzodiazpines, rcepteurs particulirement abondants dans les zones contrlant les motions comme le systme limbique. On a recherch alors quelle substance, prsente dans le cerveau, se fixe normalement sur ces rcepteurs. En 1978, il est tabli que le GABA, neurotransmetteur crbral inhibiteur, stimule la fixation du Valium sur son rcepteur. On dmontre ensuite que la rciproque est vraie : le Valium active la fixation du GABA sur ses propres rcepteurs. Ces rsultats sont actuellement interprts en admettant que les sites rcepteurs spcifiques des deux molcules sont situs sur une mme molcule, un rcepteur-canal Cl-. "La synapse GABA, cible privilgie des mdicaments "anti-angoisse".

B - Les carbamates Par un mcanisme diffrent, ils agissent aussi sur les rcepteurs GABA, comme les barbituriques et l'alcool. Le rapport bnfice / risque de ces substances est

infrieur celui des BZD. Leurs effets indsirables sont au moins gaux ceux de BZD et leur toxicit aigu bien suprieure. C - Les antihistaminiques Le seul employ couramment est l'hydroxyzine (Atarax). Il a une action sdative. D - Agonistes des rcepteurs srotoninergiques de type 5 HT1A Un seul est commercialis: buspirone (Buspar). Son efficacit est peu prs gale celle de BZD mais moins rapide. Pas d'effets sdatifs ni de dpendance. E - Autres mdicaments Quelques AD ont dmontr leur efficacit dans les troubles anxieux, en particulier les troubles paniques et les TOC (Effexor dans le TAG). Les b bloquants, en particulier le propanolol, est utilis dans les manifestations cardiaques au cours de situation motionnelle transitoire.

2) Critres de choix POUR BENZODIAZEPINES (BZD) action immdiate efficacit ressentie par un grand nombre de patients sdation recherche CONTRE risque de sdation troubles mnsiques risque de dpendance en quelques semaines (ou mois) risque potentiel de dpendance sdation potentiel ltal lev en cas de surdosage volontaire induction enzymatique sdation efficacit moins documente dlai d'action de plusieurs jours parfois ncessaire efficacit moins constante

CARBAMATES et AUTRES Mprobamate

action immdiate efficacit ressentie par un grand nombre de patients sdation recherche

ANTIHISTAMINIQUES (Hydroxyzine) AGONISTES 5HT1A (Buspirone)

pas de dpendance sdation recherche pas de dpendance pas de troubles mnsiques pas de sdation pas d'interaction avec l'alcool

3) Pharmacologie La plupart agissent comme agonistes GABAergique. Ils modifient plus ou moins directement la permabilit cellulaire GABA en modulant l'ouverture des canaux membranaires Cl-. Cela concerne les BZD, les molcules apparentes, les carbamates, l'tifoxine (Stresam), les barbituriques et la plupart des anesthsiques. D'autres agissent : sur les rcepteurs H1 de l'histamine (Atarax) sur les rcepteurs srotoninergiques (Buspar) sur les rcepteurs dopaminergiques (Buspar). L'absorption est presque toujours totale mais variable quant sa rapidit. La forme galnique est importante. Les gouttes agissent plus rapidement que les glules ou les comprims. La dure d'action est lie la demi-vie d'limination de la molcule et de ses mtabolites. Il est classique de distinguer les BZD demi-vie brve, intermdiaire ou prolonge. La voie rectale n'est plus utilise que pour les convulsions du nouveau n (solut IM utilis en rectale pour le diazepam). La voie IM ne garantit pas une rsorption rgulire mais une action retarde (fixation aux protines musculaires). Ce n'est pas un traitement d'urgence. Le traitement d'urgence est l'IV lente ou la perfusion sous surveillance mdicale pour prvenir la dtresse respiratoire. Les anxiolytiques sont trs bien tolrs mais ils ont deux inconvnients majeurs: la sdation et le risque d'induire une dpendance. 4) Quand prescrit-on un anxiolytique? Indications: crise d'angoisse aigu trouble anxieux aigu ractionnel un vnement stressant angoisse durable (TAG) divers tats dpressifs, nvrotiques ou psychotiques o les anxiolytiques constituent un traitement d'appoint dans l'alcoolisme chronique, les anxiolytiques peuvent prvenir les complications les plus svres du sevrage, l'pilepsie ou le DT. Contre indications : Allergies aux BZD Insuffisance respiratoire svre En cas d'insuffisance rnale ou hpatique, il peut tre ncessaire d'ajuster la posologie La grossesse et la lactation. 5) Comment prescrit-on un anxiolytique ? D'abord les dosages les plus faibles en premire intention. Au del de 4 mois la prise de doses trop fortes induit des tats de dpendance psychique et physique.

La coprescription de BZD et (ou) de carbamate est rarement justifie. 6) Arrt L'arrt doit tre progressif par paliers sur plusieurs jours en raison des risques de syndrome de sevrage ou de rebond anxieux. Les interactions avec d'autres sdatifs (AD et neuroleptiques) augmentent le risque de somnolence de mme que la consommation d'alcool (augmentation des accidents du travail et de la circulation).