Los elementos traza

Oscar Marino Alarcn-Corredor

Facultad de Ciencias. Departamento de Qumica. Laboratorio de Espectroscopia Molecular. Universidad de Los Andes. Mrida. Venezuela
Recibido Noviembre 15, 2009. Aceptado Noviembre 30, 2009

TRACE ELEMENTS Resumen Existen elementos que, aunque presentes en cantidades muy pequeas en los tejidos, son nutrientes esenciales. Ellos realizan funciones indispensables para el mantenimiento de la vida, el crecimiento y la reproduccin. Su ingesta inadecuada puede daar la funcin celular y siolgica y con frecuencia causar la enfermedad. Estos se pueden dividir en aquellos esenciales para los animales superiores, los no esenciales, y los elementos txicos, que a bajas concentraciones pueden interferir con funciones vitales. Para ser considerado esencial, un elemento traza debe cumplir los criterios postulados por diferentes investigadores. Sin embargo, se debe reconocer que cualquier elemento traza se hace txico cuando ingresa al organismo en grandes cantidades. En los ltimos aos se ha producido una verdadera explosin de los conocimientos bsicos sobre el metabolismo de los elementos traza. Esta explosin de la informacin ha llegado a la etapa en que los mdicos van a ser llamados con mayor frecuencia para diagnosticar y tratar las anomalas de los elementos traza. El objetivo de esta revisin es proporcionar una perspectiva amplia sobre la denicin, la esencialidad y las funciones biolgicas de los elementos traza, entre ellos el cinc, el hierro y el cobre, los ms estudiados en la actualidad. PALABRAS CLAVE: Elementos traza, denicin, esencialidad, funciones del cinc, funciones del hierro, funciones del cobre Abstract There are certain elements, although present in minute amounts in the tissues, are essential nutrients. They perform functions indispensable to maintenance of life, growth, and reproduction. Inadequate intakes may impair cellular and physiological function and often cause illness. They can be divided in those essential for higher animals, the nonessential, and the toxic elements that in low concentrations may interfere with vital functions. To be considered essential, a trace element must fulll the criteria postulated by different researchers. However, it should be recognized that any essential trace element becomes toxic when it enters an organism in large amounts. In the past few years there has been a veritable explosion in basic knowledge about trace elements metabolism. This information explosion has now reached the stage where clinicians are going to be called upon more frequently to diagnose and treat trace elements abnormalities. The goal of this review is to provide a broad prospective on the denition, essentiality and biological functions of trace elements, especially zinc, iron, and copper the most studied at present.

KEY WORDS: Trace elements, denition, essentiality, zinc functions, iron functions, copper functions.

1. Introduccin Durante los aos 60 y 70 se produjo un rpido y considerable progreso en el campo de los elementos traza. Tres eventos fundamentales determinaron este progreso. El primero correspondi al reconocimiento de la importancia nutricional de los elementos traza y a la gran signicacin de sus interrelaciones metablicas. El segundo se caracteriz por el desarrollo concomitante de la espectrofotometra de absorcin atmica, una tcnica analtica, que permite la valoracin simultnea de diversos elementos presentes, a bajas concentraciones, en las plantas y en los animales. El tercer evento, y quizs el ms importante, fue comprobar que la carencia de estos elementos, en los humanos, se
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puede producir bajo las condiciones alimenticias ms estrictas. Al mismo tiempo se descubri una gran cantidad de metaloprotenas y/o metaloenzimas, con actividades especcas, que permite la identicacin de lesiones bioqumicas especcas, relacionadas casualmente con las diversas manifestaciones de la carencia o del exceso de un determinado elemento traza en los organismos animales (1). En los ltimos aos se ha producido un avance vertiginoso en el conocimiento bsico de las funciones y las alteraciones de los elementos traza en los animales experimentales y en los seres humanos. Esta informacin ha alcanzado el momento en el cual los clnicos, y los mdicos en general, tienen que diagnosticar y tratar con ms frecuencia los trastornos de estos elementos. Por consiguiente, es necesario que el mdico conozca los aspectos siolgicos y metablicos en relacin con los elementos traza u oligoelementos. El objetivo de esta revisin es proporcionar una perspectiva amplia sobre el descubrimiento, la denicin, la esencialidad y las funciones biolgicas de los elementos traza, entre ellos el cinc, hierro y cobre, los ms estudiados en la actualidad. 2. Denicin de elemento traza Los elementos traza u oligoelementos son aquellos elementos que, aunque presentes en cantidades muy pequeas, en los tejidos corporales, son nutrientes esenciales por desempear una serie de funciones indispensables para mantener la vida. Sus ingresos inadecuados deterioran las funciones tisulares, y por lo general, producen la enfermedad. Otros elementos presentes a muy bajas concentraciones pueden interferir con las funciones vitales del organismo (2). La presencia de estos elementos en los tejidos pas inadvertida durante mucho tiempo y an despus de haber sido descubiertos, la falta de mtodos adecuados para su anlisis y valoracin, conjuntamente con el descuido para reconocer su importancia determin que fuesen reportados como presentes en trazas y condujo a su designacin como elementos traza. Esta se 108 Revista Mdica de la Extensin Portuguesa - ULA.
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ha mantenido en el lenguaje popular, a pesar de que virtualmente en la actualidad todos ellos se pueden cuanticar en los diversos rganos y uidos biolgicos con gran exactitud y precisin (2), mediante la espectroscopia de absorcin atmica acoplada con diversos mtodos como la inyeccin en ujo continuo (3,4), la digestin cida de las muestras asistida por microondas (5), horno de grato y otras tcnicas analticas (6). En este momento est bien establecido que los elementos trazas pueden ser sustancias limitantes del crecimiento y el desarrollo, no slo a causa de deciencias ambientales sino por la ingesta de dietas desequilibradas que en el pasado fueron aceptadas como adecuadas. 3. Clasicacin de los elementos traza Los elementos traza se dividen de acuerdo a la frecuencia y a su signicacin biolgica. Segn Frieden (7), de acuerdo con su frecuencia, los elementos traza incluyen tres metales muy activos: hierro (Fe), cinc (Zn) y cobre (Cu), cuyas concentraciones promedio para un hombre adulto sano de 70 kg son de 4,5 g, 1,4-2,3 g, y de 80 mg, respectivamente. Todos los elementos restantes se consideran como ultratrazas, porque ellos se encuentran en concentraciones menores de 20 mg en un adulto sano. Por ejemplo, el cuerpo de un adulto normal de 70 kg contiene un total de 1,1 mg y de 12-20 mg de cobalto (Co) y de manganeso (Mn), respectivamente. De acuerdo con su signicacin biolgica, los elementos traza se dividen en: a) esenciales para los animales superiores; b) los posibles esenciales; y, c) los no esenciales o contaminantes. A lo cual debemos aadir un cuarto grupo, los elementos txicos para los seres vivos (2). 4. Esencialidad de los elementos traza La esencialidad de un elemento traza se ha denido de muchas maneras. Segn la denicin ms simple: un elemento esencial es aquel necesario para mantener la vida; su ausencia o carencia determina la muerte del organismo. Sin embargo, las carencias severas de un

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elemento que determinan la muerte son muy difciles de producir, especialmente si ste se requiere en concentraciones muy pequeas. Experimentalmente, este criterio riguroso no se puede satisfacer siempre y esto ha conducido a una denicin ms amplia de esencialidad (7). Mertz (8) propuso una denicin ms general, y ms ampliamente aceptada, segn la cual: un elemento es esencial cuando su ingreso deciente determina invariablemente la disminucin de una funcin de ptima a subptima y cuando su administracin (y no la de otros elementos) en cantidades siolgicas y/o adecuadas previene o cura esta alteracin. Para Cotzias (9) un elemento traza puede ser considerado esencial si cumple los siguientes criterios: i) estar presente en todos los tejidos sanos de todos los organismos vivos; ii) su concentracin en estos tejidos debe ser relativamente constante; iii) su carencia debe producir alteraciones estructurales y siolgicas similares en las diferentes especies; es decir, que las alteraciones determinadas por la carencia del metal son independientes de la especie estudiada; iv) su administracin, en cantidades adecuadas, debe curar y/o prevenir estas alteraciones; v) las alteraciones inducidas por su carencia siempre se acompaan de cambios bioqumicos pertinentes y especcos, y vi) estos cambios bioqumicos se deben prevenir o curar, cuando la carencia se previene o se trata. Otro requisito de inters especial para los pediatras es que el metal debe atravezar las barreras placentaria y mamaria, a n de asegurar un suministro adecuado al feto y al recin nacido (10). Los expertos de la Organizacin Mundial de la Salud, de la Organizacin para la Agricultura y la Alimentacin y del Organismo Internacional de Energa Atmica denen la esencialidad de un elemento de la siguiente manera: un elemento se considera esencial para un organismo cuando la disminucin de su ingreso, por debajo de cierto lmite, determina consistentemente el menoscabo de una funcin siolgica importante, o cuando el elemento es una parte integrante de una estructura orgnica (como una enzima) que desempea una funcin vital en el organismo (11). Sin embargo, Mertz (12) ha sealado que esta denicin omite

un postulado previo de que el mecanismo de accin de un elemento traza esencial debe estar bien denido; tambin sustituye a otro criterio, que una vez se sugiri para la esencialidad, que las concentraciones tisulares de un elemento muestran una distribucin normal, ms que una distribucin asimtrica. La consulta de expertos no ofrece criterios de aplicacin general para la importancia siolgica de las funciones, y esa determinacin se deja a los grupos de expertos nacionales encargados de establecerla y a las recomendaciones nutricionales. El uso del trmino siolgica en lugar de bioqumica implica que ni los cambios en la concentracin de un elemento, ni las alteraciones de la funcin especca de una enzima, por s solas son pruebas de esencialidad. Por ltimo, el trmino consistente establece la necesidad de una conrmacin independiente de los datos originales, antes de que un elemento pueda ser reconocido como esencial. Por consiguiente, la denominacin de esencial para un elemento generalmente se reconoce cuando ha sido demostrada por ms de un investigador independiente y en ms de una especie animal. Los elementos traza que cumplen estos requisitos y que en la actualidad se consideran esenciales para el hombre y las diversas especies son: cromo (Cr), Cu, Co, or (F), yodo (I), Fe, Mn, molibdeno (Mo), selenio (Se), vanadio (V), Zn, nquel (Ni), silicio (Si), arsnico (As) y estao (Sn). Otros elementos considerados candidatos para obtener esta distincin son el bario (Ba), el boro (B), el bromo (Br) y el estroncio (Sr) (2). Ciertos elementos traza que no cumplen los criterios sealados estn presentes en los tejidos vivos en concentraciones variables. Entre estos cabe mencionar a: aluminio (Al), antimonio (Sb), germanio (Ge), rubidio (Rb), plata (Ag), oro (Au), plomo (Pb), bismuto (Bi), titanio (Ti), circonio (Zr) y otros. Estos elementos se adquieren como contaminantes ambientales y reejan el contacto del organismo con su medio ambiente. Liebscher y Smith (13) han propuesto que la forma de la curva de distribucin de las concentraciones de un elemento traza en los tejidos, puede ser utilizada como un mtodo para determinar si el elemento es esencial. Ellos basan esta propuesta
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en evidencias obtenidas al estudiar los niveles de varios elementos traza, esenciales y no esenciales, encontrados en los tejidos de adultos sanos muertos por hechos violentos y quienes no tenan una exposicin industrial conocida a los elementos en cuestin. De acuerdo con estos investigadores (13) para los elementos esenciales se postula un mecanismo de control interno, lo que lleva a una distribucin tisular normal o simtrica; para los no esenciales, por el contrario, al no existir este control, su distribucin tisular es similar a la ambiental (patrn asimtrico de distribucin). La clasicacin de elementos traza en txicos se justica para algunos como el Pb, el cadmio (Cd) y el mercurio (Hg), por sus propiedades dainas a concentraciones relativamente bajas. Esta clasicacin, sin embargo, tiene un valor limitado puesto que todos los elementos traza son txicos o potencialmente txicos, si se ingieren o se inhalan en cantidades muy elevadas durante largos perodos de tiempo (2, 8). El progreso desde la carencia severa del metal traza hasta sus manifestaciones txicas pasa por varias etapas, como se muestra en la Figura 1.

Figura 1. Rango de dosis respuesta de un elemento esencial. Se incluyen estimados de los requerimientos especcos en trminos de g por da para el selenio (Se) o de mg por da para el caso del or (F) (7). En la carencia absoluta y/o severa del elemento traza, la muerte puede ocurrir. Con la ingesta limitada del oligoelemento, el 110 Revista Mdica de la Extensin Portuguesa - ULA.
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organismo sobrevive, pero puede mostrar una carencia marginal (Fig. 1). En relacin con este esquema, Venchikov (14) present la relacin dosis-respuesta en forma de una curva con dos mximos. La primera parte de la curva muestra un efecto cada vez mayor con el aumento de la ingesta del elemento traza hasta alcanzar una meseta, que expresa la accin biolgica del elemento, la suplementacin ptima y la funcin normal. El ancho de la meseta est determinado por la capacidad homeosttica del individuo. Con un nuevo aumento del ingreso se entra en una fase de irritacin y de estimulacin de alguna funcin, expresando el metal su accin farmacolgica. En esta fase, el elemento acta como una droga independiente de un estado carencial. A dosis ms elevadas aparecen signos de toxicidad, expresando la accin toxicolgica del elemento, que conduce a la muerte. Posteriormente, el mismo Venchikov (15), con base en numerosos experimentos realizados con varios tejidos y especies animales, perfecciono el concepto al establecer tres zonas de accin de los oligoelementos, denominadas (i) zona de accin biolgica, (ii) zona inactiva, y (iii) zona de accin frmaco-toxicolgica. Aunque esta curva puede variar cuantitativamente para cada nutriente esencial, el modelo bsico es vlido para casi todos los oligoelementos esenciales. Los ingresos, o los niveles de las dosis, en que estas distintas fases de accin se ponen de maniesto, y el ancho ptimo de la meseta, varan considerablemente entre los elementos traza y pueden estar marcadamente afectadas por la medida en que varios elementos y compuestos estn presentes en el cuerpo del animal y en la dieta que se consume. Por consiguiente, para cada elemento: a) existe un rango de seguridad y de exposicin adecuado, dentro del cual los mecanismos homeostticos son capaces de mantener sus concentraciones tisulares ptimas y las funciones normales, y b) cualquier elemento traza es potencialmente txico cuando este rango se sobrepasa (8). Este hecho permiti el desarrollo del concepto de nivel mximo de ingesta tolerable (UL, tolerable upper intake level) que considera la toxicidad potencial de los micronutrientes. El

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UL se dene como el nivel ms alto de ingesta diaria de un nutriente, con menos probabilidad de riesgo de que se produzcan efectos adversos a la salud, en la mayora de los individuos aparentemente sanos, en los correspondientes grupos especcos de edad. Cuando el ingreso se incrementa por arriba del valor del UL, el riesgo potencial de efectos dainos puede incrementarse (16). Los valores del UL para 14 elementos y 8 vitaminas se han proporcionado, al menos, para algunos subgrupos de la poblacin. El concepto y los valores del UL han sido bien acogidos por muchos mdicos y nutricionistas como una forma de abordar la creciente preocupacin sobre los potenciales efectos negativos que puede ocasionar el consumo excesivo de algunos nutrientes. En la Tabla 1 se muestra el nivel mximo de ingesta tolerable (UL) de diversos elementos traza para un adulto sano. Tabla 1. Nivel mximo de ingesta tolerable (UL) para diversos elementos traza, en un adulto sano de 70 kg Elemento Cu Mn B I Fe Mo Zn V Ni UL/da 10 mg 11 mg 20 mg 1,100 g 45 mg 2,000 40 mg 1,8 mg 1,1 mg

hormonas; c) forman parte de diversas protenas de unin o almacenamiento, en especial, las metalotioneinas y diversas protenas especcas como los dedos de cinc (zinc ngers proteins); d) pueden interactuar con los diversos tipos de vitaminas lipo- e hidrosolubles, y e) actan como iones metlicos libres, a bajas concentraciones intracelulares. a) Metales traza y enzimas (actividad enzimtica) Las enzimas son polmeros biolgicos que catalizan las reacciones qumicas que hacen la vida posible como se conoce. La presencia y conservacin de un conjunto completo y equilibrado de enzimas son esenciales para: la desintegracin de los nutrientes a n de proporcionar la energa y las unidades qumicas de construccin; el ensamble de esas unidades de construccin en protenas, ADN, membranas, clulas, tejidos, y para el aprovechamiento de la energa para impulsar la motilidad celular, la contraccin del msculo y otras funciones. Esta serie de reacciones de sntesis (anabolismo) y de destruccin (catabolismo) son fundamentales en el metabolismo celular y constituyen las denominadas vas metablicas, claves para mantener la homeostasis corporal. Entre estas vas podemos citar: la gliclisis anaerbica, el ciclo de Krebs, la produccin de energa mitocondrial, la lipognesis, etc. Con excepcin de unas molculas de ARN catalizadoras, o ribosomas, todas las enzimas son protenas. Las deciencias en la cantidad o en la actividad cataltica de enzimas claves se acompaan, por consiguiente, de alteraciones de las rutas metablicas que ellas catalizan y determinan graves daos de la homeostasis corporal (17). En la actualidad se dispone de una informacin muy extensa y variada sobre la interaccin de los elementos traza, y otros bioelementos, con las enzimas. Esta interaccin se puede clasicar en dos categoras: enzimas metal-activadas (complejos metal-enzima) y metaloenzimas. Clasicacin que se basa fundamentalmente en la anidad del metal por
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5. Funciones de los elementos traza Los oligoelementos esenciales tienen diferentes modos de accin. La mayora: a) actan como componentes o como activadores claves de enzimas o de protenas con funcin vital; b) sirven como unidades estructurales de protenas y de

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la enzima, ms que sobre una base estrictamente funcional (18,19). Las enzimas-metal activadas se caracterizan porque: a) el metal (Me) activador est unido laxamente a la protena y se pierde fcilmente durante el proceso de puricacin de la misma; b) muchas enzimas contienen un nmero pequeo y constante de tomos/ g de metal por mol, por lo general entre 1 a 4, que son necesarios para la total actividad de la enzima; c) el Me activador (frecuentemente el magnesio), durante la reaccin qumica, acta como un vnculo temporal entre la enzima y el sustrato de la reaccin; d) la eciencia de los metales como activadores diere ampliamente; e) la concentracin del metal es importante, ya que la mayora de los metales a altas concentraciones inhiben la accin enzimtica; f) existe igualmente un sinergismo entre pares de elementos para activar diversas enzimas, que muy frecuentemente actan ms ecazmente en presencia de trazas de elementos que no son indispensables para su actividad, y g) algunas enzimas requieren ms de un metal para su mxima actividad (18,19). En las metaloenzimas, por el contrario, el in metlico se encuentra rmemente adherido a la molcula proteica, con formacin de una metaloprotena, desempeando el Me un papel muy importante en la funcin y/o en la estructura de la enzima; por ejemplo, en la anhidrasa carbnica, el Zn est profundamente incorporado en su estructura, 1 tomo de metal por mol de protena. Si se elimina el Zn, la anhidrasa carbnica pierde su capacidad de funcionar como enzima. En las metaloenzimas, un nmero jo de tomos del metal (por lo general, Fe, Zn, Cu, Mn, Co, Ni, etc) estn rmemente asociados con una protena especca (6, 19). Esta combinacin determina una funcin catalizadora nica e incrementa la especicidad del elemento traza. Se estima que de un cuarto a un tercio de todas las enzimas requieren un ion metlico como participante funcional (7). De acuerdo con Parisi y Vallee (19) en las metaloenzimas: a) el Me se retiene durante la puricacin de la enzima; b) el contenido del metal y la actividad enzimtica estn

directamente correlacionados; y c) la remocin del Me disminuye la actividad enzimtica, de una manera proporcional. En cualquiera de los dos grupos (enzimas-metal activadas y metaloenzimas), el papel de los iones puede ser: mantener la conformacin estructural de la protena enzimtica, unir el sustrato a la protena, o intercambiar electrones en las reacciones (6, 18, 19). En la Tabla 2 se enumeran algunas de las cuproenzimas y protenas de cobre importantes para el hombre, y en la Tabla 3 se enlistan algunas de las Zn-enzimas y Zn-protenas de inters para el hombre. b) Oligoelementos y protenas con funciones vitales Ciertos oligoelementos actan como componentes esenciales de protenas con funciones vitales, por ejemplo, el Fe en la hemoglobina, la mioglobina y los citocromos; el Co en la vitamina B12, el Cr en la cromodulina, o el Cu en la ceruloplasmina y el Zn y el I en diversas hormonas. En este sentido, el Zn desempea un papel claro en la sntesis, almacenamiento y secrecin de insulina, as como en la integridad conformacional de la insulina en la forma hexamrica, y su disminucin afecta la capacidad de las clulas de los islotes para producir y secretar insulina (27). El I en combinacin con el aminocido tirosina forma parte de las hormonas tiroideas mientras, que el Cr incrementa la unin de la insulina a las clulas debido al aumento del nmero de los receptores de insulina. El receptor de la insulina (RI), presente en prcticamente todas las clulas, est compuesto por dos subunidades extracelulares que contienen el sitio de unin de la insulina, y dos subunidades transmembrana (28). Una vez que la insulina se une a la subunidad se produce una fosforilacin especca de la subunidad a travs de una cascada de reacciones de fosforilaciones intermoleculares (29). La enzima parcialmente responsable de la fosforilacin, que conduce a un aumento de la sensibilidad a la insulina, es la tirosina cinasa del RI, que se activa por el Cr. El Cr tambin inhibe la fosfotirosina fosfatasa (PTP-1), un homlogo

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Tabla 2. Cuproenzimas y cuproprotenas ENZIMAS

Superxido dismutasa(Cu, Zn-SOD) Citocromo oxidasa (CCO) Tirosinasa Dopamina-B-hidroxilasa Lisiloxidasa (LO) Ceruloplasmina (Cp) Ferroxidasa I Uricasa (Uratooxidasa) Aminooxidasas (AO) (cuproprotenas) Monoaminooxidasa (MAO) Diaminooxidasa.

FUNCIONES
Dismutacin del anin superxido. Oxidacin del citocromo C, transporte de electrones en la cadena mitocondrial y produccin de energa. Sntesis de melanina. Conversin de dopamina en noradrenalina. Formacin de tejido conectivo, incluido hueso, vasos sanguneos, vasos, piel, pulmones y dientes. Transporte de cobre. Metabolismo del Fe. Oxidacin de aminas biognicas. Accin anti-inamatoria y depuradora de radicales libres Oxidacin del cido rico. Inactivacin de aminas siolgicamente activas como histidina, tiramina y poliaminas. Inactivacin de catecolaminas. serotonina, tiramina y dopamina Inactivacin de la histamina y diversas poliaminas que participan en la proliferacin celular Participa en la sntesis de pptidos bioactivos. Coagulacin de la sangre Formacin de vasos sanguneos. Absorcin de hierro a nivel intestinal. Funcin desconocida. Funcin normal actualmente desconocida. Funcin desconocida en la actualidad

Monooxigenasa amidante de peptidilglicina alfa Factores V y VIII Angiogenina Hefaestina Glicoprotena de la matriz del cartlago (GMC) Protena prinica Protena precursora del -amiloide

Referencias: (20, 21, 22).

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Tabla 3. Enzimas y protenas de cinc

ENZIMAS Retinol deshidrogenada Anhidrasa carbnica Carboxipeptidasas A y B Fosfatasas alcalinas Aminopeptidasas (Leucinaminopeptidasa) ADN-polimerasas y ARN-polimerasas Transcriptasa inversa Lactato deshidrogenasa Superxido dismutasa Fructosa-1,6-bifosfatasa Enzima convertidora de la angiotensina Colagenasas 1,2 y 3 -aminolevulinato dehidratasa Gliceraldehido-3-P deshidrogenasa Fosforilasa nuclesido Deshidrogenasa mlica Deshidrogenasa glutmica Metaloproteinasas de la matriz (MMPs) Ciclo visual. Regulacin del equilibrio cido-base. Hidrlisis de los restos C-terminales de aminocidos. Hidrlisis de steres monofosfricos a pH entre 8 y 10.7 Hidrlisis de los l-pptidos disociando un resto terminal con un grupo amino libre Sntesis de polinucletidos Importante en la accin de los virus. Transformacin del cido lctico en pirvico Depuradora de radicales libres Metabolismo de la glucosa. Regulacin de la presin arterial Ruptura del colgeno y destruccin de diversas molculas bioactivas. Sntesis del grupo hemo Gliclisis Metabolismo de las purinas Ciclo de Krebs Desaminacin oxidativa del glutamato Endopeptidasas que intervienen en mltiples procesos siolgicos y patolgicos. Enzima clave en la transformacin del cido araquidonico en los leucotrienos biolgicamente activos. FUNCIN

Leucotrieno A4 hidrolasa

Referencias: (19, 23, 24, 25, 26).

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de la tirosina fosfatasa (PTP-1B) de la rata, que inactiva el RI. Esta combinacin de activacin de la cinasa e inhibicin de la tirosina fosfatasa, por el Cr, intensica la fosforilacin del RI, que se asocia con un aumento de la sensibilidad a la insulina (29, 30). c) Elementos traza y metalotioneinas Las metalotioneinas (MT) constituyen un grupo de protenas de bajo peso molecular ampliamente distribuidas en los organismos. Se caracterizan por tener un alto contenido de grupos sulfhidrilo (-SH) provenientes de los aminocidos cisteinas (entre el 23 y el 33 por ciento) capaces de unir metales esenciales y no esenciales, sin puentes disulfuro y sin aminocidos aromticos ni histidina (31). Estas protenas se han identicado en el reino animal, as como en plantas superiores, microorganismos eucariotas y algunos procariotas. En los mamferos, las MT se encuentran presentes en todos los tejidos, exhibiendo su mayor concentracin en hgado, rin, pncreas e intestino. A nivel celular, las MT se localizan principalmente en el citoplasma, sin embargo, algunos estudios han mostrado su presencia en el interior de los lisosomas y en el ncleo celular. En los seres vivos, la concentracin de las MT varia ampliamente, lo que depende de la inuencia de varios factores como el tipo de organismo, el tejido, la edad, el estado de desarrollo, el rgimen diettico, la historia de exposicin a metales y seguramente la presencia de otros factores an por identicar (32). La clasicacin ms empleada se basa en las caractersticas estructurales de las MT e incluye tres clases MT-I a MT-III, con diferentes formas moleculares o isoformas (polimorsmo) (33). Cada una de las isoformas exhibe diferencias en sus anidades de unin por cada metal y an por un mismo metal, particularidad que puede estar relacionada con las funciones biolgicas de las MT (32). Varios metales, as como una gran cantidad de factores siolgicos y patolgicos inducen la sntesis de las MT (31, 32). En humanos sabemos que las MT-I y II estn inducidas en enfermedades neurodegenerativas tan importantes como la

enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrca y la esclerosis mltiple (34, 35). Desde el descubrimiento en 1991 de la MT-III como un posible factor inhibidor de la supervivencia neuronal implicado en la etiologa de la enfermedad de Alzheimer (36), el inters por estas protenas ha crecido de manera extraordinaria. En la actualidad, la funcin de estas protenas no ha sido aclarada completamente, sin embargo, se ha postulado que pueden tener un papel importante en los procesos de detoxicacin de metales pesados, regulacin del metabolismo de Zn y Cu, estabilizacin de membranas celulares, activacin de apoenzimas, captura y eliminacin de radicales libres, as como en la modulacin de la expresin de algunos genes (32), proteccin frente al estrs oxidativo, adaptacin al estrs, efectos antiapptoticos y regulacin del crecimiento neuronal excesivo (37). Hidalgo et al. (38) revisaron lo relacionado con la biologa de la familia de las MT en el contexto de su expresin y papel funcional en el sistema nervioso central (SNC). Recientemente, Inoue at al. (39) han revisado el papel de las MT como mediadores antiinamatorios que protegen contra varias condiciones inamatorias, incluyendo alrgicas y oxidativas. Para Thirumoorthy et al. (33) las funciones conocidas de las MT incluyen papeles metalo-reguladores en el crecimiento y regulacin celular y en la sntesis incrementada de MT en los tejidos que proliferan, lo cual sugiere su papel crucial en el metabolismo de los tejidos normal y neoplsico. Protenas dedos de cinc En el plano estructural, la secuencia de residuos aminoacdicos en una protena est dividida en distintas subsecuencias, las cuales constituyen una regin, estructura o componente independiente. Estos son los llamados dominios. El in Zn es el componente principal de uno de los dominios ms comnmente hallados en las protenas: los dedos de cinc o dominios zinc ngers (40), pequeos dominios de protenas en los cuales el Zn desempea un papel estructural que contribuye a la estabilidad del complejo, cuya particularidad
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es la coordinacin de uno o ms tomos de Zn a travs de residuos de cistena e histidina (Fig. 2).

superfamilia de hormonas-esteroides receptortiroideo; y, la familia de protenas que incluyen al gen BRCA1 de susceptibilidad para el cncer mamario y ovrico (41). Adems, se ha demostrado que el Zn desempea un papel esencial en la trascripcin gnica; numerosos factores de trascripcin poseen esta estructura dedos-cinc. En este sentido, los factores de trascripcin que modulan la sntesis de ARN tienen varios dominios en forma de dedos de Zn y numerosas hormonas, entre ellas las sexuales y tiroideas, as como las vitaminas A y D, ejercen su funcin por unin con factores de trascripcin que contienen dichas estructura (45). d) Elementos traza y vitaminas

Figura 2. Diagrama de un tipo de protena dedos de cinc. Esta protena pertenece a la familia Cys-Cys-His-His, donde C= cistena y H= histidina. Los dedos de Zn son estructuralmente diversos y estn presentes entre las protenas que realizan una amplia gama de funciones en diversos procesos celulares, como la replicacin y la reparacin, la adhesin celular, la trascripcin y la traduccin, el metabolismo y la sealizacin, la proliferacin celular y la apoptosis, y la transduccin de seales (41). Estas protenas son uno de los dominios de unin al ADN ms comunes en los eucariotas (42). De acuerdo con Gamsjaeger et al. (43) los dedos de Zn tienen actividades adicionales, tales como el reconocimiento del ARN y de otras protenas y pueden mediar las interacciones protena-protena (44). La estructura repetitiva dedos-cinc en las protenas representa otra funcin estructural sumamente importante para el Zn ya que permite a los polipptidos, demasiado pequeos para plegarse por s mismos, plegarse de manera estable cuando se estabilizan gracias al metal unido. Se conocen y se caracterizan bioqumicamente ms de 10 clases de dedos-cinc. Las protenas con dedos de Zn entraan factores de trascripcin para ADN (p. ej., cido retinoico y receptores calcitriol); la 116 Revista Mdica de la Extensin Portuguesa - ULA.
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Interacciones entre metales traza esenciales y el metabolismo de las vitaminas lipo- e hidrosolubles tambin se han publicado en estudios realizados en humanos y en animales. En la actualidad se reconoce la complejidad de la interaccin entre la deciencia o el exceso de vitamina A (retinol) y el Fe (46), Zn (47, 48) y Cu (49, 50). En ratas adultas la cantaxantina de los alimentos (un pigmento carotinoide) y el exceso de vitamina A tiene un efecto adverso sobre el estado corporal del Fe (51), Cu y Zn (52). La vitamina E (-tocoferol) tambin se ha informado que se interrelaciona con los metabolismos del Fe (53) y del Cu (49, 54). Es un hecho conocido que la vitamina D (VD) es convertida en el hgado en 25-hidroxivitamina D (25-OH-VD) y nalmente en el rin en 1,25-dihidroxi-vitamina D (1,25-(OH)2-VD), su forma biolgicamente activa, antes de poder llevar a cabo sus funciones. (55). La VD juega un papel muy importante en la homeostasis del Ca, magnesio (Mg) y del P en humanos y en otras especies e incrementa la absorcin intestinal de Zn (56, 57), Cu, Fe y de otros cationes. Adems, el estado nutricional del Zn modula la respuesta del 1,25-(OH2)-VD frente al agotamiento de Ca (58). En ratas intoxicadas con Cu, la conversin de la 25-OH-VD en 1,25-(OH2)-VD est alterada (59) mientras que la carencia alimenticia de Zn

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incrementa la concentracin srica de 25-OHVD (60). La administracin de dosis altas de vitamina K3 (menadiona) incrementa, en ratas, la concentracin de Fe a nivel heptico, con sus secuelas caractersticas (61). En relacin con las vitaminas hidrosolubles se sabe que el Co es un componente integral de la vitamina B12 (cianocobalamina-cobalto que contiene un anillo tetrapirrlico) (62). El Co se une a la vitamina B12 para dar lugar a la cianocobalamida en la siguiente reaccin: Vitamina B12 + Co+1 + ATP + sintetasa coenzima B12 .Co+1 + 3Pi La coenzima y las formas metiladas de esta vitamina son esenciales para el reciclaje de la coenzima activa del folato, la metilacin de la homocistena para formar metionina y para el metabolismo del propionato. La vitamina B12 tambin es esencial en el metabolismo de los cidos grasos y aminocidos alifticos, a travs de su papel en la isomerizacin de la metilmalonilCoA a succinil-CoA, en la sntesis de cido desoxirribonucleico, y para la prevencin de la anemia perniciosa (63). En su condicin de agente reductor, el cido ascrbico tiene otras funciones importantes que parecen ser no enzimticas, favorece la absorcin de hierro, al reducirlo a su estado ferroso en el estmago. e) Funciones de los iones metlicos de los elementos traza Un grupo de elementos traza esenciales es responsable de la estructura tisular. El F acta sobre el hueso y el esmalte para mejorar su estructura cristalina, pero sus otros efectos siguen sin explicacin. La capacidad de Si para formar mltiples enlaces con los polmeros de carbohidratos y protenas puede servir como un organizador de la estructura cuaternaria (6). A continuacin revisaremos algunas de las funciones de los elementos traza: Zn, Cu y Fe, los metales ms estudiados en la actualidad.

Funciones del Zn El Zn posee una serie de propiedades qumicas que lo hacen nico y muy til en varios sistemas biolgicos, y por lo tanto, partcipe de un gran nmero de procesos metablicos. (64). A diferencia del Fe y del Cu, no cambia su estado electroqumico, por lo que no es til en reacciones de xido-reduccin; sin embargo, por la misma razn, el organismo no corre riesgo de dao por oxidacin, lo que permite que el Zn sea transportado y utilizado ms fcilmente. En consideracin a la extraordinaria variedad de funciones biolgicas de este metal, hasta el momento ha resultado prcticamente imposible asociar la bioqumica del Zn con los aspectos clnicos y funcionales debidos a su deciencia. Sin embargo, es claro que el aporte de este elemento por debajo de las cantidades apropiadas puede interferir con la funcin celular en gran variedad de rganos y vas metablicas (65). El Zn es necesario para la integridad de las histonas, protenas ntimamente involucradas con el ADN, adems de ser un componente de las polimerasas del ADN y del ARN y de diversas enzimas citoslicas involucradas en la sntesis de protenas, razn por la cual se ha mencionado que el Zn puede desempear un papel central en el crecimiento celular (64, 65). Yamasaki et al. (66) han sugerido que el Zn puede ser un nuevo segundo mensajero (regulador) intracelular con una importancia biolgica similar a la del calcio. El Zn imita las acciones de diversas hormonas, factores de crecimiento y citocinas, lo que sugiere que el Zn puede actuar sobre las molculas de sealizacin intracelular (67) y se considera como un neurotransmisor (68). El Zn es esencial para la maduracin y funcin del sistema nervioso central (SNC), incluyendo el cerebro, debido en parte a su participacin en el metabolismo de los cidos nucleicos y de las protenas, en la divisin y en el crecimiento celular (69). Adems, parece ser importante para la neurogensis, la migracin neuronal y la sinaptognesis y su carencia puede interferir con los procesos de neurotransmisin y el subsiguiente desarrollo neurosiolgico (70,
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71). El Zn tambin est comprometido con el metabolismo de las hormonas tiroideas, con la funcin de los receptores y con el transporte de otras hormonas que pudieran inuenciar al SNC (72). Otros aspectos importantes de la neuroqumica del Zn incluyen su papel como componente estructural del factor de crecimiento del nervio (73). La importancia del Zn en la qumica y siologa del cerebro es sin duda responsable de los desordenes del pensamiento, del humor, de la capacidad de aprendizaje y del comportamiento que ocurren en asociacin con deciencias de este elemento (73-75), aunque tales ideas no son frecuentemente bien vistas en psiquiatra y ciencias sociales. Trastornos de la visin, del gusto y algunas veces del olfato se encuentran en los estados de deciencia de Zn (7680). Los efectos sobre el gusto son prominentes y aparentemente comprometen la gustina, una Zn metaloprotena, presente en la saliva y en los botones gustativos, la cual est disminuida en la saliva de la partida de pacientes con prdida de la agudeza gustativa (hipogeusia), en asociacin con alteraciones morfolgicas de los botones gustativos (81) que revierten por la administracin exgena de Zn (82, 83). De acuerdo con Tatcher et al. (84) la gustina de la saliva de la partida humana es la anhidrasa carbnica, una Znmetaloenzima tipo VI. En su forma inica, el Zn tambin estabiliza las membranas celulares de los elementos gurados de la sangre (eritrocitos, leucocitos y plaquetas), protegindolos de la peroxidacin inducida por metales pesados o por el oxgeno (75), interviene en la actividad de los factores tmicos del suero y juega un papel relevante en el desarrollo de las funciones de los linfocitos T, contribuyendo as en la inmunidad mediada por estas clulas (85). El Zn, por su participacin en las metaloproteinasas de la matriz, desempea un importante papel en muchos procesos biolgicos y patolgicos que incluyen el remodelado tisular, la cicatrizacin de heridas, la inamacin, la aterosclerosis y el cncer (86). El metal participa en la regulacin de la ingesta alimenticia probablemente a travs de su inuencia sobre la 118 Revista Mdica de la Extensin Portuguesa - ULA.
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funcin del hipotlamo (87, 88) y puede afectar las concentraciones de varios neurotransmisores y/o aminocidos y puede inuenciar el metabolismo de los carbohidratos (89), as como la secrecin de la hormona del crecimiento (GH), las somatomedinas (IGF-I), y los esteroides sexuales (90). El Zn est relacionado con los procesos de crecimiento y diferenciacin celular, por esta razn el organismo en crecimiento es especialmente vulnerable a los efectos adversos determinados por su ingreso inadecuado. De una manera similar, las clulas con una alta taza de recambio metablico, especialmente las del sistema inmune y gastrointestinal, son muy vulnerables a la carencia de Zn (91). La concentracin de Zn
en el intestino puede tener un efecto directo sobre la reproduccin de ciertos parsitos (nematodos) (92). Para algunos helmintos, el Zn pudiera modicar la destruccin de las formas de larvas infestantes durante su fase de migracin tisular antes de establecerse las formas adultas en la luz intestinal (93). Evidencias obtenidas de trabajos realizados en Jamaica sugieren que el estado nutricional del Zn puede inuenciar la infestacin por tricocfalos (94). Por consiguiente, la alteracin en el ingreso alimentario de Zn con su efecto sobre las reservas funcionales del husped y la concentracin intraluminal del in se pudiera postular que inuencia los procesos infestantes con helmintos con una cierta base terica (95).

El Zn es esencial para la fertilidad masculina y para mantener la estructura y funcin normal del espermatozoide (96). El metal tiene propiedades antivirales, antibacterianas, antirradiacin y anticancergenos. El Zn se aade a las pastas de dientes para proteger contra la placa antibacteriana responsable en gran parte de la enfermedad periodontal, una causa importante de la prdida de dientes (97). Recientemente se ha sealado que el metal juega un papel importante en la inmunidad celular y tambin funciona como un agente antioxidante y anti-inamatorio (98) y contribuye con la cicatrizacin de las heridas, el metabolismo de la piel (particularmente con la sntesis del colgeno), el mantenimiento de las funciones de la retina (por su participacin en el metabolismo de la vitamina A o retinol), la prevencin de la carcinognesis y del

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envejecimiento (depurador del anin superxido), el mantenimiento de la funcin gonadal y del embarazo (por su participacin en la sntesis y secrecin de las hormonas sexuales), el metabolismo de la glucosa (por su participacin en la sntesis y secrecin de la insulina) y en el de los lpidos. (99). Funciones del Fe El Fe puede existir en estados de oxidacin de -2 a + 5. En los sistemas biolgicos, estos estados de oxidacin ocurren primariamente como iones ferroso (+2), frrico (+3) y ferril (+4). Es un metal redox y participa en la mayora de las reacciones reversibles de oxidacin-reduccin de un electrn, al cambiar entre los dos estados de oxidacin, ferroso y frrico. La interconversin de los estados de oxidacin del Fe es un mecanismo mediante el cual el Fe participa en la transferencia de electrones, al igual que un mecanismo que le permite unirse a los ligandos como: oxgeno, nitrgeno y tomos de azufre (100). La funcin ms importante del Fe es la de transportar y almacenar oxgeno. En este sentido, el metal participa en el transporte de O2 desde los pulmones hacia los tejidos, mediante la hemoglobina, y en el almacenamiento del mismo a nivel muscular, mediante la mioglobina (101). Este elemento tiene tambin otra serie de funciones de carcter no hematolgico y que se relacionan con el metabolismo de los sistemas nervioso, muscular y gastrointestinal (89). El suministro adecuado del metal es esencial para el funcionamiento de muchos procesos bioqumicos, que incluyen las reacciones de transferencia de electrones, el metabolismo energtico, los procesos de oxidacin-reduccin de los sustratos, la regulacin gentica, la respiracin celular, los procesos de detoxicacin (funcin antitxica) y la regulacin del crecimiento y diferenciacin celular (102, 103). Adems, el elemento se relaciona con la funcin del sistema inmune (104), los mecanismos de defensa del organismo (105), la maduracin normal de los linfocitos (106) y las funciones neural y muscular, y el ejercicio

(103). El Fe es un cofactor para las enzimas tirosina hidroxilasa, triptfano hidroxilasa, xantina oxidasa y ribonucletido reductasa (107) y para otras enzimas hemnicas (por ej. catalasas, peroxidasas, citocromo C oxidasa) y no hemnicas (aldolasa, triptfano oxigenasa) (101). Recientemente, Wang et al. (108) y Muoz et al. (109) han sealado que el Fe est ampliamente involucrado en numerosos e importantes procesos metablicos, como la sntesis de ADN, el transporte de electrones, y el suministro de oxgeno. Adems, aproximadamente la mitad de las enzimas y coenzimas que participan en el ciclo del cido tricarboxlico comprometen o requieren Fe. Numerosos estudios han encontrado una correlacin positiva entre el almacenamiento de Fe y el riesgo de contraer ciertos cnceres, como el cncer de recto, el cncer heptico, el carcinoma renal, el cncer de pulmn, y el cncer gstrico (110). El Fe tambin es un mineral esencial para todos los agentes patgenos conocidos, debido a que muchos han desarrollado mecanismos complejos para la adquisicin de hierro y su proliferacin en un entorno restringido de Fe (100). En relacin con este elemento traza esencial debemos considerar que nuestro cuerpo depende celosamente de pocos gramos de Fe que se mantiene en nuestro interior, porque el Fe, en su extraordinaria variedad de formas biolgicas activas, es el metal de la vida (111). Funciones del Cu El Cu es tanto esencial como txico para los organismos vivientes. Es importante distinguir entre los iones libres de Cu2+ y el Cu presente en los tejidos como un complejo unido a aminocidos u otros biocompuestos. Las consideraciones de solubilidad sugieren que el Cu como metal libre existe en concentraciones extremadamente bajas en el citosol celular, en el rango fentomolar. La mayora de los tejidos contienen ~ 5 x 10-5 M de Cu total. Los ligandos que se unen al metal, por tanto, son reguladores claves en el movimiento del elemento traza y en la prevencin de sus efectos txicos. Entre ellos se incluyen el glutatin, el
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ATP y las cupro-metalochaperonas identicadas (112). El Cu como elemento traza esencial es fundamental en diversos procesos siolgicos y metablicos como el crecimiento corporal, los mecanismos de defensa del husped, el mantenimiento de la estructura sea, la maduracin de las clulas sanguneas de las series blanca y roja, el transporte del Fe, el metabolismo del colesterol, la contractilidad miocrdica, el metabolismo de la glucosa, el desarrollo y la funcin del cerebro (113115). La importancia bioqumica del Cu se conoce desde las investigaciones nutricionales realizadas en 1928. Sin embargo, a pesar de ciertos hallazgos en la dcada de los aos 30, su carencia en los humanos solo se consider de inters prctico a partir de los estudios realizados por Cordano et al. (116) en lactantes y en nios peruanos desnutridos, que tenan una anemia refractaria al tratamiento con Fe, neutropenia y alteraciones seas que respondan a la suplementacin con Cu. En la actualidad se sabe que el Cu se requiere para un crecimiento adecuado, el mantenimiento de la integridad cardiovascular y la elasticidad pulmonar, los procesos de neovascularizacin, el mantenimiento de la funcin neuroendocrina y el metabolismo del Fe (117). El metal adems se relaciona con la reproduccin de las especies y con la sntesis de las catecolaminas de la corteza suprarrenal y es esencial para el desarrollo fetal. La carencia de Cu interere con el paso metablico que representa el primer eslabn en la sntesis de los corticoides suprarrenales. De esta manera, el Cu interviene indirectamente en los mecanismos de adaptacin al estrs (118). El Cu est relacionado con los mecanismos de defensa del organismo frente a los procesos inamatorios e infecciosos, modula la actividad de los neutrlos, posee accin bactericida, efectos antiinamatorios y desempea un cierto papel en el proceso de la inamacin (119, 120). Las infecciones recurrentes del aparato respiratorio y del tracto urinario son comunes en la gran mayora de los nios con el sndrome o enfermedad de Menkes, un trastorno gentico que determina una severa carencia de Cu (121). 120 Revista Mdica de la Extensin Portuguesa - ULA.
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En esta grave enfermedad, la muerte se produce por una bronconeumona terminal. La carencia de Cu en los humanos aunque rara, se acompaa de infecciones bacterianas (E coli, S. aureus), diarreas y bronconeumonas (101). El Cu es esencial para la homeostasis cardiovascular (122, 123). Sin embargo, su papel y el de las cuproenzimas en el control normal de la siologa cardiovascular no estn bien aclarados. La mayora de los estudios relacionados con el sistema cardiovascular se han enfocado sobre las lesiones anatmicas del corazn y de los grandes vasos inducidos por la carencia de Cu (124). En la actualidad, la atencin se ha enfocado en los efectos de la carencia del metal sobre la resistencia vascular perifrica y la microcirculacin que comprende los pequeos vasos, que controlan el ujo sanguneo y de nutrientes y el intercambio de productos de desecho a nivel capilar (122). Con base en diversos estudios se conoce que el sistema cardiovascular es muy sensible a la carencia del metal. Uno de los efectos sistmicos de la deciencia del Cu sobre el sistema cardiovascular es la alteracin de la presin arterial (125, 126). El efecto depende de la edad de inicio de la dieta carente en Cu. La carencia que se inicia en la juventud determina hipotensin (127). Cuando se inicia en animales adultos o ms viejos, causa hipertensin (128). Trabajos previos tambin sealan que la carencia diettica de Cu produce diversos efectos vasculares, lo que sugiere una alteracin en la funcin endotelial (129). En los animales experimentales y en el hombre la carencia de Cu tambin determina trastornos del metabolismo de los lpidos con hiperlipemia, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia que se acompaan de modicaciones en el perl lipoproteico (130). Todas estas alteraciones son factores de riesgo muy bien conocidas para el desarrollo de la ateroesclerosis (124). Experiencias previas realizadas por Alarcn et al. (131, 132) demuestran que el suplemento de Cu por va oral disminuye (p<0,05) el nivel srico de colesterol y de triglicridos, tanto en la rata como en pacientes hiperlipidmicos. Adems, Turski et al. (20) recientemente

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revisaron los mecanismos generales del metabolismo eucariota del Cu a nivel celular en el contexto de los recientes descubrimientos en el campo, identicando las nuevas funciones potenciales para el Cu y las cuproprotenas en la sealizacin celular, la expresin gnica, la metstasis de las clulas tumorales, y la resistencia a los frmacos antineoplsicos. Correspondencia: Dr. Oscar M. Alarcn C. email: alarcono@ula.ve Referencias
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