PROTOCOLOS DE PRCTICA ASISTENCIAL

Protocolo de tratamiento anticoagulante prolongado

E. Rocha Hernando, M.P. Snchez Antn, R. Iglesias del Barrio y J.A. Pramo Fernndez
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Clnica Universitaria de Navarra. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona.

Introduccin ..........................................................................................................................................................
Se revisa el mecanismo de accin, dosis y control de laboratorio de los derivados de la cumarina, habitualmente llamados anticoagulantes orales, as como las interacciones de estos frmacos con otros y con la dieta y otras situaciones clnicas. A continuacin pasan a comentarse sus indicaciones, contraindicaciones y efectos secundarios, as como la actitud a seguir ante una complicacin hemorrgica y otras situaciones que implican riesgo elevado. Con posterioridad se revisa el papel que pueden desempear las heparinas de bajo peso molecular en el tratamiento a largo plazo, as como las posibilidades, en el futuro, del uso de inhibidores directos de la trombina.

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Derivados de la cumarina
El tratamiento anticoagulante prolongado se ha realizado desde hace muchos aos, y se sigue haciendo en la mayora de los casos en la actualidad, con los derivados de la cumarina, fundamentalmente la warfarina y el acenocumarol, conocidos como anticoagulantes orales (AO). Los derivados de la cumarina ejercen su accin anticoagulante interfiriendo en el mecanismo de interconversin de la vitamina K, que es un cofactor imprescindible para la carboxilacin del cido glutmico a cido -carboxiglutmico, sin la cual es imposible la unin de los factores de coagulacin vitamina K-dependientes (factores II, VII, IX y X y protenas C y S) a los fosfolpidos de la membrana de las plaquetas o de otras clulas, sobre las que se produce la activacin fisiolgica de los diferentes factores de la coagulacin. Los derivados de la cumarina actan como antagonistas de la vitamina K, inhibiendo la vitamina K epxido reductasa, lo que provoca una deplecin intracelular de vitamina K y disminuye la -carboxilacin de los residuos de cido glutmico. De los dos derivados ms utilizados de la cumarina, el acenocumarol alcanza su accin teraputica a los 2-3 das del inicio del tratamiento y su efecto desaparece rpidamente tras su supresin, mientras que la warfarina tarda ms das en alcanzar eficacia teraputica y es ms lenta la desaparicin de su efecto. La dosis inicial debe ser de 2 mg/da para el acenocumarol y 5 mg/da para la warfarina. Se deben administrar dosis iniciales ms bajas en sujetos con respuesta elevada y en pacientes de edad avanzada con riesgo hemorrgico elevado. El ajuste posterior de la dosis debe realizarse mediante control de laboratorio, siendo el tiempo de protrombina
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(TP) la prueba usada habitualmente. Para permitir la comparacin entre los valores obtenidos para esta prueba en diferentes laboratorios los resultados se expresan en forma de INR, que representa la razn TP problema/TP control (razn P/C) que se hubiera obtenido si la prueba se hubiese realizado con la tromboplastina estndar de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). Dicho INR se calcula elevando la razn P/C al ndice de sensibilidad internacional (ISI) de la tromboplastina utilizada en cada caso. Esta expresin de los resultados en forma de INR ha permitido establecer mrgenes teraputicos aceptados universalmente. Al comienzo del tratamiento con AO (TAO) el control de laboratorio debe realizarse diariamente, hasta que el INR permanezca estable. Una vez alcanzada la estabilidad, los controles irn espacindose hasta realizarlos cada 3-6 semanas. Cuando se realice un ajuste de dosis ser necesaria una monitorizacin ms frecuente, hasta alcanzar de nuevo la estabilidad. La efectividad y seguridad del TAO depende del mantenimiento del INR dentro de los mrgenes teraputicos previstos en cada indicacin.

Interacciones del tratamiento anticoagulante

Las propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas de los AO se alteran por: cambios en los niveles de vitamina K provocados por modificaciones de la dieta alimentaria y de la absorcin de la vitamina K, cuadros de diarrea y sndromes de malabsorcin, enfermedades hepticas, que pueden potenciar o inhibir el efecto de estos frmacos, factores genticos que influyen en la respuesta a los AO, y asociacin con mu78

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE PROLONGADO

TABLA 1

Frmacos que interfieren con la accin de los derivados de la cumarina

Accin Potenciadora Tipo Analgsicos-antiinflamatorios Frmacos AAS y salicilatos Fenilbutazona Indometacina Sulfinpirazona Naproxen Piroxicam Antimicrobianos y antiparasitarios Trimetoprim-sulfametoxazol Tetraciclinas Eritromicina Quinolonas Imidazoles Clindamicina Isoniacida Hipolipidemiantes Psicofrmacos Clofibrato y derivados Sinvastatina y otros Antidepresivos tricclicos Clorpromacina Paroxetina Otros Amiodarona Sulfonilureas Omeprazol Tamoxifeno Cimetidina y ranitidina Tiroxina Inhibidora Varios Rifampicina Barbitricos Ritonavir Fenitona Carbamazepina Griseofulvina Colestiramina Ticlopidina Aminoglutetimida
AAS: cido acetilsaliclico.

miento vara en cada indicacin, siendo de das o semanas en la profilaxis quirrgica, muy variable en la prevencin secundaria del tromboembolismo venoso (TEV), en funcin de las caractersticas individuales del paciente y los factores de riesgo que presente, e indefinido en la mayora de las otras indicaciones. Evidentemente, si la dosis administrada no alcanza el rango teraputico deseado, el riesgo de aparicin o recurrencia de episodios trombticos se incrementa de manera notable.

Riesgo hemorrgico
El principal, y casi nico, efecto adverso del TAO es la aparicin de complicaciones hemorrgicas que estn en clara relacin, sobre todo, con el hecho de sobrepasar el rango teraputico. Tambin se ha demostrado un aumento de las hemorragias en relacin con la edad, la presencia de procesos neoplsicos, la asociacin de TAO con tratamiento antiagregante y la existencia de insuficiencia renal. Para reducir al mnimo el riesgo de hemorragias es preciso tener en cuenta que existen unas contraindicaciones absolutas del uso de TAO, concretamente la existencia de ditesis hemorrgicas graves, hemorragia gastrointestinal activa, hipertensin arterial grave no controlada, hemorragia intracraneal reciente y aneurisma cerebral. Adems existen otras contraindicaciones relativas, entre las cuales las ms importantes seran el alcoholismo, las enfermedades psiquitricas y la falta de colaboracin o la capacidad de comprensin del enfermo. Dado que los AO atraviesan la barrera placentaria y pueden producir embriopatas y hemorragias fetales, su uso est contraindicado en la mujer embarazada, al menos durante las 12 primeras semanas y durante el ltimo mes del embarazo.

Ajustes de dosis del tratamiento con anticoagulantes orales

A lo largo del TAO de un paciente determinado, y en relacin con el riesgo de hemorragias, pueden aparecer una sechos frmacos, que pueden actuar como potenciadores e inrie de situaciones diferentes ante las que es necesario adophibidores cuando se administran conjuntamente con el TAO (la tabla 1 recoge algunos de los frmacos ms importantes). Todo ello conlleva la necesidad de una TABLA 2 formacin adecuada de los pacienIndicaciones de tratamiento con anticoagulantes orales y niveles de INR recomendados en las mismas tes, para que conozcan todos estos Indicacin Niveles INR hechos, y una vigilancia estrecha Profilaxis del TEV en ciruga ortopdica 2,0-3,0 por parte del mdico responsable Profilaxis trombosis catteres venosos centrales 1 mg/da warfarina del TAO.
Prevencin secundaria del TEV Prevencin secundaria del TEV en pacientes con anticuerpos antifosfolpido 2,0 3,0 2,5 3,5 2,0 3,0 2,0 3,0 2,0 3,0 2,0 3,0 2,5 3,5 AAS 2,0 3,0 2,0 3,0 2,0 3,0

Indicaciones del tratamiento anticoagulante

Las principales indicaciones del TAO, as como los mrgenes teraputicos del INR en cada una de estas indicaciones, estn recogidas en la tabla 2. La duracin del trata79

Fibrilacin auricular no valvular Valvulopata mitral Enfermedad mitral grave sin fibrilacin Bioprtesis valvulares cardacas Prtesis valvulares mecnicas Miocardiopata dilatada Embolia arterial previa IAM: prevencin de recurrencia y prevencin de TEV e infarto cerebral
INR: razn normalizada internacional; TEV: tromboembolismo venoso; IAM: infarto agudo de miocardio.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

TABLA 3

Pautas de actuacin cuando el paciente presenta una hemorragia o una elevacin del INR sin cuadro hemorrgico
Situacin Pacientes con INR > 3 y < 5, sin hemorragias Pacientes con INR > 5 y < 9, sin hemorragias Cabe adoptar dos posibles actitudes: Suprimir TAO 1-2 das. Someter al paciente a vigilancia estrecha. Monitorizar INR diario. Reiniciar tratamiento, a dosis ms bajas, cuando el INR est en rango teraputico Suprimir TAO. Administrar vitamina K1, 1-2 mg oral, especialmente en casos de riesgo elevado de hemorragias. Monitorizar INR diario. Reanudar tratamiento, a dosis ms bajas, cuando el INR est en rango teraputico Pacientes con INR > 9, sin hemorragias Hemorragias con riesgo vital (muy intensas y/o de localizacin cerebral o retroperitoneal) Suprimir TAO. Administrar vitamina K1, 3-5 mg oral. Monitorizar el INR a diario. Administrar dosis suplementarias de vitamina K1 si fuese necesario. Reanudar tratamiento, a dosis ms bajas, cuando el INR est en rango teraputico 1. Detener inmediatamente TAO. Administrar vitamina K1, 10 mg por va intravenosa, y factor VIIa recombinante (90 g/kg en 90 minutos). Conseguir, lo antes posible, valores de INR inferiores a 1,3-1,5 2. Repetir el tratamiento si fuese necesario 3. Reanudar tratamiento, tras desaparicin de riesgo hemorrgico, con HBPM a dosis profilcticas, nunca con TAO 4. Valorar indicacin de colocacin de filtro en la vena cava Hemorragias mayores sin riesgo vital 1. Detener inmediatamente TAO. Administrar vitamina K1, 10 mg por va intravenosa, y factor VIIa recombinante (30 g/kg en 90 minutos). Conseguir, lo antes posible, valores de INR inferiores a 1,5-2,0 2. Repetir el tratamiento con vitamina K1, cada 12 horas, si fuese necesario 3. Reanudar tratamiento, a dosis ms bajas, cuando el INR est en rango teraputico Hemorragias menores localizadas en lugar accesible Hemorragias menores localizadas en lugar no accesible Realizar compresin local, con o sin reduccin o detencin del TAO. Administrar o no vitamina K1, en funcin de los niveles de INR Suprimir TAO. Administrar vitamina K1, 2-4 mg oral. Monitorizar INR diario. Reanudar tratamiento, a dosis ms bajas, cuando el INR est en rango teraputico Pauta de actuacin Bajar dosis de TAO hasta conseguir niveles de INR en mrgenes teraputicos

TAO: tratamiento anticoagulante oral; HBPM: heparinas de bajo peso molecular.

tar una decisin teraputica adecuada. En la tabla 3 se recogen las pautas de actuacin cuando el paciente presenta una hemorragia o una elevacin del INR sin cuadro hemorrgico, mientras que en la tabla 4 se recogen las pautas de actuacin en pacientes que recibiendo TAO necesiten ser sometidos a una intervencin quirrgica o cualquier tipo de exploracin cruenta.

Heparinas de bajo peso molecular

En ocasiones, el tratamiento anticoagulante a largo plazo en lugar de con AO debe realizarse con heparinas de bajo peso molecular (HBPM), en concreto en las situaciones siguientes: pacientes con cncer, embarazo, hipersensibilidad a los AO, contraindicacin para la administracin de TAO, recidiva del episodio trombtico en pacientes con TAO en los que el INR est regularmente en mrgenes teraputicos, dificultades de cualquier tipo para realizar la monitorizacin

de laboratorio y pacientes que consideran que su calidad de vida es mejor con tratamiento con HBPM que con TAO. En estos casos la dosis a utilizar de HBPM no est bien establecida. En los diferentes ensayos clnicos utilizados con estos preparados se han usado desde dosis profilcticas, hasta dosis teraputicas plenas, por lo que no est claro cul es la dosis ms eficaz y segura, siendo necesarios nuevos ensayos clnicos que permitan obtener conclusiones definitivas en este sentido. Adems, parece necesario realizar estudios que permitan conocer cul es el mtodo, TAO o HBPM, con una mejor relacin coste-beneficio y una mejor calidad de vida para el paciente.

Otros frmacos anticoagulantes

Recientemente se ha comenzado a ensayar en el tratamiento anticoagulante prolongado el uso de inhibidores directos de la trombina (IDT), administrados por va oral, as como el de

TABLA 4

Pautas de actuacin en pacientes que recibiendo tratamiento anticoagulante oral necesiten ser sometidos a una intervencin quirrgica o a cualquier tipo de exploracin cruenta
Situacin Extracciones dentales sin riesgo hemorrgico elevado Ciruga de bajo riesgo hemorrgico Ciruga mayor con alto riesgo hemorrgico en pacientes con riesgo bajo de TEV Ciruga mayor con alto riesgo hemorrgico en pacientes con riesgo intermedio de TEV Ciruga mayor con alto riesgo hemorrgico en pacientes con riesgo alto/muy alto de TEV Pauta de actuacin No suspender TAO. Si hay riesgo elevado reducir TAO o detener el tratamiento 3 das sustituyndolo por HBPM (5.000 U anti-Xa/da). Irrigar la zona con cido tranexmico o cido aminocaproico durante la extraccin, y cada 6 horas durante 3 das Continuar la administracin del TAO a dosis menores desde 3 das antes de la ciruga (mantener el INR entre 1,3-1,5). Tras la ciruga restaurar la dosis previa TAO y, si es necesario, administrar adems HBPM (dosis profilaxis alto riesgo) Suspender TAO 3 das antes de la ciruga, para normalizar INR. Administrar profilaxis con HBPM (dosis profilaxis alto riesgo) inmediatamente despus de ciruga. Reiniciar simultneamente TAO, o 1-3 das ms tarde en funcin del riesgo hemorrgico Suspender TAO 3 das antes de la ciruga, para normalizar el INR. Comenzar simultneamente profilaxis con HBPM (dosis profilaxis alto riesgo). Continuar con esta profilaxis tras la ciruga. Inmediatamente despus de la misma reiniciar TAO, o 1-3 das ms tarde en funcin riesgo hemorrgico Suspender TAO 3 das antes de la ciruga, para normalizar el INR. Comenzar simultneamente el tratamiento con HBPM (dosis teraputica), administrando la ltima dosis 24 horas antes de la ciruga. Reiniciar la profilaxis con HBPM (dosis profilaxis alto riesgo) 12 horas despus. Simultneamente reiniciar TAO, o 1-3 das ms tarde en funcin del riesgo hemorrgico

TAO: tratamiento anticoagulante oral; TEV: tromboembolismo venoso; HBPM: heparinas de bajo peso molecular.

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inhibidores sintticos del factor Xa, administrados por va subcutnea. Entre estos ltimos se han publicado ensayos clnicos en fase II, en la prevencin secundaria del TEV, con el inhibidor denominado idraparinux, pero los resultados son an muy prematuros y no puede saberse el futuro de este tratamiento. Sin embargo, en el caso de los IDT, el frmaco denominado ximelagatrn ha demostrado su utilidad en diversos ensayos en fase III, con poblaciones muy amplias de pacientes, tanto en la prevencin secundaria del TEV, como en la prevencin de episodios tromboemblicos en pacientes con fibrilacin auricular, y en un ensayo en fase II en pacientes que han padecido un episodio reciente de sndrome coronario agudo. El ximelagatrn se administra por va oral y a dosis fijas, sin precisar control de laboratorio. Los resultados han sido al menos iguales, y en muchos casos superiores, tanto en eficacia como en seguridad, que los obtenidos con AO. En un 6%-10% de los enfermos se produce un aumento de transaminasas que es transitorio y no exige la supresin del tratamiento. El mayor inconveniente de este frmaco, en la actualidad, es que no se dispone de un antdoto especfico.

Parece evidente que ste, y otros IDT de los que, sin duda, podremos disponer en el futuro prximo, pueden constituir una alternativa al tratamiento clsico con AO.

Bibliografa recomendada
Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa
Ansell J, Hirsh J, Dalen J, Bussey H, Anderson D, Poller L, et al. Managing oral anticoagulant therapy. Chest 2001;119 (Suppl 1):22S-38S. Ginsberg JS, Greer I, Hirsh J. Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 2001;119 (Suppl 1):122S-31S. Hirsh J, Dalen JE, Anderson DR, Poller L, Bussey H, Ansell J, et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 2001;119 (Suppl 1):8S-21S. Levine MN, Raskob G, Landefeld S, Kearon C. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 2001;119 (Suppl 1):108S-21S. Wells PS, Holbrook AM, Crowther NR, Hirsh J. Interactions of warfarin with drugs and food. Ann Intern Med 1994;121:676-83.

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