Лекция П.М. Чумакова в РГНИМУ им. Н.И.

Пирогова
На тему «Онколитические вирусы»
1 декабря 2021 года
Москва

ТЕЗИСНО ПО ЛЕКЦИИ :

Сейчас в онкологии ситуация пессимистичная, потому что такое впечатление

что есть какой-то тупик. Я имею ввиду не то, что если опухоль только
возникла, её поймали «за хвост» и она очень легко удалилась с помощью
хирурга, и можно забыть за эту болезнь. Но если болезнь распространилась
по организму, то тут большая беда, потому что реально это означает не то
что излечиться человек или нет, а сколько он будет жить. Иногда это бывает
долго, но радикальное излечение бывает далеко не всегда.

Почему тема «Онколитические вирусы», какая сейчас ситуация

в онкологии, чтобы понимать для чего это всё? С какой целью нужно
изобретать такие экстравагантные способы лечения?
В настоящее время огромное количество средств разрабатывается,
но до сих пор, основой системного подхода к терапии рака являются
цитотоксические химиопрепараты. Понятно как они действуют.
Вопрос в том, что раньше убьётся: раковая либо нормальная клетка.

Я считаю, что… создание новых таргетных препаратов оно, конечно, будет

продолжаться какое-то время, но смысла в этом нет. Потому что это тупик.
Да, это нужно разрабатывать, потому что кому-то это помогает, продлевает
жизнь, но радикального прорыва здесь не будет.

Хочется поговорить, что вообще в будущем? Как из этого тупика вырваться?

И здесь надо вспомнить, что наш организм имеет очень много систем,
которые специально направлены на то, чтобы мы никогда не болели раком.
Какие есть природные механизмы, которые стараются
не допускать возникновение рака?
Это три основных уровня:
1) Внутриклеточный уровень. То есть у клетки есть совесть.
Она считает, что ей нужно пожертвовать собой, чтобы в
организме было всё хорошо.
2) Врождённая иммунная система
3) адаптивная иммунная система
Эти три системы они, конечно, очень надёжно защищают организм, если
всё надёжно, то никакого рака нет. Но все мы немножечко мутанты,
не у всех у нас идеальные гены, и есть слабые места.

Ведь раковая опухоль – это уже не часть организма, это чужое.

Это одноклеточный организм, который формирует псевдоорган,

Отдельные компоненты иммунной системы они, конечно, защищают нас от

рака, но для того, чтобы вызвать терапевтически значимый результат
требуется координация этих усилий. Нужен какой-то толчок, который
заставит эти системы наброситься на опухоль и со всех сторон её атаковать.
И когда такая атака идёт с разных сторон, вероятность, что успех будет
гораздо больше, учитывая, что это естественные механизмы,
а не искусственные как «топором по башке», а здесь всё-таки очень тонкие
механизмы. Для запуска этих процессов как раз онколитические вирусы
могут служить именно таким толчком.

На сегодняшний день только 3 препарата существует,

и то, можно сказать только 1 широко распиаренный, внедрённый, поступил в
клинику (RigVir в 2004 году, РигВир он же непатогенный энтеровирус
ECHO-7).

Imligyc - ремобинантный вирус герпеса человека (США), RigVir –

энтеровирус ECHO-7 (Латвия) и Oncorine – рекомбинантный аденовирус
вирус человека (Китай). И большое количество компаний по миру (на слайде
только часть из них приведены, наиболее крупные) которые занимаются
сейчас различными клиническими испытаниями и созданием своих
вариантов.
Могут быть природные непатогенные вирусы, а могут быть аттенуированные
непатогенные вирусы, то есть те, которые прошли через какую-то селекцию
и стали непатогенными, либо в них что-то проманипулировали и какие-то
гены изменили. Либо могут быть рекомбинантные вирусы, когда вводят
дополнительные гены, которые усиливают противоопухолевый эффект.
Полностью синтетические вирусы это, скорее из области будущего, хотя
сейчас уже такие создаются.

Очень важно то, что одно из первых изменений, которое происходит в

раковой клетке в этой прогрессии – это утрата системы
противовирусного иммунитета, интерфероновой системы.
Эта система интерферона очень сильно мешает репликации вирусов!
… а в опухолевой клетке эта система отсутствует (или повреждена)

Получается, что есть «ахиллесова пята» раковой клетки – это

чувствительность к вирусам, причём к разным вирусам.
… микроокружение опухоли под влиянием вирусной инфекции
конвертируетсяв иммунноактивное.

.. Одна проблема очень серьёзная - это проблема доставки вируса

в опухоль.
…В частности, мы в лаборатории пришли к выводу, что хорошо вирусы
вводить через дендритные клетки (ДК). То есть, можно взять у пациента
моноциты, сделать из них ДК, потом in vitro (в пробирке) заразить вирусом и
пустить в кровоток. Причём, невнутрикожно как обычно вакцины делают
дендритные, а именно в кровоток. И тогда ДК под влияние хемокинового
градиента устремляется в опухоль, потому что в опухоли есть хемокины,
которые аттрактируют (привлекают) ДК. Это действительно работает,
потому что в результате доставка вируса в опухоль сильно облегчается.

Некоторые вирусы требуют прямой инъекции в опухоль, а некоторые вирусы

могут действовать системно. Конечно, системно – это гораздо лучше.
Из вирусов, способных к системному распространению и доступным сейчас
для клинического применения является только RigVir (вирус - ECHO-7).

Причины медленного продвижения в клинику онколитических вирусов.

Традиционная боязнь вирусов как потенциальных возбудителей болезней,
неготовность фарминдустрии.
Самая главная причина - непредсказуемость клинического эффекта! У
одного больного вирусы могут вызывать хороший эффект,
но у большей части больных вообще ничего не вызывает один и тот же
вирус. Положительный эффект от 10-30% (клинически значимый результат).
Но когда препарат, пройдя все фазы испытаний (очень долгие и дорогие!),
учёные начинают решать нужно или нет вводить его в клинику или нет,
то обычно всё-таки вывод такой: нет, это всё-таки не очень хороший
препарат по всем критериям, потому что он действует только на часть
больных. Поэтому, лучше его пока придержать.
… нужно делать панели вирусов.

Клинические примеры применение онколитических вирусов для

онкобольных: глиобластома, астрацитома, рак яичника, меланона…

Осталось заключить, что виротерапия очень перспективный метод. Здесь

нужно какие-то приёмы разрабатывать, которые позволят повышать
эффективность этой терапии. Изучать механизмы. Механизмы, конечно,
очень сложные, очень интересные, задействована иммунология
во всех спектрах. Здесь огромное количество исследований, которые можно
провести, очень интересных. Но самое главное – преодолеть ту ситуацию,
когда сейчас со всех сторон препятствия для этого метода, на всех
уровнях: фармбизнес, неповоротливость регуляторной системы, потому
что всё это требует кардинальнейшей перестройки всей системы испытания
лекарств. Потому что, смотрите, учёные делают какую-то модификацию
вируса, которая делает его безопаснее. Но нужно пройти через все стадии
(клинических) испытаний, для этого проходят годы (!). А зачем? На самом
деле для таких биологических лекарств требуется какой-то подход, когда
есть некий класс, и есть модификации, для проверки таких модификаций
необязательно проводить все фазы таких испытаний. Это, конечно, предстоит
ещё преодолеть. Мы, как исследователи, можем сделать очень многое,
но, к сожалению, не это является узким местом во внедрении новых средств
терапии. ….
Получается, что медицинская этика говорит о том, что нужно испытать все
средства «вообще» («вдоль и поперёк»), полностью, чтобы ничем
не рисковать. А больной глиобластомой не может ждать! Ему дают жизнь
максимум два года! В совершенно редких случаях, возможно, три года.
Как медицинская этика относится к такого рода вещам?
Мне кажется, для таких больных нужно делать какое-то исключение и давать
им право, чтобы они под свою ответственность получали такую терапию, тем
более, не от лица шарлатанов, а от учёных, которые действуют от лица
науки.

Вопросы и ответы по лекции.