Обзоры литературы

doi: 10.17116/oftalma2016132498-103

Васкулоэндотелиальные факторы роста (VEGF): роль и место

в патологических процессах
Ю.А. Борзилова1, 2, Л.А. Болдырева2, И.В. Шлык2

1
ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России,
ул. Кирочная, 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация ,191015; 2ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский
университет» Минздрава России, пер. Нахичеванский, 29, Ростов-на-Дону, Российская Федерация, 344022

Проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы о семействе сосудистых эндотелиальных факторов
роста (VEGF) в различных структурах человеческого организма, их распространенности и участии в патологических
процессах . Сделан вывод о необходимости клинического изучения различных видов VEGF.
Ключевые слова: сосудистые эндотелиальные факторы роста (VEGF), диабетическая ретинопатия, сахарный диабет, глаз.

Vascular endothelial growth factors (VEGF): role in pathological processes

YU.A. BORZILOVA1, 2, L.A. BOLDYREVA2, I.V. SHLYK2

1
Northwest State Medical University named after I.I. Mechnikov, Ministry of Health of the Russian Federation, 41 Kirochnaya St.,
St. Petersburg, 191015; 2Rostov State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 29 Nakhichevanskiy pereulok,
Rostov-on-Don, Russian Federation, 344022

Russian and foreign literature sources on vascular endothelial growth factors (VEGF) from different parts of the human body, their
prevalence and involvement in pathological processes were analyzed. A conclusion has been drawn that further research on
different types of VEGF is needed.
Keywords: vascular endothelial growth factors, VEGF, diabetic retinopathy, diabetes mellitus, eye.

Изучение молекулярных механизмов управления розинкиназных рецептора, усиливающих активационный

процессами неоваскуляризации представляет собой одну
из наиболее актуальных медико-биологических тем на
протяжении более полувека. Сам термин «ангиогенез»
был впервые введен британским хирургом Джоном Ханте-
ром в 1787 г. В 1971 г. J. Folkman впервые высказал кон-
цепцию, что рост опухоли зависит от ангиогенеза. Однако
научному обществу потребовалось десятилетие, чтобы
признать ее. Впервые эндотелиальный фактор был выде-
лен G. Dvorak в 1983 г. как вещество, способствующее
усилению проникновения сосудов в ткани опухоли. Была
выдвинута гипотеза о том, что васкулогенез заживающих
ран и опухолевой ткани схож и в большей степени зависит
от отложения в строме фибрина, чем от прямого влияния
факторов ангиогенеза. Обнаружение в ткани опухоли суб-
станции, влияющей на выход в межклеточное простран-
ство белков плазмы крови и способной к диффузии, под-
твердило их предположение. Данное вещество было назва-
но фактором проницаемости сосудов (VPF) [1]. В 1989 г.
французским медиком N. Ferrara было доказано влияние
на ангиогенез этой субстанции [2—4]. Параллельно были
выделены еще два вещества, названные васкулотропином
и сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF).
Через некоторое время было выяснено, что VPF и VEGF
одно и то же вещество [5].
Представители семейства VEGF взаимодействуют с
клеткой через три основных тирозинкиназных рецептора:
VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3. Также существует два нети-
© Коллектив авторов, 2016
сигнал, но не передающих его в клетку. Это нейролипин-1
(NRP-1) и нейролипин-2 (NRP-2), при этом NRP-1 явля-
ется корецептором VEGFR2, а NRP-2 — корецептором
VEGFR3 [6,7].
По своей структуре VEGF является гепаринсвязыва-
ющим гомодимерным гликопротеидом с молекулярной
массой 45 кДа. Семейство факторов VEGF состоит из
VEGF А, VEGF В, VEGF С, VEGF D и плацентарного
фактора роста, связанного с хромосомой 6р [8]. Многие
патологические и физиологические процессы в органах и
тканях протекают с участием этих факторов (см. рисунок)
[9].
VEGF А
VEGF А играет ведущую роль в регуляции ангиогене-
за. Синтез этого фактора активируется в условиях гипок-
сии за счет увеличения периода полураспада матричной
мРНК от 3 до 8 раз, а также за счет усиления транскрип-
ции гена. При длительно существующей ишемии проис-
ходит накопление как самого фактора, так и мРНК, что
доказывает положительную обратную связь между ише-
мией и синтезом VEGF [10—14].
Существует несколько основных форм VEGF А у че-
ловека: VEGF 121, VEGF 145, VEGF 148, VEGF 162,
VEGF 121, VEGF 165b, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206.
Для корреспонденции:
Борзилова Юлия Анатольевна
e-mail: iul.76@yandex.ru

98 Вестник офтальмологии 4, 2016

Семейство васкулоэндотелиальных факторов роста и его рецепторы [34].
VEGF 165 качественно и количественно преобладает над
другими изоформами [8, 10, 15]. Он может депонировать-
ся в межклеточном пространстве и обладает способно-
стью к диффузии, но 50—70% фактора находится в свя-
занной форме. Выделяемые в процессе ангиогенеза плаз-
мин и другие протеазы могут отщеплять аминокислотные
остатки у VEGF 165 и VEGF 189, давая им способность к
диффузии [16].
Ткани глаза могут самостоятельно синтезировать
факторы роста. Известна роль VEGF в образовании сосу-
дов у эмбриона [10, 17]. Рецепторы к фактору роста обна-
ружены на эндотелии и перицитах сосудов сетчатки и хо-
риоидеи, глиальных клетках и пигментном эпителии сет-
чатки, на клетках эндотелия роговицы [10, 11, 18]. В нор-
ме выработка мРНК VEGF выявлена в тканях глаза с мак-
симальной его концентрацией в цилиарном теле, конъ-
юнктиве, пигментном эпителии сетчатки, сосудистой
оболочке, хрусталике [18]. Синтез VEGF в сетчатке осу-
ществляется перицитами, эндотелием сосудов, ганглиоз-
ными и мюллеровскими клетками сетчатки [19]. Экспе-
риментально доказано, что угнетение синтеза VEGF А в
клетках пигментного эпителия приводит к нарушению
формирования хориокапиллярного слоя сосудистой обо-
лочки [20]. В пользу связи между пигментным эпителием
сетчатки и хориокапиллярами сосудистой оболочки гово-
рит тот факт, что выработка ростового фактора на базола-
теральной поверхности пигментного эпителия в 2—7 раз
выше, чем на апикальной [21].
К настоящему времени проведено достаточное коли-
чество исследований, подтверждающих влияние VEGF на
Вестник офтальмологии 4, 2016
проницаемость сосудистой стенки. In vitro VEGF при вве-
дении в мышечную ткань или кожу усиливает проницае-
мость посткапиллярных венул и капилляров, вызывая фе-
нестрацию эндотелия путем активации протеинкиназы С.
Процесс фосфорилирования при участии этого фермента
структурных белков межэндотелиальных плотных соеди-
нений окклюдина и zona occluden 1 приводит к образова-
нию «окончатых дефектов». Введение эксперименталь-
ным животным ингибитора протеинкиназы С предотвра-
щало данные изменения [22—25].
Роль VEGF А в патогенезе диабетической
ретинопатии
Интравитреальное введение рекомбинантного VEGF
человека вызывает повышение проницаемости сосудов
сетчатки, появление отека, микроаневризм, «четкообраз-
ности» вен, кровоизлияний, зон капиллярной окклюзии,
неоваскуляризации сетчатки и радужки с последующим
развитием тракционной отслойки сетчатки и неоваску-
лярной глаукомы у кроликов и приматов [26—30]. Уста-
новлено, что по влиянию на проницаемость сосудистой
стенки VEGF в 50 000 раз сильнее гистамина [31].
Затрудненный адгезированными лейкоцитами крово-
ток являетcя одним из звеньев в патогенезе возникнове-
ния ишемических зон. Доказано, что VEGF влияет на
лейкостаз в ретинальных сосудах путем повышения син-
теза клетками эндотелия молекулы межклеточной адгезии
(ICAM-1) [32—35].
Результаты отдельных исследований свидетельству-
ют о том, что, возможно, действие VEGF в инициации
99
 Обзоры литературы
диабетического поражения сетчатки запускается на самых
ранних сроках развития заболевания. Согласно наблюде-
ниям ряда исследователей, у больных сахарным диабетом
(СД), но без признаков диабетической ретинопатии (ДР),
регистрируют не высокие, а напротив, низкие уровни
VEGF во влаге передней камеры по сравнению с анало-
гичным показателем у пациентов, не страдающих СД [27,
36, 37]. Уровень VEGF во влаге передней камеры коррели-
рует с его уровнем в стекловидном теле [38]. Снижение
активности VEGF не совсем безопасно для жизнедеятель-
ности эндотелиоцитов, перицитов, глиальных клеток и
нейронов сетчатки и может привести к усилению апопто-
за указанных клеток [39—41]. Клинически усиление апоп-
тоза проявляется образованием ацеллюлярных капилля-
ров, их облитерацией и формированием ишемических зон
в сетчатке [42], ранними нейродегенеративными процес-
сами в сетчатке [39, 43]. По мнению же N. Chaturvedi и со-
авт., а также других исследователей, причиной снижения
активности VEGF может быть нарушение активности его
рецепторов на поверхности клеток в ответ на недостаточ-
ность инсулина или инсулинорезистентность [44, 45].
Возможно, подобный механизм дополняет нарушения,
инициированные другими повреждающими механизма-
ми, или, являясь следствием инсулинорезистентности,
проявляется даже несколько раньше.
Противоречивыми представляются также данные ис-
следований уровня VEGF при непролиферативной стадии
ДР (НПДР). У мышей с СД регистрируют повышение
VEGF во всех слоях сетчатки еще до развития пролифера-
тивной ДР (ПДР) [46, 47]. Вместе с тем, учитывая тот
факт, что в доклинической стадии заболевания уровень
VEGF был ниже нормы, как зарегистрировано в исследо-
ваниях L. Aliello, K. Selim, А.Г. Кузьмина и др., то его нор-
мальные уровни при НПДР являются уже относительно
повышенными и могут инициировать такие клинические
проявления НПДР, как микроаневризмы и интрарети-
нальный отек. Только несколько позже, в ответ на форми-
рование ишемических зон и повреждающее действие от-
меченных выше факторов, инициируется очередной,
иногда менее выраженный пик VEGF, регистрируемый
при ПДР или диабетическом макулярном отеке (ДМО)
[20, 22, 37, 48].
Согласно общепринятым взглядам, повышение
VEGF обусловливает повреждение гематоретинального
барьера, повышенную проницаемость сосудистой стенки,
усиленную пролиферацию эндотелиальных клеток с фор-
мированием микроаневризм, а в пролиферативной ста-
дии — рост новообразованных сосудов [3]. Вышеизложен-
ное дает основание полагать, что экспрессия VEGF про-
ходит последовательные фазы в зависимости от стадии
основного заболевания: от депрессии в доклинической
стадии ДР до выраженной экспрессии при ПДР и ДМО
[49, 50].
Литература
1. Senger DR. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes
accumulation of ascites fluid. Science. 1983;219(4587):983-985.
doi:10.1126/science.6823562
2. Ferrara N. Vascular Endothelial Growth Factor: Basic Science and Clinical
Progress. Endocrine Reviews. 2004;25(4):581-611.
doi:10.1210/er.2003-0027
100
Одной из характерных особенностей артериогенеза
является способность моноцитов мигрировать в нужном
направлении по градиенту концентрации VEGF. В ре-
зультате проведенных исследований можно сказать, что
VEGF А является не только ведущим фактором ангиоге-
неза, но и критерием прогноза сосудистых катастроф в
организме человека.
VEGF B
VEGF B, в отличие от VEGF А, гораздо менее изучен.
Известно, что максимальная концентрация фактора при-
сутствует в сетчатке, головном и спинном мозге, гладкой
мускулатуре миокарда. Имеет сродство к VEGFR1 и его
корецептору NP-1 [51, 52].
Оказывая мощный нейропротекторный эффект,
VEGF B блокирует апоптоз ганглиозных клеток сетчатки
и головного мозга. Этот эффект используется для выявле-
ния новых возможностей лечения таких заболеваний, как
болезнь Альцгеймера и острое нарушение мозгового кро-
вообращения [51—56].
Доказано, что VEGF B не оказывает влияния на про-
ницаемость сосудистой стенки и рост сосудов [57]. Одна-
ко, по мнению других ученых, поддерживая жизнеспособ-
ность гладкомышечных клеток перицитов, он работает не
как «ангиогенный» фактор, а как фактор «выживания»,
блокируя который, мы опосредовано воздействуем на ан-
гиогенез [58].
VEGF С и D
VEGF С и D вырабатываются в сердце, мышцах, яич-
нике, тонкой кишке. Они имеют сродство к VEGFR-2 и
VEGFR3-рецепторам. Максимальная экспрессия VEGF С
в эндотелии лимфатических сосудов позволяет считать ее
маркером лимфоангиогенеза, тем самым играя важную
роль в онкологических заболеваниях кроветворной систе-
мы. Вместе с тем, по мнению некоторых ученых, VEGF С
является «сигналом» (маркером) метастазирования опу-
холи, а соотношение VEGF С/VEGF D служит патологи-
ческим маркером поражения лимфатических узлов [59,
60].
Заключение
Несмотря на то, что к настоящему времени накопи-
лось большое количество молекулярно-генетических, им-
мунологических исследований, посвященных роли се-
мейства VEGF в развитии различных патологических
процессов, многие аспекты влияния этих факторов и вза-
имодействия между собой требуют дальнейшего изуче-
ния, что позволит оказывать прецизионное воздействие
на любой сложный патологический процесс, сократив до
минимума побочные эффекты.
3. Connolly DT. Tumor vascular permeability factor stimulates endothelial
cell growth and angiogenesis. J Clin Invest. 1989;84 (5):1470-1478.
doi:10.1172/jci114322
4. Keck PJ. Vascular permeability factor, an endothelial cell mitogen related
to PDGF. Science. 1989;246(4935):1309-1312.
doi:10.1126/science.2479987
Вестник офтальмологии 4, 2016
 Обзоры литературы
5. Plouet J, Moukadiri H. Characterization of the receptor to vasculotropin
on bovine adrenal cortex-derived capillary endothelial cells. J Biol Chem.
1990; 265(36):22071-22074.
6. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor receptor-1: a dual regulator
for angiogenesis. Angiogenesis. 2006;9:225-230.
doi:10.1007/s10456-006-9055-8
7. Neufeld G, Cohen T, Shrada N et al. The neurophilins: multifunctional
semaphoring and VEGF receptors that modulate axon guidance and
angiogenesis. Trends Cardiovase Med. 2002;12:13-19.
doi:10.1016/s1050-1738(01)00140-2
8. Robinson CJ, Stringer SE. The splice variant of vascular endothelial growth
factor (VEGF) and their reseptor. J Cell Sci. 2001;114(5):853-865.
9. Eriksson A. Placenta Growth Factor-1 antagonizes VEGF-induced
angiogenesis and tumor growth by the formation of functionally inactive
PlGF-1/VEGF heterodimers. Cancer Cell. 2002;1:99-108.
doi:10.1016/s1535-6108(02)00028-4
10. Bhisitkil RB. Vascular endothelial growth factor biology:clinical
implications for ocular treatment. Br J Ophthalmol. 2006;90(12):1542-1547.
doi:10.1136/bjo.2006.098426
11. Ferrara N, Gerber HP, Le Couter J. The biology of VEGF and its reseptors.
Nat Med. 2003;9(6):669-676.
doi:10.1038/nm0603-669
12. Levy AP. Transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor
gene by Hypoxia. J Biol Chem. 1995;270(22):13333-13340.
doi:10.1074/jbc.270.22.13333
13. Levy AP, Levy NS, Goldberg MA. Post-transcriptional regulation of
vascular endothelial growth factor by hypoxia. J Biol Chem.
1996;271(5):2746-2753.
doi:10.1074/jbc.271.5.2746
14. Levy NS. Hypoxic stabilization of vascular endothelial growth factor
mRNA by RNA-binding protein HuR. J Biol Chem. 1998;273(11):6417-
6423.
doi:10.1074/jbc.273.11.6417
15. Takahashi H, Shibuya M. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/
VEGF receptor system and its role under physiological and pathological
conditions. Clin Sci (Lond.). 2005;109(3):227-241.
doi:10.1042/cs20040370
16. Houck KA. Dual regulation of vascular endothelial growth factor
bioavailability by genetic and proteolytic mechanisms. J Biol Chem.
1992;267(36):26031-26037.
17. Gogat K. VEGF and KDR gene expression during human embryonic and
fetal eye development. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45(1):7-14.
doi:10.1167/iovs.02-1096
18. Schligemann RO, Van Hinsberg VW. Role of vascular permeability factor/
vascular endothelial growth factor in eye disease. Br J Ophthalmol.
1997;81(6):501-512.
doi:10.1136/bjo.81.6.501
19. Miller JW, Adamis AP, Aiello LP. Vascular endothelial growth factor in
ocular neovascularisation and proliferative diabeticretinopathy. Diabetes &
Metabolism. 1997;13(1):37-50.
doi:10.1002/(sici)1099-0895(199703)13:1<37::aid-dmr174>3.0.co;2-k
20. Marneros AG. Vascular endothelial growth factor expression in the retinal
pigment epithelium is essentialfor choriocapillaris development and visual
function. Am J Pathol. 2005; 67:(5):1451-1459.
doi:10.1016/s0002-9440(10)61231-x
21. Blaauwgeers HG. Polarized vascular endothelial growth factor secretion by
human retinal pigment epithelium and localization of vascular endothelial
growth factor receptors on the inner choriocapillaris. Evidence for a trophic
paracrinerelation. Am J Pathol. 1999;155(2):421-428.
doi:10.1016/s0002-9440(10)65138-3
22. Aliello LP. Vascular endothelial growth factor-induced retinal permeability
is mediated by protein kinase C in vivo and suppressed by an orally effective
β-isoform-selective inhibito. Diabetes. 1997;46(9):1473-1480.
doi:10.2337/diabetes.46.9.1473
23. Antonetti DA. Vascular endothelial growth factor induced rapid
phosphorylation of tight junctions protein occludin and zonula occluden 1.
J Biol Chem. 1999;274(33):23463-23467.
doi:10.1074/jbc.274.33.23463
102
24. Harhaj NS. VEGF activation of protein kinase C stimulates occluding
phosphorylation and contributes to endothelial permeability. Invest
Ophthalmol Vis Sci. 2006; 47(11):5106-5115.
doi:10.1167/iovs.06-0322
25. Nicoletti VG. Diabetic patiens and retinal proliferation: an evaluation of
the role of vascular endothelial growth factor (VEGF). Experimental And
Clinical Endocrinology & Diabetes. 2003;111(4):209-214.
doi:10.1055/s-2003-40465
26. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. The Early
Treatment Diabetic Retinopathy Study; design and baseline patient
characteristics. ETDRS report number 7. Ophthalmology. 1991;98:741-756.
doi:10.1016/s0161-6420(13)38009-9
27. Hofman P. Endotelial cell hypertrophy induced by vascular endothelial
growth factor in the retina: new insights into the pathogenesis of capillary
nonperfusion. Arch Ophthalmol. 2001;119(6):861-866.
doi:10.1001/archopht.119.6.861
28. Li Y. VEGF-B inhibits apoptosis via VEGFR-1-mediated suppression thе
expression of BH3-only protein genes in mice and rats. J Clin Invest.
2008;118:913-923.
doi:10.1172/jci33673
29. Wong CG. Inravitreal VEGF and bFGF produced florid retinal
neovascularization and hemorhrage in rabbit. Curr Eye Res. 2001;22(2):140-
147.
doi:10.1076/ceyr.22.2.140.5528
30. Alikacem N. Quantitative MR imaging study of sustained release of VEGF
in rabbits. Invest Opthalmol Vis Sci. 2000;41(6):1561-1569.
31. Senger DR. Purication and NH2-terminal amino acid sequence of guinea
pig tumor secreted VPF. Cancer Res. 1990;50(6):1774-1778.
32. Lu M. VEGF increases retinal vascular ICAM-I expression in vivo. Invest
Opthalmol Vis Sci. 1999;40(8):1872-1880.
33. Miyamoto K. In vivo demonstration of increased leukocyte entrapment in
retinal microcirculation of diabetic rats. Invest Ophthalmol Vis Sci.
1998;39(11):2190-2194.
34. Miyamoto K. Vascular endothelial growth factor (VEGF) — induced
retinal vascular permeability is mediated by intercellular adhesion
molecule-1 (ICAM-1). Am J Pathol. 2000;156(5):1733-1739.
doi:10.1016/s0002-9440(10)65044-4
35. Paques M. Evaluation fluorescein-labeled autologous leucocytes for
examination for retinal circulation in humans. Curr Eye Res. 2000;21(1):560-
565.
doi:10.1076/0271-3683(200007)2111-zft560
36. Кузьмин А.Г., Липатов Д.В., Чистяков Т.А. и др. Сосудистый эндоте-
лиальный фактор роста в жидкости передней камеры у больных с
диабетической ретинопатией, катарактой и неоваскулярной глауко-
мой. Сахарный диабет. 2010;(3):32-36.
37. Selim KM, Sahan D, Muhittin T. Increased levels of vascular endothelial
growth factor in the aqueous humor of patients with diabetic retinopathy.
Indian J Ophthalmol. 2010;5(5):375-379.
doi:10.4103/0301-4738.67042
38. Funatsu H, Yamashita H, Noma H. Aqueous humor levels of cytokines are
related to vitreous levels and progression of diabetic retinopathy in diabetic
patients. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2005;243(1)3-8.
doi:10.1007/s00417-004-0950-7
39. Antonetti DA, Barber AJ, Bronson SK. Perspectives in Diabetes. Diabetes.
2006;55:2401-2411.
40. Hermann C, Assmus B, Urbich C. Insulin-mediated stimulation of protein
kinase Akt: A potent survival signaling cascade for endothelial cells. Arterio-
scler Thromb Vasc Biol. 2000;20(2):402-409.
doi:10.1161/01.atv.20.2.402
41. Mizutani M, Kern TS. Accelerated death of retinal microvascular cells in
human and experimental diabetic retinopathy. J Clin Inv. 1996;97(12):2883-
2890.
doi:10.1172/jci118746
42. Durham JT, Herman IM. Microvascular modifications in diabetic retinop-
athy. Curr Diab Rep. 2011;11(4):253-264.
doi:10.1007/s11892-011-0204-0
43. Stem MS, Gardner TW. Neurodegeneration in the pathogenesis of diabetic
retinopathy: molecular mechanisms and therapeutic implications. Curr
Med Chem. 2013;20(26):3241-3250.
doi:10.2174/09298673113209990027
Вестник офтальмологии 4, 2016
44. Chaturvedi NN, Sjoelie AK, Porta M. Markers of insulin resistance are
strong risk factors for retinopathy incidence in type 1 diabetes. Diabetes
Care. 2001;24:284-289.
doi:10.2337/diacare.24.2.284
45. Reiter CN, Wu X, Sandirasegarane L. Diabetes Reduces Basal Retinal In-
sulin Receptor Signaling. Diabetes. 2006;(55):1148-1156.
doi:10.2337/diabetes.55.04.06.db05-0744
46. Hammes HP, Lin J, Bretzel RG. Upregulation of the Vascular Endothelial
Growth Factor/Vascular Endothelial Growth Factor Receptor System in
Experimental Background Diabetic Retinopathy of the Rat. Diabetes.
1998;(47):401-406.
doi:10.2337/diabetes.47.3.401
47. Sone H, Kawakami Y, Okuda Y. Ocular vascular endothelial growth factor
levels in diabetic rats are elevated before observable retinal proliferative
changes. Diabetologia. 1997;40:726-730.
doi:10.1007/s001250050740
48. Senger DR. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes
accumulation of ascites fluid. Science. 1983;219(4587):983-985.
doi:10.1126/science.6823562
49. Шишкин М.М., Юлдашева Н.М. Диабетический макулярный отек:
современные взгляды на патогенез и выбор методов лечения. Вест-
ник НМХЦ им. Н.И. Пирогова. 2012;7(1):122-127.
50. Rusnak S. The Measurement of Intraocular Biomarkers in Various Stages
of Proliferative Diabetic Retinopathy Using Multiplex xMAP Technology.
J. Ophthalmol. 2015;117:424-783.
doi:10.1155/2015/424783
51. Li X, Aase K, Li H, von Euler G, Eriksson U. Isoform-specific expression
of VEGF-B in normal tissues and tumors. Growth Factors. 2001;19:49-59.
doi:10.3109/08977190109001075
52. Li X, Eriksson G, Novel U. VEGF family members: VEGF-B, VEGF-C
and VEGF-D. Int J Biochem Cell Biol International. 2001;33:421-426.
Вестник офтальмологии 4, 2016
doi:10.1016/s1357-2725(01)00027-9
53. Li X. VEGF-B: a survival, or an angiogenic factor? Cell Adh Migr.
2009;3(4):322-327.
54. Li X. Revaluation of the role of VEGF-B suggests a restricted role in the
revascularization of the ischemic myocardium. Arterioscler Thromb Vasc
Biol. 2008;28:1614-1620.
doi:10.1161/atvbaha.107.158725
55. Li Y. VEGF-B inhibits apoptosis via VEGFR-1-mediated suppression
thеexpression of BH3-only protein genes in mice and rats. J Clin Invest.
2008;118:913-923.
doi:10.1172/jci33673
56. Poesen K et al. Novel role for vascular endothelial growth factor (VEGF)
receptor-1 and its Ligand VEGF-B in motor neuron degeneration. J
Neurosci. 2008;28:10451-10459.
doi:10.1523/jneurosci.1092-08.2008
57. Reichelt M. Vascular endothelial growth factor-B and retinal vascular
development in the mouse. Clin Experiment Ophthalmol. 2003;31:61-65.
doi:10.1046/j.1442-9071.2003.00602.x
58. Zhang F, Tang Z, Hou X. VEGF-B is dispensable for blood vessel growth
but critical for their survival, and VEGF-B targeting inhibits pathological
angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(15):6152-6157.
doi:10.1073/pnas.0813061106
59. Cunnick GH, Jiang WG, Douglas-Jones T. Lymphangiogenesis and lymph
node metastasis in breast cancer. Mol Cancer. 2008;7:23.
doi:10.1186/1476-4598-7-23
60. Lee SK, Cho EY, Kim WW. The prediction of lymph node metastasis in
ductal carcinoma in situ with microinvasion by assessing lymphangiogenesis.
J Surg Oncol. 2010;102(3):225-229.
doi:10.1002/jso.21607
Поступила 02.02.2016
103