MIASTENIA GRAVE Y OTRAS ENFERMEDADES DE LA UNIN NEUROMUSCULAR: INTRODUCCIN La miastenia grave (MG) es un trastorno neuromuscular caracterizado por debilidad

y fatiga de los msculos esquelticos. El defecto subyacente es una disminucin del nmero de receptores de acetilcolina (acetylcholine receptors, AChR) en las uniones neuromusculares debido a un proceso autoinmunitario regulado por anticuerpos. El tratamiento actualmente disponible para la MG es muy eficaz, aunque todava no se logra una curacin especfica. FISIOPATOLOGA En la unin neuromuscular (fig. 381-1), la acetilcolina (acetylcholine, ACh) se sintetiza en las terminaciones nerviosas motoras y se almacena en vesculas (llamadas "quantos" de ACh). Cuando un potencial de accin recorre un nervio motor y alcanza la terminacin nerviosa, se libera la ACh de 150 a 200 vesculas y se combina con AChR presentes de manera importante en las crestas de los pliegues postsinpticos. La estructura de los AChR ha sido identificada por completo; est constituida por cinco subunidades (2 , 1 , 1 y 1 o ) dispuestas alrededor de un poro central. Cuando la ACh se combina con los sitios de unin en el AChR se abre el canal en el receptor, lo que permite la entrada rpida de cationes, principalmente sodio, que a su vez hace que se despolarice la regin de la placa terminal de la fibra muscular. Cuando la despolarizacin tiene una intensidad suficiente, inicia un potencial de accin que se propaga a lo largo de la fibra muscular, desencadenando la contraccin muscular. Este proceso finaliza rpidamente por la hidrlisis de la ACh por accin de la acetilcolinesterasa (acetylcholinesterase, AChE), presente en los pliegues sinpticos y por la difusin de la ACh lejos del receptor. En la MG, el defecto fundamental es un descenso del nmero de AChR disponibles en la membrana muscular postsinptica. Adems, los pliegues postsinpticos estn aplanados o "simplificados". Estas alteraciones disminuyen la eficacia de la transmisin neuromuscular. Por lo tanto, aunque la ACh se libera normalmente, genera potenciales de placa terminal de poca intensidad que pueden no ser capaces de provocar potenciales de accin muscular. El fracaso de la transmisin en muchas uniones neuromusculares produce debilidad de la contraccin muscular. La cantidad de ACh liberada por cada impulso normalmente disminuye con la actividad repetida (lo que se denomina agotamiento presinptico). En el paciente miastnico, el decremento de la eficacia de la transmisin neuromuscular y el agotamiento normal produce la activacin de un nmero cada vez menor de fibras musculares por impulsos nerviosos sucesivos y, por tanto, un aumento de la debilidad o fatiga miastnica. Este mecanismo tambin explica la respuesta decreciente a la estimulacin nerviosa repetitiva que se observa en las pruebas electrodiagnsticas. Las alteraciones neuromusculares en la MG son secundarias a una respuesta autoinmunitaria regulada por anticuerpos especficos anti-AChR. Los anticuerpos anti-AChR disminuyen el nmero de los AChR en las uniones neuromusculares por tres mecanismos diferentes: 1) degradacin acelerada de los AChR debida a un mecanismo en el que intervienen la formacin de enlaces cruzados y la endocitosis rpida de los receptores; 2) bloqueo del sitio activo del AChR, es decir, el sitio al que normalmente se fija la ACh, y 3) lesin de la membrana muscular postsinptica por los anticuerpos en colaboracin con el complemento. Una respuesta inmunitaria contra la cinasa mioespecfica (muscle-specific kinase, MuSK) tambin puede causar miastenia grave, tal vez por interferencia con la concentracin del AChR. Los anticuerpos son IgG dependientes de linfocitos T. Por lo tanto, en esta enfermedad regulada por anticuerpos son eficaces las estrategias inmunoteraputicas dirigidas contra las clulas T. No se conoce en detalle la forma en que comienza y se perpeta la respuesta inmunitaria en la MG. Sin embargo, en este fenmeno al parecer interviene el timo. Esta glndula es anormal en alrededor de 75% de

individuos con miastenia grave; en alrededor de 65% de estos casos el timo es "hiperplsico" y posee centros germinativos activos detectados por tcnicas histolgicas, aunque el timo hiperplsico no necesariamente aumenta de volumen. Un 10% adicional de pacientes tienen tumores del timo (timomas). Clulas similares a miocitos dentro del timo (clulas mioides), que poseen receptores de acetilcolina en su superficie, pueden actuar como productoras de autoantgeno y desencadenar una reaccin autoinmunitaria dentro del propio timo. MANIFESTACIONES CLNICAS La miastenia grave es frecuente y tiene una prevalencia de al menos una a siete por cada 10 000 personas. Afecta a personas de cualquier edad, aunque se observan picos de incidencia en mujeres en el tercer y cuarto decenios de la vida y en varones en el sexto y sptimo decenios. En conjunto, las mujeres son afectadas con mayor frecuencia que los varones, en una proporcin de aproximadamente 3:2. Las alteraciones clnicas caractersticas de la MG son debilidad y fatigabilidad musculares. La debilidad aumenta con la actividad repetida (fatiga) y puede mejorar despus del reposo o el sueo. La evolucin de la MG es variable. Se pueden producir exacerbaciones y remisiones, sobre todo durante los primeros aos despus del inicio de la enfermedad. Las remisiones rara vez son completas o permanentes. Las infecciones o los trastornos generalizados no asociados a menudo producen aumento de la debilidad miastnica y pueden desencadenar "crisis" (vase ms adelante en este captulo). La distribucin de la debilidad muscular a menudo presenta un patrn caracterstico. Los msculos craneales, en especial los de los labios y los extra-oculares, suelen ser los primeros afectados y a menudo los sntomas iniciales son diplopa y ptosis. La debilidad facial provoca la expresin propia de un "gruido" cuando el paciente intenta sonrer. La debilidad en la masticacin es ms evidente tras un esfuerzo prolongado, como despus de masticar carne. La voz puede tener un timbre nasal producido por la debilidad del paladar o una calidad disrtrica "pastosa" secundaria a la debilidad de la lengua. Es posible la dificultad para la deglucin secundaria o debilidad del paladar, la lengua o la faringe, lo que produce regurgitacin nasal o aspiracin de lquidos o alimentos slidos. La debilidad bulbar es muy notoria en la MG con anticuerpos positivos contra MuSK. En cerca de 85% de los pacientes la debilidad se generaliza, afectando tambin a los msculos de las extremidades. Si la debilidad permanece limitada a los msculos extraoculares durante tres aos, es probable que no se generalice; se dice que estos pacientes tienen miastenia grave ocular. En la MG, la debilidad en los miembros suele ser proximal y puede ser asimtrica. A pesar de la debilidad muscular, los reflejos tendinosos profundos estn conservados. Cuando la debilidad de los msculos de la respiracin o de la deglucin alcanza un grado suficiente para que sea necesaria la ventilacin asistida, se dice que el paciente sufre una crisis. DIAGNSTICO Y EVALUACIN (Cuadro 381-1.) El diagnstico se sospecha por la presencia de debilidad y fatiga de distribucin tpica descrita antes, sin prdida de reflejos ni alteracin de la sensibilidad ni de otras funciones neurolgicas. El diagnstico de sospecha siempre se debe confirmar para establecer un diagnstico definitivo antes de iniciar el tratamiento; esto es esencial debido a que: 1) existen otros trastornos susceptibles de tratamiento que pueden simular una MG y 2) el tratamiento de la MG puede implicar ciruga y la utilizacin prolongada de frmacos con efectos adversos. Anticuerpos contra AChR o MuSK Como ya se ha sealado, se puede detectar la presencia de anticuerpos anti-AChR en el suero de casi 85% de los pacientes miastnicos, aunque slo en 50% de los enfermos con debilidad limitada a la musculatura ocular. La presencia de anticuerpos anti-AChR es prcticamente diagnstica de MG, aunque la negatividad de esta prueba no excluye la enfermedad. La concentracin de anticuerpos anti-AChR no

corresponde de manera exacta con la gravedad de la MG en todos los pacientes. Sin embargo, en algunos de ellos, la disminucin de los anticuerpos inducida por el tratamiento se suele relacionar con la mejora clnica. Se ha observado que cerca de 40% de los sujetos sin anticuerpos contra receptores de acetilcolina y que tienen miastenia grave generalizada poseen anticuerpos contra la cinasa mioespecfica (MuSK) y su presencia es un indicador diagnstico til. Los anticuerpos MuSK rara vez se detectan en individuos con anticuerpos contra receptores de acetilcolina o en pacientes con miastenia grave limitada a los msculos extraoculares. Se sabe que la MuSK puede interferir con la concentracin del AChR en las uniones neuromusculares durante las fases iniciales de la enfermedad. Tambin hay evidencia de que los pacientes con MG sin anticuerpos demostrables contra AChR o MuSK tienen otros anticuerpos, an no identificados, que afectan la transmisin neuromuscular. Estudio electrodiagnstico La estimulacin nerviosa repetitiva con frecuencia proporciona datos diagnsticos de MG. Se debe interrumpir la administracin de anticolinestersicos 6 a 24 h antes de la prueba. Es mejor estudiar los msculos debilitados o los grupos musculares proximales. Se aplican descargas elctricas con una frecuencia de 2 o 3/s en los nervios adecuados y se registran los potenciales de accin en los msculos. En las personas normales, la amplitud de los potenciales de accin provocados en los msculos no se modifica con esta frecuencia de estimulacin. Sin embargo, en los pacientes miastnicos se produce un descenso rpido de ms de 10 a 15% en la amplitud de las respuestas provocadas. Para una evaluacin ms completa se puede administrar una nica dosis de edrofonio para impedir o reducir esta reaccin decreciente. Prueba de anticolinesterasa Los frmacos que inhiben la enzima AChE permiten que la ACh interacte de manera repetida con un nmero limitado de AChR, induciendo un incremento de la fuerza en los msculos miastnicos. Se suele utilizar el edrofonio debido a que su accin se inicia rpidamente (30 s) y dura poco tiempo (unos 5 min). Se debe seleccionar un parmetro de valoracin objetivo para evaluar el efecto del edrofonio, como la debilidad de los msculos extraoculares, alteracin del habla o el tiempo que el paciente puede mantener los brazos en abduccin anterior. Se administra una dosis inicial de 2 mg de edrofonio por va intravenosa. Si se produce una mejora definitiva, la prueba se considera positiva y se da por finalizada. Cuando no hay modificaciones, se administran 8 mg adicionales por va intravenosa. Esta dosis se debe dividir en dos debido a que en algunos pacientes el edrofonio produce efectos adversos desagradables como nusea, diarrea, salivacin, fasciculaciones y, rara vez, sncope o bradicardia. Se debe tener atropina (0.6 mg) disponible para su administracin intravenosa en caso de que estos sntomas lleguen a ser problemticos. En algunos pacientes que presentan otros trastornos neurolgicos (como esclerosis lateral amiotrfica) y en los enfermos que reaccionan al placebo se pueden obtener resultados falsos positivos. Tambin son posibles resultados falsos negativos o ambiguos. En algunos casos conviene utilizar un frmaco de accin ms prolongada, como la neostigmina (15 mg por va oral), ya que de esta forma se dispone de ms tiempo para realizar una evaluacin detallada de la fuerza muscular. Actualmente, la prueba de edrofonio se reserva para pacientes con manifestaciones clnicas sugestivas de MG, pero que tienen resultados negativos en las pruebas de anticuerpos y electrodiagnstico. Sndromes miastnicos hereditarios Los sndromes miastnicos congnitos (congenital myasthenic syndromes, CMS) constituyen un grupo heterogneo de trastornos de la unin neuromuscular cuyo origen no es autoinmunitario. Estos sndromes se deben a mutaciones genticas en las que puede estar afectado prcticamente cualquier componente de la unin neuromuscular. En las diferentes formas de CMS se han identificado alteraciones en la funcin de la terminacin nerviosa presinptica, as como en las distintas subunidades del AChR o de la AChE. Estos trastornos comparten muchas de las caractersticas clnicas de la MG autoinmunitaria, como la debilidad y fatiga de los msculos esquelticos que en ocasiones afecta msculos extraoculares (extraocular muscles, EOM), prpados y msculos proximales, con distribucin similar a la que se observa en la MG

autoinmunitaria. Se debe sospechar CMS cuando los sntomas de miastenia se inician durante la lactancia o la niez y las determinaciones de anticuerpos anti-AChR son negativas de manera constante. En el cuadro 381-2 se recogen las caractersticas de cuatro de las formas ms frecuentes de CMS. Aunque las caractersticas clnicas, electrodiagnsticas y farmacolgicas pueden sugerir el diagnstico correcto, son necesarios anlisis electrofisiolgicos y moleculares complejos para establecer el diagnstico preciso del defecto; de esta manera se pueden aplicar el tratamiento y el consejo gentico correctos. En las formas en que est implicado el AChR se ha identificado una amplia gama de mutaciones en cada una de las subunidades, pero la subunidad psilon es afectada en casi 75% de estos casos. En la mayor parte de las formas de CMS con herencia recesiva las mutaciones son heteroallicas, es decir, cada uno de los dos alelos presentes muestra una mutacin diferente. Diagnstico diferencial En el diagnstico diferencial de la MG se deben considerar otros trastornos que causan debilidad de la musculatura craneal y somtica, incluyendo al CMS no autoinmunitario, revisado anteriormente en este captulo; se debe citar la miastenia inducida por frmacos, sndrome miastnico de Lambert-Eaton (Lambert-Eaton myasthenic syndrome, LEMS), neurastenia, hipertiroidismo, botulismo, lesiones ocupativas intracraneales (tumoraciones) y oftalmopleja externa progresiva. El tratamiento con penicilamina (utilizada para la esclerodermia o la artritis reumatoide) puede ocasionar una MG verdadera, aunque la debilidad es leve y el paciente se recupera al cabo de varias semanas o meses de interrumpida la administracin del frmaco. Los aminoglucsidos en dosis muy elevadas y la procainamida pueden producir debilidad neuromuscular en las personas sanas o bien exacerbacin de la debilidad en los pacientes miastnicos; en dosis muy elevadas pueden causar debilidad neuromuscular en individuos sanos. El LEMS es un trastorno presinptico de la unin neuromuscular que puede causar una debilidad similar a la que se produce en la MG. La musculatura proximal de los miembros inferiores est afectada con frecuencia, aunque tambin pueden estar afectados otros grupos musculares. Hasta en 70% de los pacientes se observan alteraciones de los pares craneales, como ptosis palpebral y diplopa, caractersticas tambin observadas en la MG. No obstante, ambas afecciones se pueden diferenciar fcilmente, ya que los pacientes con LEMS muestran disminucin o ausencia de los reflejos; alteraciones del sistema nervioso autnomo, como sequedad de boca e impotencia, as como incremento de las respuestas despus de la estimulacin nerviosa repetitiva. El LEMS se debe a la presencia de autoanticuerpos contra los canales del calcio de tipo P/Q en las terminaciones nerviosas motoras, lo que se puede detectar por radioinmunoensayo en aproximadamente 85% de los pacientes con LEMS. Estos autoanticuerpos alteran la liberacin de ACh desde las terminaciones nerviosas. La mayora de los pacientes con este sndrome presentan un tumor asociado, principalmente un carcinoma pulmonar de clulas pequeas, que quiz sea el causante de la respuesta autoinmunitaria. El diagnstico de LEMS puede indicar la presencia del tumor mucho antes de que sea detectado por otros medios, lo que permite su extirpacin precoz. El tratamiento del trastorno neuromuscular consiste en plasmafresis e inmunodepresin, igual que en la MG. En el LEMS pueden ser tiles la 3,4-diaminopiridina (3,4-DAP) y la piridostigmina contra los sntomas. La primera bloquea los canales del potasio, con lo que prolonga la despolarizacin de las terminaciones nerviosas motoras y, de este modo, intensifica la liberacin de ACh. La segunda prolonga la accin de la ACh y permite interacciones repetidas con los receptores de dicho neurotransmisor. El botulismo es causado por una toxina bacteriana potente producida por Clostridium botulinum. La toxina interfiere con la liberacin de acetilcolina en la porcin presinptica de la unin neuromuscular, lo que interfiere con la transmisin neuromuscular. La forma ms frecuente es el botulismo alimentario, transmitido por la ingestin de alimento con la toxina; en el botulismo por heridas e intestinal, las esporas germinan y dan lugar a microorganismos que producen la toxina. Los pacientes se presentan con debilidad bulbar (p. ej., diplopa, disartria, disfagia), pero carecen de signos y sntomas sensitivos; se conservan los reflejos tendinosos profundos en la etapa inicial de la enfermedad. La debilidad se generaliza a las extremidades y puede producir insuficiencia respiratoria; los reflejos disminuyen conforme avanza la enfermedad. El estado mental es normal. Los hallazgos autonmicos incluyen leo paraltico, estreimiento, retencin urinaria, pupilas dilatadas o poco reactivas y boca seca. La demostracin de la toxina en el suero mediante bioensayo es definitiva, aunque puede ser negativa. Los estudios de conduccin nerviosa revelan datos de bloqueo neuromuscular presinptico con disminucin de los

potenciales de accin musculares compuestos (compound muscle action potentials, CMAP) que aumentan de amplitud despus de la estimulacin repetida de alta frecuencia. El tratamiento incluye intubacin para proteger la va respiratoria, apoyo ventilatorio o atencin hospitalaria agresiva de apoyo (p. ej., nutricin, profilaxis de trombosis venosa profunda). La antitoxina equina se administra rpidamente, antes de tener los resultados de las pruebas de laboratorio. El pronstico es mejor entre los pacientes con la infeccin tipo B menores de 60 aos de edad. Existe una vacuna para las personas con riesgo de exposicin. Neurastenia era el trmino acostumbrado para un sndrome de fatiga similar a la miastenia, sin una base orgnica. Estos pacientes se pueden presentar con sntomas como debilidad y fatiga, aunque en el estudio del msculo habitualmente se observa la "liberacin espasmdica" caracterstica de los trastornos no orgnicos y la fatiga en estos pacientes implica cansancio o apata en lugar de una disminucin de la fuerza muscular tras el esfuerzo repetido. El hipertiroidismo se diagnostica o excluye fcilmente mediante las pruebas de funcin tiroidea, que se deben realizar sistemticamente en los pacientes con sospecha de MG. Se debe subrayar que las alteraciones de la funcin tiroidea (hipertiroidismo o hipotiroidismo) pueden incrementar la debilidad de tipo miastnico. El botulismo puede producir esta clase de debilidad, aunque en estos casos las pupilas suelen estar afectadas y la estimulacin nerviosa repetitiva determina una respuesta de incremento y no de disminucin. Las tumoraciones intracraneales a veces pueden causar una diplopa que simula los sntomas de la MG, debido a la compresin de los nervios que inervan la musculatura extraocular (p. ej., meningioma de la cresta esfenoidal), aunque habitualmente la resonancia magntica (magnetic resonance imaging, MRI) del crneo y de las rbitas demuestra la lesin. La oftalmopleja progresiva externa es un trastorno poco frecuente que produce debilidad de la musculatura extraocular y que se puede acompaar de debilidad en la musculatura proximal de los miembros y de otras alteraciones generalizadas. La mayora de los pacientes con este trastorno muestran alteraciones mitocondriales que pueden ser detectadas en la biopsia muscular (cap. 382). Bsqueda de trastornos asociados (Cuadro 381-3.) Los pacientes miastnicos tienen mayor incidencia de varios procesos asociados. Se producen anomalas tmicas en alrededor de 75% de los casos. Los procesos neoplsicos (timomas) pueden producir un aumento de tamao del timo, que se detecta mediante tomografa computadorizada (computed tomography, CT) o MRI del mediastino anterior. En los adultos jvenes se puede observar una sombra tmica en la CT, pero el aumento del tamao del timo en un paciente de ms de 40 aos de edad es muy indicativo de timoma. En 3 a 8% de los pacientes se desarrolla hiperparatiroidismo, que puede agravar el cuadro de debilidad miastnica. Se deben realizar pruebas de funcin tiroidea en todos los pacientes con sospecha de MG. Debido a la asociacin de la MG con otras enfermedades autoinmunitarias, se deben efectuar pruebas para la deteccin de factor reumatoide y de anticuerpos antinucleares en todos los pacientes. Las infecciones crnicas de cualquier tipo pueden exacerbar la MG, por lo que deben ser descartadas meticulosamente. Por ltimo, son tiles las cuantificaciones de la funcin ventilatoria, por la frecuencia y gravedad de las alteraciones respiratorias en los pacientes miastnicos. Como consecuencia de los efectos colaterales de los glucocorticoides y de otros inmunodepresores utilizados en el tratamiento de la MG, se debe efectuar una minuciosa investigacin, descartando especficamente la presencia de infeccin crnica o latente (como tuberculosis o hepatitis), hipertensin, diabetes, insuficiencia renal y glaucoma. MIASTENIA GRAVE: EL TRATAMIENTO El pronstico ha mejorado considerablemente como resultado de los avances teraputicos; casi todos los pacientes miastnicos pueden reanudar una vida normal con tratamiento adecuado. Los mtodos teraputicos ms importantes que se emplean en la MG son anticolinestersicos, inmunodepresores, timectoma y plasmafresis o inmunoglobulina por va intravenosa (intravenous immunoglobulin, IVIg) (fig. 381-2).

Algoritmo para el tratamiento de la miastenia grave. FVC, capacidad vital forzada (forced vital capacity). ANTICOLINESTERSICOS La mayora de los pacientes miastnicos experimentan al menos mejora parcial con los anticolinestersicos, aunque slo unos pocos consiguen una mejora completa. La piridostigmina es el anticolinestersico que se utiliza con mayor frecuencia. Como norma, el efecto beneficioso de la piridostigmina por va oral comienza al cabo de 15 a 30 min y dura entre 3 y 4 h, aunque la respuesta individual es variable. El tratamiento se inicia con una dosis moderada, por ejemplo 30 a 60 mg tres a cuatro veces al da. La frecuencia y la cantidad de la dosis se deben ajustar a las necesidades individuales del paciente durante el da. As, los pacientes con debilidad para masticar y deglutir pueden tomar el

medicamento antes de las comidas, de modo que la concentracin mxima coincida con la hora de la comida. Los comprimidos de piridostigmina de accin prolongada pueden ser tiles para ayudar a los pacientes a pasar la noche, pero no se deben utilizar nunca como medicacin diurna debido a que su absorcin es variable. La dosis til mxima de piridostigmina rara vez excede de 120 mg cada 3 a 6 h durante el da. La sobredosis de anticolinestersicos puede producir aumento de la debilidad y otros efectos secundarios. En algunos pacientes, la aparicin de efectos secundarios muscarnicos debidos a los anticolinestersicos (diarreas, espasmos abdominales, salivacin, nusea) puede limitar la dosis tolerada. Son tiles atropina-difenoxilato o loperamida para tratar sntomas digestivos. TIMECTOMA Hay dos aspectos que se deben diferenciar: 1) la extirpacin quirrgica de un timoma y 2) la timectoma como tratamiento de la MG. En el caso del timoma, la extirpacin quirrgica es necesaria por la posibilidad de diseminacin local del tumor, aunque la mayor parte de los timomas son benignos. Si no hay tumor, los datos sugieren que hasta 85% de los pacientes mejoran despus de la timectoma; de ellos, casi 35% alcanzan un estado de remisin sin necesidad de tratamiento farmacolgico. No obstante, la mejora se suele retrasar meses a aos. La ventaja de la timectoma es que ofrece la posibilidad de un efecto beneficioso a largo plazo y disminuye o elimina en algunos casos la necesidad de tratamiento mdico continuo. Debido a estos posibles efectos beneficiosos y del escaso riesgo que tiene en manos experimentadas, la timectoma ha ganado aceptacin de forma general en el tratamiento de la MG. Se considera que hay que llevar a cabo una timectoma en todos los pacientes con MG generalizada entre la pubertad y los 55 aos de edad como mnimo. Todava no se ha llegado a un acuerdo sobre si se debe recomendar la timectoma como norma en los nios, en los adultos mayores de 55 aos y en los pacientes con debilidad limitada a la musculatura ocular. Tambin hay evidencia de que los pacientes con MG y anticuerpos contra MuSK a veces no responden a la timectoma. La timectoma se debe llevar a cabo en un hospital donde este procedimiento se realice regularmente y se disponga de personal experimentado en el tratamiento preoperatorio y posquirrgico, en la anestesia y en las tcnicas quirrgicas de la timectoma total. INMUNODEPRESIN La inmunodepresin con glucocorticoides, azatioprina y otros frmacos es eficaz en casi todos los pacientes con MG. La eleccin de los frmacos o de otros tratamientos inmunorreguladores debe estar basada en sus beneficios y riesgos relativos para cada paciente, as como en la urgencia del tratamiento. Es til establecer un plan teraputico segn los objetivos a corto, mediano y largo plazos. Por ejemplo, si es esencial la mejora inmediata debido a la magnitud de la debilidad o a la necesidad del paciente de retornar a sus actividades lo antes posible, se puede realizar plasmafresis o administrar inmunoglobulina por va intravenosa (IVIg). Con respecto al plazo medio, los glucocorticoides y la ciclosporina suelen producir una mejora clnica en un lapso de uno a tres meses. Los efectos beneficiosos de la azatioprina y del mofetil de micofenolato suelen comenzar al cabo de muchos meses (hasta un ao), pero estos frmacos tienen ventajas en el tratamiento a largo plazo de los pacientes con MG. Para el paciente ocasional de miastenia grave que es genuinamente refractario al tratamiento con los inmunodepresores comunes, un ciclo de ciclofosfamida en altas dosis puede brindar beneficio perdurable (tal vez permanente) al "reestimular" el sistema inmunitario. En dosis altas, este antineoplsico elimina los linfocitos maduros pero deja indemnes a los precursores hematopoyticos (hemoblastos), porque expresan la enzima deshidrogenasa de aldehdo, que hidroliza la ciclofosfamida. En la actualidad, esta estrategia se reserva para individuos verdaderamente refractarios y se realizar slo en una institucin que conozca en detalle esta farmacoterapia. Corticoterapia Los glucocorticoides, si se utilizan de manera apropiada, producen mejora de la debilidad miastnica en la gran mayora de los enfermos. Para llevar al mnimo los efectos adversos de estos productos habr que administrar prednisona en una sola dosis, en vez de dosis fraccionadas durante el da. La dosis inicial de prednisona debe ser relativamente baja (15 a 25 mg/da) para evitar la debilidad precoz que se produce en

alrededor de 33% de los pacientes tratados inicialmente con un rgimen de dosis elevadas. Esta dosis se incrementa de manera gradual, dependiendo de la tolerancia del paciente (por lo general 5 mg/da a intervalos de dos a tres das), hasta que se produzca una mejora clnica significativa o se alcance una dosis de 50 a 60 mg/da. Esta dosis se mantiene durante uno a tres meses; el objetivo es reducir la dosis a cero o a una cantidad mnima el da "que no se aplica". Por lo general, los pacientes comienzan a mejorar varias semanas despus de alcanzar la dosis mxima y esta mejora sigue progresando durante meses o aos. La dosis de prednisona se puede reducir de manera gradual, aunque se suelen requerir muchos aos o meses para determinar la dosis mnima eficaz, por lo que es necesario un control meticuloso. Slo unos pocos pacientes pueden prescindir completamente de inmunodepresores. Los enfermos que toman glucocorticoides a largo plazo deben ser controlados de manera minuciosa para evitar o tratar los efectos adversos de estos frmacos. Los errores ms frecuentes en el tratamiento esteroideo de los pacientes miastnicos son: 1) persistencia insuficiente: la mejora puede tardar en presentarse y hacerlo de manera gradual; 2) disminucin de la dosis de esteroides con demasiada prontitud, rapidez o cantidad, y 3) falta de atencin a la prevencin y tratamiento de los efectos secundarios. El control de los pacientes tratados con glucocorticoides se expone en el captulo 336. Otros inmunodepresores El mofetil de micofenolato, azatioprina, ciclosporina, tacrolims y a veces la ciclofosfamida son efectivos en muchos pacientes, ya sea solos o en diversas combinaciones. El mofetil de micofenolato es uno de los frmacos ms usuales en el tratamiento de la MG por su efectividad y falta relativa de efectos colaterales. Se recomienda una dosis de 1 a 1.5 g dos veces al da. Su mecanismo de accin consiste en inhibir la sntesis de purinas por la va de novo. Debido a que los linfocitos carecen de la va alternativa de "rescate" presente en el resto de las clulas, el micofenolato inhibe la proliferacin de linfocitos pero no la de otras clulas. No destruye ni elimina los linfocitos autorreactivos preexistentes y, por tanto, la mejora clnica en enfermedades autoinmunitarias como la MG se puede retrasar durante varios meses y hasta un ao, hasta que desaparecen de manera espontnea los linfocitos autorreactivos preexistentes. La ventaja del micofenolato radica en su ausencia relativa de efectos adversos, con produccin slo ocasional de diarrea y algunos casos de leucopenia. Este frmaco se ha convertido en el tratamiento a largo plazo de eleccin en los pacientes miastnicos. Desafortunadamente, el costo del micofenolato an es muy alto (alrededor de 6 400 dlares anuales para 1 g cada 12 h). Hasta hace poco, la azatioprina era el ms utilizado de estos frmacos debido a su relativa inocuidad en la mayora de los pacientes. Su efecto teraputico se puede sumar al que producen los glucocorticoides, permite disminuir la dosis de estos ltimos, o ambos efectos. No obstante, hasta 10% de los pacientes no toleran la azatioprina debido a reacciones idiosincrsicas consistentes en sntomas seudogripales como fiebre y malestar, depresin de la mdula sea o alteraciones de la funcin heptica. Para comprobar la aparicin de efectos adversos se debe administrar una dosis inicial de 50 mg/da. Si el paciente tolera esta dosis, se debe incrementar de modo gradual hasta que el recuento leucoctico disminuya aproximadamente 3 000 a 4 000/ l. En los pacientes que estn recibiendo simultneamente esteroides, la leucocitosis excluye la utilizacin de esta medida. Se pueden utilizar como indicadores de la idoneidad de la dosis de azatioprina la reduccin del recuento de linfocitos por debajo de 1 000/ l o el aumento del volumen corpuscular medio (o ambos). La dosificacin ms frecuente es de 2 a 3 mg/kg de peso corporal total. El efecto benfico de la azatioprina tarda al menos tres a seis meses en iniciarse y an ms en alcanzar su mximo. En personas que reciben azatioprina nunca se utilizar alopurinol para combatir la hiperuricemia, porque los dos frmacos comparten una va de degradacin comn; el resultado puede ser depresin profunda de la mdula sea, por intensificacin de los efectos de la azatioprina. Los inhibidores de la calcineurina ciclosporina y tacrolims (FK506) son casi tan efectivos como la azatioprina y se usan cada vez ms en el tratamiento de la MG. Su efecto benfico se alcanza en menos tiempo que el de la azatioprina. Cualesquiera de esos frmacos se puede usar solo, pero casi siempre se utilizan como adjunto a los glucocorticoides para reducir la dosis de stos. La dosis usual de ciclosporina es 4 a 5 mg/kg al da y la dosis promedio de tacrolims es 0.1 mg/kg al da, dividido en dos dosis iguales al da (para minimizar los efectos colaterales). Los efectos secundarios de estos frmacos son hipertensin

y nefrotoxicidad, por lo que se debe mantener una vigilancia cuidadosa. Las concentraciones sanguneas "mnimas" se cuantifican 12 h despus de la dosis vespertina. La dosis teraputica para la ciclosporina es 150 a 200 ng/L y la de tacrolims es de 5 a 15 ng/litro. La ciclofosfamida se reserva para los pacientes ocasionales que no responden a otros frmacos (vase antes la discusin sobre tratamiento con dosis altas de ciclofosfamida). PLASMAFRESIS Y CONCENTRADO INTRAVENOSO DE INMUNOGLOBULINA

frmacos. Por otra parte, no todos los frmacos "seguros" se pueden usar con impunidad en pacientes con MG. Como regla, los medicamentos listados se deben evitar siempre que sea posible y los individuos con miastenia se deben vigilar de cerca cuando se les administre cualquier frmaco nuevo. CUADRO 381-4 FRMACOS CON INTERACCIONES EN LA MIASTENIA GRAVE (MG)

Frmacos que pueden exacerbar la MG La plasmafresis se ha utilizado como tratamiento en la MG. El plasma, que contiene los anticuerpos patgenos, es separado mecnicamente de las clulas sanguneas, que son devueltas al paciente. Por lo general se realiza un ciclo de cinco intercambios (3 a 4 L por intercambio) durante un periodo de 10 a 14 das. La plasmafresis disminuye en un corto tiempo la concentracin de anticuerpos anti-AChR, produciendo una mejora clnica en muchos pacientes. Por tanto, es til como medida teraputica temporal en los pacientes graves, as como para mejorar el estado del enfermo antes de la ciruga (p. ej., timectoma). Las indicaciones para el uso del concentrado de inmunoglobulina intravenosa (IVIg) son las mismas que para la plasmafresis: producir una mejora rpida en el paciente que est atravesando un periodo difcil de debilidad miastnica o antes de la intervencin quirrgica. Este tratamiento ofrece las ventajas de que no requiere un equipo especial ni una va venosa de gran calibre. La dosis habitual es de 2 g/kg durante cinco das consecutivos (dosis total, 400 mg/kg/da). Si lo tolera el paciente, el ciclo de IVIg se puede reducir para administrar toda la dosis en un periodo de tres das. Alrededor de 70% de los pacientes experimentan mejora, que comienza durante el tratamiento o en la semana que sigue y persiste durante semanas a meses. No se conoce el mecanismo de accin de la inmunoglobulina intravenosa; el tratamiento no tiene un efecto constante sobre el valor detectable de anticuerpos anti-AChR circulantes. Las reacciones adversas por lo comn no son graves, pero incluyen cefalea, sobrecarga hdrica y en raras ocasiones meningitis asptica o insuficiencia renal. Es mejor usar pocas veces el concentrado de IVIg como tratamiento a largo plazo, en vez de los inmunodepresores administrados racionalmente. Por desgracia existe una tendencia cada vez mayor de los mdicos no familiarizados con los tratamientos inmunodepresores a depender de la administracin repetida del concentrado de IVIg en goteo intravenoso, que es una tcnica incmoda, que produce slo beneficios intermitentes y que es costosa. El tratamiento a mediano y largo plazos de los pacientes miastnicos obliga a recurrir a otros mtodos teraputicos ya mencionados en este captulo. TRATAMIENTO DE LA CRISIS MIASTNICA La crisis miastnica se define como una exacerbacin de la debilidad suficiente para poner en peligro la vida; suele consistir en insuficiencia respiratoria causada por debilidad de la musculatura intercostal y diafragmtica. Rara vez ocurre en pacientes que reciben cuidados adecuados. El tratamiento se debe llevar a cabo en una unidad de cuidados intensivos por mdicos con experiencia en el tratamiento de miastenia grave, insuficiencia respiratoria y enfermedades infecciosas as como en la terapia hidroelectroltica. La posibilidad de que el deterioro se deba a medicacin anticolinestersica excesiva ("crisis colinrgica") se debe excluir mediante la interrupcin temporal de los anticolinestersicos. La causa ms frecuente de la crisis miastnica es infeccin intercurrente. sta debe ser tratada de inmediato debido a que pueden estar afectadas las defensas mecnicas e inmunitarias del paciente. El enfermo miastnico con fiebre e infeccin precoz debe ser tratado como cualquier otro paciente inmunodeprimido. Las bases esenciales del tratamiento son el tratamiento antibitico rpido y eficaz, la ventilacin asistida y la fisioterapia pulmonar. Como ya se dijo, la plasmafresis o la IVIg suele ser til para acelerar la recuperacin del paciente. FRMACOS QUE SE DEBEN EVITAR EN PACIENTES MIASTNICOS Hay informes sobre los efectos adversos de muchos medicamentos en los pacientes con miastenia grave (cuadro 381-4). Sin embargo, no todos los sujetos tienen reacciones desfavorables con todos estos Antibiticos Aminoglucsidos: por ejemplo, estreptomicina, tobramicina, kanamicina Quinolonas: por ejemplo, ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina, gatifloxacina Macrlidos: por ejemplo, eritromicina, azitromicina, telitromicina Relajantes musculares no despolarizantes para ciruga D-tubocurarina (curare), pancuronio, vecuronio, atracurio Bloqueadores beta Propranolol, atenolol, metoprolol Anestsicos locales y frmacos relacionados Procana, lidocana en grandes cantidades Procainamida (para arritmias) Toxina botulnica El botox exacerba la debilidad Derivados de la quinina Quinina, quinidina, cloroquina, mefloquina (Lariam) Magnesio Disminuye la liberacin de acetilcolina Penicilamina Puede causar miastenia grave Frmacos con interacciones importantes en la MG Ciclosporina Gran variedad de interacciones farmacolgicas que pueden elevar o reducir la concentracin de ciclosporina Azatioprina Evitar alopurinol; la combinacin causa mielosupresin

EVALUACIN DEL PACIENTE Para valorar la eficacia del tratamiento y las reacciones adversas farmacoinducidas es importante valorar en la primera sesin el estado clnico del enfermo y repetir la revisin de manera sistemtica en exploraciones prefijadas. Dada la variabilidad de los sntomas de la miastenia, hay que tomar en consideracin los datos propios del momento y tambin los signos detectados en la exploracin. Los

mtodos clnicos ms tiles comprenden el tiempo de abduccin con el brazo extendido hacia delante (incluso 5 min completos); la capacidad vital forzada; el arco de los movimientos extraoculares y el lapso que transcurre hasta que surge ptosis en la mirada ascendente. Tambin es importante valorar la fuerza de los msculos manuales o, de preferencia, la dinamometra cuantitativa de los msculos de las extremidades, en particular los proximales. Un formulario de valores normales puede incluir un resumen del estado del enfermo y orientar en los resultados del tratamiento; en la figura 381-3 se presenta un ejemplo abreviado. La disminucin progresiva de los anticuerpos contra receptores de acetilcolina tambin puede aportar informacin til en la clnica sobre la eficacia y el tratamiento; por el contrario, el incremento de este valor durante la fase de disminucin gradual de las dosis de los inmunodepresores puede anticipar la exacerbacin clnica. Para medir de manera fiable los valores de anticuerpos contra receptores de ACh, es mejor comparar los cuantificados en alcuotas de suero congelado obtenido previamente con los de muestras sricas actuales en cuantificaciones simultneas.

Formulario abreviado para la evaluacin del tratamiento de la miastenia grave.