AXURA

. Mais tempo eu

.
Mais tempo juntos.
AXURA

. Mais tempo eu

.
Doena de Alzheimer:
Pode acontecer a qualquer um.
Alzheimers Disease International, September 2008
Todos os anos, 4,6 milhes
de novos casos de demncia
so reportados no mundo
Um novo caso em cada
7 segundos
Em 2050, espera-se que existam
mais de 100 milhes de doentes
com demncia
A doena de Alzheimer
responsvel por cerca de 70%
de todos os casos de demncia
AXURA

. Mais tempo eu

.
Alzheimers Disease International, September 2008
Nenhum pas est devidamente
preparado para lidar com uma crise desta magnitude
A Doena de Alzheimer
afecta dramaticamente as
capacidades dos doentes
causando impacto em todos
os aspectos das suas vidas
Mas nem s os doentes
sofrem: sem serem notados,
para l de qualquer estatstica,
esto todas as pessoas
cuidadores e familiares que
so afectados todos os dias
pela doena
para
estar
mais tempo juntos
preservando
mais tempo
as competncias dirias
Como pode ajudar?
AXURA

. Mais tempo eu

.
AXURA

. Mais tempo eu

.
...qual o mecanismo de aco?
AXURA

actua especifcamente
na sinalizao glutamatrgica atravs dos receptores NMDA neuronais.
Principles of Neural Science, 3
rd
edition, 1991
Medeiam os efeitos do neurotransmissor glutamato
So canais inicos transmembranares
Tm uma alta permeabilidade para o Ca
2+
So canais duplamente activados, i.e. so canais activados por neurotransmissores
e pela voltagem
Receptores NMDA
Na
+
/Ca
2+
K
+
HOOC
The N-methyl-D-aspartate
(NMDA) receptor
Mg
2+
Agonists
Glutamate
NMDA
Coagonists
Glycin
D-Serin
Adapted from Albrecht et al.: Poster presented at Society for Neuroscience, November 1518, 2008, Washington DC, USA
AXURA

. Mais tempo eu

.
Sinalizao glutamatrgica e receptores NMDA
desempenham um papel crtico na aprendizagem e memria.
O Glutamato responsvel por aproximadamente 70% de toda a
neurotransmisso excitatria do SNC
Os receptores NMDA desempenham um papel crtico nos processos
de aprendizagem e memria mediados pelo glutamato
Consequentemente os receptores NMDA podem ser encontrados em alta densi-
dade em reas do crebro importantes para a cognio,e.g., o hipocampo.
Danysz et al.: Drug News & Perspectives, 1995, 7:261 277; Principles of Neural Science, 3
rd
edition, 1991
Autoradiographic
[
3
H]-MK-801 binding in the
rat hippocampus
Num neurnio saudvel
o receptor NMDA est fechado na condio de repouso.
Em condies fsiolgicas de repouso o canal inico de clcio do receptor NMDA
est fechado.
A concentrao de Ca
2+
intracelular no neurnio ps sinptico baixa
resultando em baixo volume de rudo.
Adapted from Parsons et al.: Neuropharmacology, 2007, 53: 699-723
AXURA

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S um estmulo forte
leva activao do receptor NMDA
S sinais fortes como os que ocorrem em processos de aprendizagem e memria
levam rpida activao dos receptores NMDA (despolarizao, libertao
presinptica de glutamato)
O Mg
2+
desbloqueia o canal resultando num forte mas transitrio infuxo de
Ca
2+
para o neurnio ps-sinptico.
O sinal de aprendizagem ento claramente detectado acima do rudo de fundo
e transmitido aos neurnios seguintes.
Adapted from Parsons et al.: Neuropharmacology, 2007, 53: 699-723; Albrecht et al.
Adapted from Parsons et al.: Neuropharmacology, 2007, 53: 699-723; Albrecht et al.: Poster presented at Society for Neuroscience, November 1518, 2008,
Washington DC, USA
Na Doena de Alzheimer a -amilide
activa permanentemente, e de forma patolgica, o receptor NMDA.
Os oligomeros de -amilide activam directamente o receptor NMDA
o canal fca permanente e patologicamente aberto
Consequentemente h um constante infuxo de Ca
2+
para o neurnio
ps-sinptico, mesmo em repouso.
O rudo de fundo no neurnio ps-sinptico aumenta signifcativamente (rudo
cacofnico)
AXURA

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.
Curto prazo: sem hiptese para aprendizagem
e memria. Longo prazo: neurodegenerao.
Os sinais de aprendizagem e memria que chegam no podem ser detectados
devido ao aumento patolgico do rudo de fundo a sinalizao glutamatrgica
est comprometida.
Por fm, o constante infuxo de Ca
2+
leva neurodegenerao
Adapted from Parsons et al.: Neuropharmacology, 2007, 53: 699-723; Albrecht et al.: Poster presented at Society for Neuroscience,
November 1518, 2008, Washington DC, USA
AXURA

previne a activao patolgica

dos receptores NMDA pela -amilide
Axura

bloqueia os canais dos receptores NMDA em repouso mesmo na presena

patolgica de -amilide
Prevenindo o aumento permanente do infuxo de Ca
2+
- o rudo de fundo
patologicamente aumentado no neurnio ps-sinptico sofre uma signifcativa
reduo.
Adapted from Parsons et al.: Neuropharmacology, 2007, 53: 699-723; Albrecht et al.: Poster presented at Society for Neuroscience,
November 1518, 2008, Washington DC, USA
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AXURA

permite a sinalizao glutamatrgica

fisiolgica atravs do receptor NMDA
A cintica nica de bloqueio e desbloqueio do Axura

permite a transmisso dos

sinais glutamatrgicos fsiolgicos na presena de -amilide: aps um forte estmulo
dos sinais de aprendizagem e memria, Axura

desbloqueia o receptor NMDA.

Como Axura

reduz o rudo de fundo patologicamente aumentado em repouso, os

sinais de aprendizagem e memria podem ento ser detectados e transmitidos
novamente
A transmisso fsiolgica novamente possvel mesmo na presena de -amilide.
Adapted from Parsons et al.: Neuropharmacology, 2007, 53: 699-723; Albrecht et al.: Poster presented at Society for Neuroscience,
November 1518, 2008, Washington DC, USA
AXURA

:

contra os defcits induzidos pela -amilide
na potenciao de longo prazo (LTP).
No laboratrio, os processos de aprendizagem e memria podem ser medidos
atravs da LTP basicamente uma melhoria sustentada da comunicao entre dois
neurnios
Experimentalmente, a -amilide bloqueia totalmente a LTP os processos de
aprendizagem e memria so suprimidos.
Axura

reverte o bloqueio completo da LTP pela -amilide a LTP pode ser

claramente medida, mesmo na presena da -amilide.
Adapted from Albrecht et al.: Poster presented at Society for Neuroscience, November 1518, 2008, Washington DC, USA
Long-term potentiation control vs. A Long-term potentiation with AXURA

%

C
o
n
I
r
o
l

I
L
P
S
P

S
l
o
p
e
A globulomers, nM, n=
AXUkA M + A
globulomers, nM, n=
260
240
220
200
180
160
140
120
100
80
0 10 20 30 40 50 60 70 80
1ime (mins)
1eIanus
%

C
o
n
I
r
o
l

I
L
P
S
P

S
l
o
p
e
A globulomers, nM, n=
ConIrol, n=
260
240
220
200
180
160
140
120
100
80
0 10 20 30 40 50 60 70 80
1ime (mins)
1eIanus
AXURA

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AXURA

salva os neurnios colinrgicos
dos efeitos neurotxicos da -amilide em experincias pr-clnicas.
Em experincias pr-clnicas, a injeco de -amilide no nucleus basalis
magnocellularis (NBM) de ratos induziu signifcativa neurodegenerao.
Axura

reverte a perda neuronal induzida pela -amilide e salva

as fbras colinrgicas da toxicidade da -amilide
Axura

reverte tambm os defcits de ateno e aprendizagem nos ratos trata-

dos com -amilide
Sham A
l42
A
l42
+
(l8) (2l) AXUkA
(l7)
AdapIed Irom Nyakas eI al.: PosIer presenIed aI American Neurological AssociaIion l3l
sI
Annual MeeIing, OcIober 8-, zoo6, Chicago, ll, USA



Cholinergic Iiber loss (%)
Sham A
l42
A
l42
+
(l8) (22) AXUkA
(l7)
L
a
I
e
n
c
y

o
I

e
n
I
e
r
i
n
g

(
s
e
c
)
1
r
e
a
I
m
e
n
I

(
n
)

Novel ob|ecI recogniIion IesI Passive avoidance learning

Sham A
l42
A
l42
+
(l8) (22) AXUkA
(l7)
N
o
v
e
l

o
b
|
e
c
I

r
e
c
o
g
n
i
I
i
o
n

(
%
)

'P0,05 ''P0,0l compared Io sham

+
P0,0l
++
P0,0l compared Io A
l42
++
+
+
AXURA

: menos placas -amilides,
melhor memria de curto prazo em experincias pr-clnicas.
wiId-type
vehicIe
APP/P5
vehicIe
APP/P5
AXUkA

AdapIed Irom Wisniewski eI al.: PosIer presenIed aI 8

Ih
lnIernaIional ConIerence on Alzheimer's
and Parkinson's Diseases, March i- 8, zoo), Salzburg, AusIria
**
Novel ob|ecI recogniIion IesI 1hioIlavin-S-sIaining (A, 8) and
A-immunohisIochemisIry (L, l)
L
x
p
l
o
r
a
I
i
o
n

D
i
I
I
e
r
e
n
c
e

(
%
)
''P compared Io sham
Placebo AXURA

Axura

reduz signifcativamente a carga das placas -amilide cerebrais em

modelos de ratos transgnicos da Doena de Alzheimer
A reduo da carga -amilide com Axura est associada a uma melhoria
signifcativa na memria de curto prazo.
AXURA

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.
AXURA

: tambm com efeitos positivos
na patologia Tau.
Num modelo de rato transgnico triplo para a Doena de Alzheimer, Axura

diminuiu signifcativamente os nveis cerebrais de protena Tau total e a
hiperfosforilao da Tau
Estudos clnicos mostram resultados similares: Axura

reduz signifcativamente a
p-tau no LCR dos Doentes de Alzheimer.
"ASELINE &OLLOWUP
C
S
l

p
-
I
a
u

(
n
g
/
l
)

lmmunohisIochemisIry IoIal Iau

in murine brain slices

Changes oI CSl p-Iau in each paIienI (n=) wiIh
values aI baseline and aIIer monIhs oI IreaImenI
wiIh AXUkA
AdapIed Irom MarIinez-Coria eI al.: PosIer presenIed aI KeysIone Symposium, March zi-zn, zoo8, KeysIone, CO, USA
AdapIed Irom Gunnarsson eI al.: DemenI GeriaIr Cogn Disord, zoo), zi:zi)-z<z
Placebo
AXURA

Mecanismo de aco e efccia clnica,

causalidade verifcada.
A protena -amilide desempenha um importante papel no desenvolvimento da
Doena de Alzheimer:
A -amilide activa directamente o receptor NMDA de uma forma
contnua e patolgica
Isto leva ao aumento do rudo sinptico e perda da sinalizao
glutamatrgica necessria para a aprendizagem e memria
Por fim, provoca a morte neuronal
Axura

previne a activao patolgica dos receptores NMDA pela -amilide:

o rudo sinptico reduzido, os sinais de aprendizagem e memria podem
novamente ser detectados, a transmisso da sinalizao glutamatrgica
restaurada
O mecanismo de aco de Axura

explica os resultados de estudos

clnicos que mostram uma melhoria sintomtica significativa dos doentes com
Doena de Alzheimer tratados com Axura

Parsons et al.: Neuropharmacology 2007, 53: 699-723

AXURA

. Mais tempo eu

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NOME: Axura 20 mg comprimidos revestidos por pelcula . COMPOSIO: cada comprimido contm 20 mg de cloridrato de memantina, equivalente a 16,62 mg
de memantina. FORMA FARMACUTICA. Comprimidos revestidos por pelcula, vermelhos claros a vermelhos acinzentados, oblongos, com a impresso20 de
um lado e MEM no outro. INDICAES: Tratamento de doentes com doena de Alzheimer moderada a grave. POSOLOGIA: Axura deve ser administrado uma
vez por dia e mesma hora . As gotas podem ser tomadas com ou sem alimentos. Adultos e idosos: Titulao da dose: A dose diria mxima de 20 mg por dia.
De forma a reduzir o risco de efeitos indesejveis, a dose de manuteno atingida atravs do aumento gradual de 5 mg por semana ao longo das primeiras 3
semanas. Para o aumento gradual da dose, esto disponveis outras dosagens (5, 10, 15 e 20 mg). Crianas e adolescentes: No recomendado a menores de
18 anos. Compromisso renal: Em doentes com a funo renal ligeiramente alterada (depurao da creatinina 50-80 ml/min) no necessrio ajuste de dose. Em
doentes com compromisso renal moderado (depurao da creatinina de 30 - 49 ml/min), a dose diria dever ser reduzida para 10 mg por dia. Se bem tolerada
aps, pelo menos 7 dias de tratamento, a dose dever ser aumentada at 20 mg/dia. Em doentes com compromisso renal grave (depurao da creatinina 5-29
ml/min) a dose diria dever ser 10 mg por dia. Compromisso heptico: No recomendada a administrao de Axura em doentes com compromisso heptico
grave.CONTRA-INDICAES: Hipersensibilidade substncia activa ou excipientes. ADVERTNCIAS. recomendada precauo em doentes com epilepsia, com
antecedentes de episdios convulsivos ou com factores predisponentes para epilepsia. A utilizao concomitante de outros antagonistas do receptor N-metil-
D-aspartato (NMDA), tais como a amantadina, cetamina ou o dextrometorfano, dever ser evitada. INTERACES: O modo de aco sugere que os efeitos da
L-dopa, dos agonistas dopaminrgicos e dos anticolinrgicos podero ser amplifcados. Os efeitos de barbitricos e neurolpticos podero ser reduzidos. Poden-
do ser necessrio um ajuste da dose. A administrao concomitante de memantina com dantroleno ou baclofeno, pode alterar os efeitos destes medicamentos.
A utilizao concomitante de memantina e amantadina, cetamina, dextrometorfano dever ser evitada, devido ao risco de psicose farmacotxica. A cimetidi-
na, ranitidina, procanamida, quinidina, quinina e nicotina, podem aumentar os nveis sricos da memantina. Reduo dos nveis sricos da hidroclorotiazida..
Notifcados casos isolados de aumento (INR) em doentes tratados concomitantemente com varfarina. Aconselha-se uma monitorizao rigorosa do tempo de
protrombina ou do INR em doentes a tomar simultaneamente anticoagulantes orais. A memantina no inibiu as CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, a favina
monoxigenase, epxido hidrolase ou a sulfatao in vitro. EFEITOS INDESEJVEIS: Tonturas, Alteraes do modo de andar, Convulses, Obstipao, Vmitos, Pan-
creatite, Infeces fngicas, Hipertenso, Trombose venosa/tromboembolia, Cefaleia, Fadiga, Sonolncia, Confuso, Alucinaes, Reaces psicticas. A doena
de Alzheimer tem sido associada a: depresso, ideao suicida e suicdio. Na fase de ps-comercializao estes efeitos foram notifcados em doentes tratados
com Axura. DATA DA REVISO DO TEXTO. Maio de 2008.Medicamento Sujeito a Receita Mdica.Grnenthal, S.A. - R. Alfredo da Silva, 16 - 2610-016 Amadora
Para mais informaes dever contactar o titular do registo. Axura 28 cps. revest. 20 mg. PVP 104,93 . UTN. REG. GER. (37%) 66,11. UTN REG ESP 50,37 .
AXURA

. Mais tempo eu

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Para manter
mais tempo juntos
Longa
preservao
das competncias dirias
Efccia
Boa tolerabilidade
Fcil regime posolgico