2-Pediatrie Diplome - Idg

Universit de Genve Section de Sciences Pharmaceutiques Dpartement dAnesthsiologie, de Pharmacologie et de Soins Intensifs de Chirurgie Service de Pharmacie Hpitaux Universitaires
de Genve
Scurit dadministration et de prparation des mdicaments en pdiatrie

Diplme dEtudes Suprieures Spcialises en Pharmacie Hospitalire
***
Isabella De Giorgi Pharmacienne
*** Genve, janvier 2005
_______________________________________________________________________________________________________
Supervision Dr Caroline Fonzo-Christe, pharmacienne responsable de lunit dAssistance pharmaceutique, Pharmacie des HUG PD Dr Pascal Bonnabry, pharmacien chef, Pharmacie des HUG
Diplme DEtudes Suprieures Spcialises en Pharmacie Hospitalire, Scurit des mdicaments en pdiatrie
Rsum
La connaissance du devenir du mdicament chez lenfant a dbut tardivement. Des accidents graves ont attir lattention sur le fait que son organisme ne traite pas les xnobiotiques de la mme manire que lorganisme dun adulte. Les essais cliniques permettant de mettre au point des mdicaments adapts lenfant en terme de posologie et de forme galnique sont compliqus et surtout peu rentables pour les firmes pharmaceutiques. Des incitatifs financiers sont proposs par les autorits afin de stimuler leur dveloppement. Pourtant, des tudes ont montr quen pratique, des mdicaments non enregistrs ou utiliss hors indications officielles sont administrs aux enfants hospitaliss ou non, quelque soit le pays. Elles ont cependant peu abord les modalits de prparation et dadministration du mdicament lenfant de mme quune comparaison des pratiques aux recommandations douvrages pdiatriques. Ltude prospective ralise durant 23 journes-rcolte sur 468 enfants-jour des units des Soins intensifs de pdiatrie et de Nonatologie aux HUG a port sur une revue des conformits de 2134 observations de mdicaments administrs par rapport aux recommandations officielles et des ouvrages de rfrence pdiatrique (Medicines for Children, NeoFax) et ce toutes les tapes du circuit du mdicament, en mettant laccent sur les critres de prparation et dadministration. Lensemble des donnes rcoltes a t saisi dans une base de donnes Access, labore spcifiquement pour cette tude. Prs de 40% des spcialits utilises ntaient pas enregistres en Suisse (30% des observations totales). La moiti de ces spcialits taient des mdicaments prpars par la pharmacie, soit 45% des observations. Une analyse des conformits sur 68% des observations totales (top 20 des injectables) a rvl que 60% des monographies taient prsentes dans le Compendium Suisse des Mdicaments et 45% de monographies comprenaient des indications pdiatriques. Lanalyse a rvl que les observations taient conformes vis--vis du Compendium pour un tiers dentre elles en ce qui concerne la catgorie denfant, 15% pour la posologie et 60% pour la voie dadministration. La dure dadministration intraveineuse tait respecte dans 40% des cas alors que le dbit tait conforme pour 6% des observations. Concernant les modalits de prparation, les solvants de reconstitution utiliss taient conformes pour 75% dentre eux et la concentration de la solution respectait les donnes officielles dans 34% des cas. Le solvant de dilution tait respect pour un tiers des observations alors que leur concentration tait conforme pour 6% dentre elles. Les rsultats obtenus avec les ouvrages de rfrences pdiatriques permettent de valider plus dobservations mais les taux de conformits obtenus ne dpassaient jamais 80%. Dautres observations concernant la prparation ont t quantifies telles que les faibles volumes de prlvement et linadquation des spcialits pdiatriques aux besoins pratiques.
_______________________________________________________________________________________________________ 3 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004
Cette tude confirme la large utilisation des mdicaments hors indications officielles dans les units de Soins intensifs de pdiatrie et de Nonatologie aux HUG. Ces nonconformits sont en accord avec les autres tudes ayant analys cette problmatique. Elle claire aussi sur le manque de monographies de spcialits pdiatriques et labsence de rubriques pdiatriques spcifiques. La pharmacie hospitalire joue un rle important dans ladaptation posologique et galnique des mdicaments pour la pdiatrie. Des premires mesures correctives ont t mises en place dans le service et lanalyse sera poursuivie et tendue lensemble des observations, pour toutes les voies dadministration recenses afin de dfinir les molcules sur lesquelles les efforts doivent se concentrer en priorit. Une analyse de risque de type AMDEC mettra en lumire les pratiques risque et permettra de les classer par ordre de criticit afin de cibler les actions visant renforcer la scurit demploi du mdicament dans ces units de soins.
Remerciements
Mes sincres remerciements sadressent en premier lieu au Docteur Caroline FonzoChriste, pharmacienne responsable de lunit dassistance pharmaceutique et au Docteur Pascal Bonnabry, pharmacien chef de la pharmacie des HUG, pour la confiance quils mont tmoign, leur enrichissante collaboration et leur grande disponibilit tout au long de ce projet. Je tiens remercier le Professeur Michel Berner, mdecin-chef de service des Soins intensifs de pdiatrie et de Nonatologie, pour mavoir offert sa pleine confiance en ce travail et la possibilit de le raliser au sein de son service. Je remercie le Docteur Riccardo Pfister, mdecin associ responsable de lunit de Nonatologie, pour lide originelle de ce projet ainsi que le Docteur Peter Rimensberger, mdecin associ responsable de lunit de Soins intensifs de pdiatrie, pour leur prcieuse collaboration. Mes remerciements sadressent galement Madame Christelle Picard-Savin et Madame Valrie Bigot, infirmires responsables de lunit de Soins intensifs de pdiatrie ainsi qu Madame Catherine Vassant et Madame Vronique Launoy, infirmires responsables de lunit de Nonatologie, pour leur inestimable contribution ce travail et leurs prcieux clairages, mayant permis de mieux comprendre et apprhender le difficile environnement des Soins intensifs. Un grand Merci aux mdecins internes, aux infirmiers et infirmires pour leur patience et leurs rponses mes multiples questions, en particulier merci JeanYves, aux Valries et Sophie. La base de donnes Access naurait pas pu se concrtiser sans laimable contribution de diffrents intervenants que sont Madame Franoise Roten, enseignante en informatique, pour la cration de la structure de base, Monsieur Stephan Glarner, ingnieur et ami, pour ses multiples conseils pratiques et en particulier pour la cration des requtes, ainsi que Monsieur Massimo De Giorgi, jeune tudiant et frrot, pour son aide prcieuse lors de la saisie des donnes. Mon affection va tous mes collgues de la pharmacie des HUG et plus particulirement Anna, Nicolas, Arabella, Farshid, Laure-Zo, William, Anne-Marie, et Thierry pour leur soutien, leurs conseils et leur amiti. Merci les copains, en particulier Sandra, Ludovic, Viviane, David, Graldine, Eric, Fred, et Anita pour leur amiti et leur soutien dans les pires moments de stress ! I miei pi calorosi ringraziamenti vorrei porgerli a voi, Ada & Tommaso De Giorgi, carissimi genitori, per tutto lamore e il sostegno che mi offrite da ormai 27 anni. La vostra presenza e il vostro aiuto -soppratutto durante questi ultimi mesettisono stati un bene preziosissimo. Un abbraccio forte anch a t, fratellino, che con i tuoi scherzi e le tue risate illumini le giornate pi scure. Non ringrazio Lemo, che si fulminato cos tante ore di sonno e de muriscu mentre io le facevo studiando accanto Tutti quanti formate veramente una squadra eccezionale !
The needs of children should not be made to wait . John F. Kennedy, 1963
Tables des chapitres
1. Elments de thorie
1.1. Pdiatrie
1.1.1. Mdecine nonatale 1.1.2. La Prmaturit 1.1.3. Les Soins intensifs de pdiatrie
13
13
13 14 16
1.2. LEnfant & le Mdicament

1.2.1. Pharmacologie pdiatrique 1.2.2. Galnique pdiatrique 1.2.3. Etudes cliniques en pdiatrie 1.2.4. Ethique en pdiatrie
17
17 20 22 24
1.3. Rglementation
1.3.1. Lgislation 1.3.2. Accords internationaux 1.3.3. Lgislation aux Etats-Unis 1.2.4. Lgislation en Europe 1.2.5. Lgislation en Suisse
25
25 25 25 27 28
1.4. Mdicaments & Enfants : Constat dun problme 1.5. Quantification des besoins sur le terrain
1.5.1. Etudes lhpital 1.5.2. Etudes hors de lhpital 1.5.3. Risques engendrs
30 31
31 34 35
1.6. La pharmacie au service de la pdiatrie

1.6.1. Circuit du mdicament 1.6.2. Lassistance pharmaceutique 1.6.3. Les fabrications pdiatriques par la pharmacie de lhpital
36
36 36 37
1.7. Synthse
39
2. Objectifs de travail 3. Mthodes

3.1. Ebauche dun projet 3.2. Cadre de travail 3.3. Equipe 3.4. Information 3.5. Etude sur le terrain
3.5.1. Echantillonnage 3.5.2. Rcolte des donnes
41 43
43 43 44 45 45
45 45
3.6. Analyse des rsultats

3.6.1. Choix des ouvrages de rfrence 3.6.2. Dfinitions
46
46 46
3.6.3. Slection du top 20 des mdicaments injectables 3.6.4. Critres de validation 3.6.5. Prsentation des rsultats
48 48 50
4. Conception dune base de donnes

4.1. Gnralits 4.2. Particularits 4.3. Protection des donnes
51
51 52 54
5. Rsultats
5.1. Population tudie
5.1.1. Dmographie 5.1.2. Age des enfants 5.1.3. Poids des enfants 5.1.4. Sexe des enfants
55
55
55 55 55 59
5.2. Mdicaments
5.2.1. Nombre dobservations et de spcialits 5.2.2. Mdicaments selon la classification ATC 5.2.3. Mdicaments non enregistrs en Suisse 5.2.4. Mdicaments prpars par la pharmacie 5.2.5. Voies dadministration 5.2.6. Les injectables
60
61
61 65 68 68 69 70
5.3. Mdicaments injectables: analyse du top 20

5.3.1. Nofax et impact sur le top 20 5.3.2. Prsence dans la littrature 5.3.3. Prsence de donnes pdiatriques dans le Compendium 5.3.4. Conformit pour la catgorie denfant 5.3.5. Conformit pour la posologie 5.3.6. Conformit pour le mode dadministration 5.3.7. Conformit de la prparation tape de reconstitution 5.3.8. Conformit de la prparation tape de dilution 5.3.9. Autres remarques concernant la prparation 5.3.10. Synthse
71
71 72 74 76 78 80 82 84 86 87
6. Discussion
6.1. Population tudie 6.2. Mdicaments 6.2.1. Analyse de Pareto
6.2.2. Nombre moyen dobservations par enfant-jour 6.2.3. Rpartition des observations selon le code ATC 6.2.4. Mdicaments non enregistrs en Suisse 6.2.5. Mdicaments prpars par la pharmacie 6.2.6. Mdicaments injectables
89
89 90
90 90 90 91 92 94
6.3. Mdicaments injectables: analyse du top 20

6.3.1. Ouvrages de rfrence 6.3.2. Conformit pour la catgorie denfant 6.3.3. Conformit pour la posologie 6.3.4. Conformit pour le mode dadministration 6.3.5. Conformit de la prparation
94
94 96 96 97 98
6.3.6. Synthse
101
7. Mesures correctives
7.1. Introduction 7.2. Action sur lemploi inexact dune forme galnique : cas de lomprazole oral 7.2.1. Phase dobservation
7.2.2. Test au laboratoire 7.2.3. Donnes de la littrature 7.2.4. Suspension domprazole HUG 7.2.5. Synthse
103
103 103
103 105 105 106 107
7.3. Action sur les volumes de prlvements : cas de lpotine 7.4. Action sur lasepsie lors de la prparation et adaptation du mdicament aux besoins pdiatriques : cas de lmulsion lipidique 7.5. Action sur loptimisation du traitement pharmacologique et rationalisation des prparations pharmaceutiques : cas de lacide folinique 7.6. Synthse
107 108 108 108
8. Conclusion 9. Perspectives
9.1. Introduction 9.2. Analyse de lensemble des donnes rcoltes 9.2.1. Etendue de lanalyse lensemble des observations
9.2.2. Analyse de risque 9.2.3. Propositions damliorations
109 113
113 113
113 113 114
9.3.Cahier de traitement & renseignements essentiels la scurit 9.3.1. Action du groupe de travail Pharmacie aux USIP
9.3.2. Exprience anglaise 9.3.3. Collaboration multidisciplinaire
114
114 115 115
9.4. Incompatibilits physico-chimiques 9.5. Modalits de prparation
116 117
. Abrviations . Bibliographie . Annexes

[Annexe 1] Protocole dtude [Annexe 2] Affiche dinformation [Annexe 3] Grille de rcolte [Annexe 4] Dtail du top 20 des injectables compils par DCI [Annexe 5] Dtail des rsultats de lanalyse du top 20
118 121 133

133 139 140 141 143
1
Elments de thorie
1.1. Pdiatrie
1.1.1. Mdecine nonatale [Lissauer 2002; Avery 1999 ; Cloherty 2004 ]
La nonatologie sintresse la mdecine du nouveau-n, n terme ou prmaturment, jusqu lge de 1 mois. Ainsi, la plus large population prise en charge par une unit de soins en nonatologie est reprsente par les enfants prmaturs ( 1.1.2. La Prmaturit). Mais les nouveau-ns terme peuvent eux aussi ncessiter des soins rapprochs. Cest le cas des nouveau-ns ayant une dtresse respiratoire. Les causes principales sont pulmonaires et sont dues principalement une tachypne transitoire chez le nouveau-n. Elle est en relation avec le retard de rsorption du liquide pulmonaire, survenant plus frquemment aprs une naissance par csarienne. Une supplmentation en oxygne peut tre ncessaire. Lvolution est habituellement favorable en 24 heures. Dautres causes moins frquentes sont linhalation mconiale, la pneumopathie infectieuse, le pneumothorax, lhypertension artrielle pulmonaire persistante du nouveau-n ou une fausse route alimentaire. Llimination du mconium est proportionnelle lge gestationnel (cest--dire lge in utero). A la naissance, le mconium est limin chez 8 20% des nouveau-ns. Sils inhalent du mconium pais par les voies ariennes suprieures et infrieures, une irritation des poumons survient et peut entraner une pneumopathie la fois mcanique et chimique. Ceci prdispose linfection et peut entraner une hypertension artrielle pulmonaire persistante aboutissant des difficults loxygnation. Cette pathologie est trs grave car elle met en jeu le pronostic vital. Dautres causes que linhalation du mconium peuvent aboutir cette pathologie. Lhypertension artrielle pulmonaire entrane une lvation des rsistances vasculaires pulmonaires provocant un shunt droite-gauche au niveau des poumons et au niveau des oreillettes et du canal artriel. Conscutivement, une cyanose peut survenir rapidement aprs la naissance. Une chographie cardiaque en urgence est ncessaire pour confirmer que lenfant ne prsente pas de malformation cardiaque congnitale. La majorit des enfants ont besoin dune ventilation mcanique et dun support hmodynamique de faon permettre une oxygnation suffisante, ainsi que ladministration de mdicaments vasodilatateurs systmiques. Dautres causes peuvent ncessiter lhospitalisation du nouveau-n dans une unit de soins de nonatologie comme le risque infectieux lors de la naissance, lhypoglycmie du nouveau-n, les convulsions nonatales ainsi que les malformations crnio-faciales ou digestives par exemple.
1.1.2. La Prmaturit [Avery 1999 ; Cloherty 2004 ; Laugier 1991 ; Lissauer 2002]
La rduction spectaculaire de la mortalit nonatale ainsi que lamlioration de la qualit de vie, mme chez les grands prmaturs, dans les pays dits dvelopps sont lies aux progrs raliss dans la prise en charge de la femme enceinte et des nouveau-ns ainsi que des nouvelles technologies dveloppes en ranimation nonatale. Du coup, la mdecine se fait de plus en plus incisive et intensive et repousse toujours plus loin la limite de la viabilit. Les dfinitions de la prmaturit sont admises relativement par tous : un enfant n avant la 37me semaine de gestation est considr comme prmatur. Un grand prmatur est dfini comme un enfant n avant la 32me semaine gestationnelle alors que lextrme prmaturit est dfinie comme toute naissance avant la 28me semaine de gestation. Mais il est galement important de sinquiter du poids du nouveau-n. Un retard de croissance est dfini lorsquil est infrieur au 10me percentile par rapport lge gestationnel. Les enfants en retard de croissance sont pour la plupart des enfants prmaturs mais certains peuvent tre terme voire post mature. Ainsi, un petit poids de naissance est dfini pour des poids infrieurs 2.5kg, les trs petits poids sont infrieurs 1.5kg alors que les petits poids extrmes sont infrieurs 1.0kg. On distingue des retards de croissance dysharmonieux et harmonieux, o les causes sont diffrentes. Dans les pays dits en voie de dveloppement , la cause des nouveau-ns de petit poids de naissance est principalement attribuable une restriction de la croissance intra-utrine cause par la sous-nutrition maternelle ainsi que les infections chroniques durant la grossesse. Dune manire gnrale, lincidence des naissances prmatures augmente, ceci tant en relation avec une augmentation de naissances multiples, essentiellement dues au recours aux techniques de reproduction assiste [Tucker 2004]. Mais cette augmentation est aussi imputable au recensement de plus de nouveau-ns prmaturs qui, sans les progrs de la mdecine nonatale, seraient morts et donc non comptabiliss. Environ 15 20% denfants naissent prmaturment cause de complications ftales ou maternelles lors de la grossesse, principalement des dsordres hypertensifs. Parmi les facteurs de risques plus ou moins tablis associs un risque de naissance prmature figurent les infections des voies gnitales, le tabagisme, la pr-clampsie, un accouchement prmatur antrieur, un dcollement prmatur du placenta ainsi que des facteurs psychologiques comme le stress, lanxit et la dpression [Kramer 1998]. Lorsquune menace daccouchement prmatur se prsente, en particulier avant la 32me semaine de gestation, les mamans risque sont transfres avant laccouchement dans des centres permettant la ranimation nonatale : on parle de transfert in utero . Le ftus devient donc un patient part entire [Hohlfeld 2000]. On administre alors la mre des corticodes qui permettent de rduire de 40 60% lincidence des dtresses respiratoires ainsi que le risque dhmorragie crbrale intraventriculaire. Ladministration antnatale de corticodes est associe une rduction denviron 50% de la mortalit nonatale [Prescrire 2002]. Les corticodes favorisent la maturation pulmonaire par la production de surfactant, mlange de lipoprotines scrtes par lpithlium alvolaire qui
augmente la tension de surface des alvoles et empche un collapsus alvolaire et des anomalies dchanges gazeux. Les problmes mdicaux pouvant tre lis lenfant prmatur concernent limmaturit des diffrents organes et la ncessit dune ranimation la naissance. La Socit Suisse de Nonatologie a mis des recommandations concernant la prise charge des nouveau-ns par lunit de soins en nonatologie [SSN 2000]. La svrit de la dtresse respiratoire dtermine largement lvolution nonatale et le devenir de lenfant. Limmaturit pulmonaire est responsable du syndrome de dtresse pulmonaire (SDR) ou maladie des membranes hyalines (MMH). Elle ncessite une assistance respiratoire en pression positive expiratoire continue (CPAP) et linjection endotrachale de surfactant. Le risque de la MMH est le passage la chronicit avec la dysplasie broncho-pulmonaire (insuffisance respiratoire chronique de la prmaturit). Limmaturit pulmonaire est galement responsable de pneumothorax et dapnes-bradycardies ncessitant une stimulation par ladministration de cafine. Limmaturit cardio-vasculaire est exprime par le retard de la fermeture du canal artriel ncessitant parfois une occlusion pharmacologique ou chirurgicale. Labsence de rserves adipeuses, la finesse de la peau et limmaturit de la thermorgulation exposent le prmatur lhypothermie et des troubles mtaboliques tels que lhypoglycmie et lhypocalcmie. Limmaturit digestive impose une alimentation progressive par gastroclyse. Une complication frquente (2 6%) du grand prmatur est lentrocolite ulcro-ncrosante (NEC). Limmaturit hpatique est la cause dictre, la toxicit tant prvenue par photothrapie. Limmaturit rnale doit tre prise en compte lors de ladministration de mdicaments excrts via les reins comme les aminoglycosides ou le furosmide. Limmaturit crbrale expose le grand prmatur une hmorragie intracrnienne ou une ischmie crbrale. Finalement, les dfenses immunitaires sont peu efficaces de part le faible nombre dimmunoglobulines prdisposant un risque infectieux. La prsence de cathters, dintubation ou de sondes et le fait dtre lhpital augmente ce risque. Un accent est mis sur la qualit des soins ainsi que lattnuation du stress provoqu par la douleur, le bruit ou la lumire vive. Les soins sont limits et regroups dans la journe. La prsence des parents est trs importante, le plus tt possible ds la naissance. La prise en charge de prmaturs ns la limite de la viabilit induit des problmes thiques et lapprciation des risques et des squelles quelle peut engendrer nest pas consensuelle. Ainsi, il existe les partisans du droit la vie et ceux prnant la qualit de la vie. Ces deux ples dopinions sont illustrs par un rapport dun symposium ayant eu lieu en septembre 2003, o des experts suisses et allemands en soins intensifs de nonatologie diffraient dans leurs points de vue concernant la prise en charge des prmaturs ns avant la 25me semaine de gestation [Tuffs 2003]. Le professeur Mssinger, mdecin chef de la division de Nonatologie au CHUV Lausanne, faisait remarquer que les donnes, spcialement concernant le devenir long terme, pour assurer un pronostic clinique sr sont encore maigres, citant ltude EPIcure [Wood 2000]. Cette tude mettait en vidence quun tiers des enfants ns en dessous de la 25me semaine gestationnelle survivaient et que prs de 70% des prmaturs mourraient quant bien mme des soins optimaux en nonatologie leur taient apports. La moiti des
survivants prsentaient des affections svres. Lquipe allemande tait favorable une prise en charge plus prcoce, favorisant le droit la vie. Une tude australienne a valu limpact financier de la prise en charge des tous petits pour des actions mdicales peu performantes et lance le dbat concernant lutilisation de cet argent pour lamlioration de la surveillance des femmes enceintes afin de dpister celles qui prsentent un haut risque daccouchement prmatur [Prescrire 1990]. Dun autre ct, il est relativement difficile dvaluer lvolution long terme tels que les performances intellectuelles ou les difficults scolaires puisque les tudes du devenir lge scolaire peuvent tre biaises par linfluence du milieu familial, socio-conomique et culturel ainsi que par la difficult dobtenir des groupes tmoins corrects [Mazeyrac 1993].
1.1.3. Les Soins intensifs de pdiatrie

Une unit de soins intensifs doit pouvoir accueillir et prendre en charge un large panel de patients pdiatriques en terme dge et de pathologies, telles que des nouveau-ns avec des malformations anatomiques et physiologiques majeures, des patients aux infections menaant leur vie, des enfants polytraumatiss suite des accidents, des prises en charge post-opratoires et post-greffes ou des enfants prmaturs intubs [Stokes 1999]. Des supports respiratoires sont souvent utiliss comme des ventilateurs mcaniques pour les enfants dans le coma par exemple. Un systme de monitoring des donnes cardiaques et ventilatoires est branch chez chaque patient afin de suivre en permanence ses fonctions vitales. De nombreuses tubulures sont rattaches au patient, que se soit des tubulures pour ladministration des mdicaments, de lalimentation, des sondes urinaires, des drains thoraciques ou des intubateurs. Des ranimations cardio-pulmonaires sont souvent effectues et des traitements analgsiques et sdatifs puissants sont instaurs. Il nest pas rare dutiliser des mdicaments faible marge thrapeutique. Les traitements mdicamenteux sont nombreux et complexes et sont administrs la plupart du temps par voie parentrale. Des dispositifs mdicaux tels que des pompes volumtriques ou des pousses-seringues sont utiliss pour administrer les mdicaments ; un systme dalarme dans chaque appareil avertit le soignant de problmes techniques, mdicamenteux (prcipit) ou de manipulation. Un soutien psychologique est ncessaire, que ce soit pour le patient ou pour sa famille. Le taux de mortalit est lev et il nest pas rare de devoir, un moment donn, suspendre la thrapeutique et assurer des soins palliatifs [Reedy 1987].
1.2. LEnfant & le Mdicament

1.2.1. Pharmacologie pdiatrique [Aujard 1992 ; Biollaz 2001 ; Szorady 1988 ; Collart 1991 ; Loebstein 2000]
La connaissance du devenir du mdicament chez lenfant a dbut tardivement, dans les annes cinquante par celle de ses effets toxiques (malformations des ftus suite ladministration de thalidomide la mre ; membres phocomles) puis par celle des paramtres cintiques diffrents selon la catgorie dge. Ainsi, des accidents graves ont attir lattention sur le fait que lorganisme dun enfant, en particulier du ftus, du nouveau-n et du jeune enfant ne traitait pas les xnobiotiques de la mme manire que lorganisme dun adulte. Une priode dobservations cliniques a permis la prvention primaire de nombreux accidents mdicamenteux nots chez lenfant en croissance et en continuelle maturation structurelle et fonctionnelle. Les tudes de cintique nont t possibles que grce la mise au point de techniques de dosage sur de petites quantits de plasma, permettant des dosages rpts. Toutefois, les donnes pharmacocintiques et pharmacodynamiques chez lenfant restent encore peu nombreuses. Lenfant est un organisme humain en maturation. Ladministration dune dose adulte proportionnelle au poids de lenfant dun mdicament ne permet pas dobtenir une concentration plasmatique lquilibre quivalente car lenfant nest pas un adulte en miniature. Au cours de sa maturation, lenfant, et qui plus est lenfant n prmaturment, subit des transformations physiologiques complexes qui modifient considrablement le devenir du mdicament. Cest pourquoi ladaptation de la posologie doit se faire en fonction de la tranche dge. Ces modifications physiologiques portent sur toutes les tapes du devenir du mdicament dans lorganisme : labsorption du mdicament, sa distribution, son mtabolisme hpatique et son limination rnale. Absorption et biodisponibilit Concernant ladministration orale, les nouveau-ns prsentent un pH gastrique lev (situ entre 6 et 8) qui rejoint des valeurs adultes vers la troisime anne de vie seulement. Lvacuation gastrique est ralentie et le pristaltisme intestinal est faible et irrgulier. La scrtion biliaire est diminue et la flore intestinale est encore incomplte. Ainsi, la biodisponibilit et le taux de rsorption dun mdicament peuvent tre influencs par ces facteurs et ainsi conditionner la dure et lintensit de leffet thrapeutique chez lenfant. Labsorption cutane des mdicaments surtout lipophiles- est proportionnellement plus importante chez le nouveau-n et le nourrisson que chez ladulte de part la finesse de la peau et sa vulnrabilit ainsi que du rapport de la surface cutane sur le poids, beaucoup plus lev que chez ladulte. Des problmes peuvent survenir par lapplication cutane de certains mdicaments tels que les crmes contenant des corticostrodes pouvant conduire un syndrome de Cushing ou un retard de croissance, des intoxications aux salicylates ou au camphre ou une hypothyrodie suite lapplication de produits iods. La prsence de couches-culottes joue le rle
dun pansement occlusif pour des mdicaments appliqus sur le sige, ce qui augmente leur absorption cutane. La rsorption des mdicaments au niveau des muscles lors dinjection intramusculaire est dpendante du flux sanguin musculaire, qui varie au cours de la maturation. La musculature chez le nouveau-n est encore peu dveloppe et la vitesse de rsorption des mdicaments par cette voie est alatoire et souvent rduite. Labsorption rectale est variable et seuls les mdicaments large marge thrapeutique devraient tre administrs par cette voie. Distribution La distribution des mdicaments est fonction de la dimension des compartiments de lorganisme, du dbit sanguin, de leur liaison aux protines et de la permabilit des membranes. Ces diffrents facteurs prsentent des changements au cours de la maturation de lenfant. La quantit deau totale dans lorganisme dun nouveau-n reprsente environ 75% du poids du corps, 85% pour un prmatur. Cette quantit diminue avec lge pour atteindre 60% vers 1 an, soit la valeur adulte. Leau extracellulaire reprsente environ 45% la naissance et diminue au cours des premires annes de vie pour atteindre 15% lge adulte. Certains mdicaments comme la digoxine ou la pnicilline se rpartissent dans cet espace extra-cellulaire et prsentent ainsi un volume de distribution plus grand que chez ladulte. Il faudra ainsi donner une dose par poids corporelle suffisamment leve si un pic plasmatique efficace veut tre atteint. Les variations des volumes liquidiens sont en troite corrlation avec les modifications de la surface corporelle, de sorte que celle-ci est souvent utilise pour dterminer la posologie approprie. La liaison des mdicaments aux protines plasmatiques dtermine galement la concentration active de mdicament dans son espace de distribution et finalement son lieu daction. La concentration des protines plasmatiques, et en particulier de lalbumine, est diminue chez le nouveau-n et davantage chez le prmatur. De plus, des substances endognes telles que la bilirubine et les acides gras libres ont une concentration lgrement plus leve et entrent en comptition pour la liaison protique. Cest vers lge dun an que la liaison des mdicaments aux protines atteint des valeurs adultes. La barrire hmato-encphalique nest pas trs efficace chez le nouveau-n. La pntration intracrbrale de morphine ou de barbituriques est acclre dans les premiers mois de vie. Mtabolisme hpatique Les ractions de phase I et II sont, le plus souvent, diminues chez le jeune enfant. Ainsi, pour les molcules principalement limines par le foie, leur clairance est plus faible, leur vitesse dlimination ralentie et leur demi-vie en est prolonge par rapport ladulte. Parmi les ractions de phase I, on constate qu la naissance, le mtabolisme oxydatif est peu actif, en particulier chez le prmatur. Par exemple,
le foie immature ne peut hydroxyler le diazpam dont la demi-vie normale de 17 heures pour un foie fonctionnel est diminue 75 heures chez le nouveau-n. Le CYP3A7 est le cytochrome P450 majeur chez le foetus, entre 30 et 50%, mais il disparat ds la naissance. Son rle nest pas encore bien compris. Certaines ractions du mtabolisme sont parfaitement fonctionnelles et matures ds la naissance, telle que la sulfo-conjugaison, qui semble compenser le dficit en glucuro-conjugaison pour des molcules mtabolises par les deux systmes enzymatiques. Le dfaut de glucuro-conjugaison est lorigine du Gray Baby Syndrome , o le chloramphnicol administr doses pharmacologiques entrane des toxicits par accumulation dans lorganisme pouvant menacer le pronostic vital. La maturation des voies mtaboliques se fait des vitesses diffrentes si bien que lge auquel lactivit enzymatique atteint le niveau adulte est trs variable selon la voie. Parfois, lactivit de certaines voies mtaboliques est plus importante chez le nourrisson et lenfant que chez ladulte. Ceci se traduit par une clairance faible chez le nouveau-n, puis plus leve chez le nourrisson et lenfant que chez ladulte, comme cest le cas pour la thophylline. Le mtabolisme du nouveau-n et du ftus peut tre acclr par induction enzymatique lors dexpositions rptes certains mdicaments tels que les salicylates, le phnobarbital ou la phnytone. Ainsi, on observe une clairance plus leve et une vitesse dlimination plus rapide que celles observes chez des nouveau-ns de mme ge. Des interactions mdicamenteuses peuvent compromettre llimination hpatique comme cest le cas pour la thophylline lorsquelle est administre avec lrythromycine. Les enfants prsentant un dficit gntique de certains systmes enzymatiques sont risque de toxicit tel que le dficit en glucose-6-phosphate deshydrognase qui peut entraner un ictre hmolytique. Elimination rnale Le rein est le principal organe dlimination des mdicaments et les mcanismes qui sont en jeu sont la filtration glomrulaire et la scrtion et la rabsorption tubulaire. Ces mcanismes ne sont pas matures la naissance et encore moins chez le nouveau-n prmatur. La filtration glomrulaire est trs faible chez le nouveau-n (1-3 ml/min) mais augmente brutalement au cours des 2 3 premiers jours pour atteindre des valeurs adultes (100-120 ml/min) au cours de la 1re anne de vie. Ces variations de la maturation du systme rnal sont illustres par la gentamicine dont la clairance et la demi-vie varient de faon linaire avec lge gestationnel et de faon exponentielle avec lge post-natal [Pons 1988]. Le faible taux de filtration glomrulaire ncessite une augmentation de la posologie des thiazides par exemple, pour quune concentration suffisante atteigne le tubule distal, lieu daction de ces diurtiques. Dans ce cas de figure, le nouveau-n se comporte comme un adulte prsentant une insuffisance rnale chronique avance. La scrtion tubulaire est diminue chez le nouveau-n. Ainsi, des molcules qui sont activement scrtes par le tubule rnal comme le furosmide ou les pnicillines telles que lamoxicilline voient leurs demi-vies prolonges. Schmatiquement, la diminution de llimination rnale des mdicaments, lie limmaturit de lorgane, implique ladministration de doses plus faibles que chez
ladulte et laugmentation de la demi-vie dlimination implique souvent une augmentation de lintervalle entre les doses. Posologie Paracelse (1493-1541) a dit un jour que toutes les substances sont des poisons : ce qui fait la diffrence entre un remde et un poison, cest la dose. Le but dun traitement est donc dadministrer la dose optimale afin datteindre lefficacit, sans entraner la toxicit. Les doses recommandes pour ladministration chez lenfant sont bases sur un fractionnement des doses normales pour un adulte normal en fonction de lge, du poids corporel ou de la surface corporelle de lenfant. Une posologie qui ne tient compte que du poids corporel doit souvent tre adapte aux diffrents groupes dge afin dviter de sous-doser un traitement ou, au contraire, dintoxiquer lenfant. Au-del des deux premires annes de vie, les processus dlimination peuvent tre considrs comme pratiquement arrivs maturit de sorte que la dose pdiatrique peut tre calcule en fonction de la dose adulte. La posologie la plus approprie est celle qui adapte la dose adulte la surface corporelle de lenfant.
1.2.2. Galnique pdiatrique [Aiache 1997 ; Aujart 1992 ; Bernheim 1989 ; Nahata 19992; Prescrire 20001]
Ladaptation des formes mdicamenteuses lusage pdiatrique est ncessaire pour deux raisons principales : Lajustement de la dose du mdicament la posologie prescrite ; Ladaptation de la forme galnique son administration chez lenfant. Voie orale Le mdicament pdiatrique idal doit tre une forme orale, efficace, bien tolre, peu coteuse et avoir une bonne saveur, cest--dire un got acceptable, un bon arrire-got et une bonne odeur et si possible un aspect agrable [Pawar 2002]. Les enfants de moins de 5 ans avalent difficilement des comprims ou des capsules entires en raison de leur taille. Par ailleurs, le comprim est difficilement fractionnable de manire prcise. De plus, si ce dernier est revtu dun enrobage gastro-rsistant ou formul de manire librer de faon retarde le principe actif, il ne faut pas casser ou craser le comprim car les proprits pharmacocintiques deviennent alatoires, la saveur ou la stabilit du principe actif sont modifies. Aussi, des formes galniques liquides sont souhaites comme les solutions, les sirops, les suspensions, les gouttes ou les mulsions. Les poudres et les granuls pour suspensions rsolvent le problme de linstabilit des principes actifs en milieu aqueux. De plus, ltape de dsagrgation est supprime et ces formes galniques prsentent lavantage dune action plus rapide. Par contre, les principes actifs sensibles au pH acide et administrs par voie orale ne sont pas protgs de
laction des sucs gastriques contrairement ladministration parentrale, moins dun artifice protecteur. Outre le principe actif, des ingrdients inertes, les excipients, doivent tre ajouts la prparation afin den optimiser la galnique tels que des agents paississants, des agents sucrants ou des armes, des colorants ainsi que des agents solubilisants, des stabilisants, des agents conservateurs pour les liquides multidoses, etc. Linnocuit de ces ingrdients nest pas toujours garantie et des accidents sont survenus chez lenfant suite ladministration dexcipients quil ne tolre pas [Di Paolo 2002]. Ainsi, des cas de Gasping Syndrome (collapsus cardio-vasculaire) ont eu lieu suite linjection de solutions intraveineuses contenant de lalcool benzylique, un agent conservateur que lenfant, qui plus est le prmatur, ne pouvait mtaboliser en raison de son immaturit hpatique. Des ractions de type allergiques peuvent survenir lors dadministration de chlorure de benzalkonium, un agent conservateur souvent retrouv dans les prparations antiasthmatiques. Le lactose, utilis comme diluant dans la fabrication de formes orales, peut provoquer des diarrhes, des crampes abdominales et des flatulences chez des enfants dficients en lactase. Le rcipient est galement important : il doit permettre un prlvement facile et prcis mais ne doit pas pouvoir tre ouvert par un enfant. Il doit rester inerte vis-vis de son contenu. Une tude ralise la pharmacie des HUG a dtermin la fiabilit des flacons compte-gouttes pour ladministration des solutions orales en mettant au point un test standardis et en lappliquant huit spcialits pdiatriques [Ansermot 2002]. Il a t mis en vidence une importante variabilit dans lexactitude des doses dlivres par les diffrents flacons, dont certaines ne rpondaient pas aux exigences de la Pharmacope. Afin de garantir lefficacit et la scurit du mdicament, les compte-gouttes devraient tre remplacs par un dispositif de prlvement gradu en volume. Voie parentrale Les prparations pour usage parentral sont des produits striles destins tre injects travers la peau. La voie parentrale limine le problme dintolrance gastrique, dimpermabilit intestinale ou dinstabilit en milieu acide. Mais les dosages des formes pharmaceutiques destins la voie parentrale doivent tre adapts afin dviter des dilutions ou des prlvements de trs faible volume qui rduisent la prcision. Ladministration de faibles volumes peut galement aboutir une perte de la dose totale dans le volume mort des tubulures. Ladministration par voie parentrale est beaucoup plus coteuse que celle effectue par voie orale.
1.2.3. Etudes cliniques en pdiatrie [Aujard 1992 ; Biollaz 2001]

Lessai thrapeutique est la dmonstration scientifique de lefficacit du mdicament pour une pathologie prcise ainsi quune valuation de sa scurit demploi. Les diffrents intervenants dune tude clinique sont bien identifis. Les responsables directs de la recherche sont dune part le promoteur, qui prend linitiative de la recherche, et dautre part linvestigateur qui la dirige et en surveille la ralisation. Un comit dthique doit pralablement avoir approuv le dossier complet que lui soumet linvestigateur alors que le promoteur doit notifier lInstitut Suisse des Produits Thrapeutiques (Swissmedic) son intention de mener un essai clinique avec un agent thrapeutique. Swissmedic attribue un numro de rfrence au mdicament test. Ltude peut alors dbuter conformment aux Bonnes Pratiques des Essais Cliniques [GCP web]. Des tudes cliniques chez lenfant sont indispensables puisquil prsente des caractristiques pharmacocintiques particulires en fonction de lge telles que limmaturit des fonctions dlimination chez le nouveau-n ou lacclration du mtabolisme hpatique chez le nourrisson. Au niveau pharmacodynamique, les donnes sont encore moins claires telles que le retentissement que peut avoir le mdicament sur le cerveau ou la croissance, mais la toxicit sur les os et les cartilages des quinolones illustre limpact que le mdicament peut avoir sur lorganisme de lenfant. Un autre argument en faveur des essais cliniques chez lenfant concerne le fait que des mdicaments traitant des pathologies exclusivement pdiatriques ne peuvent tre valus que sur cette population, tel que par exemple lalprostadil (Prostin VR) destin maintenir, en priode nonatale, la permabilit du canal artriel lors de cardiopathies congnitales. Les phases cliniques Avant ladministration lhomme, des tudes prcliniques doivent tre effectues sur lanimal afin den juger lactivit, la toxicit aigu et chronique, la tratogense, la carcinogense ainsi que la pharmacodynamie et la pharmacocintique du mdicament. La mise au point des agents thrapeutiques passe ensuite par quatre phases cliniques. La premire phase a pour but dvaluer la tolrance du principe actif chez ltre humain. Elle seffectue sur un groupe restreint de personnes, la plupart du temps chez des volontaires sains. Cette phase permet dtablir un profil pharmacocintique et pharmacodynamique prliminaire chez lhomme, avec entre autre la dtermination de la dose minimale active et lacceptabilit du mdicament. Lenfant nest jamais inclu dans une telle tude. La seconde phase a pour objectif dvaluer lefficacit du mdicament et sa scurit court terme chez un nombre restreint de volontaires malades. Cette tude est souvent effectue selon un protocole comparatif ( un placebo ou un mdicament de rfrence) et vise dterminer les doses et les posologies appropries et si possible, de faire apparatre clairement les relations
dose/rponse afin de fournir une base optimale pour la ralisation dessais plus large chelle. La phase 2 peut tre effectue en pdiatrie aprs avoir obtenue les donnes chez ladulte durant la phase 1. La dose de dpart est calcule partir des doses adultes, en tenant compte des donnes thoriques de la pharmacocintique du dveloppement et de celles obtenues avec des molcules chimiquement et structurellement (configuration dans lespace) proches. Seule la tranche dge concerne par le mdicament bnficie dune tude pharmacocintique. La plupart du temps, il sagit dadministrer des doses uniques chez peu denfants. Cependant, la mesure des concentrations plasmatiques aprs des doses rptes devient indispensable lorsque le traitement est prvu pour tre de longue dure. Ces tudes ne peuvent tre entreprises que sil existe une forme galnique adapte aux posologies utilises en pdiatrie. La troisime phase a pour but dvaluer lutilit ou la supriorit du mdicament par rapport aux mdicaments de rfrence. Elle seffectue sur des groupes de patients plus importants et, si possible, diversifis. Le type et le profil des effets indsirables y sont tudis ainsi que les caractristiques spcifiques de lagent thrapeutique. Les essais sont raliss de prfrence contre placebo ou contre la molcule de rfrence selon un protocole contrl en double insu avec randomisation, mais dautres types dessais peuvent tre effectus. De faon gnrale, les conditions lors des essais de phase 3 devraient tre aussi proches que possible des conditions normales dutilisation. Les essais de phase 3 sont indispensables en pdiatrie. Une tude cintique pdiatrique incluant la fixation sur lalbumine est ncessaire sil sagit dun mdicament destin aux nouveau-ns. Sil lon veut tester une molcule traitant une pathologie banale avec une alternative thrapeutique existante et quil sagit dun principe actif peu innovant, ltude de phase 3 sera entreprise chez lenfant aprs avoir acquis des renseignements suffisants sur le rapport bnfice/risque chez ladulte lors des essais de phase 2,3 et 4 (par exemple : valuation des antibiotiques, mdicaments agissant sur le reflux gastrooesophagien, etc.). Si la pathologie est grave, sans alternative thrapeutique (par exemple : SIDA, cancers, etc.) et si le produit apparat innovant, la phase 3 pdiatrique est mene paralllement celle de ladulte. Labsence de phase 3 chez lenfant doit tre clairement mentionne dans la monographie du Compendium et le mdicament est alors contre-indiqu chez lenfant. Ainsi, en fin de phase 3, le mdicament peut obtenir une autorisation de mise sur le march (AMM). La phase 4 dun mdicament dbute ds sa mise sur le march et a pour objectif la surveillance, par la pharmacovigilance et lvaluation de lintrt thrapeutique ainsi que lvaluation de stratgies thrapeutiques. Des essais cliniques en vue dtudier des nouvelles indications ou de nouveaux modes dadministration ainsi que de nouvelles associations sont considrer comme des essais possibles pour un nouvel agent thrapeutique.
1.2.4. Ethique en pdiatrie

Les Accords de Nuremberg formuls en 1947 en rponse lexprimentation inhumaine perptre dans les camps nazis sont la base, lchelle internationale, des directives thiques pour la recherche clinique impliquant ltre humain [Caldwell 2004]. Ainsi, le consentement libre, clair et crit est requis avant tout essai clinique. Pour que ce consentement soit libre, il faut que les sujets soient indpendants de linvestigateur et de lexprimentateur. Pour que le consentement soit rel, il doit tre donn par crit et pour quil soit clair, le sujet doit tre averti des conditions de ralisation de ltude, des bnfices attendus, des contraintes et des risques prvisibles ainsi que de son droit de refuser de participer ou de se retirer tout moment de ltude. La dclaration dHelsinki a t rdige en juin 1964 par lAssociation Mdicale Mondiale en vue de servir de guide tout mdecin procdant des recherches biomdicales sur lhomme [Prescrire 2001]. Elle est revue et mise jour priodiquement. Une srie de recommandations dfinissent les devoirs et les obligations de lexprimentateur face au sujet dexprimentation. Parmi les principes fondamentaux figurent les recommandations concernant lenfant. Ainsi, linvestigateur doit obtenir le consentement clair du reprsentant lgal de lenfant. De plus, lorsque lenfant est apte exprimer son accord la participation ltude, linvestigateur doit obtenir cet accord accompagn de celui de son reprsentant lgal. Pour les enfants, le consentement est donc donn par les parents ou par le tuteur lgal, bien quil sagisse plutt dune autorisation, sans consentement rel de lenfant. Ainsi, ce consentement est souvent difficile donner : il est beaucoup plus simple de sengager que dengager autrui, dautant plus lorsquil sagit de son propre enfant. Une tude australienne a enqut sur les motivations et les caractristiques socio-dmographiques des parents qui acceptaient ou refusaient que leur enfant participe un essai clinique. Les parents qui acceptaient (n=68) avaient souvent un niveau dducation ou professionnel infrieur ceux qui refusaient (n=42) et taient socialement moins insrs. Les motivations taient de contribuer la recherche clinique , tre utiles aux autres mais ils y voyaient galement une occasion pour rencontrer des gens , plus dun tiers pensaient ainsi obtenir un meilleur accs aux soins et deux tiers des parents ont accept pour faire plaisir aux organisateurs de ltude [Harth 1990]. Sur les 42 parents qui ont refus, 40 lont fait par crainte deffets indsirables. Cette tude rvle un problme thique important car un certain nombre de manuvres de sduction peuvent facilement arracher un consentement des sujets en tat de fragilit. Les difficults dengagement des enfants dans un essai clinique pour des raisons thiques ne sont donc certainement pas ngliger.
1.3. Rglementation
1.3.1. Lgislation
Lobjectif principal dune autorisation de mise sur le march (AMM) est le contrle de la production, la distribution et la commercialisation du produit pharmaceutique. Linformation que doit fournir le fabricant est value afin de dfinir au mieux les indications thrapeutiques, la posologie efficace et sre ainsi que les caractristiques du patient telles que lge ou le poids pour lesquels le mdicament peut tre utilis. Ces donnes sont inscrites dans un Compendium valid par lautorit. Ces informations doivent tre bases sur des tudes cliniques effectues sur un chantillon de la population afin de dterminer la scurit et lefficacit du mdicament avant de le librer la population totale. Lorsquun mdicament nest pas enregistr auprs des autorits, il ne bnficie pas dAMM, que ce soit pour ladulte ou lenfant. Les anglo-saxons parlent d unlicensed drugs. Les mdicaments en cours de dveloppement, ceux qui sont retirs du commerce et les mdicaments enregistrs dans dautres pays sont des mdicaments unlicensed car non enregistrs dans le pays. Les off-label drugs des anglo-saxons dsignent des mdicaments qui ont reu une AMM mais qui sont utiliss en dehors des recommandations officielles reconnues par les autorits comptentes.
1.3.2. Accords Internationaux

L ICH, cest--dire l International Conference on Harmonisation est un organisme international qui rassemble des experts des industries pharmaceutiques ainsi que des membres des autorits rglementaires dEurope, du Japon et des Etats-Unis [ICH web]. Lobjectif de lICH est dmettre des recommandations afin daboutir une harmonisation dans linterprtation et lapplication des directives techniques et des exigences concernant lenregistrement des mdicaments permettant dviter le duplicata dessais durant la phase de recherche et de dveloppement de nouvelles molcules. Cet organisme a entre autre mis des directives spcifiques lenregistrement des mdicaments nommes International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use .
1.3.3. Lgislation aux Etats-Unis

Aux Etats-Unis, la FDA est lagence fdrale publique charge dvaluer les bnfices et les risques des produits de sant tels que les mdicaments et les dispositifs mdicaux. Elle veille la scurit des aliments et de certains produits de consommation courants prsentant un risque potentiel pour la sant tels que les cosmtiques ou les appareils metteurs de radiations (tlphones portables, fours micro-ondes, etc.) [FDA web]. Le statut de mdicament orphelin a t lgifr en 1983 aux Etats-Unis par le Orphan Drug Act afin dintresser les firmes pharmaceutiques aux maladies rares, puisquil constitue a priori un march peu rentable du fait du petit nombre
de malades concerns [Orphan 1983]. Ce statut dispense les firmes de divers frais avant dobtenir une autorisation de mise sur le march (AMM) et fait ainsi office de mesure incitative. Cette loi a eu un cho trs favorable auprs des industriels puisque 64 mdicaments orphelins destins traiter 74 maladies considres comme rares ont t mis sur le march tasunien entre 1983 et 1992, contre 34 seulement pendant les 15 annes prcdentes [Prescrire 1992]. Une similitude entre labsence de recherche pour les maladies rares et les mdicaments pdiatriques existe. Ainsi, de nombreux lments de Orphan Drug Act ont inspir les lois pour lincitation la recherche mdicamenteuse pdiatrique. Le 21 novembre 1997, le Food and Drug Administration Modernization Act est sign [FDAMA 1997]. La FDA prend ainsi des mesures rglementaires et conomiques concernant les mdicaments dont le nombre de prescriptions, relles ou potentielles, chez lenfant dpasse cinquante mille par an et les mdicaments susceptibles dapporter un bnfice tangible. Pour les demandes dautorisation de mises sur le march de nouveaux mdicaments, les firmes doivent fournir les donnes de scurit et defficacit simultanment chez ladulte et chez lenfant, dans les diffrents groupes dge et sous des formes adaptes lenfant. Pour les mdicaments dj commercialiss chez ladulte, la FDA a tabli une liste de 400 mdicaments prioritaires. En compensation, la Pediatric Exclusivity Provision peut sappliquer et les firmes bnficient dincitations conomiques, par la prolongation de la licence de 6 mois supplmentaires [Prescrire 20002]. La Pediatric Exclusivity Provision tait prvue jusquau 1er janvier 2002. En 1998, la Pediatric Rule est adopte et contraint lindustrie dvelopper des formes pdiatriques pour tout nouveau produit dpos dont lusage et les bnfices pour la pdiatrie sont significatifs. En cas de non-respect de cette rglementation, la FDA peut avoir recours aux tribunaux [Pediatric Rule 1998]. Le 17 octobre 2000, le Childrens Health Act est sign. Cette loi concerne la recherche en pdiatrie et prvoit de runir des fonds afin de financer la recherche clinique en pdiatrie par le NIH (National Institut of Health). En janvier 2001, la FDA soumet au Congrs un rapport concernant la Pediatric Exclusivity Provision . Le bilan est positif : 21 nouvelles indications ( label ) pdiatriques ont t introduites et plus de 400 tudes cliniques ont dbut en trois ans. La priode dapplication de la Pediatric Exclusivity Provision sest termine au dbut de lanne 2002. Suite au succs obtenu par la stimulation de nouvelles tudes cliniques pour traiter des enfants dans les diffrentes classes dge, la Pediatric Exclusivity Provision a t retenue comme le Best Pharmaceuticals for Children Act [Roberts 2003 ; Budetti 2003]. Ainsi, Le Congrs tasunien adopte le 4 janvier 2002 le Best Pharmaceuticals for Children Act qui offre une extension de 6 mois de lexclusivit du march pour toute nouvelle formulation tudie en pdiatrie [Best Pharmaceuticals 2002]. Le NIH est mandat en collaboration avec la FDA pour dresser chaque anne une liste des mdicaments prioritaires ayant besoin dessais cliniques pdiatriques. Les critres dinclusion dans cette liste y sont dtaills. Cette loi sera effective jusquen octobre 2007.
La Pediatric Rule est dfre au tribunal par des groupes de pression et est annule le 17 octobre 2002. En rponse, la FDA demande un soutien au Congrs et le 19 novembre 2003, le Pediatric Research Equity Act est approuv et donne la FDA lautorit de mandater des tudes cliniques pdiatriques avec des conditions spcifiques, en prvoyant que les molcules tudier soient largement utilises et quil sagit davance thrapeutique [PREA 2003]. Depuis lintroduction du Pediatric Exclusivity Provision jusquau mois de fvrier 2004, quelques 63 nouvelles indications ( label ) pdiatriques ont t introduites et 661 tudes cliniques ont t dbutes.
1.3.4. Lgislation en Europe

LEMEA est lAgence Europenne pour lEvaluation des Mdicaments et a pour missions principales de coordonner lvaluation scientifique des mdicaments avec une procdure centralise dautorisation de mise sur le march europen, darbitrer scientifiquement des dsaccords en matire de reconnaissance mutuelle des autorisations nationales de mise sur le march (procdure europenne dcentralise), de coordonner des activits lies la pharmacovigilance lchelon europen ainsi que la coordination des activits dinspection dans le domaine industriel du mdicament [EMEA web]. En septembre 2004, la population europenne pdiatrique reprsente 100 millions dindividus soit environ 25% de la population totale des 25 pays membres de lUnion Europenne. La lgislation europenne permet la prescription de mdicaments non enregistrs pour cette population ou pour des indications non rpertories dans la monographie officielle (utilisation off-label ) afin de ne pas la priver dun traitement qui serait susceptible dtre efficace chez lui. De janvier 1995 avril 1998, lEMEA a autoris la mise sur le march de 45 nouvelles molcules, dont 29 (64%) proposent un usage possible chez lenfant mais seules 10 dentre elles ont une indication pdiatrique [Impicciatore 1999]. LEMEA lgifre en dcembre 1999 sur le statut particulier des mdicaments orphelins ( Orphan Drug ) pour des mdicaments permettant de traiter les maladies rares. Elle sinspire des lois adoptes 15 ans plus tt par les Etats-Unis. En juillet 2000, lEurope adopte comme directives les recommandations de lICH (ICH Topic E11) concernant les Bonnes Pratiques des Essais Cliniques pour la population pdiatrique [EMEA 2000]. Elle permet ainsi dviter de ritrer des tudes cliniques sur des enfants avec les mmes mdicaments en reconnaissant les rsultats des tudes de pays faisant partie de lICH. Le 28 fvrier 2002, une initiative europenne appele Better Medicine for Children sur laquelle la Commission Europenne travaille depuis deux ans est rendue publique. Elle prcise les objectifs de la future rglementation europenne. Des ractions positives ont t mises tant du ct sanitaire que du ct des industriels [Ceci 2002 ; EFPIA 2002].
Le 29 septembre 2004 dernier, la rglementation Better Medicine for Children a t approuve par les autorits europennes et sera oprationnelle en 2007 [Better Medicine 2002; Watson 2004]. Le texte rglementaire comprend diverses mesures dont : La cration dun comit dexperts pdiatriques au sein de lEMEA ; Un plan dinvestigations pdiatriques pour les nouvelles molcules, avec une prolongation de la licence de 6 mois ; La PUMA soit une Paediatric Use Marketing Autorisation pour les anciennes molcules non enregistres avec une protection des donnes pour 10 ans ; La vrification de ladaptation des mcanismes de pharmacovigilance notamment concernant les effets indsirables long terme; Lexigence de soumettre les rapports des tudes pdiatriques effectues par les fabricants ; Linventaire des besoins thrapeutiques ; La cration dun rseau europen de centres dessais cliniques ainsi quune banque de donnes centralise.
1.3.5. Lgislation en Suisse

En Suisse, lorgane qui enregistre les mdicaments et dlivre les autorisations de mise sur le march est l Institut Suisse des Produits Thrapeutiques ou Swissmedic . Cette fonction tait auparavant assure par un organisme intercantonal, lOICM, soit l Office Intercantonal du Contrle des Mdicaments . Swissmedic a repris cette tche au niveau fdral au dbut de lanne 2002. Swissmedic na pas de procdure spcifique pour les mdicaments pdiatriques, elle applique les recommandations proposes par lICH dans les directives E11. Swissmedic nenregistre un mdicament avec une indication pdiatrique que si des essais cliniques spcifiques ont t raliss et sil existe une posologie ou une forme galnique spcifiquement pdiatriques. Lindication pdiatrique dun mdicament est inscrite dans sa monographie inclue dans le Compendium Suisse des Mdicaments, dont le texte est revu et approuv par Swissmedic [Morant 2003]. Swissmedic a lanc une enqute auprs des mdecins dhpitaux universitaires afin de dterminer les besoins en donnes pdiatriques pour les principaux mdicaments utiliss en Suisse. Linstitut promet que cette tude devrait dboucher sur la mise en place de mesures incitatives visant promouvoir le dveloppement et lautorisation de mdicaments pour enfants en Suisse [Swissmedic Journal 2002]. En attendant, lautorit fdrale a pris deux mesures depuis novembre 2002 afin damliorer linformation et encourager le dveloppement dans ce domaine. En vertu de larticle 17, alina 3 de lOrdonnance sur les Mdicaments [Omed], la dure de la protection des donnes peut tre prolonge de 5 ans sur demande pour autant que le nouveau dveloppement apporte une amlioration thrapeutique dterminante. Dans le domaine pdiatrique,
linstitut considre comme nouveau dveloppement toute nouvelle forme galnique ou nouveau dosage qui na encore jamais t autoris pour le mdicament et qui permet ou amliore nettement lutilisation correcte du mdicament pour le groupe dge vis. La seconde mesure consiste en une vrification de linformation sur le mdicament afin dtablir si le mdicament considr peut tre administr lenfant. Concrtement, cela signifie que le groupe dge auquel le mdicament peut tre appliqu doit tre indiqu sous la rubrique Posologie de sa monographie du Compendium et sil ny a pas de donnes posologiques concernant les enfants et les adolescents, cet tat de fait doit tre inscrit. Selon larticle 14f de la Loi sur les Produits Thrapeutiques [LPTh 2002], des procdures simplifies sont prvues par linstitut pour autoriser des mdicaments importants pour traiter des maladies rares. Cette mesure tente de se rapprocher de l Orphan Status qui existe dans lUnion Europenne et aux Etats-Unis pour traiter les maladies dites orphelines. Ce statut sert dencouragement au dveloppement de mdicaments dans des indications qui ne seraient autrement pas rentables pour lindustrie. Deux articles de la LPTh fixent le cadre lgal de la prescription : larticle 3 sur le devoir de diligence dfinit que quiconque effectue une opration avec des produits thrapeutiques est tenu de prendre toutes les mesures requises par ltat de la science et de la technique afin de ne pas mettre en danger la sant de ltre humain . Larticle 26 de la LPTh dfinit le principe de la prescription et de la remise en ces termes: les rgles reconnues des sciences pharmaceutiques et mdicales doivent tre respectes lors de la prescription et la remise des mdicaments . La prescription lenfant de mdicaments enregistrs uniquement pour ladulte ou de mdicaments non enregistrs auprs de Swissmedic nest pas illgale mais est sous la responsabilit du mdecin prescripteur qui doit pouvoir tout moment justifier que son acte est conforme aux bonnes pratiques (donnes scientifiques reconnues par ses pairs, essais cliniques avec rsultats scientifiques fonds) et quil ne transgresse pas les rgles de lArt. Les rgles de lArt sont des principes qui sont en vigueur dans lexercice de la profession de mdecin, au sein dune institution. De plus, selon le Code Civil Suisse, le mdecin est tenu dinformer le patient afin dobtenir son consentement libre et clair. De plus, la prescription hors indication reconnue ou dun mdicament non enregistr auprs des autorits suisses expose le patient ne pas tre rembours par les caisses maladie. En effet, selon larticle 25 de la LAMal et larticle 30 de lOrdonnance sur les Prestations de lAssurance obligatoire de Soins, les mdicaments obligatoirement rembourss font partie de la liste des spcialits (liste LS) sils ont fait preuve de leur efficacit et de leur valeur thrapeutique et quils sont autoriss par lInstitut Suisse des Produits Thrapeutiques.
1.4. Mdicaments et enfants : Constat dun problme

En ralit, la majorit des mdicaments enregistrs ne le sont pas pour une utilisation pdiatrique. La raison de ce manque denregistrement auprs des autorits est que peu dtudes cliniques contrles dans la population pdiatrique ont t menes et les donnes disponibles sont souvent quantitativement et qualitativement insuffisantes. La sous-valuation des mdicaments en pdiatrie est explique par de nombreux obstacles: La spcificit ou la raret de certaines pathologies dans une tranche dge ; Les difficults techniques telles que la mise au point dune forme liquide pour la voie orale ou la scurit du conditionnement dune part, le manque de mthodes microanalytiques pour le dosage de faibles quantits sanguines dautre part; Les essais cliniques sont rputs plus difficiles chez lenfant en raison daspects mthodologiques parfois spcifiques, la difficult dobtenir le consentement des parents, la ncessit de mener des essais dans diffrentes tranches dge, les problmes thiques, linadaptation des outils dvaluation de lefficacit et de la toxicit long terme des mdicaments; La faible motivation des firmes pharmaceutiques de sinvestir dans des recherches en raison de la taille limite de la population et de ce fait aux faibles retombes conomiques [Kmietowicz 2000]; Labsence dobligation par les autorits denregistrement contraignant les fabricants proposer des recommandations pdiatriques de leurs mdicaments. La Suisse a la particularit dtre un petit pays et ceci influence le retrait du march et le manque denregistrements de nombreux mdicaments pour des raisons de rentabilit conomique principalement et non de scurit. De plus, on constate des ruptures momentanes dapprovisionnement de la part des fabricants de plus en plus frquentes ce qui oblige importer les mdicaments de ltranger [Pannatier 2004]. On observe que la plupart des mdicaments commercialiss ont une galnique solide et un dosage adapt ladulte [Leff 1987 ; Zenk 1994 ; Conroy 2003]. Des considrations conomiques se cachent souvent derrire ce manque : un exemple est illustr par la cafine qui est le mdicament de choix contre lapne du nouveau-n mais dont aucune firme pharmaceutique ne veut dvelopper une formulation pdiatrique. La mise en forme liquide de comprims ou de capsules est risque en raison du manque dinformations concernant la stabilit, la solubilit et la biodisponibilit. De plus, mme certains liquides ne sont pas adapts car ils doivent subir des dilutions pouvant entraner des erreurs. Dautre part, la prsence dexcipients indsirables et/ou non mentionns ne permet pas ladministration des mdicaments lenfant. La quantit correcte de diluant que recommande le fabricant correspond ou dpasse parfois les quantits journalires de liquide administrer au nouveau-n. De part le manque de connaissance concernant la pharmacologie du dveloppement, un risque potentiel des dsastres thrapeutiques subsiste. En
1968, Shirkey fait une demande gnrale pour plus dinvestissement dans la recherche et tire la sonnette dalarme concernant lutilisation de mdicaments hors indication en pdiatrie [Shirkey 1968]. Lalternative quil propose est celle daccepter que les patients pdiatriques obtiennent le statut de Therapeutic Orphans . Quarante ans aprs sa dclaration, la majorit des prescriptions se font encore en dehors de toute rglementation. Il est troublant que la prise de conscience de la vulnrabilit des enfants vis--vis du mdicament ait t faite suite une tragdie (la thalidomide la fin des annes 50) mais que se soit encore eux aujourdhui qui souffrent de la faiblesse de la lgislation sur les mdicaments [Christensen 1999]. Lenfant a les mmes droits que ladulte recevoir des mdicaments dont lefficacit et la scurit sont formellement garantis ainsi qu bnficier comme ladulte des avances de la technologie pharmaceutique [Bonati 1999].
1.5. Quantification des besoins sur le terrain

Un certain nombre dtudes ont analys la relation existant entre les besoins sur le terrain et la ralit du statut denregistrement des mdicaments.
1.5.1. Etudes lhpital

Le tableau suivant prsente les diffrentes tudes quantifiant le pourcentage de mdicaments utiliss dans diverses units de soins dhpitaux qui sont non enregistrs ou hors recommandations. Prenons un exemple afin de faciliter la lecture du tableau. Ltude europenne de Conroy et al ralise en 2000 tait prospective. Elle a t effectue dans 5 units de soins de mdecine gnrale et de chirurgie des 5 pays tudis durant 4 semaines. Les 2262 prescriptions des 624 patients-jours ont t compares aux Compendia respectifs de chaque pays. Parmi les 624 patients-jours, 67% ont reu au moins un mdicament non enregistr (unlicensed) ou hors indication (off label) pour tous les critres tudis confondus except pour les modalits de prparation. Pour cette tude particulire, entre parenthse figure la valeur maximale obtenue dans un pays, soit 90% denfants aux Pays-Bas ont reu au moins un mdicament unlicensed ou off label. En terme de prescription, 46% des 2262 concernaient des mdicaments non enregistrs ou des mdicaments utiliss en dehors des recommandations officielles pour tout critre confondu except les modalits de prparation. La ligne du dessous dtaille le pourcentage des prescriptions off label uniquement, selon chaque critre tudi.
Tableau 1.1. : Revue des tudes des mdicaments unlicensed et off label lhpital Etudes lhpital Rfrence
Pays USA Anne 1987 Auteurs Thompson et al Gill et al Turner et al Turner et al Conroy et al Turner et al Avenel et al
Mthodologie
Units de soins Md Design dure Rtrospectif 19 jours Prospectif Etude ADR 28 mois Prospectif 4 mois Prospectif 13 semaines Prospectif 13 semaines Prospectif Etude ADR 13 semaines Prospectif 1 mois Source N L C F C F C N F C N F C N C F I
Collectifs Pourcentages dunlicensed et off label

Nbre E Nbre P n.i. 951 909 76 ADR* 166 862 707 2013 70 455 1046 4455 40 257 624 15% 5% 33%*
Critres pas dfinis, mais suite tude de Gill : 70% Critres pas dfinis, mais suite tude de Gill :
Indication
Catgorie
Posologie
Voie dadm
Prparation
7%
UK
1995
USIP
UK
1996
USIP 2 US : Md Chir No 5 US : Chir, Md, No, 2 USIP No
31%
UK
1998
36% 25% dont le dtail des off label : 11% 4% 1% 90% 65% dont le dtail des off label : 14% 40% 5% 48% 35% 90% 70% dont le dtail des off label 90% 10% 1% 67% (max : 90%) 46% (max : 66%)
dont le dtail des offlabel :
UK
1999
UK
1999
2000
EU
2000
Conroy et al
5 US (Md ; Chir) dans 5 pays dEU
Prospectif 4 semaines
C 2262 442 2139 1461 4265 273 1339 60 483 n.i. 1946
4%
(17%)
7%
( 39%)
23%
( 88%)
4%
(12%)
NL
2001
t Jong et al Pandolfini et al Stohler et al Di Paolo et al Fontan et al
4 US: USIP 9 Hpitaux: Md 2 US : USIP No 6 US : Md, Chir, No, USIP 14 Hpit. : Md, Chir, No, USIP
Prospectif 5 semaines Prospectif 12 semaines Prospectif & rtrospectif 3 mois Prospectif 6 mois Prospectif 13 mois
90% 1% 66% dont le dtail des off label : 5% 16% 1% 89% 11% 60% 8%
dont le dtail des off label :
2002
50% 79%
6%
4%
CH
2003
16%
46% dont le dtail des off label : 13% 39% 2% 90% 33%dont 9%offlab
Pas de mdicaments unlicensed recenss
29%
CH
2003
C F C L
2004
58%
50%
45%
50%
Lgende : US unit des soins; E enfant-jour; P prescription; % U/O pourcentage dUnlicensed et Off-label ; n.i. non indiqu. USIP unit de soins intensifs de pdiatrie; No unit de soins intensifs en Nonatologie ; Chir US de chirugie ; Md US de mdecine. C Compendia officiels; F fabricant; I internet (Medline, etc.); N notice demballage; L littrature Etude ADR: loutcome de ltude= effets indsirables (ADR) ; * nombre de prescriptions de mdicaments U/O ayant conduit lADR.
Des tudes ont analys lemploi hospitalier des mdicaments selon leurs indications approuves par les autorits [Thompson 1987 ; Turner 1996 ; Turner 1998 ; Conroy 1999 ; Avenel 2000 ; Conroy 2000 ; t Jong 2001 ; Pandolfini 2002 ; Stohler 2003 ; Di Paolo 20032]. Dautres tudes ont rcolt ces donnes mais leur objectif premier ntait pas ce recensement : pour les unes, il sagissait de mettre en relation les effets indsirables aux mdicaments non enregistrs ou utiliss hors indication [Gill 1995 ; Turner 1999] et pour une autre, il sagissait de mettre en vidence les difficults de prparation des mdicaments [Fontan 2004]. Les tudes ont principalement t ralises en Angleterre. Une tude a t effectue en parallle dans 5 pays europens, comprenant lAngleterre, lAllemagne, lItalie, la Sude et les Pays-Bas [Conroy 2000]. A notre connaissance, seules deux tudes ont t ralises en Suisse mais elles ne sont pas encore publies dans les revues scientifiques internationales [Di Paolo 20032 ; Stohler 2003]. Certaines tudes ont t menes dans diverses units de soins (mdecine, soins intensifs, chirurgie, etc.) afin davoir une vue densemble de la pdiatrie alors que dautres se sont centres sur certaines units de soins particulires comme les soins intensifs de pdiatrie ou la nonatologie. La plupart des tudes taient prospectives. Les collectifs de patients allaient de 40 1461 alors que le nombre de prescriptions analyses schelonnait de 257 4455. La majorit des tudes ont compar leurs rsultats aux recommandations officielles figurant dans les Compendia des pays respectifs. Certaines mthodologies compltaient les donnes manquantes avec les informations pouvant se trouver sur la notice demballage, en se renseignant auprs du fabricant ou en consultant la littrature scientifique (internet ou papier). Aucune de ces tudes na compar les donnes avec des ouvrages de littrature pdiatrique spcifique. Le critre le plus tudi tait la catgorie dge, suivi de la posologie et lindication. La voie dadministration tait lgrement moins tudie alors que les modalits de prparation ont t trs peu tudies. Il faut en outre prciser que les tudes de Pandolfini et de Stohler ne mettent en vidence que les formulations qui ont t modifies, tel que lcrasement dun comprim ou la prparation de capsules par la pharmacie. Fontan a valu la difficult lors de la prparation des injectables en terme de dilution et en volumes de prlvement ainsi que lors de la prparation des formes orales comme les capsules et les comprims. Il a pu mettre en vidence que seule la moiti des dilutions des solutions injectables tait conforme aux recommandations officielles. De manire gnrale, nous pouvons remarquer que les taux les plus levs denfants recevant des mdicaments non enregistrs ou hors recommandation sont obtenus dans les units de soins intensifs pdiatriques (70% et 90%) et de nonatologie (90% pour les deux tudes). Ces valeurs sont trs leves et mettent en vidence quil sagit de populations pdiatriques particulirement exposes aux risques potentiels des mdicaments.
1.5.2. Etudes hors de lhpital

Quelques tudes valuant lincidence des mdicaments non enregistrs et/ou prescrits en dehors des recommandations officielles ont t ralises en mdecine ambulatoire. En France, dans une tude prospective dune journe dans plusieurs centres, Chalumeau a dnombr 33% de prescriptions unlicensed et off label chez 989 enfants. Les 2522 prescriptions ont t analyses selon des critres dindication, de posologie, dge et de voie dadministration. Le pourcentage de patients ayant reu un mdicament unlicensed/off label tait de 56% [Chalumeau 2000]. Une autre tude prospective franaise sur 4 mois a valu les effets indsirables chez 1419 enfants : 42% dentre eux ont reu un mdicament hors indication pdiatrique, 19% des prescriptions ne respectaient pas les recommandations officielles, dont 11.5% concernant lindication, 4.7% la posologie, 1.1% lge et 0.4% la voie dadministration [Horen 2002]. En Sude, une revue rtrospective de 575'526 prescriptions chez 350'000 enfants durant lanne 2000 a mis en vidence 21% de prescriptions off label en terme dge et de voie dadministration par rapport aux recommandations officielles, aux recommandations de documents rdigs par des pharmaciens sudois ainsi que celles du fabricant [Ufer 2003]. En Angleterre, une tude rtrospective de 3347 prescriptions chez 1175 enfants durant lanne 1997 a montr que 11% des prescriptions prsentaient des dviances vis--vis des recommandations officielles, en particulier pour la posologie [McIntyre 2000]. Une autre tude anglaise rtrospective de 6 mois auprs de pdiatres gastro-entrologues a analys 777 prescriptions chez 308 enfants en fonction des recommandations officielles ainsi quen valuant les posologies proposes par trois ouvrages de rfrence pdiatriques pour des mdicaments non enregistrs. 49% des prescriptions dviaient des recommandations officielles ou ntaient pas enregistres. Sur les treize molcules non enregistres recenses, neuf (69%) avaient des renseignements concernant la posologie dans un des trois ouvrages de rfrence pdiatrique Medicines for Children- alors que les deux autres nen proposaient que 6 (46%) et 5 (38%) [RCPCH 2003 ; Guys Hospital Paediatric Formulary 2001 ; Alder Hey Book of Childrens doses 1994]. Une tude cossaise sur 167'865 enfants durant 12 mois a montr que 26% des patients recevaient un mdicament en dehors des recommandations officielles [Ekins-Daukes 2004]. Le critre le plus dviant tait la posologie dans 40 50%, puis lge (6-10%) et la formulation (5-10%). La population en dehors des hpitaux prsente en principe moins de pathologies svres mais est beaucoup plus vaste et nest pas supervise en continu par un personnel soignant comme cest le cas lhpital. Ces tudes montrent que la prescription de mdicaments non enregistrs et en dehors des recommandations officielles nest pas cantonne lhpital et que lorigine du problme nest pas uniquement attribuable la pratique dune mdecine spcialise mais bel et bien au mdicament lui-mme.
1.5.3. Risques engendrs

Compar ladulte, il y a encore peu dinformations sur lpidmiologie et la prvention des erreurs mdicamenteuses et des vnements indsirables mdicamenteux en pdiatrie. Il existe pourtant de nombreuses opportunits et facteurs de risques au niveau de la prescription, la dispensation, ladministration et le monitoring thrapeutique chez lenfant. Les doses sont bases sur le poids: cela implique plus de calculs que chez ladulte ; Leur poids varie rapidement ce qui engendre une difficult pour adapter constamment la posologie ; La majorit des spcialits sont dilues car elles ne sont pas adaptes la pratique en pdiatrie ; Les enfants ne peuvent pas communiquer les erreurs potentielles ou les effets indsirables quils pourraient remarquer ; Les rserves physiologiques internes sont limites par rapport aux adultes pour compenser des erreurs ventuelles (ex : le systme cardio-vasculaire dun prmatur peut difficilement compenser une petite erreur de dosage dun agent inotrope). Aux Etats-Unis, lquipe de Bates a ralis une tude prospective sur 1120 patients admis durant 6 semaines dans deux hpitaux pdiatriques (mdecine gnrale et chirurgie) en analysant 10778 ordres mdicaux [Kaushal 2001]. Elle compare les rsultats une tude similaire effectue chez ladulte et dtecte une incidence trois fois plus leve dvnements indsirables mdicamenteux dans la population pdiatrique. De plus, elle montre quil existe considrablement plus dvnements indsirables potentiels chez les nouveau-ns que pour tous les autres groupes dge alors que se sont les plus vulnrables. Les erreurs surviennent le plus souvent lors de la prescription et concernent principalement des erreurs de posologie pour les mdicaments parentraux. Des tudes ont poursuivi la rflexion plus loin et ont suggr que les effets indsirables mdicamenteux chez des enfants hospitaliss, en particulier pour les plus svres dentre eux, taient plus souvent associs lutilisation de mdicaments off label puisque de nombreux mdicaments sont administrs aux enfants sans les connaissances ncessaires concernant leur posologie optimale, la pharmacocintique, la pharmacodynamie des molcules et leurs vnements indsirables potentiels. Ainsi, Gill a mis en vidence de manire prospective que le tiers des prescriptions ayant induit des effets indsirables mdicamenteux chez 909 enfants tait d des mdicaments utiliss en dehors des recommandations officielles [Gill 1995]. Une autre tude prospective anglaise effectue dans 5 units de soins dun hpital rgional pdiatrique a montr chez 1046 patients-jours que les effets indsirables mdicamenteux taient de manire statistiquement significative plus souvent survenus avec des mdicaments non enregistrs ou utiliss hors recommandations officielles quavec des mdicaments enregistrs utiliss en accord avec les recommandations (6% versus 4%) [Turner 1999]. Cette relation a galement t tudie pour les patients non hospitaliss, soit 1419 enfants lors dune tude prospective de pharmacovigilance au sud-ouest de la France [Horen 2002].
Lincidence des effets indsirables mdicamenteux tait de 1.41% (95% CI 0.79, 2.11) pour la population totale et 2.00% pour la population expose au moins une prescription dviant des recommandations officielles (risque relatif 3.44 ; 95% CI 1.60, 12.25). Ces tudes nont pas valu les dviations des recommandations officielles en terme de modalits de prparation et limpact quelles peuvent avoir sur la survenue des effets indsirables mdicamenteux chez lenfant nest donc pas connu.
1.6. La pharmacie au service de la pdiatrie

1.6.1. Le circuit du mdicament
Le circuit du mdicament lhpital passe par diffrentes tapes faisant intervenir plusieurs professionnels de la sant. La prescription du mdicament par le corps mdical ; La retranscription de lordre mdical par le personnel infirmier ; La transmission de la demande la pharmacie pour lapprovisionnement en mdicament ; La prparation du mdicament par le personnel infirmier ou par la pharmacie; Ladministration du mdicament par le personnel infirmier au patient ; La surveillance du patient aprs ladministration.
1.6.2. Lassistance pharmaceutique

Lassistance pharmaceutique est lune des missions essentielles dune pharmacie dhpital. Elle consiste assurer le soutien aux professionnels de sant (que sont entre autres les mdecins et le personnel soignant) afin que les mdicaments soient utiliss de la manire la plus sre pour les patients, la plus rationnelle et conomique possible. Elle peut agir par un premier niveau, cest--dire par lapport dinformations pharmaceutiques gnrales, lies lutilisation des mdicaments [Di Paolo 20033]. Un second niveau concerne les activits de pharmacien-conseil depuis la pharmacie, sur appel tlphonique. Les activits sur site, par des visites directement dans lunit de soins afin danalyser les problmes mdicamenteux avec le personnel mdical et infirmier reprsentent un troisime niveau dactivits. Le quatrime niveau dactivits du pharmacien correspond lintgration de celui-ci lquipe soignante avec prises de dcisions thrapeutiques, soit les activits de la pharmacie clinique [Reymond 1994]. Une tude dans le dpartement mdico-chirurgical de pdiatrie au CHUV et lHpital de lEnfance Lausanne a valu les besoins en assistance pharmaceutique [Di Paolo 20034]. Les prestations souhaites nonces par les 22 mdecins et infirmiers contacts concernaient une meilleure information sur les nouveaux mdicaments par exemple par des cours. Les mdecins souhaitent un soutien par rapport la prescription sous forme de validation des prescriptions et
interception des interactions mdicamenteuses. Le corps infirmier souhaite un soutien au niveau de ladministration des mdicaments notamment en terme de galnique, de modalits dadministration, de stabilit, de compatibilits physicochimiques des mdicaments injectables ainsi que pour la problmatique de ladministration des mdicaments travers les sondes entrales. Cette tude a permis de crer une Commission Pdiatrique des Mdicaments ainsi quun poste de pharmacien pdiatrique assurant spcifiquement lassistance pharmaceutique en pdiatrie au CHUV et lHpital de lEnfance Lausanne. Son activit est compose de 90% dassistance pharmaceutique consistant lassurance qualit du circuit du mdicament en pdiatrie, au soutien lutilisation rationnelle des mdicaments, lassistance pharmaceutique dans les units de soins sous forme de rcolte des questions et des incidents mdicamenteux, linformatisation des prescriptions, la coordination des travaux et au secrtariat de la Commission Pdiatrique des Mdicaments. Les 10% restant de son activit sont consacrs la recherche, en coordonnant et collaborant divers travaux de recherche comme des travaux de diplme et de thses de doctorat. Lactivit dassistance pharmaceutique dans les units de Soins intensifs de pdiatrie et de Nonatologie aux HUG a dbut en 2003, par la prsence dune pharmacienne une fois par mois lors de la visite mdicale ainsi que par des rencontres avec les infirmires responsables dunit de soins (IRUS) une fois par semaine. Suite aux questions recueillies et aux observations du terrain, un certain nombre de documents est rdig et mis disposition sur internet. Un cours concernant les incompatibilits physico-chimiques a t donn aux soignants des deux units de soins. Une autre activit consiste en la coordination et la collaboration deux projets de recherche dont lun concerne une analyse des alarmes des dispositifs mdicaux (pompes volumtriques et pousse-seringues) aux Soins intensifs de pdiatrie afin de les mettre en relation avec dventuels incidents de perfusion et lautre fait lobjet du prsent travail de diplme. LASHP (American Society of Hospital Pharmacists) considre que le pharmacien doit jouer un rle important dans lutilisation adquate des mdicaments hors indication pdiatrique [ASHP 1992]. Ainsi, il doit pouvoir fournir des informations spcialises et dvelopper des directives et procdures pour lvaluation des ordres de prescription ainsi que pour la prparation et ladministration des mdicaments utiliss hors indication pdiatrique en collaboration avec le corps mdical et infirmier.
1.6.3. Les fabrications pdiatriques par la pharmacie de lhpital

La majorit des mdicaments utiliss chez lenfant nest pas disponible sous une prsentation adapte en terme de posologie et de forme galnique. En labsence de formes pdiatriques de la plupart des spcialits pharmaceutiques, les prparations magistrales et, dans une plus large mesure, hospitalires sont un recours permettant ladaptation de la prsentation et des dosages lenfant. Une enqute en France en 1997 a permis didentifier et quantifier les prparations pdiatriques fabriques par la pharmacie dhpital car tant commercialement indisponibles [Fontan 2000]. Sur 1'185'161 fabrications recenses, 87% taient destines la voie orale (les autres 13% concernaient les injectables et les autres
voies dadministration). Parmi les formes orales, 94% concernaient la fabrication de glules, alors que les liquides pdiatriques oraux ne reprsentaient que 6% des cas. Ce faible taux tait expliqu par les difficults de mise au point compar la prparation de capsules. La pharmacie des HUG est dote dun secteur de production comprenant des units de fabrication galnique, de produits striles ainsi que de produits cytostatiques. Elle fabrique soit des mdicaments en srie ou de manire individualise. Les diffrents locaux de production sont spcifiques et correspondent diffrentes zones atmosphre contrle. Des analyses des particules de lair ainsi que des contaminants sont rgulirement ralises et le tout rpond aux exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication [BPF 1999]. Ainsi, la pharmacie dconditionne les spcialits commerciales pour prparer des mdicaments prts lemploi utilisables en pratique pdiatrique [Nunn 2003]. Sans cette intervention pharmaceutique, le personnel infirmier a trop souvent recours des pratiques non values, sources dimprcisions ou derreurs : broyage de comprims, mise en solution et/ou en suspension dans un liquide variable, administration par une voie diffrente de celle recommande par le Compendium, etc. [Fontan 2004]. La fabrication des alimentations parentrales pdiatriques est une des plus importantes activits de la pharmacie pour la pdiatrie, en particulier pour la Nonatologie et les Soins intensifs de pdiatrie [Khoo 2003]. La pharmacie des HUG fabrique plus de 2'000 alimentations parentrales pdiatriques (APP) par an. Un logiciel de prescription des APP a t mis au point [Ing 2002]. Il permet un mdecin deffectuer la prescription via informatique, gnrant une ordonnance. Les donnes de la prescription sont rcupres sur le serveur : le programme gnre alors des tiquettes ainsi quun fichier utilisable par le programme de pilotage de la pompe BAXA (fabrication des poches des APP). La fabrication des APP a fait lobjet dune analyse de risque AMDEC afin danalyser toutes les tapes du processus et de scuriser les tapes les plus risque [Cingria 2003]. La mise au point de liquides oraux pdiatriques est une des meilleures solutions apporter la pdiatrie car elle offre un ajustement posologique par mesure volumtrique mais elle est confronte de nombreux obstacles et difficults: obtention du principe actif du fabricant; obtention dinformations sur leur stabilit dans diffrents solvants; mise au point galnique pouvant ncessiter des techniques particulires indisponibles dans une pharmacie dhpital, contrles microbiologiques et de stabilit une fois la formulation optimise, etc. [Woods 1997 ; Nahata 19991 ; Grusa 2004]. Parfois la prescription induit des manipulations dadministration difficiles voire impossibles, par exemple pour des raisons pratiques de volumes prlever, dadministration de mdicament travers des diamtres de sondes trop petits, etc. Ainsi, la pharmacie prpare des seringues prtes lemploi de faibles volumes prlevs aseptiquement. Elle tend depuis quelques annes dvelopper les CIVAS afin de fournir des seringues prtes lemploi pour linjection parentrale pdiatrique individualise [Griffith 2003]. En rsum, la fabrication de mdicaments pdiatriques par les pharmacies dhpitaux est un moyen permettant de mettre disposition des formes adaptes aux besoins des enfants, rduisant ainsi les opportunits derreurs. Leur mise au point est cependant fastidieuse et ncessite dimportants moyens.
1.7. Synthse
Parmi la population pdiatrique, lenfant prmatur est le plus vulnrable de part son immaturit. La pharmacodynamie et la pharmacocintique chez lenfant varient continuellement au fil de la maturation des diffrents organes et les donnes en la matire sont encore lacunaires. Peu dtudes cliniques sont effectues en pdiatrie afin de mettre au point des mdicaments adapts pour eux en terme de posologie et de forme galnique. Des problmes thiques peuvent tre lorigine de ce manque mais le frein majeur provient de la faible motivation des firmes pharmaceutiques pour ces dveloppements peu rentables. Des incitations conomiques doivent tre associes des contraintes rglementaires afin dobtenir le dveloppement de mdicaments pdiatriques. De plus, la recherche clinique doit se centrer sur les problmes non rsolus, en vitant de tester des mdicaments dont la classe est dj value. Des tudes ont mis en vidence lampleur de lutilisation des mdicaments hors recommandations officielles ou non enregistrs en pdiatrie dans plusieurs situations : 25% des mdicaments utiliss hors de lhpital et concernent 40% des enfants ; 35% des mdicaments dunits de soins gnraux chez 65% des enfants ; 45% des mdicaments dunits de soins intensifs de pdiatrie chez 80% des enfants ; 70% des mdicaments dunits de soins intensifs de nonatologie chez 90% des enfants. Les critres tudis concernaient surtout la catgorie dge, lindication thrapeutique et la posologie ainsi que la voie dadministration. Par contre, les tudes sur les modalits pratiques de prparation du mdicament pour ladministration lenfant sont rares, surtout pour les mdicaments injectables. Seule une tude a dtermin la quantit dobservations dviant des modalits de dilution en tudiant les difficults rencontres par les infirmires pour administrer les mdicaments lenfant. Le dtail de ces modalits nest pas expos, notamment concernant les solvants utiliss, les concentrations ralises et les modalits de reconstitution des mdicaments. La plupart des tudes ont valu la non-conformit aux informations officielles mais trs peu ont compar la pratique aux recommandations pdiatriques. Sil est vrai que celles-ci nont pas de valeur lgale, leur contenu est indicatif de pratiques valides sur le terrain et donc susceptibles de rduire le risque pour le patient. Il serait donc souhaitable de raliser, sur un large collectif de patients les plus risque et les plus vulnrables, une revue des conformits des administrations des mdicaments par rapport aux recommandations officielles ainsi qu des recommandations douvrages de rfrences pdiatriques et ce toutes les tapes du circuit du mdicament en mettant laccent sur les critres de prparation et dadministration.
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Objectifs de travail
Ce projet sinscrit dans un contexte global damlioration de la qualit et de la scurit de prparation et dadministration des mdicaments en Pdiatrie. Les objectifs de ce projet sont : Ltat des lieux des mdicaments administrs aux patients hospitaliss dans les units de Soins intensifs de pdiatrie et de Nonatologie des HUG; Lvaluation de ladquation des pratiques observes linformation officielle et spcifique la pdiatrie; La proposition de mesures damlioration afin de scuriser le circuit du mdicament dans ces deux units de soins. La premire tape de ce projet consiste en une rcolte prospective et systmatique de tous les actes de prparation et dadministration de mdicaments de tous les patients pdiatriques hospitaliss dans les deux units de soins durant les journes-rcoltes. Une base de donnes Access sera cre afin de compiler ces informations et permettre une analyse des donnes plus aise et rapide. Ceci permettra de prendre connaissance des caractristiques de la population hospitalise dans les units de Soins intensifs de pdiatrie et de Nonatologie. Puis les mdicaments les plus utiliss dans ces units de soins ainsi que leur classe thrapeutique seront identifis. Lampleur de lutilisation de mdicaments non enregistrs en Suisse sera mesure et parmi eux, la quantit et lidentit des mdicaments prpars par la pharmacie. Une comparaison des pratiques des deux units de soins avec les recommandations officielles ainsi quavec celles douvrages spcifiques la pdiatrie sera effectue sous forme dune valuation quantitative. La conformit des observations sera value en terme de catgorie denfant, de posologie, dadministration (voie, dure et dbit) et de prparation (tape de reconstitution et de dilution). Dautres caractristiques de prparation mritant une attention particulire en raison des risques qui y sont lis seront mises en vidence. Le critre de lindication na pas valu en raison des donnes dj disponibles dans la littrature et pour centrer notre attention sur les modalits de prparation et dadministration des mdicaments. A la lumire des rsultats obtenus, des premires mesures correctrices seront proposes.
A la suite de ce travail, une vue globale des pratiques sera considre et une analyse de risque des manipulations qui divergent des recommandations de la littrature sera ralise afin dvaluer quelles sont les pratiques les plus risque et de proposer des alternatives favorisant la scurit de prparation et dadministration des mdicaments. Lapplication de ces changements sur le terrain fera lobjet dune rvaluation afin den mesurer lefficacit et la pertinence.
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Mthodes
3.1. Ebauche dun projet

Le prsent projet relatif la prparation et ladministration des mdicaments en pdiatrie a puis ses sources dune discussion avec le Dr Riccardo Pfister (mdecin associ responsable de lunit de Nonatologie) ainsi que dune valuation du nombre et du type de questions spontanes poses par la pdiatrie et recenses dans la base de donnes Access de lAssistance pharmaceutique (priode 01/9904/03, N=286), afin dvaluer les besoins sur le terrain. Il a t mis en vidence que 26% dentre elles traitaient de directives dadministration, 18% de caractristiques galniques, 17% de compatibilits et 9% concernaient les renseignements de stabilit et conservation. Il sagissait donc dun problme trs concret et qui se prsentait quotidiennement au personnel infirmier. Nous avons donc dcid de raliser une tude systmatique et prospective des pratiques de prparation et dadministration des mdicaments en pdiatrie afin de mettre en vidence les actes de prparation et dadministration risque pour le patient en les comparant aux recommandations de la littrature et ce afin de quantifier les actes divergents par rapport tous les actes excuts, et aboutir ldition de recommandations valides. Notre choix sest port sur le Service de Nonatologie et des Soins intensifs de pdiatrie qui constitue lenvironnement dans lequel les pratiques sont le plus risque, les traitements les plus complexes et les patients les plus fragiles.
3.2. Cadre de travail

Le Service de Nonatologie et Soins intensifs de pdiatrie des Hpitaux Universitaires de Genve a pour mission de prendre en charge globalement tout nouveau-n, nourrisson ou enfant prsentant un risque significatif et immdiat de dcs, ou ncessitant une surveillance ou un geste thrapeutique dfini comme relevant exclusivement dune unit de soins intensifs [intranet des HUG 2004]. Il est compos dune unit centrale de Nonatologie et dune unit mdicochirurgicale de soins intensifs pdiatriques et dnombre vingt-cinq lits officiels. Lunit de Nonatalogie offre quinze places dont sept lits de soins intensifs et huit de soins intermdiaires. Toutefois, elle peut accueillir jusqu dix-huit enfants. Les Soins intensifs de pdiatrie comptent dix lits de soins intensifs officiels, mais lunit peut prendre en charge jusqu quinze enfants. Elle possde un box pouvant compter jusqu cinq lits nonatologiques, un autre box de soins post-opratoires de quatre lits, deux box pour isolement (greffes, infections, etc.) et un box de quatre lits de soins intermdiaires. Les ples de comptences particuliers ce service sont la prise en charge des nouveau-ns prmaturs de moins de 32 semaines jusquaux limites de la viabilit,
la prise en charge des cardiopathies congnitales de lenfant, des cas dhypertension pulmonaire svre de lenfant ainsi que la prise en charge prcoce des greffes hpatiques, pulmonaires, rnales et cardiaques.
Tableau 3.1.: Division de Nonatologie et Soins intensifs de pdiatrie en quelques chiffres [Archimed 2003] Soins Intensifs de Pdiatrie Nonatologie
Nbre de lits officiels Nbre dadmissions par an Dure de sjour moyen Taux doccupation moyen PRN moyen
PRN : chelle de la charge de travail du personnel infirmier
10 581 5.2 jours 92% 1426/jour
15 710 7.9 jours 103% 899/jour
3.3. Equipe
Le Service est sous la responsabilit dun mdecin-chef de service. Lunit de Nonatologie est compose dun mdecin associ responsable dunit, dun mdecin chef de clinique et de mdecins internes en formation. Lunit des Soins intensifs de pdiatrie est place sous la responsabilit dun mdecin associ et comprend galement un chef de clinique adjoint et des mdecins internes en formation. De nombreux consultants spcialistes interagissent avec les units de soins tels que les chirurgiens, les anesthsistes, les infectiologues, les cardiologues, les gastroentrologues, les pneumologues, les nphrologues, les pdopsychiatres, etc. Lquipe infirmire est compose pour chaque unit de soins- de deux infirmires responsables dunit de soins (IRUS), dinfirmires diplmes en soins gnraux et puriculture, dinfirmires certifies en soins intensifs et nonatologie ainsi que dinfirmires monitrices. De nombreux professionnels travaillent en collaboration avec les units de soins telles que les aides-soignants, les ditticiens, les physiothrapeutes, les assistants sociaux, le service de contrle et prvention des infections, laumnerie, etc. Parmi les consultants, la pharmacie apporte galement son soutien par lintermdiaire de lAssistance pharmaceutique qui rpond aux questions poses et par la visite bi-mensuelle dune pharmacienne dans les deux units de soins.
3.4. Information
Un protocole dtude a t rdig et envoy par courrier lectronique au mdecinchef de service, aux mdecins associs et aux infirmires responsables dunits de soins [annexe 1]. Suite leur soutien communiqu lors dune runion, le personnel infirmier a t inform des objectifs et de la mthodologie de ltude lors de runions et par ldition dune petite affiche explicative [annexe 2]. Une infirmire a t dsigne rfrente du projet parmi les IRUS de chaque unit de soins.
3.5. Etude sur le terrain

3.5.1. Echantillonnage
Afin dobtenir une image reprsentative de la ralit, notamment en vitant de saisir des donnes risquant de se rpter de jour en jour, il a t dcid de permettre un renouvellement des enfants dans chaque unit de soins entre chaque journe de rcolte de donnes en tenant compte de la dure de sjour moyen. Ainsi, la frquence de rcolte a t fixe une fois par semaine. La priode de rcolte de donnes sest tale de fin avril dbut novembre 2003 pour un total de vingt-trois journes-rcolte.
3.5.2. Rcolte des donnes

Le dossier infirmier (compos dun plan de soin infirmier, dun document de suivi quotidien et dune feuille des mdicaments non continus) ainsi que le dossier dordres mdicaux de chaque patient des deux units de soins ont t tudis par une pharmacienne investigatrice, avec la collaboration des infirmires responsables de chaque enfant. Toutes les prparations et les administrations des mdicaments du jour -pour toute voie dadministration- ont t releves pour lensemble des patients des deux units de soins sur une grille de rcolte de donnes standardise spcifiquement labore pour ltude [annexe 3]. Les diffrents champs de la grille comprenaient des caractristiques dmographiques, des donnes de prescription (dose et intervalle posologique), de prparation (tapes de dilution, de reconstitution, dcrasement, etc.) et dadministration (voie utilise, cathter, dure et dbit, dispositif mdical, etc.). Un schma des rampes des administrations intraveineuses des patients avec ses diffrentes tubulures a galement t dessin. Ne nous intressant qu la prparation et ladministration des mdicaments, lindication thrapeutique na pas t releve. Lhparine pour flusher les cathters ainsi que les perfusions glucoses ou salines ont galement t releves, de mme que les poches de plasma frais. Seuls les gaz mdicaux nont pas fait lobjet de ltude. Lanonymat a t garanti par le relev des initiales du patient.
Une phase pilote pralable dune journe-rcolte a t effectue afin dvaluer la faisabilit de la saisie des donnes des deux units en une journe et pour tester ladquation de la grille. Lensemble des donnes rcoltes a t saisi dans une base de donnes Access, labore spcifiquement pour cette tude (cf. chapitre 4).
3.6. Analyse des rsultats

3.6.1. Choix des ouvrages de rfrence
Une comparaison des pratiques avec les recommandations de la littrature a t effectue. La rfrence de premier choix tait le Compendium Suisse des mdicaments 2003, puisque dune part il reprsentait la rfrence officielle en Suisse et dautre part, il correspondait au livre de consultation par excellence du corps mdical et infirmier [Morant 2003]. Une lacune se rvla trs rapidement dans les monographies du Compendium : labsence de nomenclature commune et univoque concernant les classes dge. Il a donc t dcid de fixer des bornes dge afin de dfinir les catgories denfants comme le nourrisson , l enfant ou le prmatur (cf. 3.7.2. Dfinitions). Deux ouvrages spcifiques la pdiatrie ont t galement choisis comme rfrences. Medicines for Children a t le premier formulaire anglais qui traitait des mdicaments enregistrs et non enregistrs utiliss chez les enfants [RCPCH/NPPG 2003]. Issu du partenariat entre le Royal College of Pediatrics & Child Health et le Neonatal & Paediatric Pharmacists Group, la premire dition datait de 1999. Il a souvent t cit dans la littrature comme source dtaille en matire de mdicaments pdiatriques et a t traduit par le ministre de la sant dautres pays europens comme en Italie [Dick 2003 ; White 1999 ; Ministero della Salute 2003]. La seconde version de 2003 a t utilise lors de ce travail. NeoFax 2002 est le fruit du travail dun mdecin et dun pharmacien tasuniens [Young 2002]. Il sagit dune source dinformation spcifique la nonatologie. Il est galement lune des sources dinformation des nonatologues genevois. Cet ouvrage a t employ pour valider les administrations aux enfants de zro jusqu un mois (en incluant les prmaturs).
3.6.2. Dfinitions [Laugier 1991 ; ASHP 1992 ; LPTh RS 812.21]

Afin de permettre lanalyse des rsultats, un certain nombre de dfinitions est ncessaire. Un nouveau-n est un terme gnral qui dfinit tout enfant qui vient de natre prmatur ou terme- jusqu lge de un mois. La Nonatologie concerne la mdecine du nouveau-n. Lge gestationnel correspond lge in utero.
Lge post-natal correspond lge aprs la naissance (extra-utrin). En Nonatologie, lge du jour ou post-conceptionnel est dfini comme la somme de lge gestationnel et de lge post-natal. Il est exprim en semaines, en mentionnant la semaine puis le jour de la semaine, par exemple : 32 5/7 semaines correspond 32 semaines + 5 jours. Une enfant n terme signifie quil est n au-del de la 37me semaine. On parle de post-terme au-del de la 42me semaine gestationnelle. Un enfant prmatur est dfini comme n avant la 37me semaine de gestation. Pour le calcul de lge en mois tenant compte de la population nonatale, il a t dcid de dfinir que -1 mois correspond la tranche dge qui stend de la 33me la 36me semaine, -2 mois correspond celle comprise entre la 29me et la 32me semaine et ainsi de suite. Le terme de nourrisson a t attribu la tranche dge situe entre celle du nouveau-n et de lenfant, soit compris entre un mois et deux ans. Lenfant a t dfini au sens large, englobant le petit enfant, lenfant et ladolescent. La limite dge stale donc de deux ans dix-huit ans. Le terme denfant-jour a t attribu tout enfant hospitalis chez lequel lensemble des mdicaments a t observ un jour donn. Si le sjour lhpital dun mme enfant se prolongeait de deux semaines par exemple, ou sil tait admis deux fois dans lunit de soins, deux enfants-jour ont t comptabiliss. Ltude na jamais t effectue par enfant (mmes initiales et date de naissance), puisque le suivi mdicamenteux ntait pas lobjet du travail. Ainsi, le terme denfant a t quelque fois utilis dans le sens denfant-jour. Le terme de spcialit a t attribu tout nom de marque, caractris par sa forme galnique et son dosage. Ainsi, une spcialit pouvait aussi bien tre un mdicament commercial quune prparation hospitalire comme une alimentation parentrale pdiatrique par exemple. Une observation a t dfinie comme lensemble des renseignements rcolts pour une spcialit pour un enfant-jour, cest--dire quelle comprenait des informations allant de la prparation ladministration. En Suisse, lautorisation de mise sur le march (AMM) dun mdicament est demande par la firme pharmaceutique auprs de Swissmedic. Ainsi, un mdicament non enregistr auprs de Swissmedic ne bnficie pas dAMM, que ce soit pour ladulte ou lenfant. Les anglo-saxons parlent dunlicensed drugs. Par contre, les off-label drugs des anglo-saxons dsignent des mdicaments qui ont reu une AMM mais qui sont utiliss en dehors des recommandations officielles reconnues par les autorits nationales. Ces recommandations dfinissent notamment la population concerne, lindication thrapeutique, la posologie recommande, la voie dadministration, la dure de traitement, les prcautions demploi, les interactions et les contre-indications. Un mdicament injectable prt lemploi a t dfini comme une solution injectable nayant pas ncessit une dilution et/ou une reconstitution. Un terme de double dilution a t attribu toute dilution dune fraction dune solution issue dune prcdente dilution.
3.6.3. Slection du top 20 des mdicaments injectables

Les mdicaments injectables ont t tudis en premier lieu puisquils reprsentaient les mdicaments les plus risque et les plus frquents. Un top 20 a t effectu en compilant les diffrents dosages de mme que les diffrentes spcialits commerciales dune mme DCI afin dtudier les vingt molcules les plus frquemment injectes dans les deux units de soins. Les administrations orales dinjectables ont t cartes pour ne garder que les observations administres par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutane et intra-thcale [annexe 4]. Le top 20 de chaque unit de soins a galement t effectu afin de vrifier que la liste totale soit reprsentative pour lune comme pour lautre des units de soins.
3.6.4. Critres de validation

Pour lanalyse des donnes en fonction des divers critres, il sagissait dtablir des rgles danalyse et de sy rfrer systmatiquement.
Monographie prsente
Catgorie denfant
Voie dadministration
Posologie
Dure dadministration
Dbit
Concentration initiale
Concentration aprs reconstitution
Concentration aprs dilution
Solvant de reconstitution
Solvant de dilution
Figure 3.1.: Schma dcisionnel de validation des critres
Ainsi, pour autant quil y ait une monographie, la validation du critre posologie dpend de la validit des critres catgorie denfant et voie dadministration , alors que celle du dbit et de la dure dadministration dpendent de celle de la voie dadministration . Illustrons la dmarche avec un exemple : la monographie gnrale dAntra prsente des posologies pour des enfants partir de 12 mois . Pour le critre catgorie denfant , les observations domprazole administr des enfants de plus ou gal un an sont sommes et valides. Etant donn que la monographie de lAntra stipule que les formes galniques intraveineuses nont pas t tudies chez lenfant, le critre voie dadministration est mis zro. Ds lors, aucune posologie ne peut tre valide, de mme quaucun dbit ni aucune dure dadministration. La dose, lintervalle posologique ainsi que la dose journalire maximale devaient galement tre conformes pour valider le critre posologie . Le dbit dpend galement de la concentration de la solution, de la posologie et de la dure dadministration. Les concentrations aprs reconstitution ou dilution ne peuvent tre valides que si elles ont t effectues avec le solvant mentionn : les concentrations dpendent donc de leurs solvants respectifs. Toute monographie ayant au moins une indication et/ou une posologie pour lenfant a t considre comme indique en pdiatrie, quelle que soit la catgorie denfant prise en compte. Lorsquune mise en garde dabsence dtudes menes chez les enfants ou une contre-indication lutilisation de la spcialit pour cette population particulire taient mentionnes, la non-conformit a t applique pour le critre catgorie denfant si le mdicament a tout de mme t administr. Par contre, dans certaines monographies, aucune phrase ne faisait allusion la population pdiatrique. Ainsi, il a t dcid que les informations de la monographie peuvent tre appliques, laissant le bnfice du doute. Le dbit et la dure dadministration nont t tudis que pour les administrations intraveineuses (adaptation du dnominateur en consquence). La prparation tant indpendante de ladministration, les recommandations de prparation du NeoFax pouvaient sappliquer lensemble des observations pour chaque DCI. Par contre, pour la posologie, la voie dadministration, le dbit et la dure dadministration (ces deux derniers critres ayant comme condition linjection intraveineuse), le dnominateur a t ajust au nombre denfants inclus dans la catgorie denfant qui correspondait la nonatologie pour chacune des DCI, alors quil englobait la totalit des observations pour les deux autres rfrences. Si aucun dentre eux navait reu le mdicament tudi, la case a t remplie par un NA signifiant que la validation tait non applicable. Une marge de tolrance de plus ou moins 10% a t accepte pour la posologie, la concentration des solutions et le dbit afin de tenir compte des inconstances concernant le vritable poids du jour de lenfant.
3.6.5. Prsentations des rsultats

Une tude de la population des deux units de soins a tout dabord t effectue. Ensuite, les mdicaments totaux ont t analyss sous langle de leur frquence et leur identit, leur classe thrapeutique ainsi que leur statut officiel (enregistrement auprs des autorits suisses). Une quantification et une identification des mdicaments prpars par la pharmacie ont t ralises. La voie dadministration majoritaire de toutes les observations a t mise en vidence. Un top 20 des mdicaments injectables a t dfini afin de comparer les observations y relatives aux recommandations officielles et spcifiques la pdiatrie. Ainsi, la prsence dinformation officielle et spcifique a t quantifie. Les conformits des observations aux recommandations de la littrature en terme de catgorie denfant, de posologie, de mode dadministration et de prparation ont t calcules. Finalement, les difficults de prparation ont galement t identifies et quantifies. Les donnes ont t dcrites par la moyenne, la mdiane, la valeur minimale et maximale. Les rsultats prsents en moyenne ont t prciss par lajout de la dviation standard (cart-type). Par souci de clart, les rsultats conformes aux recommandations de chaque rfrence ont t prsents dans les tableaux en fonction de la DCI et non en fonction des spcialits. Le rapport des observations conformes sur le total, pour chaque mdicament, a t suivi du pourcentage correspondant (qui doit tre interprt dlicatement dans certains cas, notamment lorsque le collectif se rduisait quelques observations). Les rsultats non conformes ou ne pouvant tre valids par absence dinformation (par ex : indication thrapeutique) ont t dtaills dans les tableaux de l[annexe 5]. Une case grise dans un tableau illustrait labsence dinformation. Le collectif a t mentionn au bas du coin droit de chaque case grise. Le libell NA signifiant non applicable , a t utilis pour mentionner labsence dobservation pour tel champ tudi (non-administration dun mdicament lambda la nonatologie, pas de reconstitution dune solution, pas de dilution observe pour des mdicaments administrs par voie intramusculaire, etc.). Les statistiques au bas des tableaux ont t effectues avec et sans lhparine pour le flush des cathters en raison de son utilisation non thrapeutique et de son poids en terme de nombre dobservations.
4
Conception dune base de donnes
4.1. Gnralits
Une base de donnes Access a t spcifiquement cre pour compiler les informations rcoltes durant ltude et permettre une analyse inter-patients plus aise et rapide. Access est un outil trs puissant qui a permis dtablir des relations entre les donnes, mais ce fut galement un outil complexe et austre qui ncessita un certain temps pour lapprivoiser . La grande difficult tait de pouvoir traduire des donnes non uniformes en des champs de saisie rigides et mathmatiques. En effet, la grande puissance dAccess rsidait dans lexploitation de donnes numriques. Il tait toujours possible de saisir du texte dans des champs dnomms mmo mais ces donnes restaient pour la plupart inexploitables lors des requtes danalyse. Un second lment indispensable la cration dune base de donnes Access rsidait dans le fait de savoir priori ce que lon dsirait effectuer au final. Ainsi, il tait important de prendre le temps de rflchir sur les objectifs de lapplication en constituant un cahier des charges, puis en organisant les donnes par groupe de sujets principaux. Chaque sujet dfinissait en fait une table de la future base de donnes. Dans chaque table, les diffrents types dinformations placer ont t dfinis laide de la grille utilise pour la rcolte de donnes sur le terrain. Ltape suivante consistait en la cration des relations entre les tables. Une fois tablies, la matrialisation de la base de donnes sest faite par la cration du formulaire de saisie en organisant de manire cohrente et attractive les diffrents champs pralablement dfinis dans les tables. La phase ultime, avant la saisie des donnes proprement dite, tait de tester la cohrence des tables en crant des requtes qui rpondaient aux questions poses au dpart.
4.2. Particularits
La base de donnes Access qui a t cre pour cette tude possde deux tables principales, une table pour les Donnes du jour (cest--dire les caractristiques dmographiques des patients) et une table Mdicaments (avec tous les champs relatifs la prparation et ladministration). Chaque enregistrement sest vu attribuer un numro automatique, Jour_ID pour chaque patient saisi et Med_ID pour chaque mdicament saisi. La navigation interpatient est devenue ainsi trs aise puisquil suffit dintroduire le numro Jour_ID -compris entre 1 et 468- pour atteindre le patient dsir. De mme, pour chaque patient il tait facile de visualiser combien de mdicaments diffrents il comptait grce au numro visible au bas du sous-formulaire. La table des mdicaments a t dfinie comme sous-formulaire de la table Donnes du jour , afin de pouvoir saisir plusieurs mdicaments pour un mme patient-jour. Ses champs ont t regroups dans le formulaire par type (prescription, administration, prparation, donnes relatives au mdicament) et une couleur diffrente leur a t attribue.
Figure 4.1.: Formulaire gnral
Une table particulire a t labore : la table de la liste des spcialits. Pour cela, les libells du fichier article de la pharmacie Diogne ont t utiliss avec leur code article. Pour ne pas surcharger inutilement le programme, une slection a t effectue en ciblant les mdicaments les plus consomms des deux units de soins durant les douze derniers mois grce une requte excute par BusinessObject afin de constituer le corps de la liste. Au fur et mesure de la saisie des donnes (saisie qui se faisait en visualisant le libell mais en saisissant en ralit un code), les mdicaments non lists -tels que des prparations hospitalires ou des spcialits non stockes- ont t ajouts la liste avec leur code existant ou invent. Dautres tables formant des listes simples (menus droulants) ont t constitues pour les solvants de dilution, de reconstitution, des voies dadministration, des units des concentrations initiales et finales, des units de prescription, des dispositifs mdicaux, des cathters, etc. Deux sous-formulaires au formulaire Mdicaments ont t crs : le formulaire Heures et le formulaire Mlange . Le premier consistait mentionner les heures dadministration des mdicaments non continus. Ainsi, il tait possible, lors dune requte particulire, de mettre en vidence les mdicaments qui coulaient ensemble en jouant sur la voie dadministration, le cathter utilis, lheure et la dure dadministration. Cette requte tait trs utile pour analyser les problmes dincompatibilits physico-chimiques. Le second consistait introduire le numro Med_ID des mdicaments mlangs ensemble lors de la prparation.
Figure 4.2.: Tables avec leurs relations
Une page daccueil a t conue pour contenir divers boutons dont celui permettant douvrir le formulaire pour la consultation, un autre pour le formulaire vide ncessaire la saisie et des boutons lanant les requtes les plus importantes. Parmi eux, un bouton trs pratique lanait la requte Recherche mdicament qui listait tous les Jour_ID qui avaient reu le mdicament recherch afin de faciliter la navigation dans la base de donnes. De manire gnrale, lanalyse des rsultats a pu tre effectue grce aux requtes excutes dans Access et transfres dans des feuilles de calcul Excel.
4.3. Protection des donnes

Afin de sauvegarder la confidentialit des donnes, une base de donnes contenant une dizaine de patients fictifs a t cre et utilise comme base de donnes dexercice pour sa mise au point avec les intervenants ayant collabor la ralisation de la base de donnes. Le formulaire de consultation a t verrouill par un mot de passe.
5
Rsultats

5.1.1. Dmographie
Durant la priode davril novembre 2003, correspondant 23 journes-rcoltes, la prparation et ladministration des mdicaments ont t tudie chez 468 enfants-jour dans les units de Nonatologie et des Soins intensifs de pdiatrie. La population de lunit de Nonatologie reprsentait les deux tiers de la population totale.
Tableau 5.1. : Nombre denfants-jour tudis Soins Intensifs de Pdiatrie Nbre denfants-jour Nbre denfants-jour [%] 155 33.1 % Nonatologie Global
313 66.9 %
= 468 100 %
La population denfants-jour prmaturs reprsentait galement les deux tiers de toute la population tudie.
Tableau 5.2.: Nombre denfants-jour prmaturs tudis Soins Intensifs de Pdiatrie Nonatologie Global
Nbre denfants-jour prmaturs Nbre denfants-jour prmaturs [%]
43 27.7 %
275 87.9 %
= 318 67.9 %
5.1.2. Age des enfants

Les enfants taient gs de 9.3 29.5 mois. Lge moyen des enfants aux Soins intensifs de pdiatrie tait de 30.2 44.5 mois (soit environ 2.5 3.7 ans) alors quen Nonatologie il correspondait 1 0.7 mois. Cette valeur ngative indiquait la zone de prmaturit.
Tableau 5.3.: Age des enfants en mois Soins Intensifs de Pdiatrie Nbre denfants-jour Age du jour moyen DS Mdiane Minimum Maximum 155 30.2 44.5 mois 7 mois -4 mois 180 mois (15 ans) Nonatologie Global
312* -1.0 0.7 mois -1 mois -3 mois 0 mois (terme)
= 467* 9.3 29.5 mois -1 mois -4 mois 180 mois (15 ans)
* Lge du jour dun enfant prmatur de Nonatologie ntait pas connu (N=312).
Au contraire de la Nonatologie, la dispersion des ges aux Soins intensifs de pdiatrie tait importante, ce qui se rpercutait sur la rpartition globale. La figure 5.1. illustre la rpartition totale, par tranche de 6 mois.
Rpartition des ges

Nbre d'enfants-jours . 290 280 270 260 250 240 230 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 de -6 0 de 0 6 de 6 12 de 12 18 de 18 24 de 24 30 de 30 36 de 36 42 de 42 48 de 48 54 de 54 60 de 60 66 de 66 72 de 72 78 de 78 84 de 84 90 de 90 96 de 96 102 de 102 108 de 108 114 de 114 120 de 120 126 de 126 132 de 132 138 de 138 144 de 144 150 de 150 156 de 156 162 de 162 168 de 168 174 de 174 180 Age [mois]
Rpartition globale des ges Rpartition des ges aux USI Rpartition des ges en Nonatologie
Figure 5.1.: Rpartition des ges des enfants
Une focalisation sur la distribution du nombre denfants selon les premiers mois permet dapprcier le dtail de la rpartition des ges en mois.
Rpartition des ges

Nbre d'enfants
1 80 1 70 1 60 1 50 1 40 1 30 1 20 1 10 1 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Age [m ois]
Rpartition globale des ges
Rpartition des ges aux USI
Rpartition des ges en Nonatologie
Figure 5.2.: Rpartition des ges des enfants
Lge moyen tait influenc par la population prmature, fortement prsente en Nonatologie. En se focalisant sur lge des enfants prmaturs, il tait possible de mettre en vidence que les ges post-conceptionnels moyen et mdian globaux taient compris dans le premier mois de prmaturit (pour mmoire : -1mois = 33me 36me semaine).
Tableau 5.4.: Age post-conceptionnel de la population prmature Soins Intensifs de Pdiatrie Nbre de prmaturs Age post-conceptionnel moyen DS Mdiane Minimum Maximum 43 31.1 3.5 sem 31 sem 24 sem 40 sem Nonatologie Global
274* 33.8 2.4 sem 34 sem 27 sem 41 sem
= 317* 33.4 2.7 sem 34 sem 24 sem 41 sem
* Lge du jour dun enfant prmatur de Nonatologie ntait pas connu (N=274). _______________________________________________________________________________________________________ 58 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004
Au niveau de lge gestationnel, ces valeurs reculaient au deuxime mois avant le terme. Trois enfants-jour taient ns durant la 23me semaine gestationnelle.
Tableau 5.5.: Age gestationnel de la population prmature Soins Intensifs de Pdiatrie Nbre de prmaturs Age gestationnel moyen DS Mdiane Minimum Maximum 43 28.8 3.0 sem 28 sem 23 sem 35 sem Nonatologie Global
274* 30.6 3.1 sem 31 sem 23 sem 36 sem
= 317* 30.4 3.1 sem 31 sem 23 sem 36 sem
* Lge du jour dun enfant prmatur de Nonatologie ntait pas connu (N=274).
5.1.3. Poids des enfants

Le poids du jour moyen global tait de 4.6 7.2 kg. La distribution des poids des enfants aux Soins intensifs de pdiatrie stendait de 730 grammes 55.5 kg avec une mdiane 6.75 kg. Le poids minimal tait de 640 grammes pour un prmatur de Nonatologie.
Tableau 5.6.: Poids du jour des enfants Soins Intensifs de Pdiatrie Nbre denfants-jour Poids du jour moyen DS Mediane Minimum Maximum 154* 9.8 10.8 kg 6.75 kg 0.73 kg 55.5 kg Nonatologie Global
313 2.0 0.7 kg 1.92 kg 0.64 kg 4.95 kg
= 467* 4.6 7.2 kg 2.07 kg 0.64 kg 55.5 kg
*Aux Soins Intensifs, le poids dun enfant prmatur ntait pas connu (N=154).
Le poids de naissance moyen de la population prmature tait de 1.52 0.53 kg avec un poids minimal de 520 grammes pour un bb en Nonatologie.
Tableau 5.7.: Poids de naissance des enfants ns prmaturment Soins Intensifs de Pdiatrie Nbre de prmaturs Poids de naissance moyen DS Mediane Minimum Maximum 41* 1.24 0.41 kg 1.30 kg 0.70 kg 2.08 kg Nonatologie Global
275 1.56 0.53 kg 1.60 kg 0.52 kg 2.98 kg
= 316* 1.52 0.53 kg 1.60 kg 0.52 kg 2.98 kg
*Aux Soins intensifs, les poids de deux enfants prmaturs ntaient pas connus (N=41)
Parmi toute la population prmature, 20.9% avaient un poids de naissance infrieur 1kg. En Nonatologie, le pourcentage tait de 17.8% alors quaux Soins intensifs de pdiatrie il galait 41.5%. Au niveau du poids du jour des prmaturs infrieur 1kg, le pourcentage global tait de 7.3%, celui de la Nonatologie de 4.4% alors quaux Soins intensifs de pdiatrie, 26.8% des prmaturs avaient un poids du jour infrieur 1kg.
5.1.4. Sexe des enfants

Les enfants taient de sexe masculin dans 52.1% des cas ; ils taient plus nombreux aussi bien en Nonatologie quaux Soins intensifs de pdiatrie. Parmi la population prmature, le pourcentage de filles dpassait de peu celui des garons avec 50.9%. Aux Soins intensifs, 67.4% des prmaturs tait compos de filles alors quen Nonatologie, les garons reprsentaient le 51.6%.
5.2. Mdicaments
5.2.1. Nombre dobservations et de spcialits
Un total de 2134 observations a t collect durant ltude. Dans le dtail, ceci reprsentait 1210 observations pour les 155 patients aux Soins intensifs de pdiatrie et 924 observations pour les 313 patients en Nonatologie. Prs de 60% des observations ont eu lieu dans lunit des Soins intensifs de pdiatrie, dont la population ne reprsentait que le tiers. Une moyenne de 7.8 4.4 observations par jour a t calcule pour les patients des Soins intensifs de pdiatrie et 3.0 2.2 en Nonatologie. La moyenne globale tait proche de cinq. Quarante-quatre patients nont reu aucun mdicament, quarante-trois dentre eux tant en Nonatologie et un seul aux Soins intensifs. Le nombre maximal dobservations pour un seul patient-jour tait de vingt-cinq, relev aux Soins intensifs de pdiatrie.
Tableau 5.8.: Nombre dobservations Soins Intensifs de Pdiatrie Nbre dobservations Nbre dobservations [%] Nbre dobservations moyen par enfant-jour DS Mdiane Minimum Maximum 1210 56.7 % 7.8 4.4 8 0 25 Nonatologie Global
924 43.3 % 3.0 2.2 2 0 13
= 2134 100 % 4.6 3.8 4 0 25
Le nombre de spcialits diffrentes utilises par les deux units de soins tait de 229. Une frquence moyenne dutilisation a t calcule en divisant le nombre dobservations par le nombre de mdicaments diffrents afin dvaluer grossirement le degr de familiarit du personnel infirmier avec les spcialits quil manipulait. Plus lindice tait lev, plus le personnel infirmier manipulait frquemment la mme spcialit, plus il avait lopportunit de mieux la connatre et mieux la matriser.
Tableau 5.9.: nombre de spcialits Soins Intensifs de Pdiatrie Nbre dobservations Nbre de spcialits diffrentes Frquence moyenne 1210 208 5.8 Nonatologie Global
924 73 12.7
= 2134 229 9.3
Lanalyse de Pareto des observations totales montrait que les 20 premiers mdicaments (environ 10% du total) reprsentaient plus de 60% des observations.
Analyse de Pareto des observ ations totales
100
Nbre d'obs cumul en %
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240
M dicament N=229
Figure 5.3.: Analyse de Pareto pour les deux units de soins Tableau 5.10.: Top 20 des deux units de soins n 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Vi-d 3 gtt 10ml Oranol gtt 15ml Hparine amp 1ml = 50UI Perfusion prpare dans l'unit de soins* Leucovorin capsules 1mg HUG Maltofer gtt 30ml Recormon PS ser 0.3ml 1000UI Lipovens mulsion p/perf 20% 100ml Pro-dafalgan amp 1g Alimentation Parentrale Pdiatrique HUG Garamycine amp 2ml = 20mg Clamoxyl amp 250mg Dormicum amp 10ml = 50mg Antra i.v. p/injection subst sche amp 10ml =40 mg Inositol fiol 2.5ml 5% 1ml = 50mg HUG Lasix amp 2ml = 20mg Morphine Bioren perf 100ml = 100mg Potassium chlorure 14.9% amp 10ml 20mmol Ulcogant susp sachet 1g Ephynal amp 2ml = 100mg Dsignation article FrquenceCumul en % 193 188 114 100 67 63 61 58 55 53 49 47 47 43 40 36 35 32 28 28 9.0 17.9 23.2 27.9 31.0 34.0 36.8 39.6 42.1 44.6 46.9 49.1 51.3 53.3 55.2 56.9 58.5 60.0 61.3 62.7
* mlange de glucose, NaCl, KCL et gluconate de calcium _______________________________________________________________________________________________________ 62 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004
En Nonatologie, les 4 premiers mdicaments reprsentaient eux seuls le 50% des observations.
Analyse de Pareto en Nonatologie
Nbre d'obs cumul en %
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80
Mdicament N=73
Figure 5.4.: Analyse de Pareto en Nonatologie Tableau 5.11.: Top 20 en Nonatologie n 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Vi-d 3 gtt 10ml Oranol gtt 15ml Maltofer gtt 30ml Leucovorin capsules 1mg HUG Recormon PS ser 0.3ml 1000UI Clamoxyl amp 250mg Inositol fiol 2.5ml 5% 1ml = 50mg HUG Perfusion prpare dans l'unit de soins* Garamycine amp 2ml = 20mg Lipovens mulsion p/perf 20% 100ml Konakion MM paediatric amp 0.2ml = 2mg Alimentation Parentrale Pdiatrique HUG Ephynal amp 2ml=100mg Hparine amp 1ml = 50UI Spironolactone 2mg/ml sol. 50ml HUG Glucose 10% (100g/L) 100ml perf semi-rigide Bioren Cafine citrate 10mg/ml 4ml HUG Flush hparin pdiatrique amp 20ml = 10UI Esidrex 2 mg capsules HUG Dafalgan enfant sir 1ml = 30mg Spcialit Frquence Cumul en % 178 173 56 53 48 31 26 25 24 23 21 21 19 18 16 15 14 11 10 10 19.3 38.0 44.0 49.8 55.0 58.3 61.1 63.9 66.5 68.9 71.2 73.5 75.5 77.5 79.2 80.8 82.4 83.5 84.6 85.7
Aux USI, le 50% des observations tait atteint par les 16 premiers mdicaments, tmoignant dune plus grande diversit quen Nonatologie.
Analyse de Pareto des observations aux USI
100
Nbre d'obs. cumul en %
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Mdicament N=208
Figure 5.5.: Analyse de Pareto aux Soins intensifs de pdiatrie Tableau 5.12.: Top 20 aux Soins intensifs de pdiatrie n 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Spcialit Hparine amp 1ml = 50UI Perfusion prpare dans l'unit de soins* Pro-dafalgan amp 1g Dormicum amp 10ml = 50mg Antra i.v. p/injection subst sche amp 10ml = 40mg Lasix amp 2ml = 20mg Lipovens mulsion p/perf 20% 100ml Morphine Bioren perf 100ml = 100mg Alimentation Parentrale Pdiatrique HUG Potassium chlorure 14.9% amp 10ml 20mmol Ulcogant susp sachet 1g Garamycine amp 2ml = 20mg Lasix amp 25ml = 250mg Morphine HCl amp 1ml = 10mg Dafalgan enfant sir 1ml = 30mg Clamoxyl amp 250mg Oranol gtt 15ml Vi-d 3 gtt 10ml Leucovorin capsules 1mg HUG Inositol fiol 2.5ml 5% 1ml = 50mg HUG Frquence Cumul en % 96 75 51 47 43 36 35 35 32 31 28 25 19 18 17 16 15 15 14 14 7.9 14.1 18.3 22.2 25.8 28.8 31.7 34.5 37.2 39.8 42.1 44.1 45.7 47.2 48.6 49.9 51.2 52.4 53.6 54.7
5.2.2. Mdicaments selon la classification ATC

Selon le premier niveau du code ATC, la rpartition des observations totales en classes thrapeutiques montrait quun peu moins dun tiers faisait partie du systme Sang et organes hmatopotiques et un autre tiers de l Appareil digestif et mtabolisme . Le troisime grand systme le plus frquent concernait le Systme nerveux central avec 14% alors que les Anti-infectieux usage systmique et les mdicaments du systme cardio-vasculaire suivaient avec 10% chacun. Il y avait au moins une observation recense dans chacun des 14 classes du code ATC. Rpartition des observations par classes thrapeutiques des deux units de soins
3% 10% 10% 3% 1% 1% 1% 1% 1% 0% 0% 28%
14% 27%
Sang et organes hmatopotiques Appareil digestif et mtabolisme Systme nerveux central Antiinfectieux usage systmique Systme cardio-vasculaire Divers Appareil locomoteur Dermatologie Organes sensoriels Hormones systmiques, sauf hormones sexuelles et insuline Antinoplasiques et immunomodulateurs Systme respiratoire Systme urognital et hormones sexuelles Antiparasitaires, insecticides et insectifuges
Figure 5.6.: Rpartition des observations par code ATC pour les deux units de soins
Toutes les classes du code ATC se retrouvaient aux Soins intensifs de pdiatrie. La rpartition tait relativement similaire la rpartition globale et en particulier pour les 5 premiers systmes, avec une inversion dordre entre le Systme nerveux central et le Systme digestif et mtabolisme et entre le Systme cardio-vasculaire et les Anti-infectieux usage systmique .
Rpartition des observations en classes thrapeutiques aux Soins intensifs de pdiatrie

0% 0% 1% 1% 1% 1% 1% 0%
5% 11%
30%
14%
14%
21%
Sang et organes hmatopotiques Systme nerveux central Appareil digestif et mtabolisme Systme cardio-vasculaire Antiinfectieux usage systmique Appareil locomoteur Divers Hormones systmiques, sauf hormones sexuelles et insuline Antinoplasiques et immunomodulateurs Dermatologie Organes sensoriels Systme respiratoire Systme urognital et hormones sexuelles Antiparasitaires, insecticides et insectifuges
Figure 5.7.: Rpartition des observations par code ATC aux Soins intensifs de pdiatrie
La rpartition des observations selon la classification ATC en Nonatologie se composait de 10 systmes uniquement et quasiment la moiti concernait l Appareil digestif et mtabolisme . Le Sang et organes hmatopotiques reprsentait le second plus important groupe thrapeutique avec 28%. Ces deux groupes formaient eux seuls les trois quarts de la rpartition des observations en Nonatologie.
Rpartition des observations en classes thrapeutiques en Nonatologie

5% 6% 7% 46% 4% 2% 1% 1% 0%
28%
Appareil digestif et mtabolisme Sang et organes hmatopotiques Antiinfectieux usage systmique Divers Systme nerveux central Systme cardio-vasculaire Dermatologie Systme respiratoire Organes sensoriels Appareil locomoteur
Figure 5.8.: Rpartition des observations par code ATC en Nonatologie
5.2.3. Mdicaments non enregistrs en Suisse

Quarante pourcents des mdicaments utiliss par les deux units de soins ntaient pas enregistrs par Swissmedic. Une spcialit sur deux tait une prparation pdiatrique prpare par la pharmacie mais on y trouvait galement les spcialits importes et les prparations hospitalires sous-traites des fabricants faon nayant pas fait la dmarche denregistrement auprs des autorits. En terme de frquence, 31.2% des observations concernaient des spcialits non enregistres. La Nonatologie a consomm plus de spcialits non enregistres diffrentes que les Soins intensifs de pdiatrie mais ces derniers ont eu plus souvent recours des mdicaments non enregistrs. En effet, quasiment tous les patients des Soins intensifs de pdiatrie ont reu au moins un mdicament non enregistr en Suisse. Au total, prs de 62 % des patients ont reu au moins un mdicament non enregistr.
Tableau 5.13.: Mdicaments non enregistrs en Suisse Soins Intensifs de Pdiatrie Nonatologie Global
Nbre de spcialits non enregistres en CH % de spcialits non enregistres Nbre dobservations de mdicaments non enregistrs en CH % dobservations de mdicaments non enregistrs Nbre de patients ayant reu au moins un mdicament non enregistr % de patients ayant reu au moins un mdicament non enregistr % de spcialits Ph* parmi les spcialits non enregistres % dobservations Ph parmi les observations de spcialits non enregistres *Ph : Prpar par la pharmacie
80 38.5 % 417 34.5 % 148 95.5 % 50% 33.1%
32 43.8 % 249 26.9 % 143 45.7 % 59.4% 63.9%
92 40.2 % = 666 31.2 % 291 62.2 % 52.2% 44.6%
5.2.4. Mdicaments prpars par la pharmacie

La pharmacie a prpar 56 mdicaments diffrents -standardiss ou extemporanset plus particulirement 22 en Nonatologie et 48 aux Soins Intensifs de Pdiatrie. Ainsi, un quart des mdicaments utiliss dans ces deux units de soins tait fabriqu par la pharmacie. En terme de nombre dobservations, ceci correspondait 363 prparations dont 187 pour la Nonatologie et 176 pour les Soins intensifs de pdiatrie. La plupart de ces prparations taient des capsules, des injectables et des solutions pdiatriques orales. Les alimentations parentrales pdiatriques (APP) reprsentaient environ 15% des prparations pharmaceutiques hospitalires.
Tableau 5.14.: Prparations pharmaceutiques hospitalires Soins Intensifs de Pdiatrie Nonatologie Global
Nbre de spcialits (Ph) % de spcialits Ph Nbre dobservations Ph % dobservations Ph % dAPP parmi les observations Ph
48 23.1 % 176 14.5 % 18.2%
22 30.1 % 187 20.2 % 11.2 %
56 25.3 % = 363 17.0 % 14.6%
Tableau 5.15.: Top 20 des spcialits prpares par la pharmacie, pour les deux units de soins n 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Spcialit prpare par la pharmacie Leucovorin 1mg capsules Alimentation Parentrale Pdiatrique Inositol 5% 1ml = 50mg amp 2.5ml Spironolactone 2mg/ml solution 50ml Flush hparin pdiatrique amp 20ml = 10UI Cafine citrate 10 mg/ml fiol 4 ml Esidrex 2mg capsules Furosemide 4mg/ml solution 50ml Adrenaline 5mg 1mg/ml amp 5 ml Spironolactone 10mg/ml solution 50ml Saccharose 20% pour ttine flacon 3ml Vancomycine 50mg 1ml = 5mg seringue 10ml Dopamine 5% amp 4ml Enatec 2mg capsules Esidrex 2.5mg capsules Phenobarbital 10mg capsules Phenobarbital 2% amp 5ml Metronidazole amp 10ml = 50mg Polymyxine Nomycine sirop HC framboise 60ml Ganciclovir 10 mg/ml iv seringue 20 ou 50 ml Nbre d'observations [%] des Ph 67 53 40 24 23 18 13 11 8 7 7 6 6 5 5 5 5 4 3 3 18.5 14.6 11.0 6.6 6.3 5.0 3.6 3.0 2.2 1.9 1.9 1.7 1.7 1.4 1.4 1.4 1.4 1.1 0.8 0.8
5.2.5. Voie dadministration

En terme de voie dadministration, les observations totales se rpartissaient en deux groupes dominants, soit les injectables (voie intraveineuse, intrathcale, intra-musculaire et sous-cutane) reprsentant 61% (n=1278) et le groupe administr par voie orale soit 37% (n=794). A eux deux ils couvraient 98% des observations. Les 2% restant taient des observations administres par voie topique, rectale, ophtalmique, nasale et par inhalation.
5.2.6. Les injectables

Les vingt molcules injectables les plus frquemment observes slectionnes dans les deux units de soins taient entre autre lhparine, des antibiotiques tels que lamoxicilline, la gentamicine, la cfazoline et la vancomycine, des analgsiques tels que le paractamol et la morphine. Le nombre dobservations du top 20 injectable slectionn pour la suite de cette analyse tait de 868, soit 40.7% de la totalit des observations. Parmi les injectables, le top 20 correspondait au 14.9 % des spcialits alors quil reprsente 67.9% des 1278 observations.
Tableau 5.16.: Top 20 des injectables compils par DCI n 1 Hparine 2 Morphine 3 Paractamol 4 Epotines 5 Emulsion lipidique 6 Furosmide 7 Gentamicine 8 Midazolam 9 Amoxicilline 10 Omprazole 11 Inositol 12 Tocophrol 14 Cefazoline 15 Vancomycine 16 Phytomnadione 17 Milrinone 18 Propofol 19 Dobutamine 20 Adrnaline DCI Spcialits Liqumine 25000UI/5ml, Hparine 50UI/ml, Hparine 500UI/5ml, Flush hparin pdiatrique 10UI/20ml Morphine 1mg/ml, Morphine 10mg/ml, Morphine 20mg/ml, Morphine 100mg/100ml Pro-dafalgan 1g, Pro-dafalgan 2g, Perfalgan 500mg Recormon 1000UI/0.3ml, Eprex 400UI/0.2ml HUG Lipovens 20% Lasix 20mg/2ml, Lasix 40mg/4ml, Lasix 250mg/25ml Garamycine 20mg/2ml, Garamycine 80mg/2ml Dormicum 50mg/10ml, Dormicum 15mg/3ml Clamoxyl 250mg, Clamoxyl 500mg Antra 40mg Inositol 50mg/ml HUG Ephynal 100mg/2ml Cefazoline Biochemie 1g, Kefzol 1g Vancocin 500mg, Vancomycine 50mg/10ml HUG Konakion MM paediatric 2mg/0.2ml, Konakion MM 10mg/ml Corotrop 10mg/10ml Propofol 200mg/20ml, Propofol 1g/100ml, Disoprivan PFS 500mg/50ml Dobutrex 250mg/20ml, Dobutamine Fresenius 250mg/50ml Adrnaline 5mg/5ml, Adrnaline 1mg/10ml, Adrnaline 1mg/1ml

Nbre dobs. 152 79 69 63 61 56 51 51 48 43 40 28 27 20 18 15 13 13 11 10
13 Chlorure de potassium Potassium chlorure 14.9% 20mmol/10ml Braun
5.3. Mdicaments injectables : analyse du top 20

5.3.1. NeoFax et impact sur le top 20
Le nombre dobservations pour les 20 mdicaments injectables slectionns chez les enfants inclus dans la classe dge correspondant la Nonatologie slevait 376. Les observations dutilisation de lhparine pour flusher les cathters taient gales n=65 chez la population nonatale. Ces observations ont t utilises par la suite pour la validation par le NeoFax.
Tableau 5.17.: Etendue de la validation par le NeoFax Observations parmi la population nonatale Nbre dobservations dans la population nonatale par rapport au nbre total parmi la population tudie du top 20 Pourcentage correspondant Nbre dobservations dans la population nonatale par rapport au nombre total parmi la population tudie (sans flush hparin) Pourcentage correspondant (sans flush hparin)
376/868
43.3%
311/723
43.0%
5.3.2. Prsence dans la littrature

Lanalyse du nombre de spcialits rfrences dans la littrature a montr que 41.7% des vingt spcialits injectables les plus frquentes dans les deux units de soins tudies navaient pas de monographie explicative dans le livre de rfrence suisse.
Tableau 5.18.: Prsence dans le Compendium des monographies des spcialits du top 20 Prsence dans la littrature 1aa 1ab 1ba 1bb 2a 2b 2c 2d 3a 3b 4a 4b 5 6a 6b 7 8 9 10 11 12 13 14a 14b 15a 15b 16a 16b 17 18a 18b 19a 19b 20a 20b 20c Spcialit Hparine sodique 5ml = 500UI Liqumine 5 ml = 25000UI Hparine 1ml = 50UI Flush hparin pdiatrique 20ml = 10UI Morphine HCl 1ml = 1mg Morphine HCl 1ml = 10mg Morphine HCl 1 ml = 20 mg Morphine HCl Bioren 100ml = 100mg Perfalgan Enf/Nour 500mg = 50ml Pro-dafalgan 1 g, 2 g Eprex 400UI HUG (seringue) Recormon PS 0.3ml = 1000UI Lipovens mulsion p/perf 20% Lasix 2ml = 20mg, 4ml = 40mg Lasix 25ml = 250mg Garamycine 2ml = 20mg, 2ml = 80mg Dormicum 10ml = 50mg, 3ml = 15mg Clamoxyl 250 mg, 500 mg Antra iv p/injection subst sche 40mg Inositol 5% 1ml = 50mg, 2.5ml Ephynal 2ml = 100mg Potassium chlorure 14.9% 10ml = 20mmol Cefazoline Biochemie 1g poudre p/sol inj Kefzol 1g Vancocin 500mg Vancomycine 50mg = 10ml 5mg/ml Konakion MM paediatric 0.2ml = 2mg Konakion MM 1ml = 10mg Corotrop 10mg = 10ml Propofol 1% 20ml = 200mg, 100ml = 1g Disoprivan PFS 1% 50ml = 500mg Dobutamine liquid Fresenius 50ml = 250mg Dobutrex 20ml = 250mg Adrnaline 5ml = 5mg 1mg/ml Adrnaline 1mg = 10ml 0.1mg/ml Adrnaline 1ml = 1mg CSM non non non non non non non non
non non
non
non non non non 21/36 58.3%
CSM : Compendium Suisse des Mdicaments; case grise NON: absence dans la littrature
Les absents taient surtout des prparations hospitalires telles que linositol et ladrnaline mais galement des spcialits dautres fabricants telles que les
diffrentes morphines ou les hparines. Une spcialit tait importe dAllemagne et ne pouvait donc tre rfrence dans la rfrence suisse. Lpotine correspondait des CIVAS HUG o il tait question de prlever un volume trs faible dEprex. Environ 20% des monographies par DCI taient absentes de la rfrence pdiatrique anglaise, dont lmulsion lipidique, linositol et la cfazoline. Lanalyse selon le NeoFax aboutissait un rsultat similaire; il manquait la monographie de lamoxicilline, linositol, lpotine ainsi que celle de la milrinone et du propofol.
Tableau 5.19.: Prsence dans la littrature du top 20 par DCI Prsence dans la littrature 1a 1b 2 3 4a 4b 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 DCI Hparine (anticoag) Hparine (flush) Morphine Paractamol Epotine Epotine Emulsion lipidique Furosmide Gentamicine Midazolam Amoxicilline Omprazole Inositol Tocophrol Chlorure de potassium Cfazoline Vancomycine Phytomnadione Milrinone Propofol Dobutamine Adrnaline MfC non NeoFax
non non
non non non non non non
18/22 81.8%
17/22 77.3%
MfC : Medicines for Children ; case grise NON: absence dans la littrature
5.3.3. Prsence de donnes pdiatriques dans le Compendium

Lanalyse sous langle de la prsence dindications et/ou de posologie pdiatrique quelque soit la catgorie dge- montrait que 44.4% des injectables les plus utiliss dans les deux units de soins disposaient de telles informations dans le Compendium. Parmi les 21 monographies existantes dans le Compendium, 76.2% mentionnaient des indications et/ou des posologies pdiatriques.
Tableau 5.20.: Couverture pdiatrique dans le Compendium pour les spcialits du top 20 Prsence dans la littrature 1aa 1ab 1ba 1bb 2a 2b 2c 2d 3a 3b 4a 4b 5 6a 6b 7 8 9 10 11 12 13 14a 14b 15a 15b 16a 16b 17 18a 18b 19a 19b 20a 20b 20c Spcialit Hparine sodique 5ml = 500UI Liqumine 5 ml = 25000UI Hparine 1ml = 50UI Flush hparin pdiatrique 20ml = 10UI Morphine HCl 1ml = 1mg Morphine HCl 1ml = 10mg Morphine HCl 1 ml = 20 mg Morphine HCl Bioren 100ml = 100mg Perfalgan Enf/Nour 500mg = 50ml Pro-dafalgan 1 g, 2 g Eprex 400UI HUG (seringue) Recormon PS 0.3ml = 1000UI Lipovens mulsion p/perf 20% Lasix 2ml = 20mg, 4ml = 40mg Lasix 25ml = 250mg Garamycine 2ml = 20mg, 2ml = 80mg Dormicum 10ml = 50mg, 3ml = 15mg Clamoxyl 250 mg, 500 mg Antra (iv p/injection subst sche 40mg inclu) Inositol 5% 1ml = 50mg, 2.5ml Ephynal 2ml = 100mg Potassium chlorure 14.9% 10ml = 20mmol Cefazoline Biochemie 1g poudre p/sol inj Kefzol 1g Vancocin 500mg Vancomycine 50mg = 10ml 5mg/ml Konakion MM paediatric 0.2ml = 2mg Konakion MM 1ml = 10mg Corotrop 10mg = 10ml Propofol 1% 20ml = 200mg, 100ml = 1g Disoprivan PFS 1% 50ml = 500mg Dobutamine liquid Fresenius 50ml = 250mg Dobutrex 20ml = 250mg Adrnaline 5ml = 5mg 1mg/ml Adrnaline 1mg = 10ml 0.1mg/ml Adrnaline 1ml = 1mg CSM non
non non
non
non
16/36 44.4%
CSM : Compendium Suisse des Mdicaments ; case grise: absence dans la littrature ; case grise NON: absence de littrature pdiatrique
La posologie mentionne dans le Compendium pour Liqumine et Lipovens tait une posologie adulte. Il ny avait pas dinformation concernant une ventuelle contre-indication pour ladministration chez lenfant. De mme, Lasix pour injection mentionnait la posologie adquate par catgorie dge alors que la monographie de Lasix pour perfusion 25ml = 250mg ne spcifiait rien. Par contre, les monographies de Corotrop et Dobutrex mentionnaient clairement quil ny avait pas dtudes effectues chez lenfant. Le cas de lAntra tait particulier car la mme monographie regroupait des informations pour toutes les formes galniques. Ainsi, quant bien mme la monographie proposait des posologies pour enfant, une phrase stipulait que lexprience chez lenfant tait insuffisante concernant la forme injectable Antra.
En conclusion, le Compendium contenait 44.4% de monographies qui traitaient de la pdiatrie pour les injectables les plus utiliss aux Soins Intensifs de Pdiatrie et en Nonatologie, soit moins de la moiti. Concernant les rfrences spcifiques la pdiatrie, environ 20% des DCI les plus frquentes des deux units de soins ntaient pas rfrences dans le Medicines for Children et dans le NeoFax.
5.3.4. Conformit pour la catgorie denfant

Tableau 5.21.: Conformit du top 20 selon la catgorie denfant Catgorie denfant (ge ; poids) DCI 1a 1b 2 3 4a 4b 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Hparine (anticoag) Hparine (flush) Morphine Paractamol Epotine Epotine Emulsion lipidique Furosmide Gentamicine Midazolam Amoxicilline Omprazole Inositol Tocophrol Chlorure de potassium Cfazoline Vancomycine Phytomnadione Milrinone Propofol Dobutamine Adrnaline CSM
N=7 N=145 N= 79
MfC 7/7 100%

N=145
6/69 8.7%
N= 2
0/61 0%
N=61
79/79 100% 69/69 100% 2/2 100% 47/61 77%

N=61
NeoFax 0/7 0% 65/145 44.8% 7/79 8.9% 11/69 15.9% 2/2 100%
N=61
37/56 66.1% 51/51 100% 24/51 47.1% 48/48 100% 28/43 65.1%
N=40
56/56 100% 51/51 100% 51/51 100% 48/48 100% 38/43 88.4%
N=40
40/61 65.6% 0/56 0% 44/51 86.3% 3/51 5.9%

N=47
5/43 11.6%
N=40
28/28 100%
N=27
28/28 100% 24/27 88.9%

N=20
Nbre de conformits/total Exprim en pourcents Nbre de conform./tot. (sans flush) Exprim en pourcents (sans flush)
18/18 100% 15/15 100% 13/13 100% N=1 13/13 100% N=0 11/11 2/11 100% 18.2% 10/10 2/10 100% 20% N=10 275/868 567/868 227/868 31.7% 65.3% 26.2% 275/723 567/723 162/723 38.0% 78.4% 22.4%
18/20 90% 12/18 66.7% 12/15 80% 0/13 0% 11/13 84.6% 0/11 0%
28/28 100% 3/27 11.1% 2/20 10% 7/18 38.9% 6/15 40%
CSM : Compendium Suisse des Mdicaments ; MfC : Medicines for Children ; case grise : pas de littrature ou pas de donnes
Le tableau 5.21. rsume les rsultats de lanalyse des conformits des observations pour la catgorie denfant par rapport au Compendium et aux deux ouvrages de rfrences pdiatriques. Afin de faciliter sa lecture, des exemples sont illustrs. La 15me DCI du classement correspondant la vancomycine prsentait 18 observations en tout. Pour 12 dentre elles, la catgorie denfant tait conforme aux recommandations du Compendium et le pourcentage de conformit a t calcul (66.7%). Concernant linositol, aucunes monographies nexistent : a t reprsent par une case grise, avec le total du collectif inscrit. Pour la milrinone par contre, la monographie dans le Compendium existe mais aucune des 13 observations ne satisfait le critre de catgorie denfant recommand ; la milrinone nest pas indiqu pour la pdiatrie, selon le fabricant. Ainsi, un pourcentage peut tre calcul car la monographie existe mais il est nul. Dans le Compendium, seules les monographies de la gentamicine, lamoxicilline et du tocophrol donnaient des recommandations pour les enfants prmaturs. Les autres monographies limitaient ladministration des mdicaments un certain ge, telles que les deux monographies de la cfazoline qui recommandaient des posologies ds lge de 1 mois ou du Dormicum qui mentionnait des posologies pour enfant et adulte . Le nombre de conformits par rapport au Compendium pour le paractamol tait de 6/69 mais une analyse plus dtaille permettait de mettre en vidence une particularit : en effet, vers la seconde moiti de lanne 2003, les units de soins ont vu la formulation du paractamol changer par lintroduction dune solution prte lemploi accompagne dune nouvelle monographie. Ainsi, la nouvelle monographie fournit plus dinformations pdiatriques. Selon les recommandations du Compendium, environ un tiers des observations du top 20 injectable tait conforme alors que le Medicines for Children en validait deux tiers. Le NeoFax ne permettait de valider que le quart des observations totales du top 20. En ajustant les statistiques du NeoFax pour la population nonatale, on obtient un rsultat avoisinant la rfrence anglaise.
Tableau 5.22.: Statistiques de la catgorie denfant pour le NeoFax, ajustes par la population nonatale concerne Catgorie denfant Statistiques Nbre de conformits selon la catgorie denfant par rapport au nbre total de la population concerne Pourcentage correspondant Nbre de conformits selon la catgorie denfant par rapport au nbre total de la population concerne (sans flush) Pourcentage correspondant (sans flush) NeoFax 227/376 60.4% 162/311 52.1%
5.3.5. Conformit pour la posologie

Tableau 5.23.: Conformit du top 20 selon la posologie Posologie DCI 1a 1b 2 3 4a 4b 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Hparine (anticoag) Hparine (flush) Morphine Paractamol Epotine Epotine Emulsion lipidique Furosmide Gentamicine Midazolam Amoxicilline Omprazole Inositol Tocophrol Chlorure de potassium Cfazoline Vancomycine Phytomnadione Milrinone Propofol Dobutamine Adrnaline CSM 0/7 0%
N=145 N= 79
MfC 7/7 100%

N=145
NeoFax NA
N=65
24/79 30.4%
N=69
2/7 28.6%
N=11
6/69 8.7%
N= 2 N=61
0/2 0% 12/61 19.7%

N=61
0/2 0%
N=61
9/61 14.8% 7/56 12.5% 18/51 35.3% 23/51 45.1% 25/48 52.1%
N=43 N=40
35/40 87.5% NA 0/44 0% 3/3 100%

N=47 N=5 N=40 N=28
38/56 67.9% 3/51 5.9% 46/51 90.2% 24/48 50% 33/43 76.7%
N=40
7/28 25%
N=27
7/28 25% 11/27 40.7%

N=20
Nbre de conformits/total Exprim en pourcents Nbre de conform./tot. (sans flush) Exprim en pourcents (sans flush)
5/18 27.8% 1/15 6.7% 13/13 100% N=13 0/13 0/13 0% 0% 11/11 100% N=11 9/10 90% N=10 125/868 244/868 14.4% 28.1% 125/723 244/723 17.3% 33.7%
18/20 90% 3/18 16.7% 9/15 60%
0/3 0% 0/2 0% 2/7 28.6% 1/6 16.7%

N=1
NA 2/2 100% 0/2 0% 45/376 12.0% 45/311 14.5%
CSM : Compendium Suisse des Mdicaments ; MfC : Medicines for Children ; case grise : pas de littrature ou pas de donnes; NA : non applicable
Il existait une grande disparit entre les posologies utilises dans les deux units de soins et celles rfrences dans les trois sources consultes. Par exemple, les doses de la gentamicine taient nettement plus leves dans les rfrences anglo-saxonnes que celles appliques dans les units de soins, qui taient relativement similaires aux doses recommandes par le Compendium. Par contre, seul un tiers a t valid avec cette rfrence car mme si la dose tait validable, les non-conformits concernaient soit la frquence dadministration de ces doses soit les doses maximales journalires. Ainsi, les recommandations du Compendium concernant la posologie ont valid environ 15% des observations, un peu moins de 30% taient conformes au Medicines for Children alors quavec le NeoFax, 12% des observations nonatales ont t valides.
5.3.6. Conformit pour le mode dadministration

Tableau 5.24.: Conformit du top 20 selon la voie, le dbit et la dure dadministration Voie dadministration DCI Hparine (anticoag) Hparine (flush) Morphine Paractamol Epotine Epotine Emulsion lipidique Furosmide Gentamicine Midazolam Amoxicilline Omprazole Inositol Tocophrol Chlorure de potassium Cfazoline CSM 2/7 28.6%
N= 145 N= 79
Dure dadministration CSM 2/7 28.6%

N= 145 N= 79
Dbit CSM
N=7 N= 145 N= 79
1a 1b 2 3 4a 4b 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
MfC 7/7 100%

N= 145
NeoFax NA 65/65 100% 7/7 100% 0/11 0% 2/2 100%

N=61
MfC 7/7 100%

N= 145
NeoFax NA 64/65 98.5% 7/7 100%

N=11
MfC
N=7 N= 145 N= 79 N=69
NeoFax NA
N= 65 N= 7 N=11
69/69 100%
N= 2
61/61 100% 61/61 100% 56/56 100% 51/51 100% 51/51 100% 48/48 100% 0/43 0%
N=40
79/79 100% 0/69 0% 2/2 100% 61/61 100%

N=61
78/79 98.7%
N=69
54/69 78.3%
N= 1 N=1
6/69 8.7%
N= 1 N=1
1/1 100% 1/1 100%

N=61
0/1 0%
N=1
0/1 0% 0/1 0%
N=61
0/1 0%
N=1
40/40 100% NA 44/44 100% 3/3 100%

N=48
56/56 100% 51/51 100% 51/51 100% 48/48 100% 43/43 100%
N=40
61/61 100% 49/56 87.5% 51/51 100% 24/51 47.1% 0/48 0%

N=43 N=40
40/40 100% NA 40/44 90.9% 3/3 100%

N=48 N=5 N=40
0/5 0%
N=40
55/56 98.2% 51/51 100% 51/51 100% 48/48 100% 1/43 2.3%
N=40
6/61 9.8% 7/56 12.5% 14/51 100% 2/51 3.9% 0/48 0%

N=43 N=40
35/40 87.5% NA 0/44 0%

N= 3 N=48 N=5 N=40
35/56 62.5%
N=51 N=51
0/48 0% 1/43 2.3%

N=40
28/28 100%
N=27
28/28 100% 27/27 100%

N=20
18/18 14/18 3/18 15 Vancomycine 100% 77.8% 16.7% 15/15 16 Phytomnadione 100% N=15 N=15 N=15 N=15 13/13 13/13 13/13 1/13 17 Milrinone 100% 100% 100% 7.7% N=1 N=1 N=13 N=1 13/13 13/13 13/13 0/13 0/13 18 Propofol NA NA NA 100% 100% 100% 0% 0% 11/11 2/2 11/11 11/11 2/2 4/11 2/2 19 Dobutamine 100% 100% 100% 100% 100% 100% N=11 36.4% 10/10 2/2 10/10 2/2 2/2 20 Adrnaline 100% 100% 100% 100% 100% N=10 N=10 N=10 N=10 Nbre de conformits: 511/868 533/868 183/376 306/779 381/779 175/288 48/779 55/779 42/288 Exprim en [%] : Nbre conformits, sans flush: Exprim en [%], sans flush : 58.9% 61.4% 48.7% 39.3% 48.9% 60.8% 6.2% 7.1% 55/634 8.7% 14.6% 42/223 18.8% 511/723 533/723 118/311 306/634 381/634 111/223 48/634 70.7% 73.7% 37.9% 48.3% 60.1% 49.8% 7.6%
20/20 100% 12/18 66.7% 15/15 100% 13/13 100% 13/13 100% 11/11 100%
0/28 0% 3/3 100% 2/2 100% 7/7 100% 6/6 100%
NA
N=27
NA 27/27 100%
N=20
NA 3/3 100% 2/2 100% 6/7 85.7% 6/6 100%
NA
N=27
NA 11/27 40.7%
N=20
NA 0/3 0% 0/2 0% 2/7 28.6% 1/6 16.7%
20/20 100% 8/18 44.4%
11/20 55% 2/18 11.1%
La voie dadministration tait conforme dans 60% des cas, selon les recommandations du Compendium. Mis part les informations manquantes pour les autres molcules, ce pourcentage tait en grande partie affect par lomprazole dont la monographie spcifiait le manque dexprience chez lenfant concernant le traitement par Antra iv. Un pourcentage similaire tait atteint avec le Medicines for Children, o le paractamol injectable ntait nullement mentionn. Par contre, lomprazole pour injection intraveineuse y tait dcrit. La galnique intraveineuse du paractamol ntait pas enregistre aux Etats-Unis ; ainsi le NeoFax ne permettait pas non plus de valider ces observations. De mme, le tocophrol ntait administrable que par voie orale selon cette rfrence. Les recommandations du NeoFax pour le paractamol se limitaient la voie orale ou rectale. Ainsi, avec cette dernire source moins de la moiti des observations taient conformes en terme de voie dadministration. Quarante pourcents des observations taient conformes aux recommandations du Compendium en terme de dure dadministration, 50% avec celles du Medicines for Children et 60% avec celles du NeoFax. Une importante non-conformit concernait la dure dadministration de lamoxicilline. En effet, toutes les observations ont t administres en iv direct alors que les recommandations du Compendium stipulaient que le Clamoxyl devait sadministrer en perfusion pour les enfants prmaturs jusqu 3 mois. Ds cet ge, ctait la posologie qui dictait le mode dadministration (perfusion ds 25 mg/kg/dose). Pourtant, cette mme dure dadministration tait totalement valide par la rfrence pdiatrique anglaise. Une autre non-conformit concernait lomprazole injectable. En effet, dans les deux units de soins, lAntra pour injection tait utilis, indpendamment du mode dadministration par injection ou perfusion. La validation du dbit a t faible car elle dpendait des non-conformits de la catgorie dge, de la voie dadministration, de la posologie, des concentrations des solutions et de la dure dadministration. Ainsi, le Compendium et le Medicines for Children ont valid moins de 10 % des dbits, alors que le NeoFax validait environ le double, notamment grce la conformit obtenue par lmulsion lipidique.
5.3.7. Conformit de la prparation tape de reconstitution

Tableau 5.25.: Conformit du top 20 selon le solvant et la concentration aprs reconstitution Solvant de reconstitution DCI 1a 1b 2 3a 3b 4a 4b 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Hparine (anticoag) Hparine (flush) Morphine Paractamol (Perfalgan) Propactamol (Pro-dafalgan) Epotine Epotine Emulsion lipidique Furosmide Gentamicine Midazolam Amoxicilline Omprazole Inositol Tocophrol Chlorure de potassium Cfazoline Vancomycine Phytomnadione Milrinone Propofol Dobutamine Adrnaline CSM NA NA NA NA 58/58 100% NA NA NA NA NA NA 12/48 25% 43/43 100% NA NA NA 11/20 55% 12/12 100% NA NA NA NA NA 136/181 75.1% MfC NA NA NA NA
N=58
Concentration aprs reconstitution CSM NA NA NA NA 4/58 6.9% NA NA NA NA NA NA 1/48 2.1% 34/43 79.1% NA NA NA 11/20 55% 11/12 91.7% NA NA NA NA NA 61/181 33.7% MfC NA NA NA NA
N=58
NeoFax NA NA NA NA
N=58
NeoFax NA NA NA NA
N=58
NA NA NA NA NA NA 3/48 6.3% 43/43 100% NA NA NA

N=20
NA NA NA NA NA NA
N=48 N=43
NA NA NA NA NA NA 2/48 4.2% 34/43 79.1% NA NA NA

N=20
NA NA NA NA NA NA
N=48 N=43
NA NA NA 14/20 70% 12/12 100% NA NA NA NA NA 26/181 14.4%
NA NA NA 0/20 0% 11/12 91.7% NA NA NA NA NA 11/181 6.1%
12/12 100% NA NA NA NA NA 58/181 32.0%
11/12 91.7% NA NA NA NA NA 47/181 26.0%
Nombre de conformits/ total : Exprim en pourcents :
Six spcialits sur trente-six ncessitaient une tape de reconstitution, soit le 16.7%. En terme dobservations, cela a reprsent 181 opportunits sur 868, soit 20.8 %. Septante cinq pourcents des solvants utiliss pour la reconstitution de ces 181 observations taient conformes aux recommandations de Compendium. Le Compendium mentionnait leau ou le NaCl 0.9% pour la reconstitution des fiolines de Clamoxyl mais du glucose 5%, 10% et 15% ont galement t employs. Le Medicines for Children ne reconnaissait que leau comme solvant de reconstitution ; ainsi le nombre dobservations conformes tait de 3/48. Un autre exemple est celui de la cfazoline pour qui le Compendium nadmettait que leau comme solvant de reconstitution alors que lon pouvait observer lutilisation de glucose 5% et du NaCl 0.9%. Ce dernier solvant tait validable par le NeoFax qui approuvait leau ppi et le NaCl 0.9%. Les taux de conformit taient plus bas pour les deux rfrences pdiatriques puisquils ne comprenaient pas dinformations concernant la galnique injectable du paractamol. Dautres monographies ont fait dfaut comme celle de la cfazoline dans le Medicines for Children ou lomprazole et lamoxicilline dans le NeoFax. Ainsi, 32% des reconstitutions avaient t effectues dans un solvant recommand par le Medicines for Children et 14% par le NeoFax. Concernant les concentrations finales aprs reconstitution, 34% taient conformes aux recommandations du Compendium, 26% celles du Medicines for Children et 6% au NeoFax. La concentration aprs reconstitution de lamoxicilline propose par le Compendium tait de 50 mg/ml, rarement respecte cause des contraintes volumiques de ces enfants aux pathologies particulires. Le Medicines for Children validait des concentrations de 100 mg/ml, concentrations qui correspondaient quasiment toutes les observations damoxicilline. Cependant, si les solvants de reconstitution ntaient pas conformes aux exigences, les concentrations aprs reconstitution ne pouvaient pas non plus tre valides.
5.3.8. Conformit de la prparation tape de dilution

Tableau 5.26.: Conformit du top 20 selon le solvant et la concentration aprs dilution Solvant de dilution DCI 1a 1b 2 3a 3b 4a 4b 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Hparine (anticoag) Hparine (flush) Morphine Paractamol (Perfalgan) Propactamol (Pro-dafalgan) Epotine Epotine Emulsion lipidique Furosmide Gentamicine Midazolam Amoxicilline Omprazole Inositol Tocophrol Chlorure de potassium Cfazoline Vancomycine Phytomnadione Milrinone Propofol Dobutamine Adrnaline CSM 2/7 28.6%
N= 122 N= 42
Concentration aprs dilution CSM

N= 7 N= 122 N= 42
MfC 3/7 42.9% 70/122 57.4% 42/42 100% NA

N=4
NeoFax 7/7 100% 75/122 61.5% 42/42 100% NA

N=4
MfC
N= 7 N= 122 N= 42
NeoFax
N= 7
50/122 41.0%
N= 42
NA 0/4 0% NA NA NA 18/21 85.7% 51/51 100% 34/34 100% 1/1 100% 0/25 0%
N=40
NA 0/4 0% NA NA NA
N= 21
NA
N=4
NA
N=4
NA NA NA 18/21 85.7% 51/51 100% 25/34 73.5% 1/1 100% 0/25 0%

N=40
NA NA NA 18/21 85.7% 51/51 100% 25/34 73.5%

N=1 N=25 N=40
NA NA NA
N= 21 N= 51 N= 34 N= 1
14/51 27.5% 0/34 0% 1/1 100% 0/25 0%

N=40
NA NA NA 1/21 4.8% 0/51 0%

N= 34 N=1 N=25 N=40
0/25 0%
N=40
NA
N=27
NA
N=27 N=2
NA
N=27
NA
N=27
NA 27/27 100%
N=2
Nbre de conformits : Exprim en pourcents : Nombre de conformits/ total, sans flush: Exprim en pourcents, sans flush :
11/12 91.7% 3/7 42.6% 12/13 92.3% N=13 NA NA 9/11 9/11 81.8% 81.8% 6/9 9/9 100% N=9 66.7% N=9 139/428 251/428 255/428 25/428 32.5% 58.6% 59.6% 5.8%
2/2 100% 11/12 91.7% 0/7 0% 12/13 92.3% NA 8/11 72.7%
2/2 100% 11/12 91.7% 6/7 85.7%
2/2 100% 4/12 33.3% 0/7 0% 2/13 15.4% NA 2/11 18.2%
4/12 33.3% 0/7 0% 1/13 7.7% NA 4/11 36.4%

N=9
NA 0/27 0% 0/2 0% 0/12 0%

N=7 N=13
36/428 8.4% 36/306 11.8%
NA 4/11 36.4% 9/9 100% 64/428 15.0% 14/306 4.6%
139/306 181/306 180/306 25/306 45.4% 59.2% 58.8% 8.0%
Vingt-cinq spcialits sur trente-six ont subi une (ou deux) tapes de dilution, soit 69.4%. En terme dobservations, 428 dilutions ont t dnombres ce qui correspondait 49.3%, soit prs de la moiti des observations. Le Compendium a valid un tiers des solvants de dilution utiliss. Lomprazole prsentait une importante dviation par rapport aux recommandations de la littrature puisque lAntra pour injection ne devait pas tre dilu au risque de dstabiliser la galnique de la prparation. Le Pro-dafalgan tait considr par la monographie comme solution prte lemploi de mme que les spcialits de phytomnadione. Pourtant, elles ont t dilues. Les dilutions non conformes de furosmide ont t effectues dans du glucose 5%. Le Compendium tolrait une dilution dans du glucose pour autant que la solution avait un pH neutre, ce qui ntait pas le cas des solutions glucoses disponibles. Prs de soixante pourcents des solvants de dilution utiliss taient conformes aux recommandations des deux rfrences pdiatriques. Les concentrations aprs dilution correspondaient pour 6% aux recommandations du Compendium, 8% celles du Medicines for Children et 15% au NeoFax. De manire gnrale, les concentrations observes prsentaient une grande diversit pour une mme spcialit. En effet, de manire gnrale, aprs calcul de la dose administrer en fonction du poids, un volume proportionnel tait prlev partir de la solution concentre, puis tait dilu dans la seringue jusqu obtenir un volume correspondant une valeur entire. Ainsi, une dilution intermdiaire de la solution concentre afin de diminuer sa concentration et permettre un prlvement dun volume plus lev et donc plus prcis ntait pas effectue. Cest pourquoi, seule une partie de celles-ci entraient dans les valeurs de concentrations recommandes par les rfrences.
5.3.9. Autres remarques concernant la prparation

Les solutions prtes lemploi, cest--dire qui nont pas eu besoin dtapes de reconstitution ni de dilution, taient au nombre de dix, soit 27.8%. Le nombre dobservations slevaient 240, soit 27.6%. Il sagissait de CIVAS dpotine et de vancomycine, des mulsions lipidiques nutritionnelles et de propofol, les solutions de tocophrol et dpotine , des poches de perfusion 1mg/ml de morphine adaptables aux pompes PCA, du flush hparin pdiatrique et de la solution de Perfalgan. Afin de pouvoir purger la tubulure lors de la prparation des seringues dont le contenu tait administr par un pousse-seringue, il tait dusage de prparer le double de la dose dans un volume final multipli par deux. Cette pratique tait commune toutes les infirmires mais il ny avait pas de standardisation crite dans les units de soins. De mme, une pratique commune toutes les infirmires concernait la prparation de solutions concentration proportionnelle au poids. Il na pas t observ de prparation mlangeant plusieurs mdicaments dans la mme seringue ou la mme poche de perfusion. Le nombre de double dilution sest lev 8 (moins de 1%) et concernait la Liqumine et la morphine. Les spcialits qui proposaient des indications et/ou des posologies pdiatriques ont auparavant t identifies (N=16). Il tait intressant de vrifier si le dosage propos par la forme galnique correspondait aux exigences de la population pdiatrique. Aucune des spcialits na subi de double dilution. Par contre, quinze sur seize ont ncessit une tape de dilution, et treize dentre elles ont fait lobjet dau moins un prlvement infrieur ou gal un quart de la quantit prsente dans la spcialit. Au sujet du nombre de prlvements, il concernait 135 observations sur 448. Le mme calcul a t effectu pour les prlvements des mdicaments non indiqus en pdiatrie: 112 prlvements sur 420 taient infrieurs ou gaux au quart de la quantit originale de la spcialit. Soulignons le fait que pour le calcul avec les spcialits reconstituer, le volume final de la solution reconstitue ne correspondait pas forcment aux recommandations officielles comme dj mentionn auparavant (Clamoxyl 250mg dilu dans 2.5ml et non 5ml comme le recommandait le Compendium ; Pro-dafalgan dans 50ml au lieu des 100ml officiels). Ainsi, le fait quune spcialit injectable soit indique en pdiatrie ne garantissait pas quelle soit rellement adapte lenfant, puisque 30.1% de ces mdicaments ont fait lobjet dau moins un prlvement infrieur ou gal au quart de la quantit prsente dans la spcialit contre 26.7% pour les mdicaments non indiqus en pdiatrie. Parmi les 860 prlvements, 223 (25.9%) correspondaient un volume infrieur ou gal 0.5ml et concernaient les spcialits suivantes : Recormon, Konakion MM et Konakion MM paediatric, Dormicum, Lasix, Ephynal, Clamoxyl, Cefazoline, Garamycine ainsi que les hparines. Parmi eux, 123 (14.3%) prlvements
infrieurs ou gaux 0.25ml ont t recenss, en soulignant que tous les prlvements de Recormon taient concerns. Le nombre de prlvements infrieurs ou gaux 0.1ml tait de 26 (3.0%) dont 20 dentre eux (2.3%) correspondaient un volume prlev infrieur 0.1ml et concernaient Recormon, Konakion MM et Konakion MM paediatric et Dormicum. En se focalisant sur les 61 prlvements de Recormon, il apparaissait que 19 dentre eux (31.1%) taient infrieurs ou gal 0.1ml. La prescription pour des enfants et en particulier pour de tout petits prmaturs induit des difficults pratiques dadministration des mdicaments, tels que le prlvement de trs faibles volumes. Le quart des prlvements pour la prparation des 20 principes actifs les plus utiliss aux Soins intensifs de pdiatrie et en Nonatologie correspondaient des volumes infrieurs ou gaux 0.5ml.
5.3.10. Synthse des rsultats

Les figures 5.9. et 5.10. rsument les rsultats des conformits obtenus pour tous les critres tudis.
CSM MfC Nofax

Catgorie denfant Posologie Voie dadministration Dure dadministration Dbit Solvant de reconstitution Concentration aprs reconstitution Solvant de dilution Concentration aprs dilution
Synthse des rsultats

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Figure 5.9.: Synthse des rsultats
CSM MfC Nofax
Synthse des rsultats (sans flush hparin)

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Catgorie denfant Posologie Voie dadministration Dure dadministration Dbit Solvant de reconstitution Concentration aprs reconstitution Solvant de dilution Concentration aprs dilution
Figure 5.10.: Synthse des rsultats sans flush hparin
De faon gnrale, les pourcentages ne dpassent jamais les 80%. Les ouvrages de rfrences pdiatriques permettent de valider plus dobservations que le Compendium, except pour ltape de reconstitution. Le critre le plus conforme est la voie dadministration, mais les rsultats sont relativement bas si lon songe au fait que cette analyse t effectue pour des injectables uniquement. Les critres les moins conformes concernent le dbit et la concentration aprs dilution.
6
Discussion

Les connaissances en terme de prparation et dadministration de mdicaments en pdiatrie tant assez limites, il tait important daccumuler suffisamment dobservations afin de mieux connatre les particularits des patients hospitaliss dans les units de Soins intensifs de pdiatrie et de Nonatologie (468 enfants-jours et 2134 observations). Les rsultats de ltude ont montr quune trs forte majorit de la population de ces units de soins tait prmature (68%). Les enfants prmaturs taient rpartis dans les deux units de soins (30% aux USIP et 90% en Nonatologie). Il sagit dune population particulirement fragile, avec des fonctions vitales encore immatures et qui est donc risque face toute perturbation physiologique que peut engendrer ladministration dun mdicament. Ces enfants qui plus est malades- nont pas les mmes rserves physiologiques que les adultes leur permettant de compenser un cart posologique mdicamenteux ou un dfaut dadministration mdicamenteuse. De plus, contrairement ladulte, lenfant (en particulier le tout petit) peut difficilement communiquer au soignant dventuels effets indsirables des mdicaments ou la douleur quil ressent. A cela vient sajouter limpossibilit de communiquer avec les enfants inconscients des soins intensifs. Les tout petits poids mais galement des motifs dhospitalisation particuliers tels que les greffes imposent des restrictions hydriques drastiques, ce qui ne va pas dans le sens dune facilit dadministration des mdicaments par voie parentrale. Dans ltude de Stohler, lunit de soins intensifs de pdiatrie na pas accueilli de prmaturs ; seule lunit de soins intensifs de Nonatologie recensait 50% de prmaturs [Stohler 2003]. Ceci signifie quil existe des diffrences organisationnelles entre les hpitaux. A Genve, les nouveau-ns prmaturs intubs ou prsentant des complications graves sont pris en charge par les soins intensifs de pdiatrie, quant bien mme il existe un box de soins intensifs dans lunit de Nonatologie. La rpartition des enfants ayant un poids de naissance et un poids du jour infrieur 1kg illustre cette organisation: 42% des prmaturs des USIP avaient un poids de naissance infrieur 1kg contre 18% en Nonatologie. Concernant le poids du jour, 27% des prmaturs hospitaliss aux USIP avaient un poids de naissance infrieur 1kg contre 4% en Nonatologie. Lge des enfants hospitaliss aux USIP schelonnait de 24 semaines postconception 15 ans avec une mdiane 7 mois, alors quen Nonatologie les enfants les plus jeunes avaient 27 semaines et les plus grands 41 semaines (mdiane : 34 semaines dge post-conceptionnel). Dans ltude effectue lHpital Universitaire de Ble, lge des enfants aux soins intensifs de pdiatrie stalait de 3 jours 17 ans avec une mdiane 4 ans alors quen Nonatologie, lge post-conceptionnel allait de 24 36 semaines (mdiane : 33 semaines) [Stohler 2003].
6.2. Mdicaments
6.2.1. Analyse de Pareto
Larsenal thrapeutique de la Nonatologie tait plus restreint quaux USI (N=73 versus 208) et paralllement, la frquence dutilisation des mdicaments tait plus leve (12.7 observations par patient-jour versus 5.8). Cette ralit est illustre par lanalyse de Pareto : seize mdicaments constituaient le 80% des mdicaments en Nonatologie alors que la courbe des USI prsentait un tout autre aspect. Le plateau ntait pas clairement atteint, et lon observait plutt une droite avec une pente qui tmoignait dune multitude de spcialits utilises de manire peu frquente. De plus, il fallait attendre le 60me mdicament pour atteindre le 80% des observations. Cette diffrence reflte la diversit des pathologies traites aux Soins intensifs de pdiatrie. Cette diversit amne utiliser de nombreux mdicaments et rendre plus complexe larsenal thrapeutique.
6.2.2. Nombre moyen dobservations par enfant-jour

Le nombre moyen dobservations par enfant-jour tait de 5, soit prs de 8 pour les Soins intensifs de pdiatrie et 3 pour la Nonatologie. Aux Soins intensifs de pdiatrie, les enfants greffs prsentaient les traitements les plus complexes et les plus nombreux. La polymdication pouvait facilement slever vingt spcialits diffrentes (Nmax= 25), aux dosages et heures dadministration multiples. Ds lors, le risque de survenue dun problme augmentait. Une moyenne similaire (6.17 5.73) avait dj t observe lors dune ancienne tude prospective pidmiologique des traitements mdicamenteux chez 293 enfants dune unit de soins intensifs de nonatologie de lhpital pdiatrique de Montral [Aranda 1983].
6.2.3. Rpartition des observations selon le code ATC

Les classes thrapeutiques des mdicaments taient diffrentes dans les deux units de soins, illustr par la rpartition selon la classification ATC. Les substituts sanguins et solutions pour perfusion, les anticoagulants, antiagrgants plaquettaires et thrombolytiques (avec lhparine en tte) ont form le plus grand groupe de mdicaments utiliss par les Soins intensifs de pdiatrie, soit celui du sang et organes hmatopotiques. Les autres mdicaments phares correspondaient au systme nerveux central en particulier le midazolam ainsi que des analgsiques comme la morphine ou le paractamol- au systme digestif avec une forte prsence des mdicaments contre lhyperacidit utiliss en prvention de lulcre de stress- et au systme cardio-vasculaire o les mdicaments cardio-actifs taient trs prsents puisquils englobaient de nombreuses molcules utilises en ranimation telles que ladrnaline, la noradrnaline, la milrinone, la dobutamine et la dopamine. Le groupe des antinoplasiques & immunomodulateurs refltait la prsence des enfants greffs alors que le recours un antipaluden a dgag le groupe des
antiparasitaires. La prsence du groupe du systme urognital et hormones sexuelles sexplique par lutilisation du sildnafil hors AMM pour soigner lhypertension pulmonaire. En Nonatologie, les vitamines dominaient largement la thrapeutique et ont permis la tranche du systme digestif de quasiment couvrir la moiti de la rpartition totale. Le second grand groupe tait le sang et organes hmatopotiques o les antianmiques avaient le poids le plus important suivis des solutions pour perfusion. Le groupe des anti-infectieux usage systmique arrivait en troisime position grce aux antibiotiques usage systmique. Le groupe suivant Divers ne contenait quune seule spcialit Leucovorin- que le code ATC classe sous la rubrique des mdicaments dtoxifiants lors de traitement cytostatique, bien quil soit en ralit utilis pour lanmie du prmatur. Il est intressant de constater que le groupe constitu par l appareil locomoteur contenait des anti-inflammatoires qui taient effectivement utiliss dans la plupart des cas pour traiter une inflammation, mais galement et notamment en Nonatologie- pour la fermeture du canal artriel, utilisation hors AMM. Par comparaison aux Soins intensifs de pdiatrie, nous avons vu que le nombre de mdicaments utilis en Nonatologie est relativement faible et la frquence dutilisation moyenne dun mdicament est leve. La rpartition selon le code ATC nous apprend en plus que les trois quarts des mdicaments appartiennent seulement deux classes thrapeutiques (systme digestif et sang & organes hmatopotiques). Intuitivement, larsenal thrapeutique tant moins disparate en Nonatologie et le nombre de mdicaments par enfant moins lev, on peut mettre lhypothse que ces lments favorisent le fait que le personnel soignant connaisse mieux les mdicaments quil manipule plus frquemment et peut-tre les matrise mieux, pour autant que linformation thrapeutique soit accessible et complte.
6.2.4. Mdicaments non enregistrs en Suisse

Il ressort de ce travail que 40% des spcialits utilises par les units des Soins intensifs de pdiatrie et de Nonatologie ntaient pas enregistres par les autorits helvtiques. En nombre dobservations, cela correspondait un peu plus de 30%. La moiti des mdicaments non enregistrs en Suisse taient des mdicaments fabriqus par la pharmacie, lautre moiti tait compose des mdicaments imports et des prparations hospitalires sous-traites des fabricants faon. En outre, plus de 60% des patients des deux units de soins ont reu au moins un mdicament non enregistr en Suisse alors que le pourcentage atteignait 95.5% pour les patients des Soins intensifs de pdiatrie. Ces rsultats montrent que des mdicaments non enregistrs en Suisse sont utiliss de manire rgulire dans les units de Soins intensifs de pdiatrie et de Nonatologie, et cet tat de fait concerne plus dun patient sur deux.
A notre connaissance, seules deux tudes helvtiques mesurant lampleur de lutilisation des mdicaments non enregistrs par Swissmedic ont t effectues. Lune dentre elles est une tude prospective mene dans des units de soins identiques dun autre hpital universitaire suisse - lUniversittskinderspital beider Basel (UKBB)- et parvient des conclusions similaires [Stohler 2003]. Ainsi, 80% des patients (Ntot=273) des units de Soins intensifs de pdiatrie et de Nonatologie taient concerns par la prescription dau moins un mdicament sans autorisation de mise sur le march ou hors indication. Ce taux nest pas tout fait comparable aux 60% genevois puisquil englobe galement les prescriptions off label mais lordre de grandeur est comparable. Le nombre de prescriptions de mdicaments non enregistrs observes tait de 10% dans ltude bloise, soit trois fois plus bas que nos donnes. Ceci pourrait ventuellement tre expliqu par des diffrences entre romands et suisses-allemands dans la rigueur par rapport lemploi de mdicaments enregistrs. Lautre est une tude pilote et prospective ralise dans six units de soins du dpartement mdico-chirurgical de pdiatrie du CHUV (dont la Nonatologie et les Soins intensifs) et de lHpital de lEnfance Lausanne (Ntot=60) et a montr que 24% des mdicaments ne possdait pas dAMM, dont la majorit tait des prparations pharmaceutiques hospitalires [Di Paolo 20032]. Ce pourcentage rejoint nos valeurs et sexplique facilement par la similitude des deux hpitaux romands en terme de taux de fabrications hospitalires et dactivits cliniques.
6.2.5. Mdicaments prpars par la pharmacie

Parmi tous les mdicaments utiliss dans les units des Soins intensifs de pdiatrie et de Nonatologie, une spcialit sur quatre tait un mdicament prpar par la pharmacie et ces prparations hospitalires reprsentaient la moiti des mdicaments non enregistrs en Suisse utiliss par les deux units de soins. La part des alimentations parentrales pdiatriques (APP) tait de 15%. Lunit de pharmacie hospitalire revt une importance majeure pour assister ces units de soins par lapprovisionnement de mdicaments indisponibles sur le march ainsi que par la scurisation de certaines prparations telles que la fabrication centralise des APP. Le nombre de fabrications hospitalires souligne la frquence laquelle la pharmacie dun hpital doit prendre le relais de lindustrie lorsque les alternatives thrapeutiques sont inadaptes lenfant. Ce taux est trs lev lorsquon le compare aux autres rsultats obtenus par des enqutes anglaises dans des units de soins similaires: Turner dtecte 14% de mdicaments non enregistrs et Conroy seulement 10% dont 5.9% prpars par la pharmacie [Turner 1996 ; Conroy 1999]. Ce taux est du mme ordre de grandeur en France [Avenel 2000]. Aux Pays-Bas par contre, t Jong relve une frquence similaire la ntre : les mdicaments non enregistrs sont de lordre de 48%, dont 36% prpars par la pharmacie [t Jong 2001]. Lors dune tude semblable effectue dans des units de soins gnraux pdiatriques de cinq pays europens (Angleterre, Italie, Pays-Bas, Sude, Allemagne), le taux le plus lev de mdicaments non enregistrs a t observ lhpital de Rotterdam [Conroy 2000].
Ces carts ne sexpliquent pas par une diffrence mthodologique de classification des mdicaments dans les catgories enregistrs ou non enregistrs . Par contre, ces diffrences pourraient tre attribues au fait quaux Pays-Bas et en Suisse les activits de pharmacie hospitalire sont plus axes sur la prparation des mdicaments et donc la fabrication de mdicaments non enregistrs, quelles ne le sont en Angleterre o lactivit est plus oriente vers la pharmacie clinique. De plus, ces deux pays ont moins de mdicaments enregistrs quen Angleterre, ceci pouvant tre expliqu par leur petite taille et donc par le petit march quils offrent. Le produit fabriqu par la pharmacie reste un mdicament non enregistr et il est important que mdecins et pharmaciens soient conscients de cet tat de fait [Nunn 2003]. En effet, les mdicaments fabriqus par la pharmacie ne subissent jamais ltendue des tests que peuvent se permettre de faire les industries pharmaceutiques et la technologie que dispose ces derniers est bien plus pointue que celle que peut fournir une pharmacie dhpital. Les prparations extemporanes se font rarement avec les substances pures car les fabricants ne les mettent quexceptionnellement disposition et la pharmacie doit frquemment transformer une forme galnique en une autre. De plus, les informations concernant les excipients utiliss par les firmes sont rarement diffuses. Selon une enqute anglaise non publie, 54% de 112 prparations pdiatriques extemporanes avaient une date de premption inapproprie [Nunn 2003]. Ainsi, pharmaciens et mdecins devraient travailler ensemble pour sassurer quune spcialit enregistre adapte soit utilise et si tel nest pas le cas, opter pour des alternatives pharmacologiques enregistres ou importer des prparations enregistres dans dautres pays. Les prparations extemporanes devraient tre un dernier recours lorsquil ny a plus dautres alternatives. Les alimentations parentrales pdiatriques (APP) sont souvent les fabrications les plus recenses parmi les prparations hospitalires injectables [Fontan 2000 ; Scott 1985]. Aux HUG, elles font lobjet dune fabrication centralise conforme aux principes d assurance qualit car elles prsentent des risques pour le patient [ASHP 1994]. Sur le terrain, la fabrication des APP semblait pourtant tre partiellement courtcircuite par la prparation dune perfusion par le corps infirmier, mlange pour la plupart de glucose, du chlorure de sodium et de potassium, avec ladjonction ventuelle de gluconate de calcium (N= 53 APP versus 100 perfusions prpares dans lunit). Le systme de fabrication des poches dalimentation par la pharmacie permet deffectuer ces mmes mlanges. Un logiciel de prescription a t dvelopp afin de faciliter ces commandes et est approuv par les responsables des deux units de soins. Peut-tre y avait-il un manque dinformation auprs des mdecins prescripteurs concernant ce systme : une sensibilisation plus accrue des mdecins internes devrait tre effectue afin de renforcer ce champ dapplication et permettre ainsi de diminuer les risques de prparation et de contamination microbienne. Les dosages demands pour les prparations de capsules taient htrognes et il ntait pas rare de trouver des dosages avec des chiffres virgule. Une large enqute auprs des pharmacies des hpitaux rgionaux et universitaires franais (N=53) a montr que pour la forme galnique la plus frquemment
prpare quest la glule (dans 96% des hpitaux ; 82% de lensemble de toutes les prparations), une grande htrognit dans les dosages existe [Fontan 2000]. Une standardisation devrait avoir lieu afin de faciliter la fabrication de plus gros lots de quelques dosages de valeur entire, et pour viter lalignement de plusieurs botes de divers dosages de capsules pour un mme principe actif dans les armoires pharmacie des units de soins, pouvant concourir commettre des erreurs. De plus, Fontan poursuit la rflexion en sinterrogeant sur les dosages standards afin duniformiser les pratiques thrapeutiques et cite comme exemple le grand nombre de dosages diffrents de glules domprazole prpares qui contraste avec la forme pdiatrique unique de 10mg mise sur le march franais en 1998 et sa posologie dune glule de 10mg par jour pour les enfants de 10 20kg et 20mg par jour au-del de 20kg. Il est lgitime que lhpital doive prendre le relais des firmes pharmaceutiques dans le but de palier au nombre insuffisant de formes commercialises adaptes la pdiatrie, mais certaines prparations devraient tre rvalues afin que la pdiatrie ne reste pas lcart dune rflexion fonde sur les preuves, en termes dvaluation clinique et aussi dans le domaine des formes pharmaceutiques. Ces prparations ne doivent pas encourager linertie administrative et industrielle [Prescrire 20002]. Enfin, la prparation de glules de trs faibles dosages peut entraner le risque dune htrognit dans le lot [Pasquier, 1995]. Ainsi, les prparations liquides buvables sont une alternative beaucoup plus lgante que les capsules [Woods 1997 ; Crawford 1991 ; Grusa 2004]. Elles permettent un meilleur ajustement posologique par mesure volumtrique ( condition dutiliser des dispositifs adapts tels que les seringues orales), vitent la multiplication des diffrents dosages de capsules et facilitent la prise du mdicament, pour autant que le got soit acceptable par lenfant. Mais il est vrai que la formulation et le contrle dune forme buvable sont beaucoup plus dlicats que ceux dune capsule.
6.2.6. Mdicaments injectables

La plupart des molcules slectionnes pour le top 20 injectable sont cites par la littrature comme les mdicaments injectables les plus souvent utiliss dans ces units de soins pdiatriques, telles que la morphine, le midazolam, la vancomycine, lamoxicilline ou le furosmide [Khoo 2003 ; Hahn 2001]. Ce sont donc pour la plupart des molcules anciennes qui sont depuis trs longtemps dj sur le march.
6.3. Mdicaments injectables : analyse du top 20

6.3.1. Ouvrages de rfrence
Quarante pourcents des spcialits les plus employes par voie injectable dans les deux units de soins tudies navaient pas de bases lgales crites et renseignes dans louvrage de rfrence helvtique. Parmi les 21 monographies sur 36 qui taient prsentes, seize comportaient des indications et/ou des posologies pdiatriques, toutes classes dge confondues.
De plus, environ 20% des vingt molcules les plus utilises par voie injectable dans les deux units ntaient recenses dans aucun des ouvrages de rfrence pdiatriques slectionns pour lanalyse. Labsence dune monographie pour lamoxicilline et lpotine dans NeoFax est relever. Seule lpotine est enregistre aux Etats-Unis. Medicines for Children ne renseigne pas sur les modalits dutilisation de lhparine pour flusher les cathters, ni de lmulsion lipidique ainsi que de la cfazoline. Linositol reste une molcule orpheline qui nest dcrite par aucun ouvrage de rfrence. Linformation pdiatrique reste donc encore incomplte pour un nombre important de mdicaments, mme dans une littrature spcialise. Ces rsultats sont alarmants en terme de disponibilit dinformation ncessaire la bonne utilisation des mdicaments en pdiatrie, ce qui reflte le foss quil existe entre loffre et la demande de mdicaments injectables adapts lenfant hospitalis dans un service de soins intensifs et de nonatologie en Suisse. Plusieurs tudes ont t menes dans des services de soins intensifs pdiatriques [Turner 1996 ; t Jong 2001 ; Gill 1995], nonatologiques [Conroy 1999 ; Avenel 2000] ou dans plusieurs units de soins pdiatriques incluant les soins intensifs et la nonatologie [Turner 1999 ; t Jong 2000 ; Pandolfini 2002 ; Stohler 2003 ; Di Paolo 20032 ; Fontan 2004 = tude PEDIAD] afin dvaluer lampleur de lutilisation de mdicaments non enregistrs et/ou employs hors indication. Pour la plupart dentre elles, les rfrences utilises taient les ouvrages agrs par les autorits des pays respectifs. Elles nont cependant pas recens le pourcentage de spcialits ayant une monographie officielle dans ces ouvrages. Ces travaux nont pas non plus compar leurs rsultats des rfrences pdiatriques. Une tude dans un service de gastro-entrologie pdiatrique anglais a vrifi ladquation des prescriptions avec la littrature officielle ainsi quavec trois ouvrages de rfrence pdiatriques dont Medicines for Children [RCPCH/NPPG 2003], Guys Hospital Paediatric Formulary, et Alder Hey Book of Childrens Doses [Dick 2003]. Parmi les trois ouvrages, seul le premier contenait des informations sur les doses recommandes pour plus de la moiti des treize molcules offlabel/unlicensed les plus communes au service de gastroentrologie anglais tudi (9/13 versus 6/13 et 5/13). Malgr lexistence de rubriques prcises dans le Compendium Suisse des Mdicaments, les informations obligatoires ne sont pas dfinies. Ainsi, il nexiste pas de rubriques spcifiques lenfant, de standardisation dans les indications pdiatriques, dans les limites dge, dans les posologies, les modalits de prparation et dadministration ou les prcautions demploi. De plus, les termes utiliss pour caractriser les catgories denfant selon lge ntaient pas homognes. En effet, des monographies limitent ladministration des mdicaments un certain ge, telles que celles de la cfazoline qui recommandent des posologies ds lge de 1 mois mais dautres comme celle du Dormicum indique une posologie pour enfant et adulte . Le terme vague d enfant a t interprt comme suprieur 2 ans. La catgorie de nourrisson est dfinie comme allant jusqu 1 an dans la plupart des dictionnaires mais la monographie de Garamycine mentionne des posologies pour nouveau-ns de plus dune semaine et nourrissons et pour enfants : quadministre-t-on aux enfants ayant un ge compris entre 1 et 2 ans ? Cest pour cette raison que nous avons d largir la dfinition de nourrisson afin de les englober dans lanalyse (cf. 3.7.2.
Dfinitions). Dautres monographies incluent les diffrentes formes galniques comme cest le cas pour Antra- et la difficult dterminer si telle indication est rellement attribue telle classe dge et pour telle forme galnique est grande. Linformation est confuse et ambigu. Il na donc pas t ais de dterminer le statut de certains mdicaments ; cette difficult et cet exercice dinterprtation ont t soulevs par dautres tudes [Fontan 2004 ; Turner 1996]. Une harmonisation des terminologies caractrisant les catgories denfant selon lge est indispensable. Ces problmes ne sont pas uniquement helvtiques : un mdecin gnraliste franais, dans un courrier adress lAgence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant (AFSSAPS, quivalent franais de Swissmedic), soulve le problme du manque de clart des monographies du Dictionnaire Vidal (quivalent franais du Compendium Suisse des Mdicaments) [Prescrire 2004]. Il cite en particulier lexemple les mdicaments en solut buvable , en particulier les antibiotiques, dont le mode dadministration est effectu par des pipettesgradues en dose-milligrammes ou en dose-kilos ou en dose-millilitres.
6.3.2. Conformit selon la catgorie denfant

Un tiers des observations est conforme aux recommandations du Compendium en ce qui concerne la catgorie denfant. Ce pourcentage est bas et dmontre que la plupart des monographies ne tiennent pas compte de la population pdiatrique ou que les mdicaments sont administrs alors mme quils ne sont pas adapts elle. La plupart des tudes ont mis en vidence le nombre dobservations dviant des recommandations officielles en les distinguant des observations de mdicaments non enregistrs. Ainsi, une comparaison directe avec les pourcentages de conformit obtenus lors de ce travail ne peut tre faite mais leurs rsultats nous apportent tout de mme des complments dinformations intressants. Avenel a dtermin que 90% des prescriptions en ranimation nonatale se faisaient hors AMM pour lge [Avenel 2000]. Dans une unit de soins intensifs de nonatologie anglaise, ce pourcentage nest que de 14%, alors quune tude nerlandaise dtecte 5% de prescriptions off-label concernant lge dans les diverses units de soins intensifs de pdiatrie [Conroy 1999 ; t Jong 2001]. Dans une tude europenne, le pourcentage d off-label en terme dge varie dun pays lautre pour des enfants hospitaliss dans des units de soins gnraux, avec un maximum de 39% d off-label en Angleterre et un minimum de 2% en Sude [Conroy 2000]. Conroy attribue ces diffrences des habitudes de prescription et des ples de comptences diffrents. Le NeoFax est visiblement une rfrence spcifique la nonatologie puisque le pourcentage de conformit selon la catgorie dge passe de 26.2% -lorsquil est appliqu lensemble des observations- 60.4% lorsquon se focalise sur celles de la population nonatale.
6.3.3. Conformit selon la posologie

Etant donn que lindication thrapeutique na pas t recueillie, il est possible que les posologies valides ne correspondaient pas forcment lindication relle
mais pour lanalyse nous avons appliqu systmatiquement la posologie qui tait rfrence pour la voie dadministration qui a t utilise. Les observations montraient un taux trs bas de conformit par rapport aux trois rfrences, o seuls 15% prsentaient des posologies qui respectaient les recommandations officielles helvtiques, 12% celles du NeoFax alors quavec le Medicines for Children, le pourcentage tait de 30%. Quelques explications pourraient venir clairer cette ralit. Les voies dadministration de certains mdicaments dcrites dans les ouvrages anglo-saxons sont diffrentes des ntres, tel que pour le paractamol, le tocophrol ou lomprazole. Ainsi, la posologie tait non valide puisque le premier critre, savoir la voie dadministration, ntait pas conforme. Les posologies des antibiotiques recommandes par Medicines for Children et NeoFax taient souvent bien suprieures aux doses recommandes par le Compendium, notamment pour la gentamicine (5-6mg/kg ; antibiotique excrtion rnale), ce qui est assez surprenant au vu du risque de surdosage pouvant entraner une toxicit rnale. Ainsi, afin de sadapter la fonction rnale des prmaturs encore immature, Aujard propose dadministrer les aminosides la posologie de 2 mg/kg toutes les 18 heures, ce qui semblait tre galement en vigueur dans les units de soins genevoises [Aujard 1990]. Le contexte particulier des soins intensifs peut galement expliquer en partie les carts observs par rapports aux posologies usuelles recommandes. Toutefois, il a t mis en vidence deux modes de prescription diffrents concernant le tocophrol : en ayant collect un certain nombre dobservations (N=28), il tait possible de constater que des prescriptions se faisaient en 25 mg dose par jour alors que dautres selon la posologie de 25mg/kg/jour. Une harmonisation des modalits de prescription du tocophrol qui effectivement sont souvent contradictoires dans la littrature, mrite dtre discute au sein de la mme unit de soins [Cloherty 2004 ; Aujard 1992]. La moiti des observations ralises lors de ladministration de mdicaments injectables de ltude PEDIAD montre une posologie non conforme aux recommandations des rfrences officielles franaises [Fontan 2004]. Cest un pourcentage relativement lev. Avenel recense 10% d off-label selon la posologie pour toute voie dadministration lors de son enqute en ranimation nonatale alors que Conroy en dtecte 40% [Avenel 2000 ; Conroy 1999]. Lenqute europenne dans des units de soins gnraux montre une htrognit dans les pourcentages de prescription dviant des recommandations officielles en terme de posologie : en Sude ce pourcentage atteint 88%, en Allemagne 61%, en Italie 58% alors quen Grande-Bretagne et en Hollande un tiers des prescriptions sont offlabel en posologie [Conroy 2000]. Ltude de t Jong met en vidence 16% de prescriptions qui dvient des recommandations concernant la posologie [t Jong 2001].
6.3.4. Conformit selon le mode dadministration

Toutes les observations analyses correspondaient des administrations par voie injectable : pourtant seuls 60% dentre elles taient conformes aux recommandations de la littrature officielle concernant la voie dadministration.
La raison est essentiellement le manque dinformation sauf pour lomprazole o ladministration intraveineuse est clairement contre-indique chez lenfant par le fabricant. Le paractamol administrable par voie intraveineuse nest pas enregistr dans les pays anglo-saxons et il nest pas rfrenc dans Medicines for Children qui dcrit galement les molcules unlicensed . Il semblerait donc quil ne fasse pas du tout partie de larsenal thrapeutique anglo-saxon, mme en tant que mdicament import. Conroy relve 5.3% de prescriptions off-label en terme de voie dadministration en ranimation nonatale alors quAvenel ne dtecte quune observation sur 161 [Conroy 1999 ; Avenel 2000]. Un trs faible pourcentage est galement relev par t Jong aux soins intensifs pdiatriques, soit moins de 1% de mme que dans des units de mdecine et chirurgie pdiatrique [t Jong 2001; Turner 1998]. Ltude europenne dtecte 12% de prescriptions off-label en terme de voie dadministration en Angleterre et en Italie, 3% en Sude et en Allemagne et 1% aux Pays-Bas [Conroy 2000]. La dure dadministration tait conforme pour 40% des observations. Lamoxicilline est le principe actif qui prsente la dviance la plus importante par rapport aux recommandations du Compendium qui stipule une administration en perfusion plutt quune injection directe en raison des risques deffets indsirables suite une rapide survenue dune concentration leve dans le sang. Linjection directe est cependant conforme aux recommandations de Medicines for Children.
6.3.5. Conformit selon la prparation

Vingt pourcents des observations ont subi une tape de reconstitution et 75% des solvants de reconstitution taient conformes aux recommandations du Compendium. Toutes les monographies du Compendium renseignent sur le solvant quil convient dutiliser et sur la concentration atteindre pour obtenir une solution stable : linformation concernant ltape de reconstitution est beaucoup plus documente dans louvrage de rfrence officiel que dans les autres rfrences pdiatriques. Les dviences concernant les solvants de reconstitution peuvent sexpliquer par une utilisation abusive du solvant de dilution en lieu et place du solvant de reconstitution. Souvent, ce sont les impratifs nutritionnels chez les enfants restriction hydrique qui imposent le choix du glucose comme solvant pour ladministration des mdicaments. Mais ces deux tapes de prparation doivent rester distinctes afin de ne pas compromettre la stabilit du principe actif. Les concentrations aprs reconstitution taient conformes pour un tiers dentre elles seulement. Le problme majeur rsidait dans le fait quil fallait encore effectuer -dans la plupart des cas- une dilution pour obtenir la dose dsire. Ainsi, les restrictions hydriques taient souvent la contrainte qui forait conomiser sur le solvant de reconstitution afin de pouvoir effectuer dans un second temps la dilution et obtenir au final un volume raisonnable. Une observation sur deux a t dilue et un tiers des solvants de dilution tait conforme aux recommandations officielles. Le nombre de solvants compatibles
recommands tait souvent plus important dans les rfrences pdiatriques que dans le Compendium. Ainsi, cest surtout le manque dinformation qui na pas permis aux deux autres tiers des observations dtre valids. Toutefois, il faut nuancer notre propos en remarquant que le Compendium fournit peu dinformations en terme de dilution mais lorsquil le fait, elle est trs souvent accompagne dune dure de stabilit, ce qui nest pas forcment le cas dans les autres ouvrages. Mais la prudence des fabricants rvler des donnes de stabilit dans diffrents solvants est un rel problme qui pose dnormes soucis au quotidien. Certaines spcialits prtendaient tre des solutions prtes lemploi comme le Pro-dafalgan, Konakion MM et Konakion MM paediatric: pourtant, elles ntaient pas adaptes la pratique dans les units de soins puisquil a fallu tout de mme les diluer. Le problme particulier de lomprazole rsidait dans le fait que lAntra pour perfusion devait tre dilu dans un volume de 100ml ce qui tait inutilisable de part les restrictions hydriques chez la plupart des enfants hospitaliss dans ces units de soins. Cest pourquoi, la stabilit de lAntra pour injection reconstitue dans 10ml tant garantie pour quatre heures sans dilution supplmentaire, les units de soins optaient pour cette spcialit. LAntra pour perfusion prsentait donc une forme galnique non adapte la pratique de ces units de soins. Le nombre dobservations de solutions prtes lemploi tait denviron 30% dont les CIVAS et le flush hparin pdiatrique prpar par la pharmacie. Dautres dilutions taient rellement risque dincompatibilit physico-chimique tel que celle du furosmide solution basique- dans du glucose, solvant relativement acide. A notre connaissance, seule ltude PEDIAD a valu les dviations du mode de prparation des observations par rapport aux recommandations officielles franaises lors de ladministration de mdicaments injectables et elles concernaient la moiti des observations [Fontan 2004]. Les tudes de Pandolfini et de Stohler mettent plutt en vidence le pourcentage de formulations qui ont t modifies, tel que lcrasement dun comprim ou la prparation de capsules par la pharmacie [Pandolfini 2002 ; Stohler 2003]. La pratique commune toutes les infirmires de prparer la solution une concentration proportionnelle au poids a aboutit une htrognit des concentrations finales aprs dilution, sans aucune limite suprieure de concentration impose. Ainsi, un trs faible pourcentage des observations a t valid puisque les ouvrages de rfrence proposaient des valeurs entires et bases sur des concentrations et non sur des poids. Toutefois, le pourcentage de conformit tait plus lev avec les rfrences pdiatriques qui proposaient dans certains cas des concentrations limites ne pas dpasser (comme pour la dobutamine ou ladrnaline dans le NeoFax). Il serait intressant et important dvaluer si ce sont les circonstances des soins intensifs ou bien la pdiatrie en gnral puisque les posologies pdiatriques se calculent selon le poids- qui font que seul ce type de dilution est possible. Une enqute dans dautres centres de soins intensifs pdiatriques et de nonatologie suisses et trangers permettrait de vrifier quel mode de dilution est en vigueur et dvaluer la possibilit dtablir des solutions dilues standardises, sur le modle des CIVAS [Griffith 2002].
Une autre particularit tait la prparation systmatique du double de la dose administrer dans le double volume final afin de pouvoir purger la tubulure du dispositif mdical. Cette manuvre tait motive par le souci de diminuer le risque derreur si pour toute manipulation le double et non un pourcentage variable tait prpar en supplment pour la purge de la tubulure. Toutefois, une quantit considrable de mdicament tait ainsi perdue alors que dans dautres situations, la parcimonie dictait des pratiques risque de contamination microbienne. En effet, chez des enfants instables sortant du bloc opratoire, il est arriv dobserver des prlvements dampoules entires de propofol, damines ou de KCl dans des seringues de 10 ou 20ml, puis dinsrer un robinet au bout afin deffectuer des prlvements multiples laide dune seringue de 2ml plusieurs fois dans la journe et de laisser ce dispositif sur la tablette ct du patient. Aprs renseignement, il sagissait bien deffectuer une conomie de solution, de part linstabilit du patient qui impliquait un nombre lev dadministrations. Des seringues pr-remplies prtes lemploi prpares par la pharmacie pourraient apporter une solution en terme dconomie et dasepsie. Le fait quune spcialit injectable tait indique en pdiatrie ne garantissait pas quelle soit rellement adapte lenfant, puisquun pourcentage semblable de ces mdicaments et des mdicaments non indiqus en pdiatrie a fait lobjet dau moins un prlvement infrieur ou gal au quart de la quantit prsente dans la spcialit. Un constat identique est relev par ltude PEDIAD : 36% des mdicaments indiqus en pdiatrie font lobjet dun prlvement de moins du quart de la quantit prsente dans la spcialit, versus 33% pour les mdicaments non indiqus en pdiatrie. De plus, 11% des mdicaments indiqus en pdiatrie ont fait lobjet dune double dilution versus 10% pour les mdicaments non indiqus en pdiatrie [Fontan 2004]. Le nombre de double dilution tait quasiment nul. Les infirmires taient toutes trs conscientes des risques qui pouvaient dcouler dun oubli dune tape de dilution [Chappell 2004]. Ainsi, elles vitaient tant que puisse se faire ces doubles dilutions. Du coup, les prescriptions de trs faible posologie pour des tout petits poids obligeaient les infirmires des prlvements de volumes trs faibles. Nous avons quantifi le nombre de prlvements de trs faible volume : un quart des prlvements pour la prparation des 20 principes actifs les plus utiliss aux Soins intensifs de pdiatrie et en Nonatologie correspondaient des volumes infrieurs ou gaux 0.5ml. Fontan relve galement ce problme dans ltude PEDIAD et dtecte que 70% des prlvements ont t effectus avec des seringues de capacit adapte, sans vraiment prciser toutefois sur quel critre mtrique il a bas son calcul [Fontan 2004]. La seringue de plus faible volume disposition des infirmires a une capacit de 1ml avec une graduation au centime. Un rapide calcul permet dvaluer sa prcision lors dun prlvement. Si lon ne tient pas compte de la prsence de bulles dair ou du volume minimal ncessaire former une goutte, lerreur possible est de 0.01ml, soit le volume compris entre deux graduations. Si lon prlve un volume de 0.5ml lerreur est de 2%, avec 0.25ml lerreur monte dj 4% et en prlevant 0.1ml on atteint le seuil de tolrance de 10% derreur sur le volume que lon veut prlever. Ainsi, la limite maximale dun prlvement avec une seringue devrait se fixer au dixime de sa capacit (pour autant que ses graduations soient au centime), seuil en dessous duquel, une seringue dune plus faible capacit doit
tre opte afin de satisfaire les exigences de la Pharmacope (tolrance de 10% de la valeur vraie). La norme ISO 7886-1 dfinit la tolrance des volumes prlevs manuellement et fixe la prcision dune seringue la moiti de sa capacit totale. La seringue dun millilitre tant la plus petite, un volume de moins de 0.5ml est intolrable selon la norme ISO [Norme EN ISO 7886-1 1997]. Il est clair quune seconde tape de dilution est une prise de risque supplmentaire de faire une erreur mais le prlvement dun volume trs faible nest pas moins risqu, ne serait-ce quen terme de prcision. Une analyse de risque de ces deux types de manipulations ainsi quune tude exprimentable testant diffrents volumes de prlvements avec diffrentes seringues pourraient apporter un clairage sur le mode le plus sr adopter.
6.3.6. Synthse
Les rsultats obtenus confirment la large utilisation des mdicaments hors indications officielles dans les units de Soins intensifs de pdiatrie et de Nonatologie aux HUG. Ces non-conformits sont en accord avec les autres tudes ayant analys cette problmatique. De fortes non-conformits concernent galement les modalits dadministration et de prparation, qui avaient peu t tudies par la littrature. Elle claire aussi sur le manque de monographies de spcialits pdiatriques et labsence de rubriques pdiatriques spcifiques, qui navaient pas t quantifies par ces tudes. La comparaison des observations avec les recommandations douvrages de rfrence pdiatrique est une des originalits e ce travail. De manire gnrale, les rsultats obtenus avec les ouvrages de rfrences pdiatriques permettent de valider plus dobservations quavec le Compendium mais les taux de conformits obtenus ne dpassaient jamais 80%. La pharmacie hospitalire joue un rle important dans ladaptation posologique et galnique des mdicaments pour la pdiatrie. Une des limitations de ce travail concerne labsence de relev de lindication thrapeutique, critre qui a t dlibrment cart. Les rsultats ont t compars avec prcaution aux donnes de la littrature, puisquils ne concernaient quune partie des mdicaments injectables ; ils mritent dtre complts avec la totalit des observations recenses. Le manque dhomognit des critres nous a contraints dfinir un certain nombre de critres tels que les catgories denfant, ainsi que la posologie, le dbit ou les concentrations des solutions : ceci a une influence sur les rsultats obtenus. Par contre, de part le nombre lev dobservations recenses, ltude gagne en robustesse.
7
Mesures correctives
7.1. Introduction
Des premires mesures correctives ont t mises en place suite aux observations du terrain. Ces actions concernent larrt dune mauvaise pratique lencontre dune forme galnique qui compromettait lactivit du principe actif, laction sur les volumes de prlvements qui compromettaient la prcision ce qui risquait daugmenter la variabilit de la rponse thrapeutique, une action sur lasepsie lors de la prparation et ladaptation du mdicament aux besoins pdiatriques et enfin par une optimisation du traitement pharmacologique et la rationalisation des prparations pharmaceutiques.
7.2. Action sur lemploi inexact dune forme galnique : cas de lomprazole oral
7.2.1. Phase dobservation
Aprs quelques mois de relev de la prparation et de l'administration des mdicaments en Nonatologie et aux Soins intensifs de pdiatrie, un problme avec l'administration de Nexium MUPS (esomprazole) par sonde entrale a t identifi maintes reprises. Par souci de garantir une efficacit optimale du traitement, il tait important d'intervenir rapidement. Les comprims de Nexium MUPS ont remplac les comprims d'Antra MUPS (omprazole) mais la galnique est reste la mme. Les comprims MUPS (Multiple Unit Pellet System) sont composs de 1000 (20mg) ou 2000 (40mg) microbilles filmes rsistantes au suc gastrique, d'un diamtre d'environ 0.5 mm.
Figure 7.1.: Galnique MUPS (tir de Nexium MUPS, AstraZeneca)
Ces comprims ne doivent pas tre crass car cela dtruit l'enrobage gastrorsistant qui entoure chaque microbille. Sans son enrobage gastro-rsistant, l'esomprazole ne peut atteindre le milieu alcalin de l'intestin grle o il est efficace car il est dgrad auparavant, par le pH acide de l'estomac. Chez les patients souffrant de problmes de dglutition, il est possible de disperser les comprims dans de leau ou des boissons lgrement acides (par ex. jus de fruit, yaourt ou lait caill). Pour une administration par sonde entrale dau moins 8 French, le fabricant recommande de placer le comprim dans une seringue et de la remplir avec 20ml deau. Les microbilles se mettent en suspension en 2 3 minutes. Le volume total est administr en deux fois, en agitant la seringue entre les deux administrations. Le fabricant propose de rincer la tubulure avec 20ml deau. Cette suspension est stable 30 minutes. Sur le site Intranet du GRESI (groupe de rfrences en soins infirmiers), la plupart des techniques de soins sont dcrites et parmi elles figurent une fiche dtaillant la pose de sonde gastrique chez lenfant. Les diffrents types de sondes entrales utilises y sont dcrits.
Tableau 7.1.: Les trois types de sondes entrales en polyurthane de plus faible calibre
Calibre des sondes Diamtre interne [French = Charrire] de la sonde 5 1.0 mm 6.5 1.5 mm 8 2.1 mm
Poids de lenfant < 4kg 4 10 kg > 10 kg
Catgorie de lenfant Prmatur et nourrissons Nouveau-n Enfants (2-3 mois)
Ainsi, daprs les recommandations du fabricant (sonde ds 8 French), tous les enfants de Nonatologie et une partie des enfants des Soins intensifs de pdiatrie ne peuvent donc pas recevoir la suspension de micro-billes par sonde entrale. En pratique par contre, les infirmires de ces deux units de soins devaient galement craser les comprims pour les faire passer travers des sondes entrales de 8 French. Une enqute tlphonique a t effectue auprs des infirmires responsables de huit units de soins pdiatriques commandant rgulirement ces spcialits (statistiques de consommation gnres par BusinessObject) afin dvaluer ds quune administration par sonde simpose- les types de sondes entrales utilises ainsi que la technique de prparation des comprims MUPS administrer via ce dispositif mdical. Les sondes de plus petits calibres (5 et 6.5 French) taient galement utilises dans lUnit de Dveloppement : il nexistait pas de protocole de prparation et tant donn que les sondes se bouchaient, les infirmires crasaient les comprims en les diluant dans un minimum de glucose 5%. Une rgle de trois tait effectue afin dadministrer des doses de lordre de 4-6mg. Dans dautres units de soins, des sondes de 8 French taient utilises et se bouchaient rgulirement. Ainsi, le comprim tait galement broy. En Chirurgie pdiatrique, les comprims ntaient pas broys et les infirmires suivaient le protocole du fabricant disponible sur le site de la pharmacie [http://w3.hcuge.ch/Pharmacie/infomedic/
utilismedic/nexium_sonde.pdf]. Cependant, aprs explication de leur pratique, la solution prleve avec la seringue correspondait la fraction opaque suprieure qui ne contient pas les microbilles contenant le principe actif. Cette problmatique ne semblait pas se cantonner en pdiatrie mais galement en griatrie o le recours des sondes entrales de 8 French est courant [Francos 2004].
7.2.2. Test au laboratoire

Nous avons test au laboratoire de la pharmacie le protocole dadministration de la suspension desomprazole 20mg travers la sonde entrale de 8 French quutilisent les units de soins pdiatriques [Freka sonde dalimentation en polyurthane, Luer-Lock Adaptor, rf. : 7981101, Fresenius Kabi] en suivant les recommandations du fabricant. Une suspension rose opaque est obtenue dans 20ml deau aprs 3 5 minutes, aprs agitation. Les microbilles sont peu visibles et sdimentent rapidement dans la seringue mais la suspension reste trouble. Ainsi, aux yeux des infirmires de Chirurgie pdiatrique, la suspension rose opaque pouvait trs bien correspondre la fraction contenant le principe actif et quau fond sdimentait lenveloppe du mdicament ! La seringue a t secoue juste avant de purger la moiti du volume afin de simuler une administration de 10mg. Il apparat clairement impossible deffectuer cette manuvre de manire homogne, la sdimentation des microbilles tant trop rapide. Ainsi, une rgle de trois ne peut tre tolre car limprcision de la dose purge est trop importante. Le passage de quelques millilitres de la suspension a effectivement bouch la sonde de 8 French : il parat pourtant tonnant que des microbilles de 0.5 mm de diamtre ne puisent pas passer des tubulures de 2.1 mm de diamtre interne ! Ce qui semble se produire est une agglomration de microbilles de part leur surface rugueuse. Il faudrait continuellement tourner la seringue afin de mettre en suspension les microbilles durant toute ladministration
7.2.3. Donnes de la littrature

La question dune prparation orale liquide administrable travers des sondes entrales de faible calibre sest pose [Di Paolo 20032]. Les deux ouvrages de rfrence pdiatriques utiliss pour lanalyse des donnes (NeoFax et Medicines for Children) de mme que dautres auteurs proposent de mettre en suspension lomprazole raison de 2mg/ml dans une solution tamponne de bicarbonate de sodium 8.4% [Phillips 1996; Quercia 1997 ; Phillips 1998 ; Sharma 1999 ; Di Giacinto 2000]. La plupart de ces auteurs ont prpar la suspension partir des spcialits commerciales. Lefficacit de la suspension a t tudie chez six adultes sains avec gastrostomie raison de 20mg par jour [Sharma 1999]. Le pH gastrique devenait acide plus rapidement avec la suspension quavec les capsules mais ce temps tait suffisant pour garantir la gurison de lulcre (tude durant 24 heures ; temps au-dessus de pH=3 : 80% avec les capsules versus 63% avec la suspension). Une tude prospective sur 75 adultes hospitaliss aux soins intensifs a montr que le pH a t maintenu au-dessus de 5.5 avec 40mg de suspension domprazole pour
les deux premires doses puis 20mg par jour administr par sonde nasogastrique [Phillips 1996]. A notre connaissance, seules deux tudes ont t effectues chez lenfant. Chez onze enfants de 0 16 ans hospitaliss aux soins intensifs la suite dune transplantation hpatique ou intestinale, la suspension domprazole la posologie de 0.5mg/kg 2 fois par jour tait efficace pour maintenir le pH au-dessus de 4 [Olsen 2001]. Lautre tude a t ralise chez 22 enfants gs de 1 mois 9 ans, ayant subi une transplantation hpatique ou intestinale et a montr que la suspension domprazole raison de 0.5mg/kg chaque 12 heures tait efficace pour tenir le pH au-dessus de 5 pour une majorit de patients [Kauffman 2002]. Aucune tude na encore t effectue chez lenfant prmatur.
7.2.4. Suspension domprazole HUG

La pharmacie a donc dcid de mettre au point une suspension domprazole 2mg/ml dans du bicarbonate de sodium 8.4% partir du principe actif en poudre. Le pH de la suspension est de 8-9 et son osmolarit est de 2000 mosm/l. Il sagit donc dune suspension hyperosmolaire mais dautres liquides oraux utiliss en pdiatrie le sont galement (ex : osmolarit proche de 3000 mosm/l pour la solution de Propranolol 2mg/ml, de Spironolactone 10mg/ml, de Furosmide 4mg/ml). Elle peut tre dilue avec de leau dans une proportion 1 :1 si ncessaire. Cette suspension est disponible pour toutes les units de soins pdiatriques depuis lt 2004. Dautres pharmacies dhpitaux suisses, par exemple le CHUV, fabriquent cette suspension. En raison dune rapide sdimentation du principe actif, un mulgateur a t ajout la suspension. Avec 1mg/ml de Tween 80, la suspension est homogne au moins durant 30 minutes. Linnocuit ainsi que la toxicit des excipients en gnral, et du Tween 80 en particulier, sont peu dcrites dans la littrature [Micromedex 2004 ; Martindale 1999 ; Meylers 2000 ; Shelley 1995 ; Giannattasio 2002 ; Meylers 2000]. Les effets indsirables les plus dcrits avec le Tween 80 concernent linjection intra-veineuse dune prparation de vitamine E (E-Ferol) contenant 9% de Tween 80 et 1% de Tween 20, administre aux prmaturs [Zenk 1994 ; American Pharmaceutical Association 2000]. Des tudes in vitro ont pu dmontrer limputabilit du polysorbate 80, dont laccumulation altre la fluidit de la membrane des cellules, modifiant ainsi leur structure et leur fonction. Durant les annes 80, des effets toxiques ont t attribus au Tween 80 des doses suprieures 100 mg/kg/j [Auclair 2002]. La dose journalire admissible (ADI en anglais) est de 25 mg/kg/j selon les recommandations de la WHO [EPIC 2004]. La posologie domprazole recommande par la plupart des livres de rfrence pdiatriques dont NeoFax et Medicines for Children est comprise entre 0.7 mg et 1.4 mg/kg/j en Nonatologie et de 0.7 mg 3.5 mg/kg/j avec un maximum de 60 mg/j pour les enfants jusqu' 2 ans [Takemoto 2003; Walters 1998 ; Pagliardo 1995]. Ainsi, un enfant prmatur de 1kg pourrait donc recevoir au maximum 1.5mg de Tween 80 par le biais de la suspension domprazole 2mg/ml contenant 1mg/ml dmulgateur. De mme, un enfant de 2 ans recevant la dose maximale domprazole absorberait 30mg de Tween 80 par jour. Pour comparaison, en Nonatologie au Qubec, des multivitamines MVI-Pediatric contenant du Tween 80 comme excipient sont rgulirement administres aux prmaturs, ce qui
correspond des doses de Tween 80 de 15 mg/j pour des prmaturs de moins de 1kg et 33.7 mg/j pour ceux dont le poids est compris entre 1 et 3kg [PDR 2002]. Comme le Tween 80 est utilis des doses infrieures aux doses toxiques tablies, il est peu probable quil cause des effets indsirables lors de ladministration de la suspension domprazole 2mg/ml fabrique par la pharmacie des HUG.
7.2.5. Synthse
Lexemple de la suspension domprazole illustre comment la pharmacie hospitalire peut contribuer ladaptation des mdicaments la pdiatrie, lorsque les spcialits du commerce ne rpondent pas aux besoins en pratique et dont la mauvaise utilisation peut annuler leur effet thrapeutique.
7.3. Action sur les volumes de prlvement : cas de lpotine

Les rsultats de ltude ont montr que de nombreux prlvements de volumes taient trs faibles, en particulier pour le Recormon pour lequel 31% des prlvements correspondaient un volume infrieur ou gal 0.1ml. Ainsi, la prcision du prlvement laide dune seringue de 1ml ntait pas garantie. De plus, la seringue pr-remplie de Recormon ntant pas gradue, elle ne permettait pas un dosage prcis. Les infirmires devaient transvaser le contenu de cette seringue dans une seringue gradue de 1ml. Cette manipulation comportait un risque de contamination microbienne. Ainsi, la pharmacie a dcid, en accord avec les mdecins et les IRUS des deux units de soins, de fabriquer des fiolines striles de 0.7ml de NaCl 0.9%. La totalit du contenu de la seringue de Recormon (0.3ml) est inject dans cette fioline afin dobtenir une solution de 1000UI dans 1ml. Le prlvement peut ensuite se faire laide dune seringue de 1ml dans des conditions garantissant une prcision satisfaisante (0.1ml=100UI). La stabilit ntant pas garantie au-del de 24 heures au frigo, la pharmacie ne peut pas prparer des seringues prtes lemploi. La solution est prpare extemporanment, le contenu devant tre jet aprs le prlvement. Un mode demploi avec photos a t ralis et affich dans les units de soins afin de faciliter la prparation. Une valuation des pratiques a t effectue aprs 5 mois dimplantation. Les infirmires appliquent le protocole et trouvent quil a permis de gagner en prcision, rendant les manipulations plus faciles et propres. Par contre, elles signalent que cette dilution les contraint parfois administrer un grand volume (de lordre de 0.5-0.8ml), ce qui est douloureux pour une injection sous-cutane chez lenfant. Toutefois, un protocole dantalgie est en vigueur et concerne lapplication de pommade anesthsiante et ladministration de saccharose 20% par voie orale.
7.4. Action sur lasepsie lors de la prparation et adaptation du mdicament aux besoins pdiatriques : cas de lmulsion lipidique
Les flacons commerciaux de Lipovens ont une capacit trop leve par rapport aux besoins des enfants. Durant ltude, toutes les observations montraient des prlvements de Lipovens infrieurs au quart (25ml) du volume total de la spcialit (100ml) et 80% dentre eux reprsentaient un volume infrieur 10ml. Ainsi, pour des raisons conomiques, plusieurs prlvements taient effectus dans un mme flacon de Lipovens, qui tait gard au frigo, muni dune aiguille plante travers le septum. Ds le 3 janvier 2005, partir de la feuille gnre par le logiciel de prescription informatique des APP, des seringues pr-remplies de Lipovens -avec une tubulure connecte- pour des volumes infrieurs ou gaux 50ml (limite : compatibilit de la seringue au dispositif mdical) seront prpares par la pharmacie et accompagneront les poches des alimentations parentrales pdiatriques.
7.5. Action sur loptimisation du traitement pharmacologique et rationalisation des prparations pharmaceutiques
Ltude a permis de mettre en vidence que la pharmacie prpare de nombreuses capsules. Contre lanmie du prmatur, des capsules dacide folinique 1mg (Leucovorin) taient administres. Ces capsules taient fabriques par la pharmacie puisquil nexistait pas de spcialit commercialise ce dosage pdiatrique. Pourtant, la plupart des tudes ont valu lacide folique et non lacide folinique lors danmie du prmatur et les recommandations en pdiatrie prconisent lacide folique [Kelly 1998 ; RCPCH 2003]. Ainsi, de part le manque dvidence scientifique concernant son indication lors danmie du prmatur, de part son statut hors autorisation sur le march pour cette indication et de part le cot engendr par la prparation de capsules par la pharmacie, lacide folinique (Leucovorin) a t substitu par la prescription dacide folique (Folvite).
7.6. Synthse
Lobservation des pratiques a permis la mise en place rapide de mesures damlioration ponctuelles. Une tude de fond (analyse de risque) sera ralise par la suite pour tablir de manire plus globale des pistes damliorations
8
Conclusion
Notre tude a permis de mettre en vidence que 40% des spcialits utilises par les units de Soins intensifs de pdiatrie et de Nonatologie des HUG ne sont pas enregistres en Suisse et correspondent 30% des observations totales. La moiti de ces spcialits sont des mdicaments prpars par la pharmacie et en terme dobservations, cela reprsente 45%. Parmi les prparations les plus souvent fabriques figurent les capsules; les alimentations parentrales pdiatriques reprsentent 15% des prparations pharmaceutiques hospitalires. Prs de deux tiers des mdicaments sont administrs par voie injectable. Une analyse des conformits sur 68% des observations totales (top 20 des injectables), vis--vis des recommandations officielles et spcifiques la pdiatrie, a mis en vidence de nombreuses inadquations. Premirement, lanalyse a rvl que seuls 60% des 20 mdicaments injectables les plus utiliss dans les units de soins tudies sont prsents dans le Compendium Suisse des Mdicaments et 45% de monographies comprennent des informations pdiatriques, toute catgorie dge confondue. Ainsi, pour plus de la moiti de ces mdicaments, il ny a aucune base lgale renseignant et rglementant leur administration lenfant. Environ 80% des monographies sont prsentes dans les ouvrages de rfrence pdiatrique. Il reste tout de mme un cinquime des mdicaments qui nest pas renseign. Lanalyse rvle que les observations sont conformes vis--vis du Compendium pour un tiers dentre elles en ce qui concerne la catgorie denfant, pour 15% concernant la posologie et pour 60% concernant la voie dadministration. La dure dadministration est respecte dans 40% des cas alors que le dbit est conforme chez moins de 10% des observations administres par voie veineuse. Concernant les modalits de prparation, ltude a rvl que les solvants de reconstitution utiliss taient conformes pour 75% dentre eux et la concentration de la solution une fois reconstitue respectait les donnes officielles dans 34% des cas. Le solvant de dilution est respect pour un tiers des observations alors que leur concentration est conforme aux recommandations du Compendium pour moins de 10% dentre elles. Les rsultats obtenus avec les ouvrages de rfrences pdiatriques permettent certes de valider plus dobservations mais les taux de conformits obtenus natteignent et ne dpassent jamais les 80%. Dautres observations concernant la prparation ont t mises en lumire et quantifies telles que les faibles volumes de prlvement et la non-adquation des spcialits pdiatriques aux besoins pratiques.
Cette tude confirme la large utilisation des mdicaments en dehors des recommandations officielles suisses dans les units de Soins intensifs de pdiatrie et de Nonatologie aux HUG. Ces non-conformits avaient dj t mises en vidence par des autres tudes mais sans aborder toutes les modalits, notamment celles de ladministration et de la prparation des mdicaments. Elle claire galement sur le manque de monographies de mdicaments pdiatriques et labsence de rubriques pdiatriques spcifiques dans les monographies existantes dans le Compendium, ce qui illustre le dfaut dessais cliniques pdiatriques et linertie des fabricants et des autorits quant lobligation dune mise en vidence structure des donnes pdiatriques existantes. La pharmacie hospitalire joue un rle important dans ladaptation posologique et galnique des mdicaments pour la pdiatrie. Ce projet sinscrit dans un cadre global damlioration de la qualit et de la scurit de prparation et dadministration des mdicaments en Pdiatrie. Des mesures correctrices ont dj t mises en place dans le service comme la cessation de la mauvaise utilisation dune forme galnique par lintroduction dune suspension orale pdiatrique domprazole, par lamlioration de la prcision de prlvement avec limplantation de fiolines de dilution pour lpotine , par laction sur lasepsie lors de la prparation et ladaptation du mdicament aux besoins pdiatriques avec la prparation de seringues prtes lemploi dmulsion lipidique parentrale ainsi que par loptimisation du traitement pharmacologique et la rationalisation des prparations pharmaceutiques illustr par le cas de lacide folinique. Ltude se poursuivra dans le cadre dune thse de doctorat. Lanalyse de la conformit par rapport aux recommandations des ouvrages de rfrence sera poursuivie et tendue lensemble des observations, pour toutes les voies dadministration recenses afin de dfinir les molcules sur lesquelles les efforts doivent se concentrer en priorit. Une analyse de risque de type AMDEC permettra de mettre en lumire les pratiques risque et leur frquence, de les classer par ordre de criticit afin de cibler les actions visant renforcer la scurit demploi du mdicament dans ces units de soins.
*** Les mdicaments obissent une double logique : ils doivent tre utiles pour qui les utilise et ils doivent rapporter de largent qui les produit. Malheureusement, la logique commerciale lemporte souvent sur la logique sanitaire. Ainsi, lindustrie limite ses efforts pour certaines maladies qui restent orphelines . De plus, lorsquelle commercialise un produit, il arrive parfois que seules les formes galniques les plus rentables soient dveloppes. Aussi, il arrive quun mdicament test chez ladulte et qui pourrait tre utile chez lenfant nest pas commercialis chez celui-ci parce que les profits attendus nincitent pas les fabricants effectuer les tudes sur la population pdiatrique.
Les pdiatres ont lhabitude de ces situations et ils demandent frquemment au pharmacien de dconditionner un mdicament destin ladulte pour en faire un mdicament destin lenfant. La combinaison de mesures incitatives conomiques et des obligations lgales a montr une efficacit redoutable dans la stimulation au dveloppement de mdicaments lusage des enfants. LEurope sest enfin rveille et est en train de suivre le pas des Etats-Unis et la Suisse en fera de mme dans un futur proche. La grande consternation dans lHistoire de lEnfant & le Mdicament sied dans le fait que la stimulation au dveloppement pour une thrapeutique sre et efficace nait pas merg au moment o des tragdies mdicamenteuses comme celles de la thalidomide ou du chloramphnicol sont survenues, il y a un demi-sicle, mais quelle semble enfin se profiler grce aux incitations conomiques. Les essais cliniques chez lenfant posent des problmes thiques vidents. Mais le fait de traiter la maladie dun enfant en lui administrant un mdicament dont on ne connat ni lefficacit ni la scurit tout en sachant que la possibilit de les connatre existe, est un comportement encore moins thique. Il est intolrable que le dveloppement de nouvelles molcules, avec lvolution des technologies modernes, puisse continuer sans la pdiatrie. On ne peut priver les enfants de recevoir un traitement qui est efficace chez ladulte et qui pourrait ltre chez eux cause du manque de volont des fabricants pour les enregistrer auprs des autorits. En attendant que le statut du mdicament change, la prescription de mdicaments non enregistrs ou hors indication doit continuer dans des conditions les plus sres possibles et la lumire des moindres informations susceptibles dviter des vnements indsirables chez lenfant. Dans la recherche de cette meilleure scurit, la collaboration entre mdecins, infirmiers et pharmaciens est essentielle.
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Perspectives
9.1. Introduction
Ce travail de diplme est une tape intermdiaire qui se poursuivra par une thse de doctorat. Il sagit donc dun rapport intermdiaire puisque toutes les donnes observes nont pas t analyses dans leur ensemble. Ltat des lieux termin, des mesures damlioration seront mises en place, en mettant laccent sur les modalits de prparation et dadministration, et rvalues afin de scuriser le circuit du mdicament en pdiatrie.
9.2. Analyse de lensemble des donnes rcoltes

9.2.1. Etendue de lanalyse lensemble des observations
Lanalyse de la conformit par rapport aux recommandations des ouvrages de rfrence sera poursuivie et tendue lensemble des observations, pour toutes les voies dadministration recenses. Il sera ainsi possible de dfinir le top 20 des molcules qui nont pas dautorisation de mise sur le march, de celles qui sont utilises en dehors des recommandations en terme de catgorie dge, de voie dadministration et de posologie ainsi que celles utilises en dehors des recommandations en terme de prparation et de modification de la galnique originale. Ces classements permettront didentifier les molcules sur lesquelles les efforts doivent se concentrer en priorit.
9.2.2. Analyse de risque

Une des originalits de ce travail consistera en la conduite dune analyse prospective des risques AMDEC pour la mise en vidence des modes de dfaillances, de leur effet et leur criticit. Sinspirant des mthodes de gestion des risques, notamment dans les secteurs du nuclaire ou de laronautique, ce mode danalyse permet deffectuer une prvention active par lanticipation de la survenue des erreurs potentielles [Schmitt 1999]. Williams a labor des guidelines pour lutilisation de la mthode AMDEC et son application dans le domaine de la prvention des erreurs mdicamenteuses hospitalires qui ont dj t appliques au sein de la Pharmacie des HUG au processus de fabrication des APP et des cytostatiques [Williams 1994]. Applique aux groupes de manipulations qui sloignent des recommandations officielles (mis en vidence par lanalyse dcrite dans le 9.2.1.), lanalyse
permettra dvaluer les types de prparation et dadministration associs un risque majeur. Une classification des manipulations risque pourra ainsi tre faite.
9.2.3. Propositions damliorations

A partir de ce constat, des solutions seront concrtement apportes par llaboration de recommandations valides (tables, protocoles de prparation), denseignement sur des notions dincompatibilits physico-chimiques par exemple, des propositions de CIVAS (mdicaments injectables prts--lemploi), des tudes de stabilit en laboratoire, ou tout autre solution suivant les types de manipulations risque qui seront identifis dans ltude. Elle se poursuivra en une rvaluation sur le terrain permettant de mesurer les consquences de ces changements et dvaluer si une amlioration de la qualit et la scurit de prparation et dadministration des mdicaments est survenue.
9.3. Cahier de traitement & renseignements essentiels la scurit

Une action concrte devra tre apporte sur le dossier de traitement du patient pdiatrique hospitalis aux soins intensifs. Ce dossier est compos dune fourre en plastique permettant dinsrer diverses feuilles dont le plan de soins infirmier, le document de suivi quotidien, la feuille des mdicaments non continus ainsi quune fourre rouge contenant le feuilles dordres mdicaux de chaque patient. La plupart de ces feuilles sont peu dtailles rendant flexible et rapide la notation des ordres mdicaux ainsi que les donnes des mdicaments prparer et administrer.
9.3.1. Action du groupe de travail Pharmacie aux Soins intensifs de pdiatrie

Durant les deux premires semaines de septembre 2003, le groupe de travail Pharmacie des Soins intensifs de pdiatrie a labor et test sur le terrain un nouveau dossier de traitement standardis, devant servir de base pour la prparation et ladministration des mdicaments. Il tait compos de plusieurs parties permettant de sparer les prescriptions selon la voie dadministration. Ils comprenaient des tableaux dtaills avec des renseignements de date de dbut et fin du traitement, la prescription avec sa forme galnique, la voie dadministration requise, la dose unitaire ou la concentration prescrite, la quantit par prise, la frquence (x/jour, x/sem, jours pairs ou impairs, etc.), les modalits de prparation (type de solvant et quantit pour dilution, quantit prlever, ouverture dune glule et v. dilution avec quel solvant et combien, comprims fractionner, craser, etc.), les modalits dadministration (iv en push, en combien de temps, avec pompe, pousse-seringue, si arrt dautre(s) traitement(s) iv durant ladministration, per os la seringue, au verre, etc.), les horaires des traitements discontinus, les initiales du soignant qui relve lordre et remplit le document, les initiales du soignant qui contrle partir de lordre mdical et refait les calculs. Durant la phase pilote, il sest avr que le remplissage des divers feuillets prenait beaucoup plus de temps que dhabitude et la charge de travail de lunit de soins
intensifs le permettait difficilement. Un second essai a t tent en adaptant le formulaire mais sans obtenir de succs. Le protocole a t repris par dautres units de soins de pdiatrie o la charge de travail est moins importante quaux USI et a t intgr la pratique. Aux Soins intensifs de pdiatrie, le projet est rest au status quo en attente de limplantation future de la prescription informatise en pdiatrie.
9.3.2. Exprience anglaise

La pharmacie hospitalire anglaise est beaucoup plus avance quen Suisse en matire de prvention des risques lis aux mdicaments dans les units de soins, de part sa plus grande exprience en pharmacie clinique. A lAlder Hey Royal Liverpool Childrens Hospital, un guide de la thrapie parentrale pdiatrique a t labor comme support la prescription, la prparation et ladministration des mdicaments injectables [Alder Hey 2000]. Un cahier trs labor de prescription des mdicaments injectables est implant dans les units de soins. Il comprend quatre tableaux principaux qui distinguent les mdicaments durgence, en ordre unique ou administrer avant toute investigation, les mdicaments administrer en doses et frquences prcises, les traitements discontinus et les perfusions continues. Des rgles strictes ont t fixes concernant la manire de rdiger ce cahier, que ce soit pour la prescription, la prparation et ladministration. Par exemple, lorsque la dose est plus petite quun milligramme, elle doit tre prescrite en microgrammes, en vitant ainsi des erreurs de virgule et en inscrivant en toute lettre lunit microgramme . La nature et le volume du solvant de reconstitution, de dilution et du flush des cathters doivent tre inscrits sur le feuillet. Les doses rellement administres doivent tre notes au fur et mesure par linfirmire. La mthode dadministration doit tre spcifie (push, pompe ou pousse-seringue) ainsi que la voie dadministration (centrale, priphrique) et le site dimplantation du cathter (main droite, pied gauche, front, etc.). Un code couleur a t mis en place pour distinguer les diffrentes lumires des cathters multiples.
9.3.3. Collaboration multidisciplinaire

Les directives de lAmerican Academy of Pediatrics concernant la prvention des erreurs mdicamenteuses chez le patient pdiatrique hospitalis noncent de nombreuses recommandations de standardisations des pratiques, tous les stades du circuit du mdicament [American Academy of Pediatrics 2003]. En sinspirant du savoir-faire anglo-saxon et de lexprience accumule durant la phase observatoire et analytique des donnes rcoltes, la pharmacie pourrait sassocier au groupe de travail des Soins intensifs de pdiatrie afin doptimiser le protocole existant et limplanter durablement pour quil satisfasse tant la scurit du patient que le prescripteur et le personnel infirmier. Il parat important que la prescription soit lisible et complte. Il faudrait homogniser les units de prescription en units internationales en supprimant les milliquivalents en faveur des millimoles ainsi que les gamma en faveur des microgrammes. Des informations-cl devraient imprativement tre inscrites
notamment concernant les modalits de prparation comme les solvants utiliss pour la reconstitution et la dilution ainsi que les concentrations obtenues. Il est vrai que parfois, durant ltude, la nature du solvant ne pouvait pas tre renseigne par linfirmire prsente au moment de la rcolte de donnes pour des prparations effectues par une autre infirmire. Les volumes prlevs devraient galement figurer ainsi que les concentrations des solutions de prlvement. Concernant ladministration, des schmas des voies disposition pourraient tre excuts avec les diffrents mdicaments (continus et discontinus) coulant ensemble, en mentionnant les interdictions formelles qui conduisent des incompatibilits physico-chimiques reconnues. Enfin, un systme de double contrle des prparations et des administrations devrait tre mis en place laide de check-listes signer. Un tel systme aurait sans doute permis de dtecter une erreur de prparation rpte plusieurs jours de suite dune dose 24 fois suprieure dun immunosuppresseur cause dune confusion entre une prescription en mg/kg/jour en mg/kg/h. La possibilit de standardiser le flux prescription-prparation-administration par mdicament critique ( haute toxicit si concentration leve) devrait tre examin. Il faudrait galement valuer la possibilit de fixer des concentrations maximales par mdicament laide des dispositifs mdicaux (pousse-seringue et base intensive programmable), tels des seuils ne pas dpasser au risque dengendrer des toxicits ou un risque de prcipitation des solutions.
9.4. Incompatibilits physico-chimiques

Le recours la voie parentrale pour ladministration des mdicaments aux Soins intensifs de pdiatrie et en Nonatologie est frquent et cette population particulire prsente diffrents types de dfis tels que le faible nombre daccs veineux, la restriction hydrique, les cathters de faible diamtre et les bas dbits de perfusion [Trluyer 2003 ; Leff 1987 ; Zenk 1987]. Ainsi, les mdicaments sont administrs haute concentration, parfois de viscosit leve voire mlangs dans une mme seringue, ce qui induit un risque important dincompatibilits physicochimiques pouvant conduire une occlusion de la tubulure. En outre, les informations en matire de compatibilit des mlanges effectus aux soins intensifs sont lacunaires et les incompatibilits physico-chimiques sont frquentes. Une tude effectue chez 19 patients aux soins intensifs de pdiatrie du CHUV Lausanne a montr que plus de deux mdicaments taient administrs en parallle chez 69% des patients hospitaliss et plus de trois mdicaments chez 23% dentre eux. Parmi ces associations, 10.3% ntaient pas values dans la littrature alors que 3.4% taient incompatibles [Gikic 2000]. Peu dtudes ont t ralises afin de mettre en place des systmes permettant de prvenir ladministration de mlanges incompatibles. Certains hpitaux travaillent avec des tableaux croiss, sans que cette mthode ait dmontr son efficacit sur la prvention de mlanges incompatibles [Widekind 2001 ; Auckland District Health board 1999]. Aux soins intensifs adultes de lhpital de Schaffhouse, un systme de code couleur bas sur le pH des mdicaments a t test et a permis de rduire de 15% 2% le nombre de mlanges incompatibles administrs [Vogel Kahmann 2003]. Le fabricant BBraun a rcemment mis sur le march un programme (KIK) sous forme de CD-ROM permettant de grer ladministration de diffrents mdicaments injectables [BBraun Hospital Care 2003].
Une analyse comparative des donnes rcoltes durant ltude aux Soins intensifs de pdiatrie et en Nonatologie avec diffrents systmes de prvention des incompatibilits physico-chimiques (tableaux croiss ; code couleur ; programme KIK) sera effectue afin dvaluer leur potentiel prventif. La meilleure mthode sera value sur le terrain lors dune phase pilote qui permettra dvaluer la faisabilit et lacceptabilit de la mthode par le personnel soignant.
9.5. Modalits de prparation

Ltude a permis de mettre en vidence une pratique commune toutes les infirmires qui concerne la prparation de solutions concentration proportionnelle au poids. Aussi, les concentrations des solutions administres en iv direct ou en iv lent taient htrognes pour chaque mdicament. Il sera donc valu si ce sont les circonstances des soins intensifs qui font que seul ce type de dilution est possible ou bien la pdiatrie en gnral, puisque les posologies pdiatriques se basent galement sur le poids. Une enqute dans dautres centres de soins intensifs pdiatriques et de nonatologie suisses et trangers permettra de vrifier le mode de dilution dominant et dvaluer la possibilit dtablir des solutions dilues standardises, sur le modle des CIVAS [Griffiths 2002]. Suivra ensuite une tude exprimentale qui permettra danalyser la prcision des prlvements avec diffrentes tailles de seringues, diffrents volumes de prlvements ainsi quavec des manipulateurs diffrents comme les infirmires et les prparateurs. Cette tude permettra dune part dvaluer la prcision des exprimentateurs mais galement la prcision de loutil de prlvement lui-mme. Une recherche sur le march mondial de seringues de trs faible capacit (moins de 1 ml) sera effectue afin de voir si elles existent et si elles peuvent tre utilises dans les units de soins.

Abrviations
AMM Amp APP ASHP CPAP CSM CIVAS DCI Dpt EMEA FDA Fiol HUG ICH Im Inj IRUS It Iv Ivd Ivl Ivc Litt MfC MUPS NA NIH Nbre Nonat n.s. Obs OICM Perf Ph PRN Sem Sol ss-cut US USI WHO % oui % non % no info
Autorisation de Mise sur le March Ampoule Alimentation Parentrale Pdiatrique American Society of Hospital Pharmacists Continuous Positive Air Pressure Compendium Suisse des Mdicaments Centralized Intraveinous Additives Service Dnomination Commune Internationale Dpartement European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Food and Drug Aministration Fiole Hpitaux Universitaires de Genve International Conference on Harmonisation Intra-musculaire Injection Infirmire Responsable dUnit de Soins Intrathcal Intraveineux Intraveineux direct (push) Intraveineux lent Intraveineux continu (de plus dune heure 24 heures) Littrature Medicines for Children Micro Units Pellets System Non applicable National Institutes of Health Nombre Unit de nonatologie Non significatif Observation Office Intercantonal du Contrle des Mdicaments Perfusion Pharmacie Programme de Recherche en Nursing Semaine Solution Sous-cutan Unit de soins Unit de soins intensifs de pdiatrie World Health Organisation Pourcentage denregistrements conformes ou concerns par les donnes de la littrature Pourcentage denregistrements non conformes ou non concerns par les donnes de la littrature Pourcentage denregistrements pour lesquels les donnes ntaient pas accessibles ou pas connues
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Annexes
[Annexe 1] Protocole dtude
Hpital Cantonal Dpartement APSIC Pharmacie des HUG 2003

IdG/IdG
Genve, le 10 avril
DESS : Projet de diplme/thse en Assistance Pharmaceutique
***
Scurit de prparation et dadministration des mdicaments en Pdiatrie

***
Candidate : De Giorgi Isabella, Pharmacienne DESS Superviseurs principaux : Drs C. Fonzo et P. Bonnabry, Service de Pharmacie HUG Autres superviseurs : Dr R. Pfister, Unit de Nonatologie HUG Dr P. Rimensberger, Unit des Soins Intensifs de Pdiatrie HUG Prof. M. Berner, Division de Nonatologie et Soins Intensifs de Pdiatrie HUG
A. Problme
1. Problme identifi (manque de connaissances dans le domaine)

Il est bien connu que les mdicaments commercialiss ayant des dosages et/ou des formes galniques adaptes la population pdiatrique sont rares[1, 2]. Cest pourquoi, le personnel soignant est contraint dentreprendre des adquations soit lors de la prparation des mdicaments (dilutions[3], mlanges dans la mme seringue, crasement de comprims, etc.) soit lors de ladministration (dure dadministration non respecte, mode dadministration non recommand, techniques non standardises, etc.). Ces dviances des recommandations officielles peuvent tre source de danger pour le patient qui risque de recevoir, par exemple, des principes actifs inactivs conduisant au sous-dosage mdicamenteux, des prcipits[4] pouvant boucher les tubulures voire engendrer des thrombophlbites, ou des surdosages dus lomission dune tape de dilution. Les units de Nonatalogie et des Soins Intensifs de Pdiatrie traitent les enfants les plus exposs ces risques de part la gravit de leurs pathologies et les nombreux traitements mdicamenteux associs[5]. Toutefois, la frquence de cette exposition ainsi que la svrit quelle serait susceptible dentraner nont jamais t quantifies.
2. Importance du problme
(nombre de personnes concernes, consquences sur ltat de sant) La division de Nonatalogie et Soins Intensifs accueille tous les enfants ayant un statut mdical instable. Lunit de Nonatalogie prend en charge tous les enfants prmaturs non intubs alors que lunit des Soins Intensifs de Pdiatrie (USI Ped) runi des enfants de 0 16 ans dont les prmaturs intubs, les enfants ayant subi une chirurgie cardiaque, les polytraumatiss, ou les greffs. Cette division dnombre 25 lits officiels (Source: Archimed) mais le total de patients hospitaliss peut aller jusqu 31.Lunit de Nonatalogie offre une quinzaine de places dont 7 lits de soins intensifs et 8 lits de soins intermdiaires. Toutefois, elle peut accueillir jusqu 18 enfants prmaturs. Les USI Ped ont 11 lits de soins intensifs (dont 5 lits de nonatalogie) et 2 lits de soins intermdiaires disposition soit un total de 13 lits. Des contraintes particulires telles que la limitation des apports hydriques quotidiens ou le nombre limit daccs veineux restreignent les marges de manuvres lors de la prparation et ladministration des mdicaments pour cette population bien particulire de patients[6]. Par consquent, ladministration de mdicaments haute concentration et/ou le mlange de plusieurs produits dans une mme voie sont des pratiques courantes pour tenter de traiter tout de mme le patient pdiatrique au risque dinduire des incompatibilits physico-chimiques pouvant conduire un sous dosage thrapeutique, une occlusion de la tubulure, voire aboutir une thrombophlbite. Les questions les plus frquentes poses lunit dAssistance Pharmaceutique de la Pharmacie des HUG en provenance de la Pdiatrie traitent des directives dadministration, de lordre de 26% (statistiques sur la base de donnes QR, priode: 01/99-04/03, N=286). Des questions relatives la compatibilit sont denviron 17% et des renseignements de stabilit/conservation sont de lordre de 9%. Il sagit donc dun problme trs concret et qui se prsente tous les jours au personnel infirmier. Il serait donc utile de raliser une enqute des pratiques de prparation et dadministration des mdicaments en vigueur dans la Division de Nonatalogie et Soins Intensifs de Pdiatrie afin de mettre en vidence les actes de prparation et dadministration risque pour le patient et aboutir ldition de recommandations valides.
3. Problme relev par la littrature (illustration du manque de connaissances)

De nombreuses difficults sont lies au traitement mdicamenteux du patient pdiatrique. En effet, il sagit dune population htrogne (nombreuses classes diffrentes dge), avec une pharmacologie mal documente[7]. La pharmacocintique est variable selon le groupe dge et se modifie trs rapidement. Ceci engendre le risque de surdosage ou linverse, linsuffisance du traitement. De plus, peu dtudes cliniques sont effectues pour cette population bien particulire et de ce fait, il nexiste que peu de donnes cliniques. La plupart des mdicaments sont enregistrs pour des indications destines ladulte et peu sont spcifiques la pdiatrie4. Cest pourquoi, un bon nombre de prescriptions se font hors AMM. Avenel[8] relve que lincidence des prescriptions hors AMM en ranimation nonatale est de 63%, et que 90% ne suivent pas les recommandations du rsum des caractristiques du produit en ce qui concerne lge de lenfant, 9,3% dvient par rapport la posologie et 0,7% ne suivent pas les recommandations concernant la voie dadministration. Dans son tude (dune dure dun mois), il relve que 24% de mdicaments ont justifi un dconditionnement avant leur administration pour une utilisation adapte au poids de lenfant. Chalumeau[9] illustre ce propos par lexemple de linexistence sur le march de gouttes ophtalmiques antibiotiques adaptes au patient pdiatrique, ainsi que la raret de prparations topiques. Ainsi, il
relve 100% de prescriptions hors AMM pour la premire classe de mdicaments et 72 % pour la seconde. Par consquent, des mdicaments dont les voies dadministration reconnues sont diffrentes doivent tre employes. Lifshitz[10] illustre le mme problme de voie dadministration non officielle avec les antidotes destins aux patients pdiatriques. De plus, nous pouvons citer le problme de ladministration entrale de mdicaments pour illustrer labsence frquente de directives officielles permettant de guider le personnel infirmier dans cette tche ce qui conduit une variabilit de techniques dadministration des mdicaments[11]. Ces lacunes de standardisation, dinformations et de mdicaments adapts la pdiatrie prsents sur le march induisent invitablement lexcution de manipulations risque lors de la prparation et de ladministration pouvant ventuellement mettre en danger le patient. Les erreurs dadministration des mdicaments reprsentent un problme dimportance majeure lhpital[12]. Nombreux sont les guidelines qui permettent tous les partenaires de la sant de rduire les manipulations errones[13]. Mais lorsque les contraintes intrinsques au patient pdiatrique ne permettent pas dadministrer ou de prparer les mdicaments selon les directives lgales, le personnel soignant doit opter, en toute conscience, pour des actes risqus. La littrature contient quelques guides pratiques dutilisation des mdicaments en Nonatalogie et en Pdiatrie[14]. Toutefois, notre connaissance, aucune tude na t entreprise pour une analyse de risques base sur la frquence, la dtectabilit et la svrit potentielle dactes dviant des recommandations en vigueur lors de la prparation et de ladministration ainsi que sur le risque quelles engendrent.
4. Objectif du projet (identification dun indicateur, construction dun instrument de

mesure) La premire tape de ce projet consiste en une rcolte systmatique et prospective de tous les actes de prparation et dadministration de mdicaments de tous les patients pdiatriques des deux units de la division durant les jours de journes-rcoltes (cf. Design de ltude). Cette rcolte se fera au moyen dune grille labore spcifiquement pour cette tude (cf. Annexe). Une base de donnes Access sera cre pour compiler ces informations et permettre une analyse plus aise et rapide. Ensuite, une comparaison de ces pratiques avec les recommandations officielles sera effectue. La rfrence de premier choix est le Compendium Suisse des mdicaments 2003, mais des ouvrages spcifiques la pdiatrie seront galement consults: Neofax 2002 et Medicines for Children 1999. Cette comparaison permettra, entre autre, de quantifier le pourcentage dactes divergents par rapport tous les actes excuts. Une analyse de risque de type AMDEC (Analyse des Modes de Dfaillance, de leur Effet et de leur Criticit) sera mene sur des groupes de manipulations qui sloignent des recommandations officielles. Elle permettra dvaluer les types de prparation et dadministration associs un risque majeur. Une classification des manipulations risque pourra ainsi tre faite. Loriginalit de ce travail consiste en lutilisation de lanalyse de risque AMDEC pour la mise en vidence des modes de dfaillances, de leur effet et leur criticit. Sinspirant des mthodes de gestion des risques, notamment dans les secteurs du nuclaire ou de laronautique, ce mode danalyse permet deffectuer une prvention active par lanticipation de la survenue des erreurs potentielles. Williams[15] a labor des guidelines
pour lutilisation de la mthode AMDEC et son application dans le domaine de la prvention des erreurs mdicamenteuses hospitalires.
5. Utilisation prvue des rsultats du projet

Ce projet sinscrit dans un cadre global damlioration de la qualit et de la scurit de prparation et dadministration des mdicaments en Pdiatrie. Il permettra de mettre en lumire les pratiques risque et leur frquence, de les classifier par ordre de criticit. A partir de ce constat, des solutions seront concrtement apportes par llaboration de recommandations valides (tables, protocoles de prparation), denseignement sur des notions dincompatibilits physico-chimiques par exemple, des propositions de CIVAS (mdicaments injectables prts--lemploi), des tudes de stabilits en laboratoire, ou tout autre solution suivant les types de manipulations risque qui seront identifis dans ltude. Cette seconde phase dbutera en 2005, afin de poursuivre le diplme en une thse de doctorat. Elle se poursuivra en une rvaluation sur le terrain permettant de mesurer les consquences de ces changements afin de les diriger vers une amlioration de la qualit et la scurit de prparation et dadministration des mdicaments.
B. Protocole
1. Sujet de recherche
Scurit de prparation et dadministration des mdicaments en Pdiatrie.
2. Objectifs de ltude
Quantifier les manipulations risque lors de la prparation et de ladministration des mdicaments dans les units de Nonatalogie et de Soins Intensifs de Pdiatrie et les classifier selon un ordre de criticit. Proposer des mesures pouvant amliorer ces actes risques et viter des pratiques potentiellement dangereuses pour le patient.
3. Design de ltude
Rcolte systmatique et prospective de toutes les prparations et administrations de mdicaments aux patients de la division de Nonatalogie et Soins Intensifs de Pdiatrie pour une dure de 20-30 journes-rcoltes (dtermine par la phase-pilote) raison dune journe par semaine. Etant donn que la dure de sjour moyenne des patients des deux units est denviron 6 jours (Source: Archimed), cette frquence permet de renouveler lchantillonnage de patients afin dviter de rcolter des donnes risquant de se rpter si ltude se faisait en deux mois non-stop.
4. Ralisation pratique et dlais (2003-2005)

Prsentation du protocole au personnel infirmier (avril 2003) Phase-pilote (avril 2003) Rcolte de donnes effectue par la pharmacienne diplmante DESS laide dune grille de rcolte de donnes (cf. Annexe) par consultation des kardex. Des complments dinformations seront demands au personnel infirmier et par la consultation des dossiers mdicaux (anne 2003-dbut 2004) Cration dune base de donnes Access et intgration des donnes (anne 2003) Comparaison des donnes avec celles de la littrature-rfrence (Compendium 2003, Neofax 2002, Medicines for Children 1999) (anne 2004) Analyse de risque de type AMDEC et classification des manipulations risque (anne 2004) Rdaction du travail de diplme (fin 2004) Soutenance orale du travail de diplme (fvrier 2005) Evaluation de mesures pouvant tre mise en place afin de diminuer les risques des manipulations dtectes comme les plus risque et application de celles-ci (anne 2005) Analyse de limpact de ces changements sur le risque avant-aprs (anne 2005) Thse de doctorat
C. Rfrences
[1] [2] [3] [4]
[5] 309-11 [6] Zenk K, Intravenous drug delivery in infants with limited iv access and fluid restriction, Am J Hosp Pharm, 1987, 44, 2528-59 [7] Guignard J, Schubiger G, Pharmacothrapie Pdiatrique, Base de la Thrapeutique Mdicamenteuse, 2001, 15, 230-38 [8] Avenel S, Bomkratz A, Janaud J, Danan C, Incidence des prescriptions hors autorisation de mise sur le march en ranimation nonatale, Arch Pediatr, 2000, 7, 143-47 [9] Chalumeau M, Treluyer J, Salanave B, Assathiany R, Cheron G, Crocheton N, Rougeron C, Mares M, Breart G, Pons G, Off label and unlicensed drug use among french office based paediatricians, Arch Dis Child, 2000, 83, 502-05 [10] Lifshitz M, Gavrilov V, Gorodischer r, Off-label and unlicensed use of antidotes in paediatric patients, Eur J Clin Pharmacol, 2001, 56, 839-41 [11] Leff R, Roberts R, Enteral drug administration practices report of a preliminary survey, Pediatrics, 1988, 81(4), 549-551 [12] Bates D, Cullen D, & coll, Incidence of adverse drug events and potential adverse drug events, JAMA, 1995, 274, 29-34 [13] Committee on drugs and Committee on hospital care, Prevention of medication errors in the pediatric inpatient setting, Pediatrics, 1998, 102(2), 428-30 [14] Veillet B, Courrege C, Poujol H, Kinowski J, Bressolle F, Elaboration dun guide pratique dutilisation des mdicaments injectables en Nonatalogie et en Pdiatrie, Thrapie, 1996, 51, 403-09 [15] Williams E, Talley R, The use of failure mode effect and criticality analysis in a medication error subcommittee, Hosp Pharm, 1994, 29(4), 331-37
Zenk K, Challenges in providing pharmaceutical care to pediatric patients, Am J Hosp Pharm., 1994, 51, 688-94 Leff R, Roberts R., Problems in drug therapy for pediatric patients, Am J Hosp Pharm, 1987, 44, 865-70 Santeiro M, Stromquist C, Coppola L, Guidelines for continuous infusion medications in the neonatal intensive care unit, The Annals of Pharmacotherapy , 1992, 26, 67174 Wedeking C, Fidler B, Compatibility of commonly used intravenous infusions in a pediatric intensive care unit, Crit Care Nurse, 2001, 21(4), 45-51 Bordun L, Butt W, Drug errors in intensive care, J Paediatr Child Health, 1992, 28,
Projet de diplme/thse de doctorat ***
Scurit de prparation et dadministration des mdicaments en Pdiatrie

***
Investigatrice: Isabella De Giorgi, Pharmacienne DESS
Tl : 23 995
Isabella.deGiorgi@hcuge.ch
Superviseurs principaux : Drs C. Fonzo et P. Bonnabry, Pharmacie des HUG Autres superviseurs : Dr R. Pfister, Unit de Nonatologie Dr P. Rimensberger, Unit des Soins Intensifs de Pdiatrie Prof. M. Berner, Division de Nonatologie et Soins Intensifs de Pdiatrie Mme C. Vassant, Infirmire responsable de Nonatolgie Mme C. Picard-Savin, Infirmire responsable des Soins Intensifs de Pdiatrie
Quoi ? Ce projet a pour but damliorer la qualit et la scurit de dispensation des mdicaments en Pdiatrie. Il permettra de mettre en lumire de manire prospective les difficults rencontres par les soignants lors de la prparation et de ladministration des mdicaments, dvaluer les pratiques les plus risque et de proposer des alternatives favorisant la scurit de dispensation des mdicaments. Pourquoi ? Les mdicaments commercialiss ayant des dosages et/ou des formes galniques adapts au patient pdiatrique sont rares. Le soignant est contraint des adaptations lors de la prparation (ex: dilutions, mlanges dans la mme seringue, crasement de comprims, etc.) et de l'administration des mdicaments (ex: hautes concentrations, perfusions simultanes, administration par sonde, etc.) pouvant conduire des problmes. Comment ? Recenser tous les actes de prparation et dadministration des mdicaments en relevant les donnes ncessaires (Kardex infirmier) selon un formulaire standardis Identifier les manipulations qui dvient des recommandations officielles (Compendium 2003, Neofax 2002, Medicines for Children 1999) Les classer par ordre de criticit Proposer des mesures favorisant la qualit et la scurit de dispensation des mdicaments O, quand et par qui? Nonatologie et Soins Intensifs de Pdiatrie Jeffectuerai le relev des donnes 1 jour par semaine (vendredi) de mai dcembre 2003 Implication du personnel infirmier : 1 IRU rfrente du projet de chaque unit, questions ventuelles
Merci de votre collaboration tous
Page prcdente [Annexe 2] Affiche dinformation
[Annexe 3] Grille de rcolte

Grille de rcolte de donnes sur la scurit de prparation et dadministration des mdicaments en Pdiatrie
Date
Initiales du patient Poids du jour Poids de naissance Nutrition
Utilisation
Unit
Nonat
(cause de lhospitalisation)
Pathologie
25 avril
iv
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Box / place
Date de naissance
(sem. de naissance)
Apports liq max Catheters

ADMINISTRATION
Centr prif dir/lent perf Matriel dadm Tubul. DM
Age
Prescription
PREPARATION
Prlev. vol pur solvant dilution vol solvant reconst vol Ph
mix
Nom
dosage
Intervalle poso (horaires)
Dosage
galen
dure
dbit
Indication Remarques
oral
1 2 3 4 5
Prescription
Utilisation
PREPARATION
Prlev. vol pur solvant dilution vol solvant reconst vol Ph
mix
ADMINISTRATION
Y Per os Nasog, oro, gastr Matriel dadm Tubul. DM
Nom
Dosage
Dosage
galen
autre
1 2
Prescription
Utilisation
PREPARATION
Prlev. vol pur solvant dilution vol solvant reconst vol diss cr fra Ph
mix
ADMINISTRATION
Y im, rectal, opht, inhal, topic, nasal, sc Matriel dadm Tubul. DM
Nom
Dosage
Dosage
galen
Schma
[Annexe 4] Dtail du Top 20 des injectables compils par DCI
n 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Vi-d 3 gtt 10ml Oranol gtt 15ml
Mdicament
Frquence Ajout Ajustement Top 20 193 188 114 100 67 63 61 58 55 53 49 47 47 43 40 36 35 32 28 28 27 25 24 23 21 19 18 18 14 13 13 13 13 13 12 12 8 6 20 18 14 15 17 -14 -10 15 16 12 20 44 -5 56 79 27 2 1 4 51 48 51 7 9 8 10 11 6 2 13 2 3 14 63 61 69 4 5 3 38 152 1
Hparine amp 1ml = 50UI Perfusion prpare dans l'unit de soins Leucovorin capsules 1mg HUG Maltofer gtt 30ml Recormon PS ser 0.3ml 1000UI Lipovens mulsion p/perf 20% 100ml Pro-dafalgan amp 1g
10 Alimentation Parentrale Pdiatrique HUG 11 Garamycine amp 2ml = 20mg 12 Clamoxyl amp 250mg 13 Dormicum amp 10ml = 50mg 14 Antra i.v. p/injection subst sche amp 10ml =40 mg 15 Inositol fiol 2.5ml 5% 1ml = 50mg HUG 16 Lasix amp 2ml = 20mg 17 Morphine Bioren perf 100ml=100mg 18 Potassium chlorure 14.9% amp 10 ml 20mmol 19 Ulcogant susp sachet 1 g 20 Ephynal amp 2ml=100mg 21 Dafalgan enfant sir 1ml = 30mg 22 Konakion MM paediatric amp 0.2m l= 2mg 23 Spironolactone 2mg/ml sol. 50ml HUG 24 Flush hparin pdiatrique amp 20ml = 10UI HUG 25 Glucose 10% (100g/L) 100ml perf semi-rigide Bioren 26 Lasix amp 25ml = 250mg 27 Cafine citrate fiol 10 mg/ml 4ml HUG 28 Morphine HCl amp 1ml =10 mg 29 Plasma Frais Congel 30 Esidrex 2mg capsules HUG 31 32 33 34 35 36 Morphine HCl amp 1ml = 20mg Morphine HCl amp 1ml = 1mg Corotrop amp 10ml 1mg/ml Hparine sodique amp 5ml = 500UI Cefazoline Biochemie 1g pdre p/sol inj i.m/i.v. Vancocin amp 500mg
. .
37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61
Perfalgan Enf/Nour flac amp 500mg = 50ml Nexium Mups 20 cpr 20mg Furosemide sol 50ml 4mg/ml HUG Dobutrex fiol 20ml = 250mg Sodium chlorure 117g/l amp 10ml Cyklokapron amp 5ml = 500mg Adrnaline amp 1mg/ml 5ml = 5mg HUG Konakion MM amp 1ml = 10mg Kefzol amp 1g Rocephine amp i-v 500mg Spironolactone 10mg/ml sol. 50ml HUG Saccharose 20 % pour ttine flac 3ml HUG Phosphate sodium 156g/l 50 ml Glucose 5% (50 g/L) 50ml perf semi-rigide Bioren Soldactone amp 200 mg Sintenyl i.v. amp 10ml = 0.5mg Paspertin gouttes 100 ml Zovirax amp 250mg Dopamine 5 % amp 4ml Vancomycine 50mg seringue 1ml = 5mg 10ml HUG Digoxine Nativelle sol 60 ml Glucose 10% (100g/L) 250ml perf semi-rigide Bioren Dafalgan supp bb 80mg Diamox sodium fiol 500mg Disoprivan PFS 1% seringue 50ml = 500mg
11 11 11 9 9 8 8 8 8 7 7 7 7 7 7 7 6 6 6 6 6 6 6 6 6 7 13 18 2 10 20 2 11 19
Pages successives [Annexe 5] Dtail des rsultats de lanalyse du top 20

Tableau 1 : Prsence dans la littrature des cinq premiers mdicaments DCI Spcialit
Littrature... CSM
Prsent dans littrature

MfC Nofax
1_ Hparine (anticoag)
Hparine sodique 5ml = 500UI (1x10 amp)
non
oui
oui
Liqumine 5 ml = 25000UI (1x5 fiol)
oui
Hparine 1ml = 50UI (1x10 amp)
non
non
oui
1_ Hparine Hparine sodique 5ml = 500UI (1x10 amp) (flush) Flush hparin pdiatrique 20ml = 10UI HUG (1x10 amp)
non
non
Morphine HCl 1ml = 1mg (1x10 amp)
non
oui
oui
Morphine HCl 1ml = 10mg (1x10 amp) 2_ Morphine sulfate
non
Morphine HCl 1 ml = 20 mg (1x10 amp) Morphine HCl Bioren 100ml = 100mg (perf) Perfalgan Enf/Nour 500mg = 50ml (1x12 amp) Pro-dafalgan 1 g (1x5 amp) Pro-dafalgan 2 g (1x8 amp) Recormon PS 0.3ml = 1000UI (1x6 seringues)
non
non
oui
oui
oui
3_ Paractamol
oui
oui
oui
non
4_ Epotine
EPREX 400UI HUG (seringue)
non
oui
oui
5_ Emulsion lipidique
Lipovens mulsion p/perf 20% 100ml; 250ml; 500ml (flacon)
oui
non
oui
Tableau 2 : Prsence dans la littrature des mdicaments n6 15 DCI Spcialit

Littrature... CSM

MfC Nofax
6_ Furosmide
Lasix 2ml = 20mg (1x5 amp) Lasix 4ml = 40mg (1x5 amp)
oui
oui
oui
Lasix 25ml = 250mg (1x5 amp)
oui
7_ Garamycine 2ml = 20mg (1x25 amp) Gentamicine Garamycine 2ml = 80mg (1x25 amp) Dormicum 10ml = 50mg (1x5 amp) Dormicum 3ml = 15mg (1x5 amp) Clamoxyl 250 mg (1x10 amp) Clamoxyl 500 mg (1x10 amp) Antra i.v. p/injection subst sche 10ml = 40mg (1x5 amp) Inositol 5% 1ml = 50mg, 2.5ml HUG (1x5 amp)
oui
oui
oui
8_ Midazolam
oui
oui
oui
9_ Amoxicilline 10_ Omprazole
oui
oui
non
oui
oui
oui
11_ Inositol
non
non
non
12_ Tocophrol 13_ Chlorure de potassium
Ephynal 2ml = 100mg (1x6 amp)
oui
oui
oui
Potassium chlorure 14.9% 10ml = 20mmol (1x5 amp) Cefazoline Biochemie 1g poudre p/sol inj i.m/i.v. (1x10 amp)
non
oui
oui
oui
non
oui
14_ Cfazoline
Kefzol 1g (amp)
oui
Vancocin 500mg (amp) 15_ Vancomycine
oui
oui
oui
Vancomycine 50mg = 10ml 5mg/ml HUG (seringue)
non
Tableau 3 : Prsence dans la littrature des mdicaments n16 20 DCI Spcialit

Littrature... CSM

MfC Nofax
16_ Phytomnadione
Konakion MM paediatric 0.2ml = 2mg (1x5 amp)
oui
oui
oui
Konakion MM 1ml = 10mg (1x5 amp)
oui
17_ Milrinone Corotrop 10mg = 10ml (1x10 amp)
oui
oui
non
Propofol 1% 20ml = 200mg (1x5 fiol) Propofol 1% bout 100ml = 1g (bout) 18_ Propofol Disoprivan PFS 1% 50ml = 500mg (seringue) Dobutamine liquid Fresenius 50ml = 250mg (1x10 fiol)
oui
oui
non
oui
non
oui
oui
19_ Dobutamine
Dobutrex 20ml = 250mg (fiol)
oui
Adrnaline 5ml = 5mg 1mg/ml HUG (1x10 amp) 20_ Adrnaline Adrnaline 1mg = 10ml 0.1mg/ml HUG (1x10 amp) Adrnaline 1ml = 1mg HUG (1x10 amp)
non
oui
oui
non
non
Tableau 4 : Conformit des cinq premiers mdicaments par rapport la catgorie denfant (ge ; poids) DCI Spcialit
Littrature...
Conformit % oui % non % no info % oui % non % no info % oui
Catgorie d'enfant (ge; poids)

CSM MfC 7/7 (100%) 0/7 (0%) 0/7 (0%) Nofax 0/7 (0%) 7/7 (100%) 0/7 (0%)
Hparine sodique 5ml = 500UI (1x10 amp) 1_ Hparine (anticoag) Liqumine 5 ml = 25000UI (1x5 fiol)
Pas de donnes
Pas de donnes
65/145 (44.8%)
% non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui
Pas de donnes Pas de donnes
80/145 (55.2%) 0/145 (0%)
Pas de donnes
Pas de donnes
79/79 (100%) 7/79 (8.9%) 72/79 (91.1%) 0/79 (0%)
% non % no info % oui
Pas de donnes
0/79 (0%) 0/79 (0%)
% non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info
Pas de donnes
Morphine HCl 1 ml = 20 mg (1x10 amp) Morphine HCl Bioren 100ml = 100mg (perf) Perfalgan Enf/Nour 500mg = 50ml (1x12 amp)
Pas de donnes
Pas de donnes
4/11 (36.4%) 7/11 (63.6%) 0/11 (0%) 2/58 (3.4%) 56/58 (96.6%) 0/58 (0%) 0/61 (0%) 61/61 (100%) 0/61 (0%) 47/61 (77%) 14/61 (23%) 0/61 (0%) 0/2 (0%) 69/69 (100%) 0/69 (0%) 0/69 (0%) 11/69 (15.9%) 58/69 (84.1%) 0/69 (0%)
3_ Paractamol
Pro-dafalgan 1 g (1x5 amp) Pro-dafalgan 2 g (1x8 amp) Recormon PS 0.3ml = 1000UI (1x6 seringues)
4_ Epotine
Pas de donnes (n= 61)

2/2 (100%) 0/2 (0%) 0/2 (0%) 40/61 (65.6%)
Pas de donnes
2/2 (100%) 0/2 (0%)
21/61 (34.4%) 0/61 (0%)
Tableau 5 : Conformit des mdicaments n6 15 par rapport la catgorie denfant (ge ; poids) DCI Spcialit
Littrature...
Conformit % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui

CSM 37/37 (100%) 0/37 (0%) 0/37 (0%) MfC 56/56 (100%) 0/56 (0%) 0/56 (0%) Nofax 0/56 (0%) 56/56 (100%) 0/56 (0%)
6_ Furosmide
Pas de donnes
51/51 (100%) 0/51 (0%) 0/51 (0%) 24/51 (47.1%) 27/51 (52.9%) 0/51 (0%) 48/48 (100%) 0/48 (0%) 0/48 (0%) 28/43 (65.1%) 15/43 (34.9%) 0/43 (0%) 51/51 (100%) 0/51 (0%) 0/51 (0%) 51/51 (100%) 0/51 (0%) 0/51 (0%) 48/48 (100%) 0/48 (0%) 0/48 (0%) 38/43 (88.4%) 5/43 (11.6%) 0/43 (0%) 5/43 (11.6%) 38/43 (88.4%) 0/43 (0%) 44/51 (86.3%) 7/51 (13.7%) 0/51 (0%) 3/51 (5.9%) 48/51 (94.1%) 0/51 (0%)
7_ Garamycine 2ml = 20mg (1x25 amp) Gentamicine Garamycine 2ml = 80mg (1x25 amp) Dormicum 10ml = 50mg (1x5 amp) 8_ Midazolam Dormicum 3ml = 15mg (1x5 amp) 9_ Amoxicilline 10_ Omprazole Clamoxyl 250 mg (1x10 amp) Clamoxyl 500 mg (1x10 amp) Antra i.v. p/injection subst sche 10ml = 40mg (1x5 amp) Inositol 5% 1ml = 50mg, 2.5ml HUG (1x5 amp)
Pas de donnes
(n= 47)
11_ Inositol
Pas de donnes Pas de donnes Pas de donnes

(n= 40) 28/28 (100%) 0/28 (0%) 0/28 (0%) 28/28 (100%) 0/28 (0%) 0/28 (0%) 24/27 (88.9%) 28/28 (100%) 0/28 (0%) 0/28 (0%) 3/27 (11.1%) 24/27 (88.9%) 0/27 (0%) 2/20 (10%)
% non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui
Potassium chlorure 14.9% 10ml = 20mmol (1x5 amp) Cefazoline Biochemie 1g pdre p/sol inj i.m/i.v. (1x10 amp)
Pas de donnes
10/12 (83.3%) 2/12 (16.7%) 0/12 (0%) 8/8 (100%) 0/8 (0%) 0/8 (0%) 12/12 (100%) 0/12 (0%) 0/12 (0%)
3/27 (11.1%) 0/27 (0%)
Pas de donnes
18/20 (90%) 0/20 (0%)
14_ Cfazoline Kefzol 1g (amp)
18/18 (100%) 0/18 (0%) 0/18 (0%)
7/18 (38.9%) 11/18 (61.1%) 0/18 (0%)
% non % no info % oui % non % no info
Pas de donnes
Tableau 6 : Conformit des mdicaments n16 20 par rapport la catgorie denfant (ge ; poids) DCI Spcialit
Littrature...

CSM 7/7 (100%) 0/7 (0%) 0/7 (0%) 5/8 (62.5%) 3/8 (37.5%) 0/8 (0%) 0/13 (0%) 13/13 (100%) 0/13 (0%) 5/7 (71.4%) 2/7 (28.6%) 0/7 (0%) 6/6 (100%) 0/6 (0%) 0/6 (0%) 11/11 (100%) 2/11 (18.2%) 9/11 (81.8%) 0/11 (0%) 13/13 (100%) 0/13 (0%) 0/13 (0%) 13/13 (100%) 0/13 (0%) 0/13 (0%) MfC 15/15 (100%) 0/15 (0%) 0/15 (0%) Nofax 6/15 (40%) 9/15 (60%) 0/15 (0%)
Konakion MM paediatric 0.2ml = 2mg (1x5 amp) 16_ Phytomnadione Konakion MM 1ml = 10mg (1x5 amp)
Pas de donnes
(n= 1)
Propofol 1% 20ml = 200mg (1x5 fiol) Propofol 1% bout 100ml = 1g (bout) 18_ Propofol Disoprivan PFS 1% 50ml = 500mg (seringue) Dobutamine liquide Fresenius 50ml = 250mg (1x10 fiol) 19_ Dobutamine Dobutrex 20ml = 250mg (fiol)
Pas de donnes
(n= 0)
Pas de donnes
0/9 (0%) 9/9 (100%) 0/9 (0%)
0/11 (0%) 0/11 (0%)
% non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info
10/10 (100%)
2/10 (20%) 8/10 (80%) 0/10 (0%)
Pas de donnes
0/10 (0%) 0/10 (0%)
Pas de donnes
Pas de donnes
Tableau 7 : Conformit des cinq premiers mdicaments par rapport la voie dadministration DCI Spcialit
Littrature...
Conformit
CSM
Voie d'administration
MfC 7/7 (100%) 0/7 (0%) 0/7 (0%) 2/2 (100%) 0/2 (0%) 0/2 (0%) 65/65 (100%) Nofax
% oui % non % no info % oui % non % no info % oui Pas de donnes
NA
0/65 (0%) 0/65 (0%)
Pas de donnes % non % no info % oui % non % no info % oui

79/79 (100%) 7/7 (100%) 0/7 (0%) 0/7 (0%)
Pas de donnes
Pas de donnes
0/79 (0%) 0/79 (0%)
Pas de donnes
Pas de donnes
Pas de donnes
11/11 (100%) 0/11 (0%) 0/11 (0%) 58/58 (100%) 0/58 (0%) 0/58 (0%) 61/61 (100%) 0/61 (0%) 0/61 (0%) 61/61 (100%) 0/61 (0%) 0/61 (0%) 2/2 (100%) 2/2 (100%) 0/2 (0%) 0/2 (0%) 40/40 (100%) 0/69 (0%) 69/69 (100%) 0/69 (0%) 0/11 (0%) 11/11 (100%) 0/11 (0%)
3_ Paractamol
Pas de donnes
4_ Epotine
Pas de donnes
61/61 (100%) 0/61 (0%) 0/61 (0%)
0/2 (0%) 0/2 (0%)
Pas de donnes
0/40 (0%) 0/40 (0%)
Tableau 8 : Conformit des mdicaments n6 15 par rapport la voie dadministration DCI Spcialit
Littrature...
Conformit
CSM
MfC 56/56 (100%) 0/56 (0%) 0/56 (0%) Nofax
6_ Furosmide
% oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui
37/37 (100%) 0/37 (0%) 0/37 (0%) 19/19 (100%) 0/19 (0%) 0/19 (0%) 51/51 (100%) 0/51 (0%) 0/51 (0%) 51/51 (100%) 0/51 (0%) 0/51 (0%) 48/48 (100%) 0/48 (0%) 0/48 (0%) 0/43 (0%) 43/43 (100%) 0/43 (0%)
NA
51/51 (100%) 0/51 (0%) 0/51 (0%) 51/51 (100%) 0/51 (0%) 0/51 (0%) 48/48 (100%) 0/48 (0%) 0/48 (0%) 43/43 (100%) 0/43 (0%) 0/43 (0%)
44/44 (100%) 0/44 (0%) 0/44 (0%) 3/3 (100%) 0/3 (0%) 0/3 (0%)
8_ Midazolam
Pas de donnes
0/5 (0%) 5/5 (100%) 0/5 (0%)
11_ Inositol

28/28 (100%) 0/28 (0%) 0/28 (0%) 28/28 (100%) 0/28 (0%) 0/28 (0%) 27/27 (100%) 0/28 (0%) 28/28 (100%) 0/28 (0%) 3/3 (100%) 0/3 (0%) 0/3 (0%) 2/2 (100%)
Pas de donnes
12/12 (100%) 0/12 (0%) 0/12 (0%) 8/8 (100%) 0/8 (0%) 0/8 (0%) 12/12 (100%) 0/12 (0%) 0/12 (0%)
0/27 (0%) 0/27 (0%)
Pas de donnes
0/2 (0%) 0/2 (0%)
18/18 (100%) 0/18 (0%) 0/18 (0%)
7/7 (100%) 0/7 (0%) 0/7 (0%)
Pas de donnes
Tableau 9 : Conformit des mdicaments n16 20 par rapport la voie dadministration DCI Spcialit
Littrature...
Conformit
CSM
MfC 5/15 (100%) 0/15 (0%) 0/15 (0%) Nofax 6/6 (100%) 0/6 (0%) 0/6 (0%)
% oui % non % no info % oui % non % no info % oui
7/7 (100%) 0/7 (0%) 0/7 (0%) 8/8 (100%) 0/8 (0%) 0/8 (0%) 13/13 (100%) 0/13 (0%) 0/13 (0%) 7/7 (100%) 0/7 (0%) 0/7 (0%) 6/6 (100%) 0/6 (0%) 0/6 (0%)
13/13 (100%) 0/13 (0%) 0/13 (0%) 13/13 (100%) 0/13 (0%) 0/13 (0%)
Pas de donnes
Propofol 1% 20ml = 200mg (1x5 fiol) Propofol 1% bout 100ml = 1g (bout) 18_ Propofol Disoprivan PFS 1% 50ml = 500mg (seringue) Dobutamine liquid Fresenius 50ml = 250mg (1x10 fiol) 19_ Dobutamine Dobutrex 20ml = 250mg (fiol)
NA
11/11 (100%)
2/2 (100%) 0/2 (0%) 0/2 (0%)
Pas de donnes
9/9 (100%) 0/9 (0%) 0/9 (0%)
0/11 (0%) 0/11 (0%)
10/10 (100%)
2/2 (100%) 0/2 (0%) 0/2 (0%)
Pas de donnes
0/10 (0%) 0/10 (0%)
Pas de donnes
Pas de donnes
Tableau 10 : Conformit des cinq premiers mdicaments par rapport au mode dadministration DCI Spcialit
Littrature...
Conformit
CSM
Posologie
MfC 7/7 (100%) 0/7 (0%) 0/7 (0%) 0/2 (0%) 2/2 (100%) 0/2 (0%) Nofax
NA
Pas de donnes
Pas de donnes
24/79 (30.4%) 2/7 (28.6%) 5/7 (71.4%) 0/7 (0%)
Pas de donnes
50/79 (63.3%) 5/79 (6.3%)
Pas de donnes
Pas de donnes % non % no info % oui Pas de donnes % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info
4/11 (36.4%) 7/11 (63.6%) 0/11 (0%) 2/58 (3.4%) 56/58 (96.6%) 0/58 (0%) 0/61 (0%) 61/61 (100%) 0/61 (0%) 12/61 (19.7%) 49/61 (80.3%) 0/61 (0%) 0/2 (0%) 0/2 (0%) 2/2 (100%) 0/2 (0%) 35/40 (87.5%)
3_ Paractamol
Pas de donnes
4_ Epotine
Pas de donnes
9/61 (14.8%) 49/61 (80.3%) 3/61 (4.9%)
2/2 (100%) 0/2 (0%)
Pas de donnes
2/40 (5%) 3/40 (7.5%)
Tableau 11 : Conformit des mdicaments n6 15 par rapport la posologie DCI Spcialit

Littrature...
Conformit
CSM
Posologie
MfC 38/56 (67.9%) 18/56 (32.1%) 0/56 (0%) Nofax
Lasix 2ml = 20mg (1x5 amp) Lasix 4ml = 40mg (1x5 amp) 6_ Furosmide Lasix 25ml = 250mg (1x5 amp)
% oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui
7/37 (18.9%) 30/37 (81.1%) 0/37 (0%) 0/19 (0%) 19/19 (100%) 0/19 (0%) 18/51 (35.3%) 33/51 (64.7%) 0/51 (0%) 23/51 (45.1%) 28/51 (54.9%) 0/51 (0%) 25/48 (52.1%) 23/48 (47.9%) 0/48 (0%)
NA
3/51 (5.9%) 48/51 (94.1%) 0/51 (0%) 46/51 (90.2%) 5/51 (9.8%) 0/51 (0%) 24/48 (50%) 24/48 (50%) 0/48 (0%) 33/43 (76.7%)
0/44 (0%) 44/44 (100%) 0/44 (0%) 3/3 (100%) 0/3 (0%) 0/3 (0%)
8_ Midazolam
Pas de donnes
Pas de donnes
10/43 (23.3%) 0/43 (0%)
Pas de donnes
11_ Inositol

7/28 (25%) 21/28 (75%) 0/28 (0%) 7/28 (25%) 21/28 (75%) 0/28 (0%) 11/27 (40.7%) 0/3 (0%) 3/3 (100%) 0/3 (0%) 0/2 (0%)
Pas de donnes
Pas de donnes
10/12 (83.3%) 2/12 (16.7%) 0/12 (0%) 8/8 (100%) 0/8 (0%) 0/8 (0%) 3/12 (25%) 9/12 (75%) 0/12 (0%)
16/27 (59.3%) 0/27 (0%)
Pas de donnes
2/2 (100%) 0/2 (0%)
5/18 (27.8%) 13/18 (72.2%) 0/18 (0%)
2/7 (28.6%) 5/7 (71.4%) 0/7 (0%)
Pas de donnes
Tableau 12 : Conformit des mdicaments n16 20 par rapport la posologie DCI Spcialit
Littrature...
Conformit
CSM
Posologie
MfC 1/15 (20%) 5/15 (73.3%) 9/15 (6.7%) Nofax 1/6 (16.7%) 4/6 (66.6%) 1/6 (16.7%)
4/7 (57.1%) 2/7 (28.6%) 1/7 (14.3%) 5/8 (62.5%) 3/8 (37.5%) 0/8 (0%)
13/13 (100%)
Pas de donnes
0/7 (0%) 7/7 (100%) 0/7 (0%) 0/6 (0%) 6/6 (100%) 0/6 (0%)
0/13 (0%) 0/13 (0%) 0/13 (0%) 13/13 (100%) 0/13 (0%)
Pas de donnes
NA
11/11 (100%)
2/2 (100%) 0/2 (0%) 0/2 (0%)
Pas de donnes
0/11 (0%) 0/11 (0%)
Pas de donnes
9/10 (90%) 0/2 (0%) 2/2 (100%) 0/2 (0%)
Pas de donnes
1/10 (10%) 0/10 (0%)
Pas de donnes
Pas de donnes
Tableau 13 : Conformit des cinq premiers mdicaments par rapport la dure dadministration DCI Spcialit
Littrature...
Conformit
CSM
Dure d'administration
MfC 7/7 (100%) 0/7 (0%) 0/7 (0%) 2/2 (100%) 0/2 (0%) 0/2 (0%) 64/65 (98.5%) Nofax
NA
1/65 (1.5%) 0/65 (0%)
Pas de donnes
Pas de donnes
78/79 (98.7%) 7/7 (100%) 0/7 (0%) 0/7 (0%)
Pas de donnes
1/79 (1.3%) 0/79 (0%)
Pas de donnes
10/11 (90.9%) 0/11 (0%) 1/11 (9.1%) 44/58 (75.9%) 5/58 (8.6%) 9/58 (15.5%) 1/1 (100%) 0/1 (0%) 0/1 (0%) 1/1 (100%) 0/1 (0%) 0/1 (0%) 1/1 (100%) 0/1 (0%) 1/1 (100%) 0/1 (0%) 40/40 (100%)
3_ Paractamol
Pas de donnes
4_ Epotine
Pas de donnes
61/61 (100%) 0/61 (0%) 0/61 (0%)
0/1 (0%) 0/1 (0%)
Pas de donnes
0/40 (0%) 0/40 (0%)
Tableau 14 : Conformit des mdicaments n6 15 par rapport la dure dadministration DCI Spcialit
Littrature...
Conformit
CSM
MfC 55/56 (98.2%) 1/56 (1.8%) 0/56 (0%) Nofax
6_ Furosmide
% oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui
30/37 (81.1%) 7/37 (18.9%) 0/37 (0%) 19/19 (100%) 0/19 (0%) 0/19 (0%) 51/51 (100%) 0/51 (0%) 0/51 (0%) 24/51 (47.1%) 27/51 (52.9%) 0/51 (0%) 0/48 (0%) 48/48 (100%) 0/48 (0%)
NA
51/51 (100%) 0/51 (0%) 0/51 (0%) 51/51 (100%) 0/51 (0%) 0/51 (0%) 48/48 (100%) 0/48 (0%) 0/48 (0%) 1/43 (2.3%)
40/44 (90.9%) 4/44 (9.1%) 0/44 (0%) 3/3 (100%) 0/3 (0%) 0/3 (0%)
8_ Midazolam
Pas de donnes
Pas de donnes
42/43 (97.7%) 0/43 (0%)
Pas de donnes
11_ Inositol
NA
NA
NA
3/3 (100%) 0/3 (0%) 0/3 (0%) 2/2 (100%)
27/27 (100%)
Pas de donnes
12/12 (100%) 0/12 (0%) 0/12 (0%) 8/8 (100%) 0/8 (0%) 0/8 (0%) 8/12 (66.7%) 3/12 (25%) 1/12 (8.3%)
0/27 (0%) 0/27 (0%)
Pas de donnes
0/2 (0%) 0/2 (0%)
14/18 (77.8%) 3/18 (16.7%) 1/18 (5.5%)
6/7 (85.7%) 0/7 (0%) 1/7 (14.3%)
Pas de donnes
Tableau 15 : Conformit des mdicaments n16 20 par rapport la dure dadministration DCI Spcialit
Littrature...
Conformit
CSM
MfC Nofax 6/6 (100%) 0/6 (0%) 0/6 (0%)

13/13 (100%) 0/13 (0%) 0/13 (0%) 7/7 (100%) 0/7 (0%) 0/7 (0%) 6/6 (100%) 0/6 (0%) 0/6 (0%) 11/11 (100%) 13/13 (100%) 0/13 (0%) 0/13 (0%) 13/13 (100%) 0/13 (0%) 0/13 (0%)
Pas de donnes
Pas de donnes
NA
2/2 (100%) 0/2 (0%) 0/2 (0%)
Pas de donnes
9/9 (100%) 0/9 (0%) 0/9 (0%)
0/11 (0%) 0/11 (0%)
10/10 (100%)
2/2 (100%) 0/2 (0%) 0/2 (0%)
Pas de donnes
0/10 (0%) 0/10 (0%)
Pas de donnes
Pas de donnes
Tableau 16 : Conformit des cinq premiers mdicaments par rapport au dbit DCI Spcialit
Littrature...
Conformit
CSM
Dbit
MfC Nofax
% oui % non % no info % oui % non % no info % oui Pas de donnes Pas de donnes Pas de donnes NA
Pas de donnes
Pas de donnes
Pas de donnes
4/11 (36.4%) 7/11 (63.6%) 0/11 (0%) 2/58 (3.4%) 56/58 (96.6%) 0/58 (0%) 1/1 (100%) 0/1 (0%) 0/1 (0%) 1/1 (100%) 0/1 (0%) 1/1 (100%) 0/1 (0%) 35/40 (87.5%)
3_ Paractamol
4_ Epotine
Pas de donnes
6/61 (9.8%) 50/61 (82%) 5/61 (8.2%)
0/1 (0%) 0/1 (0%)
Pas de donnes
1/40 (2.5%) 4/40 (10%)
Tableau 17 : Conformit des mdicaments n6 15 par rapport au dbit DCI Spcialit Littrature... Lasix 2ml = 20mg (1x5 amp) Lasix 4ml = 40mg (1x5 amp) % oui % non % no info % oui Lasix 25ml = 250mg (1x5 amp)
Conformit CSM
7/37 (18.9%) 30/37 (81.1%) 0/37 (0%) 0/19 (0%) 19/19 (100%) 0/19 (0%) 14/51 (27.5%) 37/51 (72.5%) 0/51 (0%) 2/51 (3.9%) 49/51 (96.1%) 0/51 (0%) 0/48 (0%) 48/48 (100%) 0/48 (0%)
Dbit MfC
38/56 (67.9%) 18/56 (32.1%) 0/56 (0%)
Nofax NA
6_ Furosmide
% non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui
0/44 (0%)
Pas de donnes
44/44 (100%) 0/44 (0%)

0/48 (0%) 48/48 (100%) 0/48 (0%) 1/43 (2.3%)
Pas de donnes
Pas de donnes
42/43 (97.7%) 0/43 (0%)
Pas de donnes
11_ Inositol
NA
NA
11/27 (40.7%)
NA
0/3 (0%) 3/3 (100%) 0/3 (0%) 0/2 (0%)
Pas de donnes
9/12 (75%) 3/12 (25%) 0/12 (0%) 4/8 (50%) 4/8 (50%) 0/8 (0%) 2/12 (16.7%) 10/12 (83.3%) 0/12 (0%)
16/27 (59.3%) 0/27 (0%)
Pas de donnes
2/2 (100%) 0/2 (0%)
3/18 (16.7%) 15/18 (83.3%) 0/18 (0%)
2/7 (28.6%) 5/7 (71.4%) 0/7 (0%)
Pas de donnes
Tableau 18 : Conformit des mdicaments n16 20 par rapport au dbit DCI Spcialit
Littrature...
Conformit
CSM
Dbit
MfC Nofax 1/6 (16.7%)

1/13 (7.7%)
5/6 (83.3%) 0/6 (0%)
Pas de donnes
Pas de donnes
0/7 (0%) 7/7 (100%) 0/7 (0%) 0/6 (0%) 6/6 (100%) 0/6 (0%)
12/13 (92.3%) 0/13 (0%) 0/13 (0%) 13/13 (100%) 0/13 (0%)
Pas de donnes
NA
4/11 (36.4%)
2/2 (100%) 0/2 (0%) 0/2 (0%)
Pas de donnes
7/11 (63.6%) 0/11 (0%)
Pas de donnes
2/2 (100%)
0/2 (0%) 0/2 (0%)
Pas de donnes
Pas de donnes
Tableau 19 : Conformit des cinq premiers mdicaments par rapport au solvant de reconstitution DCI Spcialit
Littrature...
Conformit
CSM
MfC Nofax
% oui % non % no info % oui % non % no info % oui NA NA NA NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
58/58 (100%) 0/58 (100%) 0/58 (100%)
NA
NA
3_ Paractamol
NA
NA
NA
4_ Epotine
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Tableau 20 : Conformit des mdicaments n6 15 par rapport au solvant de reconstitution DCI Spcialit
Littrature...
Conformit
CSM
MfC Nofax
9/12 (75%) 3/12 (25%) 0/12 (0%) 4/8 (50%) 3/8 (37.5%) 1/8 (12.5%) 12/12 (100%) 0/12 (0%) 0/12 (0%) 12/12 (100%) 0/12 (0%) 0/12 (0%) 12/12 (100%) 0/12 (0%) 0/12 (0%) 14/20 (70%) 12/48 (25%) 33/48 (68.8%) 3/48 (6.2%) 43/43 (100%) 0/43 (0%) 0/43 (0%) 3/48 (6.2%) 43/48 (89.6%) 3/48 (6.2%) 43/43 (100%) 0/43 (0%) 0/43 (0%)
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Pas de donnes
Pas de donnes
11_ Inositol
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Pas de donnes
5/20 (25%) 1/20 (5%)
NA
Tableau 21 : Conformit des mdicaments n16 20 par rapport au solvant de reconstitution DCI Spcialit
Littrature...
Conformit
CSM
MfC Nofax
% oui % non % no info % oui % non % no info % oui NA NA NA NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Tableau 22 : Conformit des 5 premiers mdicaments par rapport la concentration aprs reconstitution DCI Spcialit
Littrature...

CSM MfC Nofax
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
4/58 (6.9%) 54/58 (93.1%) 0/58 (0%)
NA
NA
3_ Paractamol
NA
NA
NA
4_ Epotine
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Tableau 23 : Conformit des mdicaments n6 15 par rapport la concentration aprs reconstitution DCI Spcialit
Littrature...
Conformit % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui

CSM MfC Nofax
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
1/48 (2.1%) 47/48 (97.9%) 0/48 (0%) 34/43 (79.1%) 9/43 (20.9%) 0/43 (0%)
NA
2/48 (4.2%) 46/48 (95.8%) 0/48 (0%) 34/43 (79.1%) 9/43 (20.9%) 0/43 (0%)
NA
Pas de donnes
Pas de donnes
11_ Inositol
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
9/12 (75%) 3/12 (25%) 0/12 (0%) 4/8 (50%) 4/8 (50%) 0/8 (0%) 11/12 (91.7%) 1/12 (8.3%) 0/12 (0%)
NA
NA
0/20 (0%)
Pas de donnes
20/20 (100%) 0/20 (0%)
11/12 (91.7%) 1/12 (8.3%) 0/12 (0%)
11/12 (91.7%) 1/12 (8.3%) 0/12 (0%)
NA
Tableau 24 : Conformit des mdicaments n16 20 par rapport la concentration aprs reconstitution DCI Spcialit
Littrature...

CSM MfC Nofax
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Tableau 25 : Conformit des cinq premiers mdicaments par rapport au solvant de dilution DCI Spcialit
Littrature...
Conformit
CSM
Solvant de dilution
MfC 3/7 (42.9%) 4/7 (57.1%) 0/7 (0%) 2/2 (100%) 0/2 (0%) 0/2 (0%) 70/122 (57.4%) 75/122 (61.5%) 46/122 (37.7%) 1/122 (0.8%) Nofax 7/7 (100%) 0/7 (0%) 0/7 (0%)
Pas de donnes
51/122 (41.8%) 1/122 (0.8%)
Pas de donnes
NA
42/42 (100%) 42/42 (100%) 0/42 (0%) 0/42 (0%)
Pas de donnes
0/42 (0%) 0/42 (0%)
Morphine HCl 1ml = 10mg (1x10 amp) 2_ Morphine sulfate Morphine HCl 1 ml = 20 mg (1x10 amp) Morphine HCl Bioren 100ml = 100mg (perf) Perfalgan Enf/Nour 500mg = 50ml (1x12 amp) 3_ Paractamol Pro-dafalgan 1 g (1x5 amp) Pro-dafalgan 2 g (1x8 amp) Recormon PS 0.3ml = 1000UI (1x6 seringues)
Pas de donnes
Pas de donnes % non % no info % oui NA % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info NA NA NA NA NA NA NA NA NA
0/4 (0%) 4/4 (100%) 0/4 (0%)
NA
NA
NA
4_ Epotine
Tableau 26 : Conformit des mdicaments n6 15 par rapport au solvant de dilution DCI Spcialit
Littrature...
Conformit
CSM
Solvant de dilution
MfC 18/21 (85.7%) 3/21 (14.3%) 0/21 (0%) Nofax 18/21 (85.7%) 3/21 (14.3%) 0/21 (0%)
1/2 (50%) 1/2 (50%) 0/2 (0%) 17/19 (89.5%) 2/19 (10.5%) 0/19 (0%) 39/51 (76.5%) 7/51 (13.7%) 5/51 (9.8%) 34/34 (100%) 0/34 (0%) 0/34 (0%) 1/1 (100%) 0/1 (0%) 0/1 (0%) 0/25 (0%) 25/25 (100%) 0/25 (0%)
45/51 (88.2%) 1/51 (2%) 5/51 (9.8%) 25/34 (73.5%) 9/34 (26.5%) 0/34 (0%) 1/1 (100%) 0/1 (0%) 0/1 (0%) 0/25 (0%) 25/25 (100%) 0/25 (0%)
45/51 (88.2%) 1/51 (2%) 5/51 (9.8%) 25/34 (73.5%) 9/34 (26.5%) 0/34 (0%)
Pas de donnes
Pas de donnes
11_ Inositol
NA
NA
NA

2/2 (100%) 0/2 (0%) 0/2 (0%) 2/2 (100%)
Pas de donnes
0/2 (0%) 0/2 (0%)
NA
11/12 (91.7%) 0/12 (0%) 1/12 (8.3%) 11/12 (91.7%) 0/12 (0%) 1/12 (8.3%) 11/12 (91.7%) 0/12 (0%) 1/12 (8.3%)
NA
Tableau 27 : Conformit des mdicaments n16 20 par rapport au solvant de dilution DCI Spcialit
Littrature...
Conformit
CSM
Solvant de dilution
MfC 3/7 (42.9%) 4/7 (57.1%) 0/7 (0%) Nofax 6/7 (85.7%) 1/7 (14.3%) 0/7 (0%)
0/3 (0%) 3/3 (100%) 0/3 (0%) 0/4 (0%) 4/4 (100%) 0/4 (0%) 12/13 (92.3%) 1/13 (7.7%) 0/13 (0%)
12/13 (92.3%) 1/13 (7.7%) 0/13 (0%)
Pas de donnes
NA
NA
NA
NA
9/11 (81.8%) 9/11 (81.8%) 2/11 (18.2%) 0/11 (0%)
Pas de donnes
8/9 (88.9%) 1/9 (11.1%) 0/9 (0%)
2/11 (18.2%) 0/11 (0%)
6/9 (66.7%)
9/9 (100%) 0/9 (0%) 0/9 (0%)
Pas de donnes
3/9 (33.3%) 0/9 (0%)
Pas de donnes
Pas de donnes
Tableau 28 : Conformit des cinq premiers mdicaments par rapport la concentration aprs dilution DCI Spcialit
Littrature...
Conformit
CSM

MfC Nofax

50/122 (41.0%)
Pas de donnes
72/122 (59.0%) 0/122 (0%)
Pas de donnes
NA
Pas de donnes
Pas de donnes % non % no info % oui NA % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info % oui % non % no info NA NA NA NA NA NA NA NA NA
0/4 (0%) 4/4 (100%) 0/4 (0%)
NA
NA
NA
3_ Paractamol
4_ Epotine
Tableau 29 : Conformit des mdicaments n6 15 par rapport la concentration aprs dilution DCI Spcialit
Littrature...
Conformit
CSM

MfC Nofax 1/21 (4.8%) 20/21 (95.2%) 0/21 (0%)
4/12 (33.3%) 8/12 (66.7%) 0/12 (0%) 4/12 (33.3%) 8/12 (66.7%) 0/12 (0%) 2/2 (100%) 0/2 (0%) 0/2 (0%) NA NA
Pas de donnes
14/51 (27.5%) 37/51 (72.5%) 0/51 (0%) 0/34 (0%) 34/34 (100%) 0/34 (0%) 1/1 (100%) 0/1 (0%) 0/1 (0%) 0/25 (0%) 25/25 (100%) 0/25 (0%) 0/25 (0%) 25/25 (100%) 0/25 (0%) 0/51 (0%)
Pas de donnes
51/51 (100%) 0/51 (0%)
Pas de donnes
11_ Inositol
NA
27/27 (100%)
0/27 (0%) 27/27 (100%) 0/27 (0%) 0/2 (0%)
Pas de donnes
0/27 (0%) 0/27 (0%)
Pas de donnes
2/2 (100%) 0/2 (0%)
NA
0/12 (0%) 12/12 (100%) 0/12 (0%)
NA
Tableau 30 : Conformit des mdicaments n16 20 par rapport la concentration aprs dilution DCI Spcialit
Littrature...
Conformit
CSM

MfC 0/7 (0%) 7/7 (100%) 0/7 (0%) Nofax
0/3 (0%) 3/3 (100%) 0/3 (0%) 0/4 (0%) 4/4 (100%) 0/4 (0%) 2/13 (15.4%) 11/13 (84.6%) 0/13 (0%)
Pas de donnes
1/13 (7.7%) 12/13 (92.3%) 0/13 (0%)
Pas de donnes
NA
NA
NA
NA
4/11 (36.4%)
4/11 (36.4%) 7/11 (63.6%) 0/11 (0%)
Pas de donnes
2/9 (22.2%) 7/9 (77.8%) 0/9 (0%)
7/11 (63.6%) 0/11 (0%)
9/9 (100%)
0/9 (0%) 0/9 (0%)
Pas de donnes
Pas de donnes

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Universit de Genve Section de Sciences Pharmaceutiques Dpartement dAnesthsiologie, de Pharmacologie et de Soins Intensifs de Chirurgie Service de Pharmacie Hpitaux Universitaires

Scurit dadministration et de prparation des mdicaments en pdiatrie

Isabella De Giorgi Pharmacienne

*** Genve, janvier 2005

_______________________________________________________________________________________________________ 4 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

Tables des chapitres

1.2. LEnfant & le Mdicament

1.6. La pharmacie au service de la pdiatrie

2. Objectifs de travail 3. Mthodes

3.6. Analyse des rsultats

_______________________________________________________________________________________________________ 9 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

4. Conception dune base de donnes

5.3. Mdicaments injectables: analyse du top 20

6.3. Mdicaments injectables: analyse du top 20

_______________________________________________________________________________________________________ 10 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

107 108 108 108

9.4. Incompatibilits physico-chimiques 9.5. Modalits de prparation

. Abrviations . Bibliographie . Annexes

118 121 133

_______________________________________________________________________________________________________ 11 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

1.1.3. Les Soins intensifs de pdiatrie

_______________________________________________________________________________________________________ 16 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

1.2. LEnfant & le Mdicament

_______________________________________________________________________________________________________ 19 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

_______________________________________________________________________________________________________ 21 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

1.2.3. Etudes cliniques en pdiatrie [Aujard 1992 ; Biollaz 2001]

_______________________________________________________________________________________________________ 23 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

1.2.4. Ethique en pdiatrie

_______________________________________________________________________________________________________ 24 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

1.3.2. Accords Internationaux

1.3.3. Lgislation aux Etats-Unis

1.3.4. Lgislation en Europe

1.3.5. Lgislation en Suisse

_______________________________________________________________________________________________________ 29 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

1.4. Mdicaments et enfants : Constat dun problme

1.5. Quantification des besoins sur le terrain

1.5.1. Etudes lhpital

_______________________________________________________________________________________________________ 31 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

Collectifs Pourcentages dunlicensed et off label

USIP 2 US : Md Chir No 5 US : Chir, Md, No, 2 USIP No

5 US (Md ; Chir) dans 5 pays dEU

t Jong et al Pandolfini et al Stohler et al Di Paolo et al Fontan et al

_______________________________________________________________________________________________________ 32 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

_______________________________________________________________________________________________________ 33 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

1.5.2. Etudes hors de lhpital

_______________________________________________________________________________________________________ 34 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

1.5.3. Risques engendrs

1.6. La pharmacie au service de la pdiatrie

1.6.2. Lassistance pharmaceutique

1.6.3. Les fabrications pdiatriques par la pharmacie de lhpital

_______________________________________________________________________________________________________ 39 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

_______________________________________________________________________________________________________ 41 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

_______________________________________________________________________________________________________ 42 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

3.1. Ebauche dun projet

3.2. Cadre de travail

10 581 5.2 jours 92% 1426/jour

15 710 7.9 jours 103% 899/jour

_______________________________________________________________________________________________________ 44 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

3.5. Etude sur le terrain

3.5.2. Rcolte des donnes

3.6. Analyse des rsultats

3.6.2. Dfinitions [Laugier 1991 ; ASHP 1992 ; LPTh RS 812.21]

_______________________________________________________________________________________________________ 47 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004