Клинико-иммунологические
эффекты карбоцистеина
при лечении больных хронической
обструктивной болезнью легких
Шуганов Е.Г. • Салмаси Ж.М. • Шуганов А.Е.
66 Пульмонология
Альманах клинической медицины. 2014; 35: 66–70
Х
роническая обструктивная болезнь Через 2 месяца лечения у 15 больных ХОБЛ
легких (ХОБЛ) – одно из самых рас- II стадии к стандартной терапии присоединя-
пространенных заболеваний, характе- ли карбоцистеин (Флюдитек) в дозе 1500 мг/с,
ризующееся неуклонным прогресси- а 15 пациентов продолжили прежнюю тера-
рованием бронхиальной обструкции, что ведет пию, составив группу контроля. Забор крови
к постепенной утрате ее обратимого компонен- для исследования проводился до начала, на 2-й
та, неуклонному нарастанию симптомов болез- и 4-й месяцы лечения.
ни и снижению качества жизни пациентов [1, 2]. Используя моноклональные антитела, в кро-
Существуют также данные, свидетельствующие ви обследуемых больных определяли количест-
о наличии при ХОБЛ системного воспаления, ко- во лимфоцитов, несущих маркеры популяции
торое, вероятно, берет начало в легких [1]. Именно и субпопуляций CD3, CD4, CD8, CD72 и мар-
поэтому противовоспалительная терапия должна керы активации CD23, CD71, CD95 и HLA-DR.
составлять основу базисного лечения ХОБЛ с на- Методы исследования и соответствующая мето-
чальных этапов развития заболевания [3]. Однако дика описаны в наших предыдущих работах [9,
глюкокортикостероидные гормоны эффективны 10, 11]. Проводилось выделение лимфоцитов се-
лишь у 10–30% больных ХОБЛ, а большое число диментацией в градиенте плотности фиколл-ве-
побочных эффектов приводит к существенным рографии по методу Бойума, а также оценка их
ограничениям в применении этих препаратов [4]. жизнеспособности сразу после выделения из
Для прогнозирования исходов противовоспали- крови и подсчета абсолютного числа в перифе-
тельной терапии и ответа на нее представляется рической крови по критериям Фримеля [12].
перспективным провести анализ активационного Оценка функции внешнего дыхания прово-
профиля лимфоцитов у больных ХОБЛ. На связь дилась согласно протоколу «Стандартизация
данных параметров с выраженностью воспаления легочных функциональных тестов» Евро
и ухудшением функционального состояния боль- пейского респираторного общества с помощью
ных указывает ряд авторов [2, 5, 6]. спирометрии на аппарате компьютерного пнев-
С точки зрения влияния ХОБЛ на качество мотахографа Custo Vit (Австрия). Измеряли по-
жизни основное внимание в симптоматике забо- казатели: форсированная жизненная емкость
левания уделяется одышке, но не менее важны- легких, жизненная емкость легких, объем фор-
ми факторами являются характер кашля и хро- сированного выдоха за 1-ю секунду, индекс
ническая гиперсекреция слизи [7]. Некоторые Тиффно, а также величину дыхательного со-
исследователи отмечают, что кашель во многом противления.
определяет качество жизни пациентов с ХОБЛ У всех больных ХОБЛ до начала исследо-
и в большинстве случаев требует назначения со- вания, через 2 и 4 месяца изучали показатели
ответствующей медикаментозной терапии [2, 8]. качества жизни на основе суммарного бал-
Цель исследования – изучить клинико-имму- ла Респираторной анкеты госпиталя святого
нологические эффекты карбоцистеина при его Георгия (St. George’s Respiratory Questionnaire –
использовании в комбинации со стандартной те- SGRQ). Поскольку развитие ХОБЛ по бронхити-
рапией у больных ХОБЛ. ческому типу позволяет с большой вероятностью
прогнозировать ухудшение функционального
Материал и методы состояния больного и увеличение риска обо-
Исследование проводилось в группе больных стрения заболевания [6], особенное внимание
ХОБЛ II стадии, состоящей из 30 человек (23 муж- обращали на оценку кашля, для характеристики
чины и 7 женщин), средний возраст – 55,9 ± 1,2 года. которого использовали балльную шкалу оценки
Все пациенты с ХОБЛ имели индекс курения боль- кашля по Чангу [13].
ше 18 пачка-лет, в анамнезе отсутствовали данные При статистической обработке результа-
о наличии атопии и бронхиальной астмы. В тече- тов оценку достоверности регистрируемых
ние не менее 2 месяцев больные получали стан- изменений проводили с помощью t-критерия
дартную терапию ХОБЛ: 20 – тиотропия бромид Стьюдента (большая выборка) или непараметри-
(Спирива) 18 мкг/с и 10 – ипратропия бромид ческого критерия Уилкоксона – Манна – Уитни
(Атровент) 40 мкг (2 вдоха) 4 раза в сутки, а также (малая выборка с ненормальным распределени-
принимали β2-адреномиметики по требованию: ем, сравнение попарно связанных вариантов).
18 – сальбутамол (Вентолин) 200 мкг (2 вдоха) Расчеты проводили на персональном компью-
и 12 – комбинацию ипратропия бромида и фено- тере с применением пакетов прикладных про-
терола (Беродуал Н) 100/40 мкг (2 вдоха). грамм Statistica.
Таблица 1. Влияние
стандартной Группы исследования Маркеры, % клеток
терапии в сочетании
с карбоцистеином CD3 CD4 CD8 CD72
на экспрессию
популяционных Контроль 58,9 ± 0,6 29,7 ± 0,7 30,5 ± 0,5 18,3 ± 0,3
Больные ХОБЛ
и субпопуляционных
до лечения 59,0 ± 0,56 27,2 ± 0,69 30,0 ± 0,9 17,4 ± 0,39
маркеров лимфоцитов через 2 месяца 63,3 ± 0,7 30,4 ± 0,26 33,2 ± 0,66 12,4 ± 0,29*
у больных ХОБЛ через 4 месяца
II стадии стандартная терапия 62,8 ± 0,9 31,2 ± 0,56 35,1 ± 0,9 11,2 ± 0,3*
стандартная терапия + карбоцистеин 64,3 ± 0,32 34,1 ± 0,17 40,9 ± 0,3* 9,8 ± 0,22*
ХОБЛ – хроническая
обструктивная болезнь Результаты и обсуждение карбоцистеина в комбинации со стандартной те-
легких
Данные представлены
Исходно, на 2-й и 4-й месяцы лечения с помощью рапией привело к более значимому увеличению
как средние значе- моноклональных антител определяли популяци- общего количества Т-клеток (особенно CD8+-
ния (M) и стандартная онный и субпопуляционный состав лимфоцитов лимфоцитов) и уменьшению количества В-клеток
ошибка среднего (± m)
периферической крови 30 больных ХОБЛ II ста- по сравнению с контролем.
* р < 0,05
дии по маркерам CD3, CD8, CD23, CD71, CD72, При исследовании влияния комбинирован-
CD95 и HLA-DR. До лечения мы не наблюдали ной терапии у больных ХОБЛ II стадии на экс-
существенных изменений в экспрессии популя- прессию активационных маркеров CD23, CD71,
ционных и субпопуляционных маркеров (табл. 1). CD95 и HLA-DR отмечено достоверное повы-
На 2-й и 4-й месяцы лечения отмечено некоторое шение экспрессии антигена CD95 (с 12,9 ± 0,49%
увеличение общего количества Т-лимфоцитов до 20,6 ± 0,38%, р < 0,05), различия остальных па-
(как хелперных, так и супрессорных клеток), раметров не достигли уровня статистической зна-
причем добавление к стандартной терапии кар- чимости (табл. 2).
боцистеина сопровождалось статистически зна- Таким образом, добавление карбоцисте-
чимым повышением уровня экспрессии анти- ина 1500 мг/с к стандартной терапии ХОБЛ
гена CD8 (с 30,5 ± 0,39% до 40,9 ± 0,3%, р < 0,05). способствует нормализации соотношения Т-
Параллельно происходило достоверное сниже- и В-лимфоцитов, увеличивает количество клеток
ние количества лимфоцитов, несущих антиген с супрессорной функцией, что, вероятно, может
CD72 (с 17,4 ± 0,39% до 12,4 ± 0,29% на 2-й месяц повышать экспрессию рецепторов, опосредую-
лечения и до 9,8 ± 0,22% – на 4-й), в группе боль- щих Fas-зависимый механизм индукции апопто-
ных ХОБЛ II стадии, получавших дополнитель- за. Мы не обнаружили достоверных изменений
но к стандартной терапии муколитик Флюдитек активационных маркеров CD25, CD71, HLA-DR
в дозе 1500 мг/с. Следовательно, использование у обследуемых больных ХОБЛ II стадии на 2-й
Кашель С
тандартная терапия
3 -10 + карбоцистеин
Мокрота
2,5 Стандартная терапия
Изменение суммы баллов SGRQ
Одышка -8
*
2
-6
Баллы
*
1,5
-4
1
*
0,5 -2
0 0
До лечения Через Через 4 месяца Через 4 месяца
2 месяца Стандартная Стандартная 2
Симптомы Двигательная Психосоциальная
терапия терапия +
активность адаптация
карбоцистеин
Рис. 1. Динамика выраженности клинических показателей больных ХОБЛ II стадии, Рис. 2. Влияние терапии карбоцистеином на качество жизни
получавших базисное лечение в качестве монотерапии или в комбинации с пациентов с ХОБЛ II стадии согласно оценке с использованием
карбоцистеином; * р < 0,05 опросника SGRQ
68 Пульмонология
Альманах клинической медицины. 2014; 35: 66–70
Таблица 2. Влияние
Группы исследования Маркеры, % клеток стандартной
терапии в сочетании
CD23 CD25 CD71 HLA-DR CD95 с карбоцистеином
на экспрессию
Контроль 12,1 ± 0,4 21,0 ± 0,16 16,1 ± 0,52 23,7 ± 0,7 12,9 ± 0,49 активационных
Больные ХОБЛ
маркеров лимфоцитов
до лечения 12,3 ± 0,72 22,1 ± 0,18 18,4 ± 0,3 23,4 ± 0,72 16,1 ± 0,45
через 2 месяца 12,9 ± 0,9 16,8 ± 0,3 18,6 ± 0,5 22,5 ± 0,34 15,7 ± 0,28 у больных ХОБЛ
через 4 месяца II стадии
стандартная терапия 12,0 ± 0,68 18,2 ± 0,4 20,2 ± 0,4 21,8 ± 0,28 17,8 ± 0,4
стандартная терапия + карбоцистеин 11,8 ± 0,63 20,1 ± 0,38 25,9 ± 0,8 23,88 ± 0,3 20,6 ± 0,38*
ХОБЛ – хроническая
обструктивная болезнь
и 4-й месяцы лечения. Очевидно, что для выне- больных, получавших карбоцистеин в комбина- легких
сения более точных заключений относительно ции со стандартной терапией, отмечено более вы- Данные представлены
характера действия карбоцистеина на перечис- раженное снижение симптомов одышки, кашля как средние значе-
ленные иммунологические показатели требуется и количества выделяемой мокроты по сравнению ния (M) и стандартная
ошибка среднего (± m)
более длительное применение этого препарата с контролем (рис. 1).
* р < 0,05
у более многочисленной группы больных ХОБЛ. Улучшение иммунологического статуса и кли-
По данным литературы, карбоцистеин обла- нических показателей на фоне терапии больных
дает иммуномодулирующим эффектом у больных ХОБЛ II стадии сопровождалось повышением
ХОБЛ II стадии [14, 15, 16]. Карбоцистеин – пре- качества жизни. Более выраженные сдвиги по
парат, оказывающий двойное мукоактивное дейст- шкалам «симптомы», «двигательная активность»
вие. Как муколитик он уменьшает патологическую и «психосоциальная адаптация» опросника SGRQ
вязкость мокроты в просвете бронхов, разрывая зарегистрированы в группе больных, где наряду
дисульфидные мостики мукопротеинов (за счет со стандартной терапией применяли Флюдитек
наличия в его составе сульфгидрильных групп) в дозе 1500 мг/с (рис. 2). Другие исследователи
[17]. В отличие от других муколитических препа- также отмечали положительное влияние карбо-
ратов карбоцистеин характеризуется еще и муко- цистеина на качество жизни пациентов с ХОБЛ
регулирующим свойством: уменьшает число бока- и течение заболевания [19, 20].
ловидных клеток и гипертрофию слизистых желез, В заключение отметим: полученные нами дан-
вследствие чего снижается секреция слизи [18]. ные позволяют рекомендовать использование
Что касается оценки влияния лечения на кли- карбоцистеина в комплексной терапии больных
нические проявления ХОБЛ II стадии, в группе ХОБЛ.
Литература (References)
1. Глобальная стратегия диагностики, ле- 4. Jones PW. Quality of life measurement for (Meshcheryakova NN, Chikina SYu. [Muco
чения и профилактики хронической об- patients with diseases of the airways. Thorax. lytic therapy in COPD]. Consilium medicum.
структивной болезни легких (пересмотр 1991;46(9):676–82. 2008;10(10):71–6. Russian).
2011 г.). [Пер. с англ.]. М.: Российское ре- 5. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. 9. Зильбер ИЕ, Распопина НА, Шуганов АЕ,
спираторное общество; 2012. 80 с. Association between chronic obstructive Салмаси ЖМ, Казимирский АН. Анализ
(Global Initiative for Chronic Obstruction Lung pulmonary disease and systemic активационного профиля лимфоцитов
Disease. Global Strategy for the Diagnosis, inflammation: a systematic review and у больных ХОБЛ в период ремиссии и обо-
Management, and Prevention of Chronic Ob- a meta-analysis. Thorax. 2004;59(7):574–80. стрения. Земский врач. 2012;(1):42–5.
structive Pulmonary Disease (Updated 2011). (Zil’ber IE, Raspopina NA, Shuganov AE, Sal-
6. Saetta M, Di Stefano A, Turato G, Facchini FM,
Moscow: Rossiyskoe respiratornoe obshchest- masi ZhM, Kazimirskiy AN. [The analysis of
Corbino L, Mapp CE, Maestrelli P, Ciaccia A,
vo; 2012. 80 p. Russian). a profile of lymphocyte activation in patients
Fabbri LM. CD8+ T-lymphocytes in peripheral
2. Шмелев ЕИ. Хронический обструктивный with chronic obstructive pulmonary disease
airways of smokers with chronic obstructive
бронхит. В: Чучалин АГ, ред. Хронические exacerbation and remission]. Zemskiy vrach.
обструктивные болезни легких. М.: Бином; pulmonary disease. Am J Respir Crit Care 2012;(1):42–5. Russian).
1998. с. 39–56. Med. 1998;157(3 Pt 1):822–6. 10. Порядин ГВ, Салмаси ЖМ, Зильбер ИЕ.
(Shmelev EI. Сhronic obstructive bronchitis. In: 7. Montes de Oca M. Impact of chronic bron- Особенности поверхностного феноти-
Chuchalin AG, editor. Chronic lung diseases. chitis on chronic obstructive pulmonary dis- па лимфоцитов при ХОБЛ. В: Материалы
Moscow: Binom; 1998. p. 39–56. Russian). ease. Hot Topics Respir Med. 2010;5(15):13–7. Х Международного конгресса «Современ-
3. Jones PW. Quality of life measurements; the 8. Мещерякова НН, Чикина СЮ. Муколитиче- ные проблемы аллергологии, иммуно-
value of standartization. Eur Respir Rev. ская терапия для больных ХОБЛ. Consilium логии и иммунофармакологии». Казань,
1997;7(42):46–9. medicum. 2008;10(10):71–6. 20–23 мая 2009 г. с. 304.
(Poryadin GV, Salmasi ZhM, Zil’ber IE. Charac- 14. Клячкина ИЛ. Еще раз о муколитиках. (Sinopal’nikov AI, Klyachkina IL. [The role of
teristic of surface lymphocytes phenotype in Consilium medicum. 2008;10(3):124–8. mucolytic agents in the comprehensive treat-
COPD. In: Proceedings of the X International (Klyachkina IL. [Mucolytics revisited]. Consili- ment of respiratory diseases]. Rossiyskie medi
Congress “Contemporary issues of allergolo- um medicum. 2008;10(3):124–8. Russian). tsinskie vesti. 1997;2(4):9–18. Russian).
gy, immunology and immunopharmacology”; 15. Овчаренко СИ. Муколитические (муко- 18. Самсыгина ГА. Современные муколитиче-
2009 May 20–23; Kazan, Russia. p. 304. Russian). регуляторные) препараты в лечении ские средства: вопросы выбора терапии.
11. Порядин ГВ, Салмаси ЖМ, Макарков АИ. хронической обструктивной болезни Фарматека. 2005;(2):7.
Механизмы регуляции экспрессии по- легких. Русский медицинский журнал. (Samsygina GA. [Modern mucolytic agents:
верхностных структур дифференцирован- 2002;10(4):153–7. the problem of treatment choice]. Farmateka.
ного лимфоцита. Иммунология. 1997;(3): (Ovcharenko SI. [Mucolytic (mucoregulatory)
2005;(2):7. Russian).
4–8. agents in the treatment of chronic obstruc-
19. Yamaya M, Yasuda H, Yoshida M, Nishimura H,
(Poryadin GV, Salmasi ZhM, Makarkov AI. [Sur- tive pulmonary disease]. Russkiy meditsinskiy
Nakayama K. Treatment and prevention
face structures expression regulatory mecha zhurnal. 2002;10(4):153–7. Russian).
of COPD exacerbation. Nihon Rinsho.
nisms in differentiated lymphocyte]. Immu- 16. Yasuda H, Yamaya M, Sasaki T, Inoue D, Na-
2007;65(4):734–9.
nologiya. 1997;(3):4–8. Russian). kayama K, Tomita N, Yoshida M, Sasaki H.
12. Фримель Г, ред. Иммунологические мето- Carbocisteine reduces frequency of com- 20. Zheng JP, Kang J, Huang SG, Chen P, Yao WZ,
ды. [Перевод с нем.]. М.: Медицина; 1987. mon colds and exacerbations in patients Yang L, Bai CX, Wang CZ, Wang C, Chen BY,
472 с. with chronic obstructive pulmonary disease. Shi Y, Liu CT, Chen P, Li Q, Wang ZS, Huang YJ,
(Friemel H, editor. Immunological working J Am Geriatr Soc. 2006;54(2):378–80. Luo ZY, Chen FP, Yuan JZ, Yuan BT, Qian HP,
methods. Moscow: Meditsina; 1987. 472 p. 17. Синопальников АИ, Клячкина ИЛ. Место Zhi RC, Zhong NS. Effect of carbocisteine on
Russian). муколитических препаратов в комплекс- acute exacerbation of chronic obstructive
13. Chung KF. Measurement and assessment of ной терапии болезней органов дыхания. pulmonary disease (PEACE Study): a ran-
cough and of the cough reflex. Eur Respir Российские медицинские вести. 1997;2(4): domised placebo-controlled study. Lancet.
Rev. 2002;12(85):226–30. 9–18. 2008;371(9629):2013–8.
using adapted Russian version of St. George’s ease, quality of life, carbocysteine, cytotoxic lym- Medical University; 1 Ostrovityanova ul.,
Respiratory Questionnaire (SGRQ). phocytes. Moscow, 117997, Russian Federation
70