ASTM E2500-7 Guia para a Especificao, Design e Verificao de Sistemas de Manufatura de Indstrias Farmacuticas e de Biotecnologia.

Uma nova abordagem aos projetos de validao.

por Luciano Andr Tavares

Introduo
Nos dias de hoje, quase impossvel ignorar o fato de que as empresas que perdem a agilidade nos seus processos e possuem um tempo de resposta lento para atender as demandas do mercado ou que no cumprem com os requisitos tcnicos das agncias reguladoras ligadas a rea de sade, esto com seus dias contados. Para se adequar a esta realidade as empresa esto investindo em diversas ferramentas de melhoria contnua para os processos de manufatura e pesados investimentos em recursos humanos e tecnologias a fim de manter a agilidade e ganhar esta corrida. Felizmente a melhoria continua no est sendo aplicada apenas dentro das indstrias, mas tambm dentro das agncias reguladoras. Um exemplo a ANVISA (Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria) que lanou a RDC 17/2010 que dispe sobre as Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos que foi o resultado do melhoramento da RDC 210/2003 com a incorporao de algumas regras em harmonia com a OMS (Organizao Mundial da Sade) como, por exemplo, a Validao dos Sistemas Computadorizados. A RDC 17/2010 no deixa nada a desejar s melhores legislaes internacionais trazendo benefcios aos consumidores finais que so os pacientes. O outro lado da moeda que as indstrias esto tendo que se adequar a esta mirade de novas exigncias, que deixaram as regras do jogo ainda mais apertadas, e por consequncia alguns processos internos um pouco mais caros. E assim essa corrida de gato e rato nunca vai chegar ao fim, pois as agncias reguladoras vo cada vez mais subir a barra das exigncias fazendo com que as indstrias corram para se adequar. Tendo em conta isso, hora de verificar os impactos da legislao dentro da sua empresa e com certeza uma das reas mais impactadas a validao. No entanto a validao que uma atividade compulsria dentro das indstrias reguladas e que faz parte do ciclo de vida de um produto, ainda no recebe a ateno e os investimentos necessrios. Para piorar, ainda vista como um processo custoso, moroso, burocrtico e que emperra o progresso dos projetos e a liberao de produtos para o mercado em tempo hbil. Em fim a legislao fora o aumento das atividades de validao, mas as equipes continuam do mesmo tamanho. Para quebrar com este paradigma, mudar a cara do processo de validao, e facilitar a vida das indstrias, a ASTM International (American Society of Tests and Material), com seu grupo de estudos denominado ASTM E55e , em parcerias com as indstrias farmacuticas e de biotecnologia e com o suporte do USA-FDA (United States of
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America-Food and Drug Administration), EMEA (European Medicines Agency) e ISPE (International Society of Pharmaceutical Engineering) - este ltimo representado pelo grupo de estudos do GAMP5 criou a guia ASTM E2500-07 Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment (Guia Padro para a Especificao, Design e Verificao de Sistemas de Manufatura e Equipamentos Farmacuticos e Biofarmacuticos), que uma ferramenta inovadora e que j est revolucionando os projetos de validao ao redor do mundo no sentido da reduo de custos e prazos. Este guia teve sua construo baseada no documento do FDA Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century (Boas Prtica de Fabricao para o sculo 21) bem como no ICH (Conferncia Internacional de Harmonizao) Q8 Pharmaceutical Development Handbook e Q9 Quality Risk Handbook de onde vem os seus conceitos chaves: Abordagem baseada em riscos controlados; Abordagem baseada na cincia; Ateno aos aspectos crticos dos sistemas de manufatura; Qualidade no Design; Boas Prticas de Engenharia; Especialista do Assunto (SME Subject Matter Experts); Utilizao dos documentos dos fabricantes; Melhoria contnua dos processos.

Ao aplicar os princpios do guia ASTM E2500, as empresas podem se beneficiar de uma abordagem de validao mais flexvel, melhor utilizao da gesto de conhecimentos, e a ampliao do conhecimento quando misturando as prticas do sistema Lean Manufacturing e documentao.

Ento o que a ASTM E2500-07?

Basicamente um guia de validao de consenso geral entre as indstrias e agncias reguladoras com relevncia jurdica e impacto global. baseada em princpios cientficos (Science Based Approach), riscos controlados (Risk Based Approach), qualidade pelo design (QbD - Quality by Design), Boas Prticas de Engenharia (GEP Good Engineering Practices) bem como fomenta a inovao sugerindo a implantao da tecnologia de anlises em processo (PAT Process Anlytical Technology). Tambm foca na separao dos riscos de negcio dos riscos que atingem realmente a segurana do paciente diminuindo a carga de trabalho e o custo do processo de validao. O escopo deste guia atinge todos os elementos, novos ou j instalados, presentes nas manufaturas das indstrias farmacuticas e de biotecnologia incluindo: edificaes, equipamentos de processos, utilidades, sistemas de monitoramento, sistemas de controle e sistemas de automao que potencialmente possam afetar a qualidade final do produto e a segurana do paciente. Podem ser considerados tambm como parte do escopo os equipamentos e sistemas de laboratrios, de tecnologia da informao e sistemas de produo de acessrios mdicos. Pode ser empregado tambm no advento de uma mudana em equipamentos existentes bem como no auxlio da melhoria continua durante a operao. Aplica-se desde a fase conceitual at a retirada do sistema. O guia pode ser aplicado tanto para os produtos desenvolvidos de forma convencional bem como nos desenvolvidos pelo processo de Qualidade no Design (Quality by Design). A chave para a verificao bem-sucedida de um projeto de instalao uma
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clara abordagem da qualidade da gesto dos riscos. Para os novos produtos farmacuticos desenvolvidos por Qualidade no Design, a verificao feita em grande parte como parte do desenvolvimento do produto e do registro. Para os produtos existentes, a verificao tem de ser deduzida a partir de outras fontes, incluindo a documentao disponvel do processo de desenvolvimento, da validao de processo e do histrico de fabricao. Este guia no novo, pois foi aprovado em Maio de 2007 e publicado em Julho do mesmo ano e, como toda nova publicao, passou por um perodo de entendimento, discusso e digesto, tanto na Europa quanto nos EUA. Nos ltimos dois anos, este guia vm ganhando fora devido aos sucessos alcanados na implantao desta abordagem em diversos projetos de pequeno, mdio e grande porte por empresas renomadas trazendo excelentes resultados e confiana na sua utilizao. A ASTM E2500-07 se utiliza ento de:
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Para

Entregando

Abordagem baseada na Cincia e no Risco Controlado.

Nas fases de

Especificao Design e Verificao.

Sistemas e Equipamentos de Manufatura.

Utilizando

Mtodos Sistemticos Eficientes e Eficazes.

Sistemas In Compliance, atendendo prazos e budget.

Quais so as mudanas?
Geral Este guia prope de forma indireta quase que a completa destruio do V-Model e C&Q (Comissionamento e Qualificao) tradicionais. A Qualificao de Projeto (Design Qualification) sai de campo e substituda pela Reviso do Design (Design Review). Tambm esto fora as Avaliaes de Impacto (Impact Assessment) e toda fase de Comissionamento e Qualificao que agora substituda por uma fase chamada Verificao o que deixariam obsoletas as fases de QI, QO e QP.

Figura 1 Modelo de Especificao, Design e verificao da ASTM E2500

Figura 2 Modelo de Especificao, Design e Qualificao do V-Model tradicional.

Analisando os dois modelos de abordagem, a primeira vista pode se imaginar que se trata de mais um modismo e que ASTM E2500 pula etapas no processo se comparado com o V-Model e que mudando o termo de qualificao para verificao estar tudo resolvido e assim os projetos sero terminados mais rpidos. Apesar da agilidade desta ferramenta, esta no a inteno inicial da ASTM E2500-07, mas sim uma consequncia da sua abordagem e, se faz necessrio realmente se aprofundar nos meandros do guia para entender que sua proposta simplificar os procedimentos e documentos, responsabilizar os responsveis, aumentar a confiana nos fornecedores e em seus sistemas da qualidade, aumentar o conhecimento do processo e apresentar uma alternativa s prticas convencionais de comissionamento, qualificao e validao que se efetivamente aplicadas, podem economizar tempo e dinheiro, melhorando simultaneamente a qualidade dos produtos e o aumento do foco na segurana do paciente. Anlise da Fase de Design Olhando do ponto de vista de um engenheiro ou de um farmacutico ou de outro profissional do meio envolvido com validao, chegaramos concluso que ele muito similar s prticas tradicionais onde, o design dos produtos, processos, equipamentos ou sistemas de manufatura continuariam sendo rigorosamente especificados nas Especificaes de Requisitos do Usurio (URS), Especificaes Funcionais (FS), Especificaes Tcnicas (TS), Especificaes de Hardware (HDS), Especificaes de Software (SDS), etc. As diferenas seriam que na ASTM E2500 existe um maior foco nos Atributos Crticos da Qualidade (CQA - Critical Quality Attributes) e nos Parmetros Crticos de Processo (CPP Critical Process Parameters) bem como nos requisitos regulatrios e nos requisitos de qualidade da empresa. No fazem parte do escopo deste guia itens como segurana e sade dos operadores, meio ambiente e outros itens que no possuem impacto BPF e que mesmo importantes so considerados como riscos de negcio sem impacto direto ou indireto na qualidade final do produto e segurana do paciente. Estes
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itens teriam que ser tratados a parte pelas Boas Prticas de Engenharia sem, no entanto barrar o as atividades especificas de validao. Alm disso, como possvel verificar nas figuras, o V Model tradicional traz apenas uma Reviso do Design no final da fase de design enquanto que na ASTM E2500 a Reviso do Design realizada durante toda esta fase se estendendo at a entrega do sistema ao usurio final. Quaisquer riscos encontrados devem ser mitigados j no design preferencialmente (conceito de Quality by Design) e se no for possvel j devem ser definidas nesta fase quais prticas sero adotadas para mitigar o desvio. A ideia ento no enviar uma URS ao seu fornecedor e esperar passivamente o sistema ser instalado e depois de seis meses descobrir que o mesmo no atende s exigncias ou que o fornecedor no atendia a determinada norma ou no utilizava materiais aprovados forando a abertura de desvios que nunca chegam a uma concluso satisfatria. A inovao aqui forar o envolvimento das equipes de projeto desde o incio do design do sistema focando os trabalhos na superviso da construo atravs das revises formais de design impedindo que possveis desvios se propaguem para as fases seguintes ao contrrio do sistema tradicional onde os desvios comeam na construo, passam pelo comissionamento e chegam fase de qualificao sem nunca terem sidos resolvidos. Princpio do fazer certo da primeira vez (Right First Time). Anlise da Fase de Testes (Qualificao x Verificao) Os termos "Verificao" e Comissionamento, ambos tm um significado coerente e so usados em muitas indstrias diferentes, enquanto os termos Qualificao e Validao tem sido utilizados principalmente pelas indstrias farmacuticas e de biotecnologia. Qualificao tem sido tradicionalmente verificar que a instalao, operao e desempenho de equipamentos e sistemas esto em conformidade com as especificaes de requisitos do usurio (URS). No entanto, o verdadeiro objetivo da qualificao demonstrar que os equipamentos de processo, instalaes, sistemas de suporte e sistemas de automao associados a estes processos e equipamentos so "adequados para a utilizao pretendida, como indicado nas Boas Prticas de Fabricao e regulamentos das agncias ao redor do mundo. Verificar se os equipamentos e sistemas so adequados aos processos, envolve a confirmao de que o sistema capaz de satisfazer as exigncias do processo e que tambm capaz de controlar os riscos para o paciente e isso no necessariamente envolve a estruturao do seu projeto em documentos chamados QI, QO e QP como tambm no h a necessidade de testar requisitos, que aps sua verificao na anlise de riscos, no impactam o seu processo e nem trazem risco ao paciente. Algumas das desvantagens do V Model e C & Q tradicionais incluem a falta da distribuio do conhecimento dos processos, flexibilidade, e a incoerncia entre as avaliaes de impacto do componente e a qualidade do produto, bem como, perde muito foco em atividades de teste e formalidade de documentos, em vez de focar nas redues de riscos. Em essncia, o V-Model e C & Q tradicional podem ser extremamente complexos e envolvem inmeros - e muitas vezes desnecessrios - documentos, etapas e revises que no agregam qualidade nenhuma ao produto final. A abordagem do V- Model e C & Q tradicionais so realizadas onde o objetivo do projeto obter os protocolos e relatrios aprovados, mas muitas vezes, no meio do caminho, quantos desvios que so encontrados resultam em modificaes de campo acarretando o emprego de uma enorme quantidade de horas em paper work. O formato atual foca em satisfazer apenas as autoridades reguladoras e no exatamente em entregar
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uma unidade de manufatura com real capacidade de atender os requisitos. Todos os requisitos so considerados crticos e se tudo considerado como crtico, nada realmente crtico!

A grande mudana ento vem na nova fase chamada de Verificao. A definio de verificao : abordagem sistemtica para provar que elementos crticos, agindo isoladamente ou em combinao, esto aptos para o uso pretendido e que tenham sido corretamente instalados e estejam funcionados corretamente. Esta verificao seria normalmente documentada nas fases de QI, QO e QP, no entanto, a nova abordagem apenas afirma que a verificao deve ser documentada sendo que a extenso da fase de verificao e o nvel de detalhamento da mesma devem ser baseados no risco, na qualidade do produto e na segurana do paciente. Essa abordagem permite tambm maior flexibilidade no caso do design ser mudado antes da aprovao final desde que o gerenciamento da mudana seja realizado de acordo com as Boas Prticas de Engenharia e aprovada pelo SME (Subject Matter Expert) ou Especialista do projeto. No caso da mudana ocorrer aps a aprovao final do sistema, tanto o gerenciamento quanto a aprovao da mudana passam a ser de responsabilidade da Garantia da Qualidade. Outro fator importante que podemos extrair do guia que os projetos so vivos e passveis de mudana, desde que as mudanas sejam gerenciadas e documentadas corretamente, isto aceitvel. Os protocolos e os planos de teste como conhecemos hoje ainda devem continuar sendo preparados com o mesmo formato, porm sempre buscando a simplificao dos testes e focando no que importante para assegurar a qualidade do produto final e a segurana do paciente. A Matriz de Rastreabilidade deve ser mais exigida do que nunca, pois os
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requisitos precisam estar corretamente endereados s fases e testes onde so verificados. Outro fato relevante que o guia possui um artigo que dispes sobre a reutilizao dos documentos dos fornecedores. O guia diz que as documentaes dos fornecedores, incluindo as documentaes de testes podem ser utilizadas como parte da Documentao da Verificao, considerando que a empresa regulada avaliou os fornecedores e identificou que eles possuem: Um sistema da qualidade aceitvel; Capacidade e conhecimento tcnico; Boas Prticas de Engenharia e que toda informao obtida do fornecedor atravs destas prticas sero precisas e suficientes para atender a finalidade da verificao;

Se desvios ou inconsistncias encontrados nos sistemas da qualidade dos fornecedores, ou nas aplicaes das Boas Prticas de Engenharia ou na capacidade tcnica, ento a empresa regulada poder escolher mitigar estes riscos potenciais aplicando uma verificao adicional especfica e direta ou aplicar outro tipo de controle em vez de repetir as atividades do fornecedor e refazer toda a documentao de testes uma vez que o equipamento esteja instalado na empresa regulada. A deciso e justificativa de usar a documentao do fornecedor para suportar a verificao dos aspectos crticos dos sistemas de manufatura e devem ser baseados na inteno de uso do mesmo. Este processo deve ser documentado e aprovado pelo Especialista do Projeto (SME) incluindo a Garantia da Qualidade. Um bom exemplo seria testar todos os requisitos possveis durante os testes de verificao no fornecedor (FAT) e deixar para testar novamente no site da empresa regulada (SAT) apenas os itens que possam ter um impacto devido ao transporte e desmontagem do sistema bem como aqueles referentes ao desempenho e que necessitam de material especfico no disponvel no fornecedor. Verificar novamente certificados de materiais, testes de solda ou rugosidade agrega algum valor ao processo? Especialistas do Assunto (SME Subject Matter Experts) Uma mudana agora na configurao da equipe de verificao a introduo dos SMEs (Subject Matter Experts) ou Especialistas do Assunto que de acordo com o guia, so pessoas com conhecimentos especficos em alguma rea ou campo do conhecimento como por exemplo: gesto da qualidade, engenharia, automao, envase assptico, esterilizao, desenvolvimento, operaes e assim por diante. Os SMEs dentro de um projeto vo substituir diversas tarefas de reviso e aprovao de documentos e design que antes eram feitos pela Garantia da Qualidade (QA). Com isso pode se ganhar muita agilidade, pois as Garantias da Qualidade nem sempre possuem pessoas com conhecimento especfico do equipamento ou sistema em aquisio, acarretando na execuo de trabalhos e retrabalhos desnecessrios por falta de confiana e atrasando o andamento das atividades. Se um SME for detectado dentro de um QA isto ser muito melhor. As atividades dos SMEs atribudas pelo guia so, mas no se limitam a: Liderar a verificao dos sistemas de manufatura que devem estar alinhados com sua rea de conhecimento e responsabilidade; Planejamento e definio da estratgia de verificao;
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Definio dos critrios de aceitao; Seleo dos mtodos de teste apropriados; Execuo e verificao dos testes; Reviso dos resultados.

E quando tudo isto vai acontecer? Na Europa e EUA j est acontecendo, aqui no Brasil a resposta ainda no clara, pois as indstrias ainda esto atingindo a maturidade do V-Model e eu diria que esta seria apenas mais uma alternativa a abordagem tradicional do C&Q. Ainda ficaria a cargo das indstrias definirem qual o melhor mtodo que se encaixa dentro da prpria realidade. O guia tem apoio do FDA, EMEA e GAMP e a ANVISA aplica este modelo em seu Guia de Validao de Sistemas Computadorizados o que ento no deveria resultar em nenhum impedimento legislativo para a implantao deste modelo. No entanto, aqui no Brasil, ser necessrio alguma empresa dar o primeiro passo na utilizao deste guia, pois este novo processo, apesar de muito bom e prtico, impactar as prticas das empresas que so definidas por polticas, normas, planos e procedimentos que precisariam ser atualizados. Muito trabalho ainda deve ser realizado e pro mais algum tempo o V Model continuar sendo a abordagem padro. Concluso A ASTM E2500 possui algumas vantagens se comparada com os mtodos existentes no sentido em que se utiliza de uma abordagem baseada na cincia e no risco controlado podendo ser esta a resposta para a diminuio das pilhas de papel das tradicionais QI, QO e QP e substituio disso tudo por uma abordagem mais eficiente e moderna, colhendo os benefcios da gesto de riscos e do conhecimento dos novos personagens que aparecem neste cenrio que so os SME (Subject Matter Experts). Em suma, a ASTM E2500 quebra com as metodologias atuais do V-Model e C & Q pela implantao de uma abordagem cientfica, forte gesto de risco e da revisita as formas como os requisitos regulamentares so verificados. O foco sobre os riscos para o paciente e a abordagem de verificao flexvel com a participao ativa dos fornecedores pode economizar recursos sem aumentar o risco de compliance. O guia E2500 ASTM representa um afastamento da "qualidade do papel e as prticas de documentao rgida e traz uma srie de vantagens e benefcios para o negcio como, por exemplo: A execuo do projeto de forma mais rpida e eficaz; Foco na segurana do paciente; Reduo significativa da documentao; Maior compreenso do processo por parte dos envolvidos; Poupana de tempo e recursos; O maior rendimento de produo (OEE Eficincia Global do Equipamento); Melhoria da qualidade a custos mais baixos - melhor utilizao dos conhecimentos; Conformidade com as expectativas das autoridades regulatrias de sade quando utilizamos a abordagem baseada em risco controlado.

Referncias Bibliogrficas 1) ASTM International Designation E 2500-07 Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufaturing Systems and Equipment. 2) ICH Q8 Pharmaceutical Development Handbook. 3) ICH Q9 Quality Risk Handbook. 4) FDA Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century. 5) Robert E. Chew A Comparison of the FDAs Draft Process Validation Guidance and ASTM E2500. 6) Robert E. Chew Why Commissioning and Qualification are broken. Luciano Andr Tavares Gestor de Negcios Departamento de Consultoria Pharmaster do Brasil Consultoria Ltda a Telstar company BSc. Cincias da Computao SME em Processos Asspticos