N 3662 ASSEMBLE NATIONALE

CONSTITUTION DU 4 OCTOBRE 1958 TREIZIME LGISLATURE Enregistr la Prsidence de l'Assemble nationale le 12 juillet 2011

N 765 SNAT
SESSION EXTRAORDINAIRE DE 2010-2011

Enregistr la Prsidence du Snat le 12 juillet 2011

OFFICE PARLEMENTAIRE DVALUATION DES CHOIX SCIENTIFIQUES ET TECHNOLOGIQUES

RAPPORT
sur les perturbateurs endocriniens, le temps de la prcaution

Fait par M. Gilbert BARBIER, Snateur

Dpos sur le Bureau de l'Assemble nationale par M. Claude BIRRAUX Prsident de l'Office.

Dpos sur le Bureau du Snat par M. Bruno SIDO Vice-Prsidente de l'Office.

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SOMMAIRE

INTRODUCTION ......................................................................................................................... 7 I. LE SYSTME HORMONAL ET SA PERTURBATION ........................................................ 11 A. FONCTIONNEMENT DU SYSTME HORMONAL ET PERTURBATEURS ENDOCRINIENS ...................................................................................................................... 1. Le rle des hormones .............................................................................................................. a) Dfinitions .......................................................................................................................... b) Rle des hormones ............................................................................................................. 2. Les perturbateurs endocriniens ............................................................................................... a) Dfinition ........................................................................................................................... b) Mcanismes daction .......................................................................................................... 11 11 11 11 12 12 13

B. DES SUBSTANCES INDISSOCIABLES DE NOTRE QUOTIDIEN......................................... 14 1. Les hormones naturelles ou de synthse .................................................................................. 14 2. Les substances anthropiques ................................................................................................... 14 II. ASSISTE-T-ON UNE MULTIPLICATION DE MALADIES ENVIRONNEMENTALES ? ................................................................................................... 17 A. DES MALADIES ENVIRONNEMENTALES ?......................................................................... 1. Laugmentation de lincidence des cancers hormono-dpendants ........................................... a) Le cancer de la prostate ...................................................................................................... b) Le cancer du sein ................................................................................................................ c) Le cancer de lovaire .......................................................................................................... d) Le cancer de la thyrode...................................................................................................... 2. Les autres maladies................................................................................................................. (1) Lobsit .......................................................................................................................... (2) Les maladies neuro-dgnratives ....................................................................................... B. LA FERTILIT HUMAINE EN DANGER ? ............................................................................. 1. Lhypothse du syndrome de dysgnsie testiculaire ............................................................... a) La formulation de lhypothse, de McLeod Skakkebaek et Carlsen.................................. (1) Laltration de la qualit du sperme .................................................................................... (2) Le dclin spermatique ........................................................................................................ (3) Le cancer du testicule ........................................................................................................ (4) Les cryptorchidies et hypospadias ....................................................................................... 2. La fcondit fminine .............................................................................................................. a) Lge de la pubert et de la mnopause volue-t-il ?........................................................... b) Lendomtriose................................................................................................................... c) Le syndrome des ovaires polykystiques .............................................................................. C. CAUSES OU CORRLATIONS ? ............................................................................................. 1. Les critres de la causalit...................................................................................................... a) La dmarche du CIRC ........................................................................................................ b) Ltablissement de la causalit selon Hill ........................................................................... 2. La multiplicit des facteurs environnementaux........................................................................ 17 17 17 18 18 18 19 19 21 21 22 22 24 24 26 28 30 30 30 31 31 31 32 33 33

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a) Les limites de lpidmiologie ............................................................................................ b) Des influences multiples..................................................................................................... (1) En matire de reproduction ................................................................................................. (2) En matire de cancers ........................................................................................................

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III. LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS, UNE RVOLUTION ?................................. 37 A. DE LA NATURE LHOMME ................................................................................................ 1. La faune sauvage .................................................................................................................... a) Les alligators du lac Apopka............................................................................................... b) Laigle amricain et Rachel Carson .................................................................................... c) Le pseudo-hermaphrodisme des gastropodes marins ......................................................... d) Limpact sur les poissons.................................................................................................... e) De nombreux autres espces atteintes ................................................................................. 2. Les perturbateurs endocriniens dans les milieux aquatiques et leau potable ?....................... a) La prsence des hormones .................................................................................................. b) Les autres perturbateurs endocriniens dans leau ................................................................ 3. Les mdicaments et lenvironnement : un systme lacunaire ................................................... a) La prsence gnralise des mdicaments dans lenvironnement ........................................ b) Quelle dangerosit pour lhomme ? .................................................................................... c) Une rgulation dficiente .................................................................................................... 4. Les tudes de laboratoire ........................................................................................................ a) La dcouverte des effets du bisphnol A............................................................................. b) De lanimal lhomme ....................................................................................................... c) Perturbateurs endocriniens et reproduction humaine, un domaine dj bien document .......................................................................................................................... 5. Distilbne (diethylstilbestrol) et chlordcone, deux preuves chez lhomme ............................. a) Le modle du Distilbne ............................................................................................... b) La chlordcone aux Antilles ............................................................................................... B. LA NAISSANCE DU CONCEPT DE PERTURBATEURS ENDOCRINIENS .......................... 1. Linvention du mot Wingspread en 1991 .............................................................................. 2. Un concept en dbat................................................................................................................ a) Les perturbateurs endocriniens sont-ils toujours dltres ?................................................ b) Les perturbateurs endocriniens, une famille ou des produits et des usages ? ....................... C. UNE RVOLUTION TOXICOLOGIQUE ?............................................................................... 1. La toxicologie classique .................................................................................................... a) Paracelse et la linarit ....................................................................................................... b) Des doses mortelles aux doses journalires admissibles ..................................................... c) La critique philosophique de la toxicologie classique ......................................................... 2. Un changement de paradigme ................................................................................................. a) Faibles doses, bioaccumulation et effets paradoxaux .......................................................... b) Effet fentre........................................................................................................................ c) Effet cocktail ...................................................................................................................... d) Effets transgnrationnels................................................................................................... e) Maladies dinduction ftale................................................................................................ 37 38 38 38 40 40 41 43 43 44 46 46 48 48 50 50 52 55 59 59 61 61 62 68 68 69 70 70 70 71 72 74 74 76 77 80 81

IV. LE TEMPS DE LACTION : SAVOIR, PRVENIR, INTERDIRE .................................... 83 A. SAVOIR..................................................................................................................................... 1. Structurer leffort de recherche............................................................................................... a) Les thmatiques de recherche ............................................................................................. b) Au niveau franais .............................................................................................................. (1) Le plan daction du ministre de la sant .............................................................................. (2) Le programme de recherche du ministre de lenvironnement ................................................. (3) LANR ............................................................................................................................ (4) La cohorte ELFE ............................................................................................................... 83 83 83 85 85 86 87 89

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c) Au niveau europen ............................................................................................................ d) Dimportants moyens mais une vision stratgique insuffisante ? ........................................ 2. Lintgration des perturbateurs endocriniens la lgislation europenne .............................. a) La stratgie communautaire de 1999................................................................................... b) 2001, la classification des substances CMR ........................................................................ c) Une lgislation europenne renouvele et protectrice ......................................................... (1) La rglementation des pesticides ......................................................................................... (2) REACH ........................................................................................................................... (3) La directive sur leau ......................................................................................................... (4) Lenjeu des tests OCDE ..................................................................................................... 3. Poursuivre une dmarche de moyen et long terme .................................................................. a) La ncessit dun largissement .......................................................................................... b) La ncessit dun suivi politique et sanitaire.......................................................................

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B. PRVENIR................................................................................................................................. 99 1. Une exposition gnralise ..................................................................................................... 99 a) Une imprgnation gnrale de la population ....................................................................... 99 b) Lenfant et la femme allaitante exposs au Bisphnol A .....................................................100 2. Informer les consommateurs, minimiser lexposition prinatale .............................................101 a) Minimiser lexposition prinatale .......................................................................................101 b) Informer et tiqueter ...........................................................................................................102 3. Protger lenvironnement et lhomme .....................................................................................103 a) Des plans gouvernementaux................................................................................................103 b) Les rejets des mdicaments dans lenvironnement ..............................................................105 C. INTERDIRE ...............................................................................................................................107 1. Les principes dune interdiction raisonne..............................................................................108 a) Raisonner par produit et non par famille .............................................................................108 b) Raisonner par exposition et usage.......................................................................................108 c) Assurer une substitution soutenable et sre.........................................................................109 2. Acclrer la disparition de certaines molcules ......................................................................109 a) Les phtalates chanes courtes ...........................................................................................109 b) Retenir lobjectif dinterdire la prsence de PE dans les produits spcifiquement destins aux jeunes enfants et aux femmes enceintes ..........................................................112 c) Une action inscrire dans un cadre europen......................................................................112 CONCLUSION ..............................................................................................................................115 ADOPTION PAR LOFFICE .......................................................................................................121 ANNEXES......................................................................................................................................125 ANNEXE 1 LISTE DES PERSONNES AUDITIONNEES ............................................127 ANNEXE 2 LETTRE DE SAISINE ................................................................................131

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INTRODUCTION

Mesdames, Messieurs, Lesprance de vie la naissance atteint en France prs de 85 ans pour les femmes et prs de 78 ans pour les hommes. Elle a quasiment tripl depuis 250 ans. Elle tait respectivement de 28 et 27 ans en 1750. En moyenne, elle aurait augment de trois mois chaque anne depuis 18411. Plus prcisment, on saperoit quelle a subi des volutions au rythme des progrs de la science : linvention de la vaccine contre la variole par Jenner, en 1796, puis les dcouvertes de Pasteur, lasepsie, la dcouverte de la pnicilline par Fleming, le traitement des maladies cardiovasculaires, pour ne prendre que quelques exemples2. Il semble que les nouveaux progrs de la prise en charge du grand ge et des maladies dgnratives permettent pour la premire fois daugmenter de manire significative lesprance de vie 80 ans qui avait stagn jusquau dbut des annes 1960. Elle progresse nouveau trs rapidement depuis 1995. Cette dernire volution a permis de dpasser encore une fois tous les pronostics sur les limites de lesprance de vie, mais peut-on continuer indfiniment ? En 1971, Abdel Omran avait formul une premire thorie de lamlioration de lesprance de vie et de ses limites, la qualifiant de transition pidmiologique 3. Il estimait qu lissue de la rvolution pasteurienne, lhumanit connatrait une pandmie de maladies de dgnrescence et de maladies de socit (accidents de la route, alcool, tabac..) qui mettrait fin la croissance de lesprance de vie. Les faits nont pas confirm cette prdiction puisque lesprance de vie a continu daugmenter mais sa thorie trouve aujourdhui un cho important parmi tous ceux qui pensent que lhomme occidental se trouve un point de bascule.
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Oeppen Jim et Vaupel James W., 2002, Broken limits to life expectancy, Science, Vol.296, n10 May 2002, P.1029-1031. Vallin Jacques et Mesl France, Esprance de vie : Peut-on gagner trois mois par an indfiniment ?, Population et socit, n473, Dc. 2010. Omran Abdel R, 1971, The epidmiologic transition : a theory of the epidemiology of population change, The Milbank Memorial Fund Quaterly, vol.49, n4, P.509-538.

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La dgradation de lenvironnement et lartificialisation du mode de vie occidental conduiraient, terme, une multiplication de maladies dorigine environnementale voire une menace sur la survie mme de lespce par une atteinte de ses facults de reproduction. Pour la sant, le progrs scientifique deviendrait en quelque sorte un facteur de recul du progrs humain. Au-del de sa vracit propre, ce point de vue trouve dautant plus facilement un cho que lattention du public se porte sur de nouvelles causes de dcs ou de maladies car les plus anciennes ont t rsolues ou matrises. Ce dfaut de perspective est aussi confort par des mythes comme celui du caractre sain des milieux naturels (exercice, bon air) par rapport la ville ou par des modes de perception propres un public qui envisage les risques plus par rapport des notions de contamination-contagion, dhabitudes et de connaissances qu travers des calculs de probabilit. Ainsi, la question du rapport entre lenvironnement et la sant participe directement du dbat sur la notion de progrs. Il est un des sujets majeurs de lvolution des rapports entre la science et la socit. Le progrs scientifique apparat, aujourdhui, ambivalent alors que, intimement li la rvolution verte et la rvolution pasteurienne, il tait une valeur et un principe daction intrinsquement positif, il y a encore une vingtaine dannes. Lune des manifestations les plus visibles de cette nouvelle mfiance a t la reconnaissance et la constitutionnalisation dans le domaine de lenvironnement du principe de prcaution. On ne peut gure considrer quil y soit encore cantonn, quand bien mme il let t, car son affirmation ne sest jamais dtache des questions de sant. Larticle 1er de la Charte de lenvironnement1 affirme : Chacun a le droit de vivre dans un environnement quilibr et respectueux de la sant liant lobjectif de prservation de lenvironnement celui de la sant. Le principe de prcaution environnemental, larticle 5, sinscrit dans ce cadre. Par ailleurs, laffirmation selon laquelle la nation garantit tous, notamment lenfant [et] la mre [] la protection de la sant figurait dj dans le Prambule de la Constitution du 27 octobre 1947 et avait t constitutionnalise par la jurisprudence de Conseil Constitutionnel relative au bloc de constitutionnalit. La combinaison de ces droits la protection de la sant, un environnement qui la respecte et du principe de prcaution forme le cadre juridique de la rflexion et de laction en la matire. Cest un cadre la fois dune haute exigence et dune grande complexit manier, tant lapplication du principe de prcaution est affaire de mesure. Invoqu en permanence, il est paralysant. Confin, il nest plus protecteur, alors que la sant humaine ncessite de faire preuve dune grande prudence.
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LC 2005-205 du 1er mars 2005.

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Les questions souleves par les perturbateurs endocriniens sont lune des pices de ce puzzle. Ils sont accuss aussi bien dtre lorigine dune pidmie de cancers que dtre la cause dune baisse importante de la fcondit humaine. Le dbat est vif et suscite de nombreuses controverses scientifiques. Lattention du public et des dcideurs a t attire sur cette problmatique nouvelle, en France comme ltranger, par des dcouvertes dans le monde animal et un nombre croissant dtudes alertant sur les risques pour lhomme, plus particulirement les ftus et les jeunes enfants, de certaines substances chimiques prsentes dans lenvironnement ou de produits de la vie courante. Dores et dj, plusieurs substances ont t interdites totalement ou pour certains usages comme le Bisphnol A dans les biberons. Cest cette occasion que lOffice parlementaire dvaluation des choix scientifiques et technologiques (OPECST) a t saisi par la Commission des affaires sociales du Snat, le 18 fvrier 20101. La Commission motivait ce choix par le souci dtre claire sur les mesures lgislatives quil conviendrait ventuellement dadopter sur la question des perturbateurs endocriniens et de la sant la suite des interrogations souleves par lexamen de la proposition de loi prsente par plusieurs membres du groupe Radical, dmocratique, social et europen (RDSE) du Snat visant interdire le Bisphnol A dans les plastiques alimentaires2. La Commission avait alors pris la dcision den suspendre lusage pour les biberons tout en demandant un rapport au Gouvernement sur le sujet et en saisissant lOffice dans une perspective plus large3. Le prsent rapport vise rpondre cette demande. Dans les faits, il ny rpondra que partiellement tant la question est large, compte tenu du nombre des substances potentiellement concernes et de la complexit des mcanismes endocriniens. Votre rapporteur a souhait toutefois faire un point dtape synthtisant, autant que faire se peut, les faits connus et les questions en dbat qui peuvent conduire des dcisions concrtes sachant que cet important sujet de sant publique doit tre conu comme en mouvement au gr des avances de la science et de lindustrie et des donnes exprimentales et pidmiologiques nouvelles. Dans ce contexte, votre rapporteur estime que les pouvoirs publics doivent sengager dans une protection dynamique et volutive de la sant et des consommateurs sans que les choses soient figes une fois pour toutes. Le rapport prsentera tout dabord de manire simplifie ce quest le systme hormonal et ce quon entend par sa perturbation avant de faire le
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Cf. Annexe 2 PPL n595 du 27 juillet 209 prsente par M. Yvon Collin et plusieurs de ses collgues. Rapport n318 du 23 fvrier 2010 de M. Grard Driot.

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point sur la recrudescence suppose de maladies dorigine environnementale et sur leurs causes possibles. Il analyse ensuite la notion mme de perturbation endocrinienne pour en mesurer toutes les implications, car elle peut apparatre comme une vritable rvolution. Enfin, votre rapporteur prsente des propositions daction.

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I. LE SYSTME HORMONAL ET SA PERTURBATION Pour mieux comprendre le concept de perturbateur endocrinien, il convient dexpliquer succinctement le fonctionnement du systme hormonal.
A. FONCTIONNEMENT DU SYSTME HORMONAL ET PERTURBATEURS ENDOCRINIENS

1. Le rle des hormones a) Dfinitions Le systme endocrinien dsigne un rseau de tissus rpartis travers lorganisme et qui scrtent des hormones.

Les hormones sont des substances chimiques mdiatrices scrtes par les glandes endocrines et qui sont transportes par le sang pour exercer une action spcifique sur dautres tissus ou organes. b) Rle des hormones Ces messagers chimiques contrlent diverses fonctions, notamment la croissance, le mtabolisme et le dveloppement, incluant le dveloppement sexuel et la reproduction.

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Le schma ci-dessous reprsente les diffrentes fonctions ncessitant des hormones pour dvelopper les actions vitales pour lorganisme :

Fonctions
REPRODUCTION

Hormones
Andrognes, progestrone, hypophysaires prolactine) strognes, hormones (LH, FSH,

Rponses
Production de gamtes, facteurs de croissance, lactation, gestation ; instauration des caractristiques secondaires et du comportement sexuel Large action croissance sur la

CROISSANCE ET DEVELOPPEMENT

Hormone de croissance, hormones thyrodiennes, insuline, glucocorticodes, andrognes, strognes, progestrone Vasopressine, aldostrone, hormone parathyrodienne et prostaglandine

MAINTIEN DE LENVIRONNEMENT INTERNE

Contrle du volume et de la pression artrielle. Contrle de la balance des lectrolytes. Contrle des os, des muscles et de la graisse Rgulation du mtabolisme

DISPONIBILITE ENERGETIQUE

Insuline, glucagon, hormones thyrodiennes

2. Les perturbateurs endocriniens a) Dfinition En premire approche, on peut dfinir les perturbateurs endocriniens (PE) comme des substances chimiques dorigine naturelle ou artificielle trangres lorganisme qui peuvent interfrer avec le fonctionnement du systme endocrinien et induire ainsi des effets dltres sur lindividu ou sur ses descendants.

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b) Mcanismes daction Une substance peut perturber le fonctionnement endocrinien de trois faons : - elle peut imiter laction dune hormone naturelle : elle se fixe sur le rcepteur cellulaire et entrane une rponse normale. Cest leffet agoniste ; - elle peut se lier au rcepteur hormonal et empcher lmission dun signal, elle entrave alors laction des hormones. Cest leffet antagoniste ; - elle peut gner ou bloquer le mcanisme de production ou de rgulation des hormones ou des rcepteurs et ainsi modifier les concentrations dhormones naturellement prsentes dans lorganisme. En consquence, la perturbation endocrinienne se caractrise non pas par un effet toxique, mais par une modification du systme endocrinien susceptible dentraner un effet toxique lorsque les rgulations homostatiques sont perturbes. Un perturbateur endocrinien est dfini in fine par un mcanisme daction et non par la nature de leffet nocif potentiel ou par ses proprits physico-chimiques ou toxico-cintiques. Ses cibles sont multiples comme lindique le schma ci-dessous.
LES CIBLES DES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS
Hypothalamus : Epiphyse : Hypophyse :
synthse stockage libration

Hormones de libration Mlatonine ACTH, FSH, LH, GH, PL, Testostrone, inhibine, Oestrognes, progestrone, T3, T4, calcitonine Cortisol, andrognes, Parathormones Gastrine, scrtine, CCK, IGF-1 Insuline, Glucagon, Thymopotine GCH, oestrognes, Facteur atrial natriurtique Rnine, Eythropotine, ...

Testicules : Ovaires : Thyrode : Surrnales : Parathyrode : Tractus digestif : Foie : Pancras : Thymus : Placenta : Coeur : Rein :

PE

scrtion transport limination action

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B. DES SUBSTANCES INDISSOCIABLES DE NOTRE QUOTIDIEN

Les substances qui ont des effets potentiellement perturbateurs sur le systme endocrinien peuvent avoir deux origines distinctes : naturelle et anthropique. 1. Les hormones naturelles ou de synthse Elles comprennent les strognes, la progestrone et la testostrone, naturellement prsents dans lorganisme des hommes et des animaux, et les phyto-strognes prsents dans certaines plantes, comme les germes de luzerne et le soja, et qui ont une activit semblable celles des strognes une fois ingrs par lorganisme. Lorganisme humain est capable de mtaboliser et dexcrter rapidement ces substances. Elles restent trs peu de temps dans lorganisme et ne saccumulent pas dans les tissus comme cest le cas de certaines substances anthropiques. Nanmoins, la question des risques lis une trs forte consommation de soja (notamment par les nouveaux-ns) se pose. Les hormones de synthse, y compris celles qui sont identiques aux hormones naturelles, telles que les contraceptifs oraux, les traitements hormonaux de substitution et certains additifs alimentaires pour animaux, sont spcialement conues pour agir sur le systme endocrinien et le moduler. Des hormones naturelles ou des produits de synthse se retrouvent dans les rejets humains, animaux, vgtaux ou industriels. Une tude ralise en Angleterre a montr que, dans certains cours deau, la principale source de perturbateurs endocriniens est constitue de rejets humains, avant les rejets industriels. Ils sont dorigine physiologique, ou proviennent de labsorption puis du rejet de mdicaments hormonaux. Ces perturbateurs endocriniens ont une activit soit strognique, soit anti-andrognique, soit encore interfrent avec les fonctions thyrodiennes. 2. Les substances anthropiques Les substances anthropiques, quant elles, reprsentent des milliers de produits et comprennent des produits de lindustrie chimique (phtalates, bisphnol A, mtaux lourds, etc.) et les produits phytosanitaires utiliss en agriculture (herbicides, fongicides, insecticides, etc.).

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PRINCIPALES SOURCES DES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS

CONFIRMS OU POTENTIELS

Produits pharmaceutiques DES (Distilbne), thynil-stradiol (contraceptif), ktokonazole (traitement du pityriasis, pommade) Produits dentaires Bisphnol A Produits vtrinaires DES, trenbolones (augmentent la masse musculaire) Produits de combustion Dioxines, furanes, HAP (hydrocarbure aromatique polycyclique) Produits usage industriel ou domestique Phtalates, bisphnol A, styrne (polystyrne) Polybromodiphnyl thers (PBDE), polychlorobiphnyls, organotains Alkylphnols, parabens (conservateurs dans les produits de beaut) Arsenic, cadmium Produits phytosanitaires Organochlors (DDT, chlordcone) Vinchlozoline (retire en avril 2007), linuron (herbicide) Phytooestrognes Isoflavones (soja, trfle) Mycotoxines Zaralnone
Source : L. Multigner, P. Kadhel : Perturbateurs endocriniens, concepts et ralit. Archives des maladies professionnelles et de lenvironnement 2008

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II. ASSISTE-T-ON UNE MULTIPLICATION ENVIRONNEMENTALES ?

DE

MALADIES

La question dune recrudescence voire dune pidmie de maladies environnementales est clairement pose aujourdhui. Votre rapporteur sintressera deux groupes principaux de pathologies : les cancers et les problmes de fertilit. Il cherchera en mesurer les causes.
A. DES MALADIES ENVIRONNEMENTALES ?

Les perturbateurs endocriniens sont suspects dtre lorigine dun fort accroissement de maladies dont une des causes pourrait tre dorigine environnementale, tout particulirement les cancers hormono-dpendants. 1. Laugmentation dpendants de lincidence des cancers hormono-

Les cancers hormono-dpendants sont les cancers du sein et de la prostate auxquels on peut ajouter ceux du testicule1, de lovaire et de la thyrode. La question est dautant plus aige que selon lexpertise collective de lI.N.S.E.R.M. de 2008 sur laquelle votre rapporteur sappuiera largement ici, les cancers sont en France la premire cause de mortalit chez les hommes et la deuxime chez les femmes. Le taux dincidence des cancers depuis 1980 a augment de 35 % chez lhomme et de 43 % chez la femme en tenant compte de laccroissement de la population et de son vieillissement. En 2005, on dnombrait prs de 320 000 nouveaux cas de cancers. a) Le cancer de la prostate Le cancer de la prostate est le cancer le plus frquent chez lhomme. Il reprsente, en France, 25 % des nouveaux cas, soit 40 000 en 2000. Le taux dincidence standardis est de 75,3 pour 100 000. Cest un cancer du sujet g, il est trs rare avant 50 ans et son ge mdian est de 74 ans. Au niveau mondial, les diffrences dincidence sont trs fortes en fonction de lorigine ethnique, les populations noires tant environ deux fois plus susceptibles de prsenter ce type de cancer que les populations blanches quivalentes. Le niveau de vie, les habitudes, la dure de la vie jouent galement un rle important. Leffet diagnostique a t dmontr aux tatsUnis de manire spectaculaire entre 1992 et 1996.

Ce cancer sera abord dans le paragraphe relatif la fertilit.

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En France, on constate une trs forte augmentation de 5,3 % par an entre 1975 et 2000, soit une quasi multiplication par quatre de leur nombre. b) Le cancer du sein Le cancer du sein est le plus frquent chez la femme au niveau mondial (22 %). Il sagit dun cancer des pays dvelopps puisque le rapport est de 1 5 entre les pays occidentaux et les pays dAfrique et dAsie lexception du Japon. Des phnomnes de rattrapage existent dans certains pays. En outre, des tudes ont pu montrer que lincidence saccroissait sur une deux gnrations du fait dun changement de mode de vie li, par exemple, une immigration aux tats-Unis. En France, le nombre de cancers du sein a plus que doubl depuis 1980, passant de 21 000 prs de 50 000. Il reprsente 36 % des nouveaux cancers fminins. En liminant leffet de lge, lincidence a doubl en France passant de 56,8 101,5 pour 100 000, soit une hausse de 2,4 % par an. Le risque de dvelopper un cancer du sein est pass de 4,9 % pour une femme ne en 1910 12,1 % pour une femme ne en 1950. c) Le cancer de lovaire Le cancer de lovaire reprsente environ 4 % des nouveaux cancers fminins. Son taux dincidence a diminu en moyenne de 0,4 % entre 1980 et 2005 avec une tendance lacclration de cette diminution. Comme pour le cancer du sein il existe un rapport dincidence de 1 6 entre les pays occidentaux dvelopps et les pays en dveloppement. En France, 4 400 nouveaux cas taient diagnostiqus en 2005. Le taux dincidence standardis tait de 8,2 pour 100 000, plaant la France dans le bas de la fourchette europenne. Lune des explications de son volution pourrait tre la diffusion de contraceptifs oraux qui se rvlent protecteurs chez les femmes nes partir de 1950. d) Le cancer de la thyrode Le cancer de la thyrode est un cancer rare lincidence htrogne au niveau mondial. On observe notamment une plus forte incidence dans les les (Philippines, Islande). En France, il reprsente 1 % des nouveaux cas (3 700) dont 78 % chez la femme. Lge mdian se situe la cinquantaine. On constate galement une forte htrognit gographique. Malgr cela, les registres anciens en Europe du Nord permettent de mettre en vidence une augmentation de lincidence avec une baisse dans les annes les plus rcentes, un des explications pouvant tre lexposition aux essais nuclaires sovitiques dans les annes 1950.

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Il semble galement que le biais diagnostique soit important. Cela a t dmontr pour les tats-Unis o lamlioration du dpistage a fait apparatre un rservoir de tumeurs infra-cliniques et faiblement volutives du cancer papillaire. En France, entre 1978 et 2000, lincidence a augment chaque anne de 2,89 % chez les hommes et de 4,80 % chez les femmes. Cependant, lI.N.S.E.R.M. estime que ce phnomne daugmentation rgulire nest pas limit aux micro-cancers. Il nest ni gographiquement ni chronologiquement li aux retombes de Tchernobyl. Il rend donc ncessaire lintensification des recherches sur le sujet. 2. Les autres maladies Beaucoup dautres maladies sont aujourdhui considres comme pouvant avoir une composante environnementale et seraient lies au mode de vie moderne occidental.
(1) Lobsit

Lors de son audition, Robert Barouki de lI.N.S.E.R.M., a prsent les liens possibles entre pollutions environnementales et obsit. Lobsit progresse rapidement dans la plupart des pays. Cest particulirement vrai chez les enfants. Au Japon, chez les enfants de 10 ans la propension au surpoids (+ 120 % du poids moyen) serait passe de 4 10 % pour les garons et de 4 9 % pour les filles entre 1970 et 1996. En Angleterre, entre 1984 et 1994, la propension aurait tripl chez les filles de 4 11 ans. Depuis le dbut des annes 1980, les donnes relatives la frquence de lobsit paraissent littralement senvoler. Usuellement infrieur 10 % de la population sauf aux tats-Unis, le phnomne parat devoir toucher 20, 30 ou 40 % des habitants dici 2030 au Brsil, en Australie, au Royaume-Uni et aux tats-Unis. Cette volution trs rapide et gnrale exclut les explications gntiques et parat induire une causalit environnementale.

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Elle serait multifactorielle : le statut socio-conomique, lexercice physique, les habitudes alimentaires mais aussi les prdispositions et les pollutions chimiques.

Newbold, MCE, 2009

Parmi ces dernires, les perturbateurs endocriniens paraissent jouer un rle tout particulier car leur effet a t dmontr pour plusieurs substances : le Distilbne (DES-Diethystilbestrol) sur les rongeurs et constat chez les femmes traites, le Tributyltain (TBT) sur les mousses et les mollusques, certains phtalates avec des effets diffrents chez lhomme et la souris par action sur le foie et les adipocytes. Le Bisphnol A semble lui aussi impliqu dans une possible propension lobsit. Dans une tude datant de 20091, des rates gestantes ont t exposes 70 g/kg/j de BPA du 6e jour aprs la fcondation jusqu la fin de la lactation. A la naissance le poids des petits tait suprieur de 7,3 %. A la fin de lallaitement, seules les femelles prsentaient un surpoids de lordre de 12 %. Cet effet persiste lge adulte et sur leur descendance. Ces tissus adipeux se rvlent aussi tre de vritables piges pour les polluants organiques persistants prsents dans lenvironnement. Ils favorisent leur concentration dans lorganisme et constituent une rserve de toxicit long terme mais, en mme temps, ils protgent les organes sensibles dune exposition aige. Cette fonction ambivalente conduit dailleurs rflchir aux
1

Somm E. al. Environmental Health Perspect, 2009.

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consquences des cures amaigrissantes ou de la chirurgie bariatrique sur le relargage de ces substances dans lorganisme.
(2) Les maladies neuro-dgnratives

Les maladies neurodgnratives sont un autre type de maladies qui semble se manifester de manire croissante dans les pays dvelopps notamment en raison du vieillissement de la population. Mais les cas de survenue chez des malades jeunes, la difficult de les diagnostiquer de manire formelle mme parfois en cas de dcs et leurs origines mal connues conduisent leur donner une dimension environnementale. De fait, dans leur rapport pour lOPECST intitul Pesticides et sant, datant de 2010, MM. Claude Gatignol et Jean-Claude Etienne, mettaient en lumire les nombreuses tudes qui lient le dclenchement des maladies de Parkinson et dAlzheimer avec lusage des pesticides. Les recherches menes chez les agriculteurs et applicateurs montreraient un doublement du risque de dclencher une maladie de Parkinson1. Des rsultats similaires sont obtenus en Californie dans les comts o il y a un usage important de pesticides, comme dans plusieurs autres tudes sans pour autant que soient tablies formellement des relations dose-effet entre une maladie et un produit.
B. LA FERTILIT HUMAINE EN DANGER ?

Votre rapporteur paraphrase ici le titre du livre de Bernard Jgou, Pierre Jouannet et Alfred Spira2, publi en 2009, et sur lequel il sappuiera dans les dveloppements qui vont suivre. Ils reprenaient eux-mmes la question centrale souleve par plusieurs autres tudes et ouvrages dont le plus clbre est celui de Tho Colborn, Dianne Dumanoski et John Peterson Myers intitul Lhomme en voie de disparition ?3 dans sa version franaise, sa version anglaise, datant de 1996, portant le titre : Our stolen future. Les problmes de reproduction ont trs largement focalis lattention des mdias comme des chercheurs occultant sans doute dautres dysfonctionnements possibles des mcanismes endocriniens mais pouvant toutefois utilement servir dlments dalerte ou de preuve dans ce dbat. Celui-ci sest surtout focalis sur les problmes de fcondit masculine et de dvirilisation, ce qui est en soi nouveau, car trs longtemps les questions de strilit portaient exclusivement sur lappareil reproducteur fminin. Ce dernier nest cependant pas exclu des constatations ralises aujourdhui et il sera trait dans un second temps.

1 2 3

P.116 et s. Paris, La Dcouverte et lI.N.S.E.R.M., 2009, 231 p. Terre vivante, Mens, 1997.

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1. Lhypothse du syndrome de dysgnsie testiculaire a) La formulation de lhypothse, de McLeod Skakkebaek et Carlsen John MacLeod, un biologiste amricain, est le premier qui, dans les annes 1950, va mener des tudes systmatiques sur la qualit du sperme des hommes. Ces rsultats font foi encore aujourdhui comme lment de comparaison historique. Il a alors trouv une concentration moyenne suprieure 100 millions de spermatozodes par millilitre de sperme, cette valeur tant toutefois soumise une trs grande variabilit inter et intraindividuelle selon les circonstances. Une premire alerte interviendra en 1974-1975 lorsque deux tudes feront tat dune diminution de 30 50 % de la concentration en spermatozodes chez des hommes jeunes congelant du sperme avant vasectomie Iowa City et New-York. Mais, cest vritablement en 1992, lors de la publication dans le British Medical Journal de la mta-analyse mene par Niels-Erik Skakkebaek et Elisabeth Carlsen, reprenant 61 articles scientifiques de 1938 1990 et portant sur prs de 15 000 hommes de tous les continents que la question de laltration de la qualit du sperme et de son explication est vraiment pose. En effet, ils montrent une dcroissance rgulire de la production spermatique de 1938 1990, la concentration moyenne tant passe de 113 millions 66 millions par millilitre. Ce travail trs contest a t repris, largi et trs largement confirm pour lEurope et les tats-Unis par lamricaine Shanna H. Swan.

Carlsen et al: 61 articles de 1938 1990

Swan et al: 101 articles de 1934 1996

Aprs cette constatation, les chercheurs danois se sont intresss dautres pathologies gnitales masculines. La premire dentre elles est le cancer du testicule. Il ne reprsente quenviron 1 % des cancers masculins mais cest le plus rpandu chez les hommes de 15 34 ans. Au Danemark, pays o son incidence est la plus

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importante au monde, elle tait de 8 pour 100 000 la fin des annes 1980 alors quelle tait moiti moins importante au dbut des annes 1960. Ce cancer est dautant plus significatif que son incidence nest gure soumise un biais de dtection puisque celle-ci se fait par simple palpation. Cest, en outre, le plus souvent, le sujet lui-mme qui le dtecte. La deuxime pathologie est la cryptorchidie. Il sagit de la non descente dun ou des deux testicules dans les bourses. Celle-ci intervient normalement avant la naissance ou avant trois mois. Au-del, on qualifie la situation de cryptorchidie. Cette pathologie est relativement frquente et concerne entre 2 9 % des garons et encore 1 2 % au-del de un an. Elle peut ncessiter une intervention chirurgicale pour viter la strilit de lindividu et des complications allant jusqu la ncrose du testicule. La migration du testicule est gnre par les hormones de masculinisation (testostrone et insuline-like factor 3). Au Danemark, les chercheurs ont montr quen 20 ans le taux de cryptorchidies tait prs de trois fois suprieur la naissance (9 % contre 2,4 %) et encore du double quelques mois plus tard. La troisime pathologie examine est lhypospadias, cest--dire une malformation de lurtre qui ne dbouche pas lextrmit du pnis mais dans sa partie infrieure voire au niveau des bourses. La bonne formation de cette partie de lappareil gnital est elle aussi dpendante des hormones mles, en loccurrence la testostrone. Cette malformation est gnralement dtecte immdiatement la naissance. Elle touche environ 1 garon sur 125. Les mdecins danois ont constat quelle tait quatre fois plus leve au Danemark quen Finlande. A partir de ces constatations par rapport la Finlande et lquipe de Jorma Toppari dans la rgion de Turku, Niels-Erik Skakkebaek a formul lhypothse dun syndrome de dysgnsie testiculaire qui engloberait lensemble de ces phnomnes et conduirait une hypofertilit. Ce syndrome sexpliquerait notamment par la baisse denviron 1 % par an depuis 40 50 ans de la production de testostrone chez les hommes.

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Illustration synthtique de lhypothse du syndrome de dysgnsie testiculaire

(cit par Gabriel Livera)

(1) Laltration de la qualit du sperme

Lhypothse de dysgnsie testiculaire est discute du fait du lien quelle tablit entre plusieurs constatations qui nont pas toute la mme solidit, ne sont pas compltement corrles et nont pas ncessairement une origine similaire. Il convient donc de les examiner sparment puis conjointement.
(2) Le dclin spermatique

Lhypothse dun dclin spermatique est aujourdhui trs largement admise mme si elle suscite plus de questions que de rponses. Elle a t confirme par une tude mene par le Centre dtude et de conservation des ufs et du sperme humain (CECOS) en France. En effet, les donnes recueillies et analyses en 1979 puis en 1983 avaient confirm les donnes de McLeod avec une concentration spermatique de lordre de 90 100 millions par millilitre. Ltude de Skakkebaek et Carlsen a donc t accueillie avec scepticisme et a conduit les chercheurs reprendre leurs donnes ce qui leur a permis de confirmer les travaux danois car ils ont constat, entre 1979 et 1992 un dclin de 2 % par an de la concentration spermatique (60 millions par millilitre) chez 1 351 hommes de la rgion

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parisienne. Ils constataient galement une diminution de la qualit (mobilit, morphologie) de lordre de 0,5 % par an sur la mme priode. LInstitut national de veille sanitaire (I.N.V.S.), saisi de cette question, a toutefois dimportantes difficults pour travailler sur des donnes fiables. Lvolution des techniques dA.M.P. a conduit une importante diminution du nombre des donneurs et on ne pourrait plus mener aujourdhui ltude ralise il y a quelques annes travers les CECOS. Des travaux sont actuellement en cours en partenariat avec lagence de biomdecine et lassociation Fivnat pour exploiter les donner relatives aux couples suivant une A.M.P. Lexploitation de ces donnes devrait permettre dobtenir des tendances temporelles cohrentes et surtout de travailler de manire prospective. Toutefois, le dclin nest pas quivalent partout. En France, Toulouse, l o la concentration a toujours t plus faible, elle na pas baiss. De plus, une tude europenne puis une autre amricaine a confirm lhypothse dune variation gographique et saisonnire de la concentration. Ainsi entre Paris, dimbourg, Copenhague et Turku en Finlande des diffrences sensibles existent pour la mme saison entre 374 millions par jaculat (Copenhague) et 552 (Turku) durant lhiver mais aussi dans le mme lieu selon la saison 389 en hiver et 280 millions en t Paris par exemple. Des carts similaires ont t retrouvs aux tats-Unis entre Los Angeles, New York, Minneapolis et Columbia.

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Variation du nombre de spermatozodes (en millions) dans ljaculat dun homme fertile de 30 ans aprs une abstinence de 4 jours (Jorgensen et al. 2001)

Un autre point est de savoir si ce dclin a un impact sur la fertilit. Il semble que non. On estime quune concentration de 40 millions par millilitre est suffisante pour obtenir une fcondation dans des dlais normaux (4 5 mois) et seulement 5 millions pour une fcondation dans un dlai dun an.
(3) Le cancer du testicule

Sur le cancer du testicule, lun des rsultats les plus rcents est le rapport de lI.N.V.S. de mars 2011. Il met en vidence une augmentation de 2,5 % par an en France de lincidence de ce cancer entre 1980 et 2005. Cette tude a port sur environ 21 000 cas partir des donnes hospitalires, ce cancer faisant lobjet de manire systmatique dune orchidectomie. Ce rapport fait apparatre des diffrences rgionales relativement marques : plus forte incidence dans lEst (Alsace et Lorraine) et dans lOuest (Bretagne et Pays-de-la-Loire), plus faible en le-de-France et dans le Languedoc-Roussillon. Aucune explication nest connue. Ces donnes recueillies par lI.N.V.S. confirment la synthse effectue par lI.N.S.E.R.M. sur ce sujet en 2008. Le cancer du testicule est un cancer rare qui ne reprsente que 1 2 % des cancers chez lhomme mais cest un cancer de lhomme jeune. Cest le plus frquent entre 20 et 35 ans. Ses consquences en termes de morbidit (problmes de fertilit et difficults psychologiques) sont trs importantes. Il est, en outre, en hausse significative depuis 50 ans et apparat comme un problme mergent de sant publique mme si la mortalit est trs faible de lordre de 0,25/100 000.

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Dans le monde, son incidence est trs variable. Elle est environ deux fois suprieure en Australie, Amrique du Nord et Europe (4/100 000) quen Asie, Amrique du Sud et Afrique (2/100 000). On constate aussi une forte diffrence sur une base ethnique. Aux tats-Unis, lincidence est 3 4 fois plus faibles chez les noirs, les asiatiques et 2 fois chez les hispaniques par rapport la population blanche. En Europe mme, on constate dimportantes diffrences selon les pays : leve au Nord (Danemark, Sude, Norvge) et en Suisse, elle est plus faible ailleurs, quoique la Finlande fasse exception :

Source : Huyghe et al. 2007

La tendance est nettement la hausse. Lincidence aurait doubl dans les pays dvelopps depuis 1970. Mais aux tats-Unis on constate galement une forte diffrence ethnique puisque laugmentation est presque exclusivement le fait de la population blanche. En France, lI.N.S.E.R.M. relevait en 2000 une incidence de 4,82 cas pour 100 000 soit 1 500 nouveaux cas par an. Lincidence ntait que de 3,87 en 1978. Toutefois, lI.N.S.E.R.M. remarquait le mystre de la diminution de lincidence pour les cohortes nes dans les annes 1930 et pendant la seconde guerre mondiale et qui est confirme dans plusieurs pays sans que lon puisse lattribuer un dfaut de dtection ou denregistrement. Les raisons de ce phnomne sont inconnues mais lhypothse est celle dun changement dans deux fentres dexposition : in utero et pendant la pubert.

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Laugmentation rapide de lincidence de ce cancer et son ubiquit gographique, tout du moins dans les pays dvelopps, conduisent favoriser une explication dordre environnemental li notamment aux perturbateurs endocriniens et au syndrome de dysgnsie testiculaire. Compte tenu de la sensibilit de ce sujet, un grand nombre dtudes on t menes pour dtecter les milieux professionnels ou les expositions qui prouveraient un lien avec une prvalence du cancer du testicule. Mais la revue de littrature effectue par lI.N.S.E.R.M. ne fait pas ressortir dhypothses fortes et cohrentes . Le lien entre le cancer du testicule et une exposition aux pesticides est peut-tre le plus probable mais il demanderait tre confirm et prcis. Cest pour lI.N.S.E.R.M. lune des voies privilgies de recherche avec lobjectif de caractriser prcisment les types et les modalits dexposition. Reste que lensemble de ces donnes professionnelles ne peut parvenir expliquer une augmentation aussi importante de lincidence. Dans ce contexte, lI.N.S.E.R.M. suggre dexploiter le lien statistique le plus fort qui existe entre le cancer du testicule et la cryptorchidie et formule des recommandations trs clairantes : Cette hypothse tiopathologique amne concevoir des tudes plus en amont sur le suivi de lincidence de la cryptorchidie et aussi sur lidentification des facteurs de risque de survenue de cette pathologie malformative. [Elle] est trs vraisemblablement lie une modification/perturbation dans la mise en place des divers lments constitutifs de lappareil reproductif masculin. De plus, dans un contexte dinter-relations probables entre environnements (personnel, domestique ou professionnel) et droulement de la grossesse, lidentification et la mesure des diverses expositions per-gravidiques (survenues au cours des neuf mois de la gestation) pourraient/devraient constituer un champ de recherche [] La constitution dune cohorte de femmes enceintes reprsente loption mthodologique la plus approprie (impliquant la constitution dune srothque avec un volet gntique indispensable). Elle est la seule pouvant permettre de rpondre de manire adquate une meilleure comprhension [de ces phnomnes] .
(4) Les cryptorchidies et hypospadias

Ces deux malformations ont, elles aussi, fait lobjet dune tude de lI.N.V.S. publie en avril 2011. Elle actualise des premiers travaux datant de 2004 la suite dune signalisation du Pr Charles Sultan la Direction gnrale de la sant en 2001. Le rapport de 2004 navait pas montr daugmentation de la prvalence, entre 1998 et 2001, partir des donnes du Programme de mdicalisation des systmes dinformation (PMSI). La cryptorchidie Ltude de 2011 met en lumire une hausse des actes chirurgicaux lis la cryptorchidie et lhypospadias mais elle doit tre relativise.

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Pour la cryptorchidie, entre 2000 et 2008, lI.N.V.S. a constat une hausse des taux dintervention de 1,9 % par an en France mtropolitaine et de 4 % par an outre-mer o le taux est deux fois moins important. Il est en moyenne de 2,54 pour 1000 garons de moins de 7 ans en mtropole et de 1,4 outre-mer. Cette augmentation ne peut pas sexpliquer par la prcocit accrue de lacte chirurgical, le taux dintervention sur les garons de 7 15 ans ayant diminu dans la mme priode. Ces donnes sont complexes interprter car il ne sagit nullement dun dnombrement des cas diagnostiqus mais des interventions chirurgicales sexpliquant par la gravit de la malformation et labsence dautres traitements. Elles sont donc soumises au double biais de la pratique mdicale, de lexactitude du diagnostic et du bon usage du PMSI dans les hpitaux ainsi que de sa prcision. LI.N.V.S. le met clairement en lumire en comparant les rsultats obtenus par rapport quatre tudes trangres similaires. Deux tudes anglaises avaient montr une forte augmentation des orchidopexies au Royaume-Uni, + 50 % entre 1962 et 1981, pour lune, et une multiplication de sa frquence par 2 4 partir de donnes recueillies dans 12 hpitaux entre 1981 et 1983, pour lautre. Deux autres tudes, lune britannique datant de 2003, lautre canadienne de 2009, montraient un rsultat inverse. Selon ltude britannique, on aurait constat une diminution de 33 % des orchidopexies entre 1992 et 1998, ramenant le taux britannique un taux quivalent celui de lI.N.V.S.. Selon ltude canadienne portant sur la priode 1999-2006, la diminution constate serait de 2,1 % par an pour les enfants de moins de 5 ans. Ces rsultats pourraient correspondre aussi bien une diminution des cryptorchidies qu une augmentation de la prcision du diagnostic. Cette dernire hypothse est sans doute privilgier compte tenu des rsultats franais sappuyant sur une base plus prcise dactes chirurgicaux. Lhypospadias Pour lhypospadias, les rsultats obtenus par lI.N.V.S. sur la priode 2000-2008 montrent une augmentation de 1,2 % par an des actes chirurgicaux, le taux dinterventions en mtropole stablissant 1,1 pour 1 000 garons de moins de 7 ans. Mais, la diffrence de la cryptorchidie, sa prvalence la naissance fait lobjet dune inscription dans un registre de malformations congnitales et est transmise au niveau europen. Elle est relativement stable sur la priode. La littrature scientifique internationale rpertorie par lI.N.V.S. confirme ce rsultat entre 1960 et 1980, y compris partir danalyses doprations que ce soit en Angleterre, en Finlande ou New-York.

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Ds lors plus quune augmentation de la frquence de cette malformation, on constaterait une volution de la prise en charge et des pratiques mdicales. Il serait donc particulirement souhaitable de progresser dans la manire de rpertorier ces malformations pour mieux distinguer leur incidence de lvolution des pratiques mdicales de diagnostic et de traitement. 2. La fcondit fminine Chez la femme, sans quait merg un syndrome synthtique ou particulier, les gyncologues et les chercheurs sinterrogent sur laugmentation de lincidence de certaines maladies ou sur des volutions comme lge de la pubert ou de la mnopause. a) Lge de la pubert et de la mnopause volue-t-il ? Lge de la pubert et de la mnopause sont importantes car elles induisent dimportantes consquences sur la sant des femmes. Une pubert prcoce (9-11 ans) est de nature favoriser le cancer du sein, de lovaire ou lhypertension artrielle. En revanche, lorsquelle est tardive (13-15 ans), elle diminue le risque de lobsit et du diabte mais affaiblirait la fertilit. Lge de la mnopause est lui aussi dterminant. Prcoce (avant 45 ans), elle est un facteur dostoporose, de maladies cardiovasculaires et de mortalit. Au-del de 55 ans au contraire, elle favoriserait le cancer du sein ou de lovaire. Lvolution de lge de la pubert a fait lobjet de nombreuses tudes aux tats-Unis et galement au Danemark autour de Niels-Erik Skakkebaek. Ces travaux montrent un rajeunissement pour les filles. Une pubert avant 8 ans toucherait 1 fille sur 5 000. On estime aujourdhui que, dans les pays occidentaux, lge de la pubert sabaisse de 0,3 an par dcennies (Norvge, Finlande, tats-Unis) et de 0,18 an en France. En revanche, lge de la mnopause semble peu voluer et reste stable autour de 50 ans. b) Lendomtriose Lendomtriose est une maladie lie la prsence de muqueuse utrine en dehors de lutrus. Cette maladie atteindrait de lordre de 10 15 % des femmes. Les gyncologues semblent observer une augmentation de son incidence sans toutefois que lon dispose de donnes historiques fiables compte tenu de limportant biais li au diagnostic. Il est en revanche certain quelle fait lobjet dun plus grand nombre de consultations.

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c) Le syndrome des ovaires polykystiques Le syndrome des ovaires polykystiques toucherait 7 % des femmes en ge de se reproduire mais beaucoup plus chez les obses. 50 % des femmes atteintes de ce syndrome seraient obses et auraient une insulinorsistance. Au total dans le monde ce serait 105 millions de femmes qui en souffriraient dont la moiti aurait un problme de fertilit. Selon le Pr Bouchard, la maladie semble induite par une exposition des facteurs environnementaux dans la vie ftale conduisant une hyperandrognie qui elle-mme prdispose son dclenchement une fois adulte. A ce phnomne sajoute des prdispositions gntiques. Une sur sur deux serait atteinte mais ce serait lobsit qui serait le dclencheur de la maladie. Cette hypothse est confirme par les rsultats chez le singe et le mouton. * Lenjeu de cette inquitude sur la fertilit est considrable. En 2008, Remy Slama et Henri Leridon estimaient quune baisse de 15 % de la fcondabilit (la dure pour concevoir naturellement) entranerait une augmentation de prs de 70 % du nombre des couples susceptibles de recourir une AMP. Ce serait donc prs dun couple sur 5 qui aurait alors recours une aide mdicale pour se reproduire.
C. CAUSES OU CORRLATIONS ?

La constatation de laugmentation forte de lincidence de certains cancers des organes lis au systme hormonal au-del du vieillissement de la population et des biais de diagnostic, laquelle sajoute des inquitudes sur lvolution de la fertilit humaine, et les soupons qui psent sur un certain nombre de substances chimiques prsentes dans lenvironnement conduisent mettre en cause les perturbateurs endocriniens dont les mcanismes daction sont aujourdhui beaucoup mieux connus. Certains laffirment, dautres, plus prudents, notent des corrlations mais ne voient pas de liens de causalit. Il a sembl votre rapporteur que pour mieux estimer la possibilit que les perturbateurs endocriniens soient la cause de certaines affections, il tait ncessaire de les replacer parmi les autres causes environnementales et de revenir sur la manire dont on peut, scientifiquement, tablir un lien de cause effet. 1. Les critres de la causalit Pour comprendre comment peut stablir un lien de causalit scientifique pour dterminer le caractre dangereux dun produit, il est utile de se rfrer aux critres que le Centre international de recherche sur le cancer

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(CIRC) dpendant de lOrganisation mondiale pour la sant (OMS) utilise pour estimer le caractre cancrogne des agents dans ses monographies et aux critres plus gnraux tablis par le statisticien britannique Bradford Hill. a) La dmarche du CIRC Les monographies du CIRC sont une source dinformation scientifique pour les autorits publiques pour prvenir lexposition des cancrognes potentiels. Elles sont ralises par des groupes dexperts internationaux qui effectuent une revue bibliographique scientifique et valuent le degr de risque. Depuis 1971, plus de 900 agents ont t valus, dont 400 ont t classs cancrognes ou potentiellement cancrognes. La classification des agents par le CIRC comprend cinq catgories : Groupe 1 : Lagent est cancrogne pour lhomme. Groupe 2A : Lagent est probablement cancrogne pour lhomme. Groupe 2B : Lagent est peut-tre cancrogne pour lhomme. Groupe 3 : Lagent est inclassable quant sa cancrognicit pour lhomme. Groupe 4 : Lagent nest probablement pas cancrogne pour lhomme. Pour expliciter ce classement, il convient davoir lesprit que la dcouverte dune nouvelle pathologie en lien avec un facteur environnemental, est confirme en plusieurs tapes au final concordantes : - une constatation clinique : les praticiens constatent un accroissement de la survenance dune maladie, notamment chez les populations particulirement exposes (les professionnels) ou chez des populations cibles (ge, sexe) ; - une constatation pidmiologique avec la mise en vidence dun risque et dun lien dose-effet, cette constatation tant confirme par plusieurs tudes ; - un mcanisme confirm par des tudes reproductibles sur les animaux, in vivo, et par des tudes in vitro. Le classement dans le groupe 1, cest--dire dune cancrognicit certaine, correspond, le plus souvent, laccumulation des preuves pidmiologiques, in vivo et in vitro. Le classement en catgorie 2A, cest--dire dune probable cancrognicit pour lhomme, correspond le plus souvent seulement deux lments de preuve. Le classement en catgorie 2B, cest--dire une simple possibilit, un lment de preuve seulement.

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Enfin, les classements 3 et 4 correspondent soit une absence de donnes soit des donnes tendant infirmer la cancrognicit. b) Ltablissement de la causalit selon Hill Le statisticien britannique Bradford Hill a t conduit au dbut des 1950 tablir un certain nombre de critres de causalit pour tablir un lien entre le tabac et le cancer du poumon. Ces arguments ont fait date et sont considrs comme gnralement valides pour tablir scientifiquement un lien de cause effet. Votre rapporteur reprend ici la prsentation qui en est faite par Bernard Jgou, Pierre Jouannet et Alfred Spira dans leur ouvrage La fertilit est-elle en danger ?. Bradford Hill a tabli 9 critres pouvant se combiner : - La force de lassociation entre lexposition, son intensit et la maladie ; - La stabilit de lassociation, cest--dire sa rptition dans le temps et lespace ; - La spcificit de lassociation, jusqu lexclusivit du lien exposition-maladie ; - La temporalit de la liaison, cest--dire que lexposition doit prcder leffet ; - Lexistence dun gradient biologique, cest--dire une relation dose effet ; - La plausibilit de laction en fonction des connaissances biologiques ou mcanistiques acquises ; - La cohrence de lassociation avec les connaissances gnrales dj disponibles ; - Les rsultats exprimentaux qui sont de nature tablir dfinitivement la causalit ; - Lanalogie, enfin, par exemple entre des molcules de mme famille. 2. La multiplicit des facteurs environnementaux Cette dmarche scientifique dtablissement de la causalit est dautant plus importante quen ce qui concerne les expositions environnementales chroniques faible dose et les maladies multifactorielles, les facteurs de confusion sont particulirement nombreux.

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a) Les limites de lpidmiologie Pour plusieurs scientifiques auditionns par votre rapporteur et notamment le Pr Henri Rochefort, membre de lAcadmie de mdecine, il nest gure tonnant que lon ne puisse obtenir de dmonstration pidmiologique pour un risque cancrigne relatif la population gnrale. Cest tout dabord la temporalit qui pose problme. Le processus dun cancer est long, parfois plusieurs dizaines dannes, et peut mme rsulter de facteurs pi-gntiques transmis par les parents ou les grandsparents en raison par exemple dune exposition intra-utrine. Il est ensuite trs difficile dtablir une exposition puisque les produits auxquels les individus sont extrmement nombreux, mlangs et variables dans le temps. Il est en outre quasiment impossible de travailler partir dune population contrle non expose en raison de lubiquit de ces produits dans lenvironnement quotidien. Par contre, cet tat de fait rend trs prcieuses, quand elles existent, les donnes relatives des expositions professionnelles qui peuvent permettre de comprendre les consquences dune ventuelle surexposition un produit. Ds lors, ce nest sans doute pas de lpidmiologie quil faut attendre une preuve irrfutable entre certaines maladies et lexposition des perturbateurs endocriniens mais de leur conjonction avec dautres donnes recueillies in vivo et in vitro. b) Des influences multiples
(1) En matire de reproduction

Bernard Jgou, Pierre Jouannet et Alfred Spira consacrent un chapitre entier de leur livre aux facteurs environnementaux susceptibles dagir sur le systme reproducteur. Mme sils estiment peu probable que des facteurs gntiques expliquent les volutions constates ces dernires annes compte tenu de leur rapidit et de leur manifestation dans des zones diffrentes et loignes et quils considrent lhypothse de la responsabilit des facteurs chimiques comme la plus taye et la plus srieuse, ltablissement dune relation causale doit tenir compte des autres facteurs environnementaux. Il y a tout dabord les agents physiques comme la chaleur, les rayonnements ionisants ou la lumire. On sait que les testicules doivent tre une temprature infrieure de 2 3C de celle du corps. Une lvation de la temprature lie la profession du pre, des vtements ou la position de travail (travail assis) peut avoir des consquences sur la fertilit. La lumire, ou photopriode, a galement une influence importante puisque des tudes ont montr que la production de spermatozodes tait plus importante en hiver.

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Aux agents physiques sajoutent les facteurs psychosociaux comme le stress, le sport, le tabac, lalcool qui peuvent avoir un impact sur le bon droulement de la grossesse et la bonne sant de lenfant. Les tudes menes pendant et lissue des priodes de guerre ont montr que le stress induisait une rduction du sex-ratio, les embryons mles semblant moins bien supporter les conditions de stress et de privation. Il y a ensuite un rattrapage, une fois la paix revenue. De manire plus gnrale, la nutrition et lobsit ont un impact direct sur la fertilit. Lobsit est un facteur dfavorable qui a t dmontr dans les procdures dAMP aussi bien pour la femme que pour lhomme. Des travaux de plus en plus nombreux mettent galement en lumire le rle de lalimentation dans le succs de la reproduction et dans le sex-ratio, notamment les nourritures riches en graisses augmenteraient le pourcentage de descendants mles.
(2) En matire de cancers

En matire de cancers la multitude des facteurs est galement un problme important. Les facteurs de risque reconnus sont bien moins nombreux que ceux qui sont suspects et font lobjet dun dbat scientifique. Ainsi, pour le cancer du sein, les radiations ionisantes sont, selon lI.N.S.E.R.M., le seul facteur de risque environnemental tabli. En dehors des perturbateurs endocriniens, plusieurs autres produits sont voqus comme le tabac, les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) et lalimentation. De faon similaire, pour le cancer de lovaire, lI.N.S.E.R.M. souligne combien la causalit est difficile tablir. Labsence denfant ou la primiparit tardive comme la pubert prcoce, la mnopause tardive et la forte corpulence seraient des promoteurs de risque. En revanche, lusage de contraceptifs oraux, la multiparit, lexercice physique ou la consommation de fruits et lgumes seraient des lments protecteurs. Le cancer de la prostate parat lui aussi soumis des facteurs multiples certains : ge, antcdents familiaux, origines ethniques, et dautres plus incertains comme une alimentation riche en graisses, hors perturbateurs endocriniens. Le cancer de la thyrode est sans doute li des infections virales comme lhpatite C ou au fait dhabiter dans une zone dendmie goitreuse, comme des publications lont fait ressortir en Suisse, en Italie et en Sude. Cela nexclut pas les risques lis aux pesticides et, bien entendu, leffet certain des rayonnements ionisants.

* * *

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Ainsi, les donnes disponibles sur ces nouvelles pidmies , compte tenu de leur rapidit et de leur ubiquit, conduisent privilgier une causalit environnementale. Mais cette origine environnementale peut tre simple ou multiple. Les facteurs de confusion sont nombreux. Nanmoins, lide que des substances, qualifis de perturbateurs endocriniens, jouent un rle important apparat de plus en plus crdible car un faisceau de plus en serr de rsultats scientifiques conduit le penser, voire le dmontrer.

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III. LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS, UNE RVOLUTION ? La question directement pose par ce constat, au demeurant assez alarmant, est de connatre la part de responsabilit des perturbateurs endocriniens. Sont-ils la cause ou une des causes ? Pour tenter de rpondre cette interrogation et constituer un faisceau darguments conduisant ou non la causalit, votre rapporteur reviendra sur les tudes menes sur lenvironnement, dans les laboratoires mais aussi sur lhomme. Ce sont ces travaux qui ont conduit la conceptualisation de la notion de perturbateurs endocriniens au tout dbut des annes 1990, comme lavait rsum votre rapporteur, Rmy Slama dans une diapositive trs explicite :

Le concept de perturbateurs endocriniens est rcent. Il est encore discut. Il convient den mesurer toutes les consquences sur la toxicologie traditionnelle car il apparat comme une vritable rvolution.
A. DE LA NATURE LHOMME

Lhistoire du concept de perturbateur endocrinien est, tout dabord, lhistoire de dcouvertes scientifiques dans lenvironnement, de travaux de laboratoire sur lanimal et dobservations chez lhomme.

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1. La faune sauvage Depuis plusieurs dcennies, se sont accumuls les cas danimaux sur lesquels ont t diagnostiques dimportantes anomalies du tractus gnital conduisant rechercher un facteur commun dclenchant. a) Les alligators du lac Apopka Un des cas les plus connus est celui des alligators du lac Apopka en Floride. Louis Guillette et dautres chercheurs de lUniversit de Floride avaient remarqu une diminution importante de leur nombre et un accroissement du nombre des mles ayant un micro-pnis et diverses anomalies testiculaires. Lanalyse des sdiments du lac devait rvler leur contamination par des pesticides organochlors notamment le DDT (dichlorodiphnyltrichlorothane) et le DDE (dichlorodiphnyldichlorthylne). Les recherches montrrent que le DDE se retrouvait des niveaux 10 20 fois plus levs dans le sang des alligators de ce lac que dans celui des animaux des lacs voisins et 100 fois plus dans les ufs. Or, le DDE a une action strognique et anti-andrognique. Il agissait en perturbant le systme endocrinien des alligators et conduisait leur fminisation. b) Laigle amricain et Rachel Carson Rachel Carson, en publiant en 1962 son livre Silent Spring, a provoqu un vritable bouleversement. Elle avait constat sur le campus de son universit les consquences dramatiques sur lavifaune de lemploi massif des pesticides. Cela lavait conduite enquter sur lorigine de leffondrement des populations doiseaux qui rendait Le printemps silencieux 1. Ce livre est un ouvrage majeur, ayant particip au dveloppement des mouvements cologistes dans les pays occidentaux. Dans son dition franaise, la prface rdige par le Pr Roger Heim, lpoque prsident de lAcadmie des sciences et directeur du Musum national dhistoire naturelle (MNHN) est un vritable rquisitoire contre les mfaits de lusage intensif des produits chimiques et la destruction du milieu naturel. Dans son livre, Rachel Carson incriminait tout particulirement le DDT dont limpact sur la rduction de la population de laigle amricain allait tre dmontr ce qui conduisit linterdiction de ce produit, en 1973. Ce fait est dimportance car le modle agro-conomique de laprs guerre rentrait alors en conflit direct avec lun des symboles les plus forts de la nation amricaine. Laigle tait contamin car, comme prdateur suprieur, il concentrait toute la pollution de la chane alimentaire et des diffrents niveaux trophiques (source. F.Chast 2011) :

dit ds 1963 en France, Plon, 287 p.

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Linterdiction du DDT conduisit la baisse de sa prsence dans les tissus et un recouvrement de ses capacits de reproduction et donc des populations.
Reproduction de laigle avant et aprs linterdiction du DDT aux tatsUnis (daprs Grier, J., Science, 1982, cit par F. Chast, 2011) :

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c) Le pseudo-hermaphrodisme des gastropodes marins Leffet de substances chimiques a aussi t not sur les gastropodes marins. A la fin des annes 1970 on a constat un dclin ou une extinction de la population du Pourpre petite pierre dont le nom scientifique est Nucella lapillus li la masculinisation des femelles, phnomne dit dimposex . Selon les stades datteinte, elles dveloppaient un pnis et devenaient totalement inaptes la reproduction. Il en tait de mme chez le bulot et chez locnbre. Le Tributyltain ou TBT utilis dans les peintures antisalissures ou antifouling a pu tre mis en cause comme perturbateur endocrinien. Son interdiction dans les annes 1980 a produit un effet sur les populations analyses. Mais cet effet ne sest vraiment fait sentir que prs de 20 ans aprs linterdiction. Le taux des femelles infertiles de Nucella lapillus (stade 4 et plus de la malformation) tait encore de 60 % en 2003. Paralllement le pourcentage de femelles indemnes ou trs peu touches (stade 1) a tripl passant de moins de 10 % plus de 30 %. d) Limpact sur les poissons De nombreuses observations ont t faites sur les poissons travers la production de vitellognine (VTG) par les poissons mles alors quil sagit dune hormone fabrique par les ovaires. Sumpler et Jobling ont pu montrer dans une clbre publication de 1995 que sa production tait multiplie par 100 000 au bout de trois semaines dexposition dans le panache dune station dpuration. Limpact de la perturbation endocrinienne chez le poisson a pu tre test en grandeur naturelle au Canada, en Ontario, dans lexperimental lake area. Il sagit dune srie de lacs qui ont t pollus volontairement de manire pouvoir mesurer leffet des polluants et de leur combinaison. Ces travaux sont aujourdhui arrts. Ils ont cependant mis en vidence que la pollution du milieu pouvait conduire une production de vitellognine, un prcurseur du blanc duf, quivalente chez les mles et les femelles, leur fminisation par lapparition dovocytes dans les testicules ainsi qu une modification de la structure des populations voire la quasi extinction notamment du cyprinid Tte-de-boule pour une concentration dthynilestradiol de 5-6 ng/l (Kidd et al. 2007). Les recherches partielles faites dans les estuaires en Europe montrent que le nombre de poissons touchs par des phnomnes de fminisation plus ou moins importante reste trs variable mais peut atteindre un niveau de lordre de 15 %. En France, les rsultats dune tude conduite en Seine-Maritime (Minier et al., 2000) indiquent la prsence de poissons intersexus dans plusieurs rivires sans que celle-ci excde 25 %, leur intersexualit tant modre : 2 sur une chelle de 7, ce qui est relativement moins important quau Royaume-Uni. Cependant, deux tudes de 2009 et 2011 montraient le

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haut niveau de contamination strognique de lestuaire de la Seine, soit parmi les quatre plus importants dEurope et des consquences significatives sur les flets mles (poissons plats). Il semble que limpact soit dautant plus marqu que plusieurs polluants se conjuguent : PCB, DDT, nonylphnol La situation des milieux aquatiques retient lattention car elle constitue un exemple dune exposition chronique permanente propice laccumulation. Les poissons forment de parfaites espces sentinelles ou biomarqueurs de la pollution et de ses impacts. Les chercheurs franais de lONEMA et de lINERIS travaillent plus spcifiquement sur le poisson zbre, Danio rerio, le chevaine, Leuciscus cephalus, le gardon, Rutilus rutilus, le chabot, Cottus gobio, et lpinoche trois pines, Gasterosteus acculeatus. Ces dernires espces sont choisies en raison de leur large distribution dans les hydrosystmes franais et europens mais aussi en fonction des connaissances disponibles, notamment en raison de leur utilisation pralable comme espce sentinelle en cotoxicologie. Lpinoche prsente cet gard de nombreux avantages car il est de petite taille et se prte volontiers au travail de laboratoire. In situ, il nest pas migrateur. Comme le soulignaient Wilfried Sanchez et Jean-Marc Porcher1, lpinoche a aussi la particularit de scrter une protine spcifique, la spiggin, dont la synthse et contrle par les andrognes. Cest un marqueur spcifique des pinoches femelles alors que la vitellognine est utilise chez les poissons mles. Pour donner ce rle in situ aux poissons choisis, il aura t ncessaire, au pralable, de caractriser les biomarqueurs en conditions contrles partir de plusieurs dosages dont on aura mesur les effets. e) De nombreux autres espces atteintes Les milieux naturels atteints avec certitude par des perturbateurs endocriniens sont extrmement nombreux. Des malformations sexuelles et des problmes de reproduction similaires ont t relevs sur les ours polaires, des phoques, des panthres, des cerfs, des ratons laveurs ou des rapaces qui, se trouvant au sommet de la chane alimentaire, concentrent les polluants jusqu atteindre des niveaux toxiques. Un amincissement de la coque des ufs de certains oiseaux a t montr en raison de laction du DDE, un mtabolite du DDT.

Ineris, rapport scientifique, 2007-2008, Approche multi-biomarqueurs pour la surveillance des cosystmes aquatiques.

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Exemple de concentration dans lenvironnement (source EPA-AFSSET-ANSES)

Dans la mer Baltique et dans la mer de Wadden, au large des Pays-Bas, le dclin des populations de phoques gris et annels trouve une explication par la contamination aux PCB de leur alimentation et une concentration dans leur tissu adipeux. En Inde, des populations de vautours ont quasiment disparu (97 % en 10 ans) en raison de lusage dans les levages bovins de diclofnac, un antiinflammatoire qui interrompait le fonctionnement des reins et entrainait la mort. * Lors de son audition, Jean-Pierre Cravedi a prsent une synthse des effets constats dans lenvironnement sous la forme dun tableau qui permet den avoir une vision globale. Les constatations paraissent trs convergentes :
Effet Mollusques Rapaces Poissons Loutres/visons Phoques Alligators Batraciens Ours polaire Imposex Fragilisation coquilles Fminisation Troubles reproduction Troubles repro et syst immunitaire Dmasculinisation Hermaphrodisme Dmasculinisation des Produit TBT DDE Effluents PCB PCB DDE Atrazine PCB Corrlation Expo-effet + + + + + + + + Effet sur la population + + + + + + + + Effet exprimental + + + + + + + +

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Dans lenvironnement, on dispose donc de preuves certaines que certaines substances agissent comme des perturbateurs endocriniens et ont de graves effets sur le systme reproducteur. Ces constatations font aussi ressortir la diversit de ces produits et les diffrences de sensibilit entre les espces. 2. Les perturbateurs endocriniens dans les milieux aquatiques et leau potable ? Comme votre rapporteur vient de le rappeler, des donnes ont t acquises sur les espces aquatiques posant la question de limportance de la pollution des eaux de surface et par consquent de leau potable, dautant que ces rsultats ont pu tre obtenus dans les panaches deaux rsiduaires en sortie de station dpuration. Depuis le dbut des annes 1990, un grand nombre de travaux ont t effectus sur ce sujet. Votre rapporteur sappuiera tout particulirement ici sur un article davril 2004 de A. Bruchet et M-L JanexHabibi (Suez Environnement) paru dans la revue TSM. a) La prsence des hormones Les hormones animales naturelles (estradiol et ses drivs) et synthtiques (thinylestradiol de la pilule contraceptive) sont excrtes par les humains et se retrouvent dans les eaux rsiduaires. Les hormones strognes naturelles incluent lestrone (E1), le 17 -estradiol (E2) et lestriol (E3). Lhormone synthtique la plus importante, car utilise dans les pilules contraceptives est le 17 -thinylestradiol (EE2). Les femmes en ge de reproduction excrtent au moins 50 g/jour dhormones strognes dans leurs urines. Ce taux peut excder 5 mg/j pour une femme enceinte. Les hommes en excrtent aussi mais dans des proportions beaucoup plus faibles de lordre de quelques microgrammes. La testostrone est galement excrte mais est trs bien limine par minralisation dans les stations dpuration. Or, ces hormones ont un impact sur la scrtion de vitellognine chez les poissons des seuils de : - 1 10 ng/l de 17 -estradiol chez la truite arc-en-ciel expose pendant trois semaines, - 0,1 10 ng/l de 17 -thinylestradiol chez les truites mles exposes pendant 10 jours. Ces taux peuvent tre trouvs dans les eaux rsiduaires dans notre pays comme lavait montr une tude de lUniversit de Pharmacie de Chatenay-Malabry (Cargout et al. 2001) sur les eaux lentre et en sortie de trois stations dpuration dans les environs de Paris.

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CONCENTRATIONS EN STROGNES EXPRIMES EN NG/L (m=moyennes des 8 campagnes, s=cart-type) :

Entre de station ms Mini Maxi C ORBEIL Estradiol Estrone Estriol Ethinyl E2 20,220,3 7,55,6 6,25,0 12,218,3 0,61 0,90 1,11 1,03 51,7 17,6 14,9 48,49 VRY Estradiol Estrone Estriol Ethinyl E2 7,85,5 9,07,0 11,67,3 2,51,1 0,4 0,13 0,45 0,77 14,41 19,8 18 4,09 1,21,1 2,83,0 1,31,3 0,70,6 0,17 0,06 0,09 0,3 2,2 7,75 3,58 1,47 6,87,4 2,01,9 1,61,2 3,95,4 0,04 0,04 0,22 0,3 19,1 3,62 3,14 14,89 ms Sortie de station Mini Maxi

V ALENTON
Estradiol Estrone Estriol Ethinyl E2 14,712,7 7,94,2 6,63,2 3,52,7 0,25 2,19 0,8 1,07 36,2 13,2 9,75 8,89 1,61,1 2,52,7 1,63,2 1,60,9 0,003 0,2 0,17 0,46 2,69 6,09 3,65 2,93

Les concentrations sont donc trs variables. Toutefois les taux dabattement sont importants de lordre de 70 85 % sauf pour lthinylestradiol o il varie de la moiti aux deux tiers. Ces concentrations sont donc susceptibles dinduire des perturbations endocriniennes sur les poissons, essentiellement dans le panache de sortie des effluents de stations dpuration, compte tenu du phnomne de dilution. b) Les autres perturbateurs endocriniens dans leau Dautres produits sont susceptibles davoir de tels effets comme les alkylphnols thoxyls (APEOs) qui sont contenus dans les produits de nettoyage industriel, les peintures et certains revtements. Parmi ces produits, loctylphnol et le nonylphnol ont un effet perturbateur endocrinien dmontr in vivo, induisant la production de vitellognine chez la truite arcen-ciel des doses respectives de 10 g/l et 3 g/l (exposition de 3 semaines

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Jobling, 1996). L aussi, les enqutes montrent que ces niveaux peuvent tout fait tre atteints dans les eaux rsiduaires et les eaux traites. Les phtalates font aussi lobjet dune attention particulire, notamment le DEHP (ditylhexylphtalate) et le BBP (Butylbenzylphtalate). Leur biodgradation semble assez rapide en condition arobie mais ils se concentrent dans les boues. Auditionn par votre rapporteur, Jean-Marie Haguenoer, membre de lAcadmie de Pharmacie, a communiqu ces lments sur la prsence de diffrents phtalates dans les eaux en France :

Le bisphnol A est lui aussi prsent dans les eaux urbaines et surtout les eaux industrielles mais il est assez bien dgrad par les systmes de boues actives. Les eaux uses sont donc traites puis dilues dans les eaux de surface. Leau potable fait quant elle lobjet dun traitement qui vise liminer certains composs indsirables. Le fonctionnement des usines de potabilisation est plus ou moins sophistiqu et de nombreux procds peuvent tre utiliss avec des rsultats dabattement diffrents selon les substances.

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RENDEMENTS DES STATIONS DPURATION POUR CERTAINS PE

Substance 4-nonylphnol Pentabromodiphnylther Atrazine 4-t-octylphnol Bisphnol A 4-NP1EO DEHP DDT Famille Alkylphnol PBDE Pesticide Alkylphnol Polymre phnol Alkylphnol Phtalate Pesticide organochlor Rendement (%) 84 (60-100) 98 (90-100) 2 (1-30) Eau use entre (g/l) 15,7 0,39 0,02 5,6 0,16 9,0 52,8 Eau traite sortie (g/l) 1,3 Nc 0,02 0,21 0,06 0,47 4,2 Source : ONEMA, 2011

88 (70-100) 60 (30-90) 88 (70-100) 92 (80-100) -

Compte tenu de lextrme difficult de prendre en compte la totalit de ces substances, quil sagisse de perturbateurs endocriniens (plusieurs centaines) ou de rsidus mdicamenteux (plusieurs milliers), la potabilit nest pas dfinie par rapport une liste de produits contrls a posteriori. LOMS a t amene, en 2004, promouvoir une gestion des risques fonde sur les principes dits HACCP, cest--dire, Hazard analysis and critical control points. Concrtement, cela signifie : identifier et hirarchiser les dangers pour mobiliser les moyens adapts leur matrise. 3. Les mdicaments et lenvironnement : un systme lacunaire Les rsidus mdicamenteux, quil sagisse de molcules excrtes ou de mdicaments non utiliss, sont parmi les principaux xnobiotiques prsents dans lenvironnement. Tous ne sont pas des perturbateurs endocriniens mais certains le sont. Lexistence de ce phnomne fait lobjet dune prise de conscience nouvelle et mrite une analyse particulire. a) La prsence gnralise des mdicaments dans lenvironnement Dans le cadre du plan national sant environnement 2004-2008, lOffice national de leau et des milieux aquatiques (ONEMA)1 a men des campagnes exploratoires de mesure de contamination des eaux de surface et souterraines pour 76 composs pharmaceutiques, dont 23 mdicaments usage vtrinaire, 42 usage humain et 11 mtabolites. Les prlvements deau ont t raliss dans 141 sites dans trois bassins : Seine-Normandie, Rhne-Alpes et Adour-Garonne.
1

LOnema a t cr par la loi sur leau du 30 dcembre 2006. Il emploie 960 personnes.

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Dans les eaux de surface, au moins un de ces composants est rencontr dans tous les sites et dans 60 % des eaux souterraines testes. Parmi les produits les plus rencontrs figurent la Carbamazpine, un anticonvulsivant, et les lopromides qui sont des produits de contraste pour la radiologie. Les concentrations des substances recherches sont de lordre de 10 ng/l mais peuvent tre beaucoup plus importantes la sortie des stations dpuration, de lordre de 1 g/l, seuil au-del duquel des effets peuvent souvent tre observs. Les sites les plus pollus sont les effluents hospitaliers avec un fort impact potentiel des produits prsents. Ils peuvent tre mutagnes en raison de la forte prsence de produits anticancreux. Les hormones sont galement systmatiquement dtectes et posent directement des problmes de perturbation endocrinienne. Enfin, les antibiotiques sont galement un sujet de proccupation car ils sont prsents dans tous les compartiments aquatiques et saccumulent dans les sdiments. Lexposition permanente de lenvironnement ces rsidus est suspecte de favoriser le dveloppement de souches bactriennes rsistantes susceptibles ensuite dinfecter les animaux et les hommes. Compte tenu de ce danger, leur usage prventif en aquaculture a t interdit et on cherche prserver les antibiotiques usage spcifique humain.

De la prescription au dchet dans leau, le mcanisme est schmatiquement le suivant (exemple du mtropol par units utilises, Bound et Vouvoulis, 2005 ) :

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Si les risques pour lenvironnement de ces rejets sont dmontrs, il nen est pas de mme chez lhomme o le dbat persiste. b) Quelle dangerosit pour lhomme ? Une fois dcrite lampleur du phnomne, se pose la question de sa dangerosit pour lhomme. A ce sujet deux travaux sont le plus souvent cits. Le premier est de Joyeux (2006) et visait estimer quelle serait la dose de substance active absorbe au cours de 70 ans en buvant 2 litres deau du robinet par jour. Cette dose cumule serait toujours infrieure la dose thrapeutique journalire sauf pour quelques produits : clenbutrol (25,5), cyclophosphamide (2,5), salbutamol (2,5), le 17 -thinuylestradiol (2,5) et terbutaline (2,1). Le second est de Christensen (1998). Il a estim la dose journalire de 17 -thinylestradiol qui pouvait tre absorbe par lalimentation compte tenu des rejets dans lenvironnement, des traitements et de sa concentration dans leau, les cultures de lgumes et les poissons. Selon ces calculs, la dose journalire stablissait 0,0632 g/kg dans le scnario le plus exposant. Or la production journalire dE2 chez un garon pr-pubre est denviron 6g/jour et chez ladulte de 45 48 g/j. Ces rsultats npuisent cependant pas la question et Jean-Marie Haguenoer regrettait auprs de votre rapporteur que les dossiers dautorisation de mise sur le march des mdicaments ne tiennent pas compte des effets potentiels long terme ou faible dose tout au long de la vie et en cas de mlanges, ce qua mis en vidence un rapport rcent. c) Une rgulation dficiente Dans un rapport du Conseil gnral de lenvironnement et du dveloppement durable (CGEDD) de novembre 2010, intitul Mdicament et environnement, la rgulation du mdicament vis--vis du risque environnemental, les inspecteurs gnraux de la sant publique vtrinaire Michel Bouvier et Franois Durand et lingnieur gnral des mines Rmi Guillet, dressent un tat des lieux pointant les dficiences du systme et son inadaptation la fois aux nouvelles donnes de la science et aux proccupations socitales. En matire de prsence des mdicaments dans lenvironnement, les auteurs remarquaient quil sagissait plus de lmergence de la perception dun risque que dun risque mergent lui-mme, puisque le risque existe depuis de longues annes, mais ce nest que rcemment quon a dispos des capacits techniques de dtection et des connaissances permettant denvisager toutes les consquences du phnomne. Cette prise de conscience a dailleurs conduit, aprs les plans sant environnement successifs, lancer fin novembre 2009 la prparation dun plan de rduction des rsidus mdicamenteux. Ce plan parat dautant plus ncessaire que la France est le premier pays consommateur de mdicaments dans lUnion europenne avec

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lAllemagne qui compte pourtant 30 % de population supplmentaire. Les Franais en consomment deux fois plus que les Britanniques pourtant aussi nombreux (source LEEM, 2009). La France est le 3e march au monde aprs les tats-Unis et le Japon. En matire vtrinaire, la France est galement le premier march de lUnion europenne, ce qui pourrait sexpliquer, mais le deuxime dans le monde, derrire les tats-Unis, et devant le Brsil ou la Chine. Tout porte donc considrer cette question avec srieux, les rsidus mdicamenteux prenant une place non ngligeable dans lensemble des xnobiotiques prsents dans lenvironnement. Malheureusement, le systme de rgulation des mdicaments ne permet pas la connaissance de leur impact environnemental. Leur mise en circulation dpend dune autorisation de mise sur le march (AMM) au niveau de lUnion europenne. Le dossier dautorisation est labor par le demandeur et vise dmontrer lefficacit et la sret du produit, notamment son absence deffets nfastes pour le patient. LAMM, elle-mme se fonde sur lapprciation bnfice-risque pour le patient et la sant publique. Il exclut aujourdhui la prise en compte du risque pour lenvironnement pour les mdicaments humains alors quil le prend en compte pour le produit vtrinaire. Toutefois, rcemment, le droit communautaire a tendu la notion de sret du mdicament lenvironnement rcepteur des rsidus. Cest le cas pour les mdicaments humains depuis dcembre 2006 et la publication des lignes directrices de lagence europenne du mdicament sur la base de la directive 2004/27. Les produits vtrinaires sont rgis, eux, par la directive 92/182 et font lobjet de ce nouveau critre depuis 1999. Lobligation dvaluation environnementale ne touche que les mdicaments nouveaux, sauf modification majeure de lAMM dun ancien. Selon le rapport du CGEDD, les lignes directrices de lEMA dnaturent en fait le principe dict par le droit communautaire dobligation de connaissance de limpact environnemental . En effet, tout semble fait pour en restreindre le champ le plus possible. Pour lhomme, de nombreux produits en sont exclus : vitamines, vaccins, mdicaments base de plantes Pour les animaux, seuls ceux qui sont destins tre administrs collectivement un cheptel de rente sont concerns, ce qui exclut tous les mdicaments destins aux animaux de compagnie et ceux donns aux animaux dlevage de manire non systmatique lexception de laquaculture. La dmarche dvaluation elle-mme est organise inversement la dmarche scientifique habituelle. La premire tape nest pas une valuation de la dangerosit de la molcule mais consiste calculer la concentration prvisionnelle dans lenvironnement. Il sagit dun simple calcul thorique sans aucun essai. Si elle est infrieure un certain seuil (10 ng/l dans les eaux de surface pour les mdicaments usage humain par exemple), lvaluation

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conclut automatiquement labsence de risque et saffranchit de toute autre tude. En revanche, si elle est positive, lindustriel doit procder lvaluation de la concentration prvisionnelle sans effet pour lenvironnement prenant en compte le devenir de la molcule et des essais dcotoxicit. Ce mcanisme conduit ce que cette deuxime tape, la seule o est value lcotoxicit, soit exceptionnelle. De plus, la molcule est toujours considre isolment, indpendamment de tout mlange dans lenvironnement. Le CGEDD constate en outre que ce dispositif ne concerne pas les anciens mdicaments. Or, il a relev que lon ne dispose pas de connaissances sur les effets environnementaux des dix mdicaments les plus prescrits, des dix les plus vendus et des vingt mdicaments cancrognes avrs daprs le classement du CIRC. Il note encore que les rares donnes environnementales des dossiers dAMM ne sont pas accessibles, en contradiction avec le principe de transparence de la directive 2003/4 concernant laccs du public linformation en matire environnementale. Ainsi, le mdicament usage humain est-il la seule substance chimique dans lUnion europenne pouvoir se dispenser pour sa mise sur le march dun examen bnfice-risque, eu gard lenvironnement. Sans porter prjudice la sant, un tel dispositif permettrait dencadrer lusage ou de ne pas autoriser un produit nuisible lenvironnement et insuffisamment efficace. 4. Les tudes de laboratoire A ces donnes environnementales multiples qui montrent une prsence ubiquitaire et parfois des consquences importantes pour les espces animales, sajoutent les tudes menes dans les laboratoires qui portent la fois sur des cellules humaines ou animales dites in vitro, et sur des animaux eux-mmes, des rongeurs le plus souvent, et sont dites in vivo. Elles viennent complter le faisceau dindice dune implication des perturbateurs endocriniens. a) La dcouverte des effets du Bisphnol A Les effets de perturbation endocrinienne de certaines substances ont t dcouverts loccasion de recherches en laboratoire. Comme dans la nature, cela sest souvent produit de manire fortuite. Anna Soto et Carlos Sonnenschein, deux chercheurs de la Tufts University (Massachussetts), ont tmoign de leur dcouverte1. Elle sest produite en 1987 alors que travaillant sur des inhibiteurs de cellules cancreuses, ils ont constat une prolifration anormale sexpliquant par une
1

Cf. Marie-Monique Robin, Notre poison quotidien, La Dcouverte-Arte, 2011, p. 329 et s.

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contamination aux strognes. Aprs enqute, seule la formulation chimique des tubes plastiques avait chang. Elle contenait du nonylphnol pour les rendre plus stables et moins friables. Ce plastique ntait donc pas une matire inerte mais pouvait relarguer des substances aux effets nocifs. Dans la ligne de cette dcouverte, Anna Soto et dautres quipes ont mis en lumire le rle du Bisphnol A potentiellement promoteur du cancer du sein chez les rongeurs, notamment la suite de lobservation de la multiplication anormale des canaux galactophore chez la jeune souris expose au BPA.

Les donnes ci-dessus illustrent ce rsultat, elles ont t cites votre rapporteur par Jean-Pierre Cravedi (cf. Munoz-de-Toro et al., Endocrinology, 2005). Le premier diagramme (A) montre laugmentation du nombre de ramifications des canaux galactophores dans la glande mammaire de souris ges de 4 mois soumises une exposition prinatale de 25 250 ng/kg/j de BPA. Les coupes comparent une glande tmoin avec une seconde dune souris expose 25 ng/j.

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Une dcouverte similaire a t faite en 1993 par David Feldman luniversit de Stanford qui dcouvrit fortuitement que son exprience sur une protine prsente dans une levure tait pollue par du Bisphnol A qui stait li avec le rcepteur strogne. Celui-ci avait migr des flacons dans leau loccasion de la strilisation forte chaleur. Une infime contamination, quelques particules par milliard, avaient suffi produire leffet. Il en fut de mme de Patricia Hunt en 1998 lUniversit de Cleveland qui, travaillant sur des souris sur la relation entre lge de la mre et les malformations de la descendance. Elle saperut, par des effets anormaux et trs importants, de la contamination accidentelle de son exprience par du bisphnol A, libr par le plastique des cages qui avait t dtrior par un dtergent. b) De lanimal lhomme Lvaluation de la toxicit des perturbateurs endocriniens pose la question du transfert lhomme des donnes acquises sur lanimal. Il faut tout dabord noter que le principe de ce transfert est la base de la rglementation sur la toxicit des produits chimiques pour le public et les professionnels. Comme votre rapporteur le dtaillera ci-aprs, on dduit habituellement de la dose sans effet observ sur lanimal une norme dexposition pour les professionnels et pour les particuliers afin de garantir leur scurit pour une exposition chronique sur la vie entire. Ce principe qui vaut pour lautorisation de la mise sur le march dun produit, vaut sans aucun doute pour lexamen critique de son ventuelle toxicit. Plusieurs chercheurs se fondent sur cette analogie pour asseoir leur dmonstration de la toxicit du Bisphnol A. Pour eux, il existe une double analogie. La premire est entre le diethylstilbestrol et le Bisphnol A qui sont deux molcules effets strogniques et qui sont proches chimiquement lune de lautre.

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LES MOLCULES DESTRADIOL, DE DIETHYLSTILBESTROL ET DE BISPHNOL A :

La seconde analogie est entre lhomme et lanimal. Pour le diethylstilbestrol, tout ce qui a t constat sur lhomme, la t galement sur lanimal et inversement. Pour les tenants de cette thse, les rsultats obtenus sur les rongeurs exposs aujourdhui au Bisphnol A indiquent donc avec une trs grande probabilit les effets en cours ou futurs sur lhomme. Pour autant, il est bien vident que les rongeurs et les hommes ne ragissent pas de la mme manire aux produits et ne sont pas physiologiquement strictement identiques. De multiples exemples en tmoignent. Il en est ainsi de la persistance des produits dans lorganisme. La demi-vie des composs perfluors (PFOA) est de quelques jours chez la souris mais de quatre ans chez lhomme. A propos du Bisphnol A, il existe un dbat sur la capacit des rongeurs lliminer ou le mtaboliser. Il existe galement de nombreuses diffrences dans le dveloppement des systmes vitaux et du fonctionnement du systme hormonal comme la soulign Gabriel Livera lors de son audition :

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Lune des spcificits de la gestation humaine est non seulement sa dure mais aussi que, dans ce temps plus long, les tapes sont moins squentielles et que les fentres potentielles de sensibilit sont plus longues et se chevauchent. Dautres diffrences sont notables. Louverture vaginale qui signe le dbut de la pubert chez la souris nexiste pas chez les primates. A linverse, lendomtriose est une pathologie propre aux primates. Les rongeurs sont des espces poly-ovulantes alors que lhomme ou les ruminants sont monoovulants. Les rongeurs naissent beaucoup plus immatures que beaucoup de mammifres. Un certain nombre de dveloppements qui seffectuent pendant la gestation chez lhomme, interviennent dans la priode nonatale chez les rongeurs. De mme, les recherches sur des biomarqueurs de Bisphnol A montrent quil nest pas ncessairement ais de dterminer quels sont ceux qui sont pertinents car les critres de diffrenciation sexuelle et le fonctionnement hormonal ne sont pas identiques. Heather Patisaul de luniversit de Caroline du Nord1 a ainsi examin limpact des perturbateurs endocriniens au cours du dveloppement du cerveau et de lappareil reproducteur. En effet, son bon fonctionnement dpend de laxe hypothalamo-hypophysogonadique, impliquant lhypothalamus, lhypophyse et les gonades. Or dans lhypothalamus, se trouvent des noyaux dont le volume diffre en fonction du sexe et qui peuvent tre utiliss comme des biomarqueurs des effets des perturbateurs endocriniens. Lun de ses noyaux est lre proptique qui, chez les rongeurs, est plus importante chez le mle que chez la femelle. Cette re est sensible aux hormones strodiennes entre le 18e jour de la gestation et le 4e jour aprs la naissance, sensuit une priode dapoptose qui varie selon le sexe et sachve au 12e jour aprs la
1

Pour la science, n396, octobre 2010, p.42 et s.

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naissance. Mais chez lhomme, laire proptique nest pas dfinie avec la mme prcision et il nest donc pas facile dextrapoler lhomme les rsultats obtenus chez les rongeurs. Un autre biomarqueur possible serait le noyau priventriculaire antroventral qui est plus gros chez les femelles que chez les mles par un mcanisme similaire dapoptose diffrencie selon le sexe. Ce noyau neuronal joue notamment un rle dans les hormones qui dclenchent lovulation. A lintrieur du noyau, lattention des chercheurs se porte plus particulirement sur les neurones kisspeptines qui jouent un rle dans ce mcanisme et qui sont plus prsents chez la femelle que chez le mle. Mais l aussi, chez lhomme et les primates, ce sont les andrognes et non les strognes, qui seraient responsables de la masculinisation de lhypothalamus. Une perturbation chez le rat du noyau priventriculaire antroventral ne prdirait donc pas ncessairement un dysfonctionnement chez lhomme tout en indiquant cependant leffectivit dinteractions. En revanche, lanalogie rongeurs-homme semble beaucoup plus pertinente propos des kisspeptines comme lments dclencheurs de lovulation. c) Perturbateurs endocriniens et reproduction humaine, un domaine dj bien document Pour tenter de progresser dans lvaluation de la responsabilit des perturbateurs endocriniens dans un certain nombre de pathologies humaines, on peut sappuyer sur lexpertise collective de lI.N.S.E.R.M., publie en 2011, sur Reproduction et environnement ou plus prcisment sur les effets sur la reproduction des substances chimiques accessibles au grand public. Bien que subsistent de trs nombreuses lacunes, le domaine trs sensible de la reproduction est aujourdhui le mieux document de lensemble des questions relatives aux perturbateurs endocriniens. LI.N.S.E.R.M. en a fait le point pour le BPA, les phtalates, les composs polybroms retardateurs de flamme, les composs perfluors et les parabnes. Le Bisphnol A Le BPA (4,4-isopropylidnediphnol) est un produit extrmement courant prsent dans les polycarbonates et les rsines poxy. On peut en trouver dans dautres plastiques et dans des papiers thermosensibles. Class reprotoxique de catgorie 3 par lUnion europenne, il est donc jug proccupant pour la fertilit de lespce humaine sans que ses effets soient dmontrs. La dose journalire tolrable est de 50 g/kg de poids corporel. Lexposition se fait essentiellement par lalimentation. Il est dores et dj interdit pour certains usages, notamment les biberons. Dans les pays occidentaux, les tests ont montr que lon pouvait dtecter du BPA dans plus de 90 % de la population. Le BPA peut passer la barrire placentaire. Il est limin en quelques heures par lorganisme, mais

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lexposition permanente ce produit le rend prsent continment dans les liquides et tissus humains. Compte tenu du peu dtudes chez lhomme mais des autres donnes disponibles, lexpertise collective de lI.N.S.E.R.M. estime que on ne peut pas considrer que le Bisphnol A, aux doses auxquelles la population gnrale est expose, soit sans danger pour le versant masculin de la fonction de reproduction . Chez lanimal, les deux principales tudes menes selon les lignes directrices de lOCDE nont pas mis en vidence deffets significatifs. Pourtant de nombreux travaux raliss dans les laboratoires de recherche acadmique en ont montrs. Des consquences sur lensemble de la fonction de reproduction mle ont t constates la suite dune exposition au Bisphnol A durant la gestation et lallaitement. Il en est de mme chez le rat et la souris femelle (pubert prcoce, altration de lutrus, du vagin, de lovaire, de lendomtre). Ces rsultats ne sont pas toujours reproductibles, les lignes de rongeurs sont diffremment sensibles aux doses administres. Cette variabilit ne serait pas le reflet dune absence deffet mais dun polymorphisme gntique voire le rsultat dexpositions antrieures car les tudes montrent galement des effets transgnrationnels. Cest lexposition au BPA durant la phase de constitution des organes qui parat la plus sensible. Pour les femelles, lexposition 0,25 g/kg/j pourrait modifier le dveloppement du sein, des doses 100 ou 1000 fois plus fortes, elle pourrait augmenter la sensibilit aux strognes et favoriser lapparition de tumeurs. Il en serait de mme pour la prostate des expositions de 10 20 g/kg/j. Les phtalates Les phtalates sont des plastifiants utiliss pour rendre le PVC (chlorure depolyvinyl) plus souple et flexible. Il en existe un trs grand nombre qui se distinguent en fonction de leurs structures atomiques : . DEP Dithyl-phtalate . DEHP Di-thtyl-hexyl-phtalate

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. DBP Dibutyl-phtalate

. DINP Diisononyl-phtalate

. BBP Butylbenzyl-phtalate.

Plusieurs dentre eux sont dores et dj interdits, dautres seulement pour certains usages comme les jouets et articles pour enfants, les produits cosmtiques, lusage alimentaire. Le DEHP, interdit dans de nombreux usages, est toujours utilis dans le matriel mdical et pose le problme de lexposition des femmes enceintes ou allaitantes et des nouveauxns, les prmaturs particulirement. Comme pour le BPA, lexposition de la population se fait prioritairement via les aliments. Lexposition des adultes au DEHP a t estime 2 g/kg/j. Lexposition des enfants de moins de trois ans serait 3 5 fois suprieure. Ce sont surtout les expositions mdicales qui ont un caractre proccupant. Le European Chemicals Bureau estimait en 2008 quelle pouvait atteindre 3 000 g/kg/j chez les adultes hmodialyss et 1 700 g/kg/j chez des nouveaux-ns transfuss. Il ne semble pas quil y ait de bioaccumulation chez lhomme du fait de llimination relativement rapide, de quelques heures quelques jours, mais cest lexposition ubiquiste qui conduit une prsence permanente dans lorganisme. De mme que pour le BPA, les tudes chez lhomme sont insuffisantes et on doit se tourner vers les tudes sur lanimal.

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Chez les rongeurs mles des effets sont observs des doses de lordre de 100 mg/kg/j, soit trs nettement suprieures la DJA. Comme dans dautres tudes les variations de sensibilit sont importantes. Des effets comparables sont observs chez la femelle un niveau quivalent dexposition. A linverse, chez les poissons, tout particulirement le poisson zbre, ce sont les effets sur les femelles qui sont les plus probants avec des atteintes des ovocytes. Les composs polybroms retardateurs de flamme Les plus rpandus sont les polybromodiphnylthers (PBDE), les diffrents types dhexabromocyclododcane (HBCD) et le ttrabromobisphnol A (TBBPA) qui imprgnent de trs nombreux matriaux pouvant senflammer. Certains composs du PBDE ont t interdits. Il ny a pas encore aujourdhui de dose journalire tolrable dfinie (DJT) en Europe la diffrence des tats-Unis. Au niveau de la population gnrale, lexposition ces produits serait de lordre de 1 80 ng/kg/j. Contrairement au BPA et aux phtalates, il sagit de polluants organiques persistants lipophiles et bioaccumulables. La demi-vie est de plusieurs jours plusieurs annes. Sur lhomme, les donnes sont trs partielles et seuls les PBDE ont fait lobjet dtudes. Des cohortes en Finlande, au Danemark et en Californie ont mis en vidence une augmentation de la cryptorchidie et du dlai pour concevoir. Chez lanimal, les donnes sont tout autant parcellaires car elles ne portent que sur quelques composs et ont t ralises par un seul et mme laboratoire. Les composs perfluors Il sagit dune large famille de produits utiliss dans les traitements antitaches et impermabilisant pour les textiles pour lhabillement ou lameublement, mais aussi antiadhsifs pour des usages alimentaires et de nombreux autres emplois industriels. Les deux composs qui retiennent le plus lattention sont le sulfonate de perfluorooctane (PFOS) et lacide perfluorooctanoque (PFOA). Ils sont hydrophobes et lipophobes et ne se bioaccumulent donc pas. Leur demi-vie dans lorganisme est toutefois de plusieurs annes chez lhomme. Le PFOS est considr comme un polluant persistant. Il est interdit pour certains usages. La DJT du PFOS est de 0,15 g/kg/j et de 1,5 g/kg/j pour le PFOA. Si pour la population adulte, la source alimentaire parat nouveau comme la plus importante, les jeunes enfants peuvent tre exposs pour dautres voies : tissus, tapis, moquettes Lexposition habituelle est de

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lordre de quelques nanogrammes. Mais certaines populations peuvent tre au seuil comme les gros consommateurs de poisson. Le transfert mre-ftus est dmontr mais avec un facteur dabattement de 1,5 3,5. Ces composs sont prsents dans le lait. Les travaux chez lhomme sont rares. Les tudes chez les rongeurs ne semblent pas ou peu montrer deffets sur la fertilit. Un impact plus important serait constat chez une espce de poisson, le vairon. Les parabnes Les parabnes sont utiliss pour leurs proprits conservatrices antibactriennes et antifongiques. On les retrouve dans les aliments comme additifs : E218, mthyl parabne, et E219, son sel de sodium, E214, thyl parabne et son sel de sodium, E215. Leur usage dans les cosmtiques est quasi systmatique (80 %) : mthyl, thyl, propyl, butyl et isobutyl parabne. Enfin, il y en a dans de nombreux mdicaments. Le journal Le Monde avait dailleurs, le 24 mai 2011, publi une liste de 400 mdicaments courants en contenant. En raison de leur omniprsence, les parabnes sont retrouvs dans quasiment toute la population avec une surreprsentation chez les femmes et les jeunes filles. De nouveau, les tudes sur lhomme sont incertaines ou insuffisantes, y compris sur le lien entre parabnes et cancer du sein. Chez le rat et la souris des tudes ont montr labsence deffet sur les organes reproducteurs du butyl parabne. Concernant le mthyl et lisopropyl parabnes, les rsultats inclineraient plutt pour un effet sur lappareil reproducteur de la femelle chez le rongeur. * Aucune conclusion gnrale nest donc possible pour lensemble de la famille des perturbateurs endocriniens et, globalement, les donnes scientifiques sur lhomme restent malheureusement faibles. Cependant pour certains dentre eux ou pour certaines fentres dexposition, le faisceau de probabilit deffets sur la reproduction et sur la cancrognse se renforce progressivement. 5. Distilbne (diethylstilbestrol) et chlordcone, deux preuves chez lhomme a) Le modle du Distilbne Le dithylstilbestrol est un strogne de synthse, sans doute la premire hormone tre fabrique intentionnellement partir de 1938 par Charles Dodds. Il avait prcdemment synthtis le Bisphnol A en 1936 mais lavait abandonn en raison de son trop faible pouvoir strognique.

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Il a t prescrit partir des annes 1940 pour traiter un certain nombre de pathologies : avortement spontan, hmorragies, diabte Il est galement utilis dans lagriculture pour doper la productivit du btail. Cette utilisation tait errone. Ds 1953, une tude de Ward J. Dieckmann montrait son inefficacit pour tous ses motifs de prescription. De plus, ds les annes 1930, on disposait de preuves de sa cancrognicit chez lanimal et de ses divers effets dltres dont certains avaient t constats par Charles Dodds lui-mme. Il a t mis sur le march en 1948 sous le nom de Distilbne en France et a t administr aux femmes enceintes pendant prs de trois dcennies. Il a t retir du march en 1971 aux tats-Unis puis en 1977 en France. Linterdiction est le rsultat de deux publications de 1971 de Arthur L. Herbst, un professeur de lUniversit de Harvard, qui a constat la surreprsentation dune forme trs rare de cancer du vagin, ladnocarcinome cellules claires, chez les filles des femmes ayant pris du Distilbne. Cette dcouverte a t fortuite. Elle est le fait dun gyncologue, Howard Ulfelder, qui avait d procder lablation du vagin et de lutrus sur une jeune fille de 15 ans. Sa mre lavait alors interrog sur un lien ventuel avec le DES. Quelques mois plus tard il recevait en consultation une seconde jeune fille atteinte des mmes symptmes et prenait alors linitiative de questionner la mre. Devant sa rponse positive, il se mit en lien avec Arthur Herbst et David Poskanzer qui identifirent cinq cas supplmentaires dans le Massachussetts. Six mois aprs leur premire publication, 62 cas de ce cancer extrmement rare taient rpertoris. La voie tait ouverte au retrait du mdicament1. Ce constat sest gnralis et il est apparu que lexposition du ftus fminin au Distilbne entranait des anomalies du dveloppement de lappareil reproducteur, augmentait les risques de strilit et de cancer de lappareil reproducteur (vagin et utrus) et du sein. Les ftus masculins exposs au Distilbne connaissent une incidence accrue dhypotrophie testiculaire, dhypospadias et de cryptorchidie. Selon le site Internet de lassociation rseau DES France, plus de 200 000 femmes ont pris du Distilbne pendant leur grossesse en France et ont donn naissance environ 160 000 enfants. On suppose quau niveau mondial 4 8 millions de femmes sont concernes. Ces femmes et ces enfants font aujourdhui lobjet dun suivi attentif ainsi que la troisime gnration qui parat souffrir de maux similaires du fait de lexposition in utero de leur propre mre.

M-M Robin, ibidem, p.359.

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b) La chlordcone aux Antilles La chlordcone1 est un pesticide organochlor employ jusquen 1993 aux Antilles dans le traitement des bananiers pour lutter contre le charanon. Il est lorigine dune pollution trs importante en Guadeloupe et en Martinique, o la plupart des cultures vivrires (patates douces, ignames, etc.) et lessentiel des ressources aquatiques sont contamins. La chlordcone a une toxicit neurologique et reproductive chez lhomme et lanimal. Il possde des proprits hormonales (notamment strogniques) et est considr comme un perturbateur endocrinien. Deux types dtudes ont t mens afin dvaluer les risques lis lexposition la chlordcone. Ltude Karuprostate conclut au fait que lexposition la chlordcone est associe un risque accru de survenance du cancer de la prostate : le risque est multipli par 1,8 pour toute personne ayant une concentration en chlordcone dans le sang suprieure 1 g/l. Le risque est par ailleurs accru pour les personnes ayant des antcdents familiaux de cancer de la prostate, ainsi que chez les individus ayant rsid dans un pays occidental. Ltude Ti-Moun porte sur limpact de lexposition la chlordcone sur le droulement de la grossesse et le dveloppement de lenfant. Les analyses actuelles suggrent certaines associations entre lexposition prnatale la chlordcone, le risque de naissance prmature, certaines caractristiques du systme gnital ou la croissance de lenfant 3 mois. * DES et chlordcone sont deux exemples de produits aujourdhui interdits mais qui dmontrent la nocivit potentielle pour lhomme des perturbateurs endocriniens soit par exposition directe via une prescription mdicamenteuse, soit par exposition environnementale chronique et persistante. Ils ont t, avec les dcouvertes faites sur les animaux sauvages et celles effectues en laboratoire, de puissants adjuvants lapparition du concept de perturbateur endocrinien.
B. LA NAISSANCE DU CONCEPT DE PERTURBATEURS ENDOCRINIENS

Le concept de perturbateur endocrinien est n de dcouvertes qui se sont un moment cristallises la confrence de Wingspread en 1991. Sa dfinition reste encore dbattue.
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Mme Catherine Procaccia, snateur, et M. Jean-Yves Le Daut, dput, ont prsent en juin 2009 leurs conclusions sur Les impacts de lutilisation de la chlordcone et des pesticides aux Antilles : bilan et perspectives dvolution .

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1. Linvention du mot Wingspread en 1991 La confrence de Wingspread dans le Wisconsin qui a runi 21 participants du 26 au 28 juillet 1991, est le fruit du travail de Theodora Colborn, lauteur de Our stolen future1. Elle a runi cette occasion plusieurs chercheurs avec qui elle avait t amene collaborer lors de son tude amricano-canadienne sur ltat cologique des grands lacs. Elle avait alors pu acqurir une vision globale de la pollution et de ses consquences sur lenvironnement et les espces animales, notamment sur le systme reproducteur et le comportement sexuel. Cest au cours de ce colloque quest progressivement apparue lide que lensemble de ces phnomnes dus diffrentes substances relevaient dun mme mcanisme, laction mimtique des hormones naturelles par des produits chimiques prsents dans lenvironnement et conduisant des perturbations. A lissue de la confrence, les participants ont publi une dclaration qui est la source des nombreux dveloppements daujourdhui sur les perturbateurs endocriniens.
LA DECLARATION DE WINGSPREAD Altrations du dveloppement sexuel induites par les produits chimiques : le sort commun des animaux et des hommes

nonc du problme De nombreux composs librs dans lenvironnement par les activits humaines sont capables de drgler le systme endocrinien des animaux, y compris lhomme. Les consquences de tels drglements peuvent tre graves, en raison du rle de premier plan que les hormones jouent dans le dveloppement de lorganisme. Face la contamination croissante et omniprsente de notre environnement par des composs susceptibles de produire de tels effets, un groupe de spcialistes de toutes disciplines sest runi Wingspread (Wisconsin, tats-Unis), du 26 au 28 juillet 1991, afin de faire le point sur les connaissances ce sujet. Les participants provenaient de diverses disciplines : anthropologie, cologie, endocrinologie compare, histopathologie, immunologie, mammalogie, mdecine, psychiatrie, psychoneuroendocrinologie, physiologie de la reproduction, toxicologie, gestion de la faune, biologie des tumeurs, zoologie et droit. Les objectifs de cette rencontre taient : 1. De mettre en commun les dcouvertes de chacun et dvaluer lampleur du problme ;
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Cf. supra.

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2. De tirer des conclusions fiables des donnes existantes ; 3. De proposer un programme de recherches afin de dissiper les incertitudes qui subsistent. Dclaration commune La dclaration suivante est le fruit dun consensus entre les participants. 1. Nous savons avec certitude que : Un grand nombre de produits chimiques de synthse librs dans la nature, ainsi que quelques composs naturels, sont capables de drgler le systme endocrinien des animaux, y compris lhomme. Il sagit notamment des composs organochlors, qui, du fait de leur persistance, saccumulent dans les chanes alimentaires. Ceux-ci comprennent certains pesticides (fongicides, herbicides et insecticides) et produits chimiques, ainsi que dautres produits synthtiques et certains mtaux [1]. De nombreuses populations danimaux sauvages sont dores et dj affectes par ces composs. Les effets incluent le mauvais fonctionnement de la thyrode chez les oiseaux et les poissons ; une baisse de fertilit chez les oiseaux, les poissons, les coquillages et les mammifres ; une diminution des closions chez les oiseaux, les poissons et les tortues ; des malformations grossires la naissance chez les oiseaux, les poissons et les tortues ; des anomalies du mtabolisme chez les oiseaux, les poissons et les mammifres; la fminisation des mles chez les poissons, les oiseaux et les mammifres ; des anomalies de comportement chez les oiseaux : la masculinisation des femelles chez les poissons et les oiseaux ; des dficits immunitaires chez les oiseaux et les mammifres. Les effets varient selon les espces et les composs. Toutefois, on peut faire quatre remarques : a. les composs concerns peuvent avoir des effets trs diffrents sur lembryon et sur ladulte; b. les effets se manifestent surtout sur la gnration suivante, et non chez les parents exposs ; c. la priode dexposition au cours du dveloppement de lorganisme est cruciale, dterminant lampleur et la nature des effets ; d. la priode dexposition la plus critique correspond la vie embryonnaire, mais les effets peuvent ne pas se manifester avant lge adulte. Les tudes en laboratoire confirment les dveloppements sexuels anormaux observs dans la nature et permettent de comprendre les mcanismes biologiques mis en jeu. Les humains sont galement affects par ces composs. Le distilbne, un mdicament de synthse, et beaucoup de composs cits en note ont des effets oestrogniques. Les femmes dont les mres ont ingr du distilbne sont particulirement touches par le cancer du vagin, par diverses malformations de lappareil reproducteur, par des grossesses anormales et des modifications de la rponse immunitaire. Les hommes et les femmes exposs pendant leur vie prnatale prsentent des anomalies congnitales de lappareil reproducteur et une baisse de fertilit. Les effets observs chez les victimes du distilbne sont semblables ce que lon observe chez les animaux contamins, dans la nature et en laboratoire. Cela suggre que les humains partagent les mmes risques.

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2. Nous estimons extrmement probable que : Certaines anomalies du dveloppement constates aujourdhui chez les humains concernent des enfants adultes de personnes ayant t exposes des perturbateurs hormonaux prsents dans notre environnement. Les concentrations de plusieurs perturbateurs des hormones sexuelles mesures dans la population amricaine actuelle correspondent aux doses qui provoquent des effets chez les animaux sauvages. moins que la contamination de lenvironnement par les perturbateurs hormonaux soit rapidement contrle et rduite, des dysfonctionnements gnraliss lchelle de la population sont possibles. Les dangers potentiels, tant pour les animaux que pour lhomme, sont nombreux, en raison de la probabilit dune exposition rpte ou constante de nombreux produits chimiques connus pour drgler le systme endocrinien. En approfondissant la question, de nombreux parallles nouveaux devraient surgir entre les tudes portant sur la faune sauvage, celles effectues en laboratoire et celles concernant lhomme. 3. Les modles actuels prvoient que : Les mcanismes daction de ces composs sont variables, mais dune manire gnrale : a. ils imitent les hormones naturelles en se liant leurs rcepteurs ; b. ils inhibent les hormones en les empchant de se lier leurs rcepteurs ; c. ils ragissent directement ou indirectement avec les hormones elles-mmes, d. soit en perturbant leur synthse, e. soit en modifiant le nombre de rcepteurs dans les organes. Les hormones mles et femelles peuvent altrer le dveloppement crbral, quelles soient exognes (source externe) ou endognes (source interne). Toute perturbation du systme endocrinien dun organisme en formation peut altrer son dveloppement : ces effets sont habituellement irrversibles. Ainsi, de nombreux caractres lis au sexe sont dtermins par les hormones pendant une courte priode de temps au dbut du dveloppement et peuvent alors tre influencs par de faibles variations de lquilibre hormonal. Les faits suggrent que ces effets sont alors irrversibles. Les effets constats sur la reproduction des animaux sauvages devraient proccuper les humains qui exploitent les mmes sources de nourriture, le poisson contamin par exemple. Le poisson est une source majeure de contamination chez les oiseaux. Les mcanismes de drglement hormonal par les organochlors chez les oiseaux sont les mieux connus ce jour. Ils nous aident comprendre comment lhomme pourrait partager le sort des animaux, car le dveloppement du systme endocrinien des oiseaux est trs semblable celui des mammifres. 4. Nos prvisions comportent de nombreuses incertitudes parce que : La nature et lampleur des effets sur lhomme sont mal connues. Nous possdons peu dinformations sur la contamination des humains, en particulier sur les concentrations de polluants chez lembryon. Cela est d au manque deffets rellement mesurables et dtudes portant sur plusieurs gnrations et

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simulant la contamination ambiante. Alors que nous possdons de nombreuses donnes sur la diminution de laptitude des animaux se reproduire, les donnes sur les modifications du comportement sont moins tayes. Mais les faits sont suffisamment pressants pour que lon cherche combler rapidement ces lacunes. Le pouvoir de nombreux composs strogniques, compar celui des strognes naturels, est inconnu. Ce point est important, car les concentrations sanguines en certains composs dpassent celles des strognes du corps. 5. Nous estimons que : Les tests de toxicit devraient tre largis pour prendre en compte une ventuelle activit hormonale. Il existe dj des mthodes pour analyser les effets oestrogniques ou androgniques des composs effet hormonal direct. La rglementation devrait tendre ces analyses tous les nouveaux composs ou produits secondaires. Si les tests sont positifs, des effets fonctionnels devraient tre recherchs au moyen dtudes sur plusieurs gnrations, et ne pas porter seulement sur les malformations congnitales. Ces procdures devraient sappliquer aussi aux produits persistants librs dans le pass. Il est urgent de donner la priorit aux effets reproducteurs ou fonctionnels lorsque lon value les risques pour la sant. La recherche deffets cancrognes ne suffit pas. Il est ncessaire de raliser un inventaire complet des composs chimiques lorsquils sont mis en vente et librs dans lenvironnement. Ces informations doivent tre plus facilement accessibles. Elles nous permettront de rduire la contamination. Plutt qutablir des normes de pollution spares pour lair, leau et le sol, il est ncessaire denvisager les cosystmes dans leur ensemble. Linterdiction de la production et de lemploi des produits chimiques persistants na pas rsolu le problme de la contamination. De nouvelles approches sont ncessaires pour rduire celle-ci et pour empcher de nouvelles contaminations par des produits nouveaux aux caractristiques similaires. Limpact sur les animaux sauvages et les animaux de laboratoire est si profond et si insidieux quil est ncessaire de lancer un vaste programme de recherche sur lhomme. Il faut remdier au manque dinformation des communauts scientifiques et mdicales concernant les perturbateurs hormonaux dans lenvironnement, leurs effets fonctionnels et la notion dexposition se transmettant dune gnration lautre. Les dficits fonctionnels ne se manifestant pas la naissance et parfois pas avant lge adulte, ils passent souvent inaperus des mdecins, des parents et des organismes de contrle, et la cause nest jamais identifie. 6. Pour amliorer notre aptitude prvoir : II faut entreprendre des recherches fondamentales supplmentaires sur le dveloppement des organes sensibles aux hormones. Par exemple, nous devons connatre la quantit dune hormone donne requise pour provoquer une rponse

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normale. Nous avons besoin de marqueurs biologiques du dveloppement normal pour chaque espce, chaque organe et chaque tape du dveloppement. Avec ces renseignements, nous pourrons dterminer les concentrations qui provoquent des altrations pathologiques. Des collaborations interdisciplinaires sont ncessaires pour tablir des modles animaux, dans la nature ou en laboratoire, afin dextrapoler les risques encourus par les humains, Il faut slectionner une espce sentinelle chaque niveau de la chane alimentaire, espce qui nous permettra dtudier les dficits fonctionnels. Cela nous permettra galement de mieux comprendre la circulation des contaminants dans les cosystmes. Des phnomnes mesurables (marqueurs biologiques) dus lexposition des perturbateurs hormonaux doivent tre trouvs, aux niveaux de la molcule, de la cellule, de lorganisme et de la population. Les marqueurs molculaires et cellulaires sont trs importants pour une prise en compte prcoce du drglement. II est important de dterminer les concentrations normales disoenzymes et dhormones. Pour valuer lexposition des mammifres. il est ncessaire de connatre les concentrations de produits chimiques dans lorganisme et dans lovule fcond, afin dextrapoler la dose de ces produits chez lembryon, le ftus, le nouveau-n et ladulte. Il faut galement valuer le danger en rptant en laboratoire les faits observs dans la nature. la suite de cela, il faudra dterminer en laboratoire les effets de doses diffrentes. Ces doses seront ensuite compares la contamination mesure dans les populations sauvages. Il faut entreprendre de nouvelles tudes de terrain, afin dexpliquer lafflux annuel dans des rgions pollues despces migratrices dont les populations semblent stables, malgr la vulnrabilit relative de leurs petits. Pour de nombreuses raisons, il faudrait rtudier les victimes du distilbne. Dabord, lemploi du distilbne correspond une poque o lon relchait de grandes quantits de produits chimiques, en labsence de toute norme lgale. Les rsultats des tudes sur le distilbne ont donc peut-tre t influencs par la contamination gnrale par dautres perturbateurs endocriniens. Deuximement, lexposition une hormone pendant la vie ftale peut augmenter la sensibilit de lorganisme cette hormone plus tard dans la vie. De ce fait, les premires victimes du distilbne atteignent seulement lge o divers cancers pourraient commencer se manifester, en consquence dune exposition ultrieure des substances oestrogniques (cancers du vagin, de lendomtre, du sein et de la prostate). Il est important dtablir un seuil de risque. Mme les doses les plus faibles connues ont produit des cancers du vagin. Le distilbne pourrait fournir le modle le plus extrme pour rechercher les effets de substances oestrogniques moins puissantes. Ainsi. les marqueurs biologiques dtermins chez les victimes de cet oestrogne synthtique permettront dtudier les effets rsultant de la contamination ambiante. Les effets des perturbateurs endocriniens sur lhomme, qui vit plus longtemps que la plupart des animaux, sont peut-tre plus difficiles percevoir. Cest pourquoi nous avons besoin de mthodes de dpistage prcoce, afin de dterminer si laptitude reproductrice de lhomme est en train de dcliner. Ce dpistage prcoce est aussi important pour lindividu que pour la population, car

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la strilit est un problme inquitant qui a des impacts psychologiques et conomiques. Il existe maintenant des mthodes de dtermination des taux de fertilit chez lhomme. Il faudrait laborer de nouvelles mthodes impliquant la mesure de lactivit enzymatique du foie, le comptage des spermatozodes, lanalyse des anomalies de dveloppement et lexamen des lsions histopathologiques. Ces analyses devraient tre compltes par des marqueurs biologiques plus nombreux et plus fiables du dveloppement social et comportemental de lindividu, par les antcdents familiaux des patients et de leurs enfants, et par lanalyse chimique des tissus et produits lis la reproduction, notamment le lait.
Dr Howard A. Bern, Universit de Californie. Berkeley Dr Phyllis Blair, Universit de Californie, Berkeley Sophie Brasseur, Institut de recherche pour la gestion de la nature, Pays-Bas Dr Theo Colborn, Fonds mondial pour la nature (W WF) et Fondation W. Alton Jones Dr Gerald R. Cunha, Universit de Californie. San Francisco, Dr William Davis, Agence amricaine de protection de lenvironnement Dr Klaus D. Dhler, Dveloppement et production Pharma Bissendorf Peptide SA, Hanovre, Allemagne Glen Fox, Centre national de recherche sur la faune sauvage, Environnement Canada Dr Michael Fry, Universit de Californie, Davis Dr Earl Gray [2], Directeur du dpartement de toxicologie du dveloppement et de la reproduction [1] Les produits chimiques connus pour leurs effets sur le systme endocrinien comprennent : le DDT et
ses produits de dgradation, le DHEP ou di-2-thyl-hexyl-phtalate, le HCB (hexachlorobenzne), le dicofol, la chlordcone, le lindane et autres hexachlorocyclohexanes, le mthoxychlore, loctachlorostyrne, les pyrthrodes de synthse, des herbicides (triazines), des fongicides (carbamates, triazoles), certains PCB, le 2.3,7,8 TCDD et autres dioxines, le 2,3,7,8 TCDF et autres furanes, le cadmium, le plomb, le mercure, la tributyltine et autres composs de la mme famille les alkylphnols (dtergents non biodgradables et anti-oxydants prsents dans les polystyrnes modifis et les PVC), les produits base de styrne, les aliments base de soja et des produits pour animaux de laboratoire et animaux domestiques.

[2] Bien que les recherches dcrites ici aient t finances par lAgence amricaine de protection de
lenvironnement, elles ne refltent pas ncessairement ses vues et nont pas valeur dapprobation officielle. De mme, la mention de certaines entreprises ne signifie pas leur approbation et ne constitue pas une publicit.

Si le mot est invent Wingspread en 1991, ce sont deux publications qui vont donner au dbat sa publicit et son tour actuel. La premire est le rapport rdig en 1995 par Niels-Erik Skakkebaek et Jorma Toppari la demande du ministre danois de lenvironnement et de lnergie dans lequel, avec un groupe de chercheurs

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internationaux, ils cherchaient faire le point sur le rle des produits chimiques prsents dans lenvironnement et ayant des effets strogniques sur les altrations de la reproduction masculine. La seconde est le livre publi, en 1996, par Theodora Colborn, Our stolen future. Il est prfac par Al Gore, vice-prsident des tats-Unis, et aura un retentissement mondial. Dans des registres diffrents, ces documents ont constitu un tournant en synthtisant les connaissances et en les diffusant auprs du public et des dcideurs. Ils ont eu un impact direct sur le fait que depuis cette date les perturbateurs endocriniens sont devenus une proccupation croissante, sur lorientation de la recherche et sur lvolution de la rglementation des produits chimiques. En France, la premire confrence a t organise par lI.N.S.E.R.M. Aix-les-Bains en 1996. On peut donc dire que la prise de conscience publique et scientifique du phnomne des perturbateurs endocriniens date dune quinzaine dannes. Cest un dlai qui reste trs bref dans le domaine de la recherche. 2. Un concept en dbat a) Les perturbateurs endocriniens sont-ils toujours dltres ? Le concept de perturbateurs endocriniens, sil fait consensus, ne fait pas lobjet dune dfinition compltement consensuelle. On peut prendre pour base la dfinition de Weybridge, Royaume-Uni, en 1996, qui est le rsultat dun colloque organis par Commission europenne, lOrganisation pour la coopration et dveloppement conomique (OCDE) qui joue un rle essentiel dans dfinition des tests de toxicit, lOMS et lindustrie chimique europenne. au la le la

Un perturbateur endocrinien a t dfini comme une substance trangre lorganisme qui produit des effets dltres sur lorganisme ou sa descendance, la suite dune modification de la fonction hormonale . La dfinition de lAgence amricaine de protection de lenvironnement (EPA) est sensiblement diffrente : un agent exogne qui interfre avec la production, la libration, le transport, le mtabolisme, la liaison, laction ou llimination des ligands naturels responsables du maintien de lhomostasie et de la rgulation du dveloppement de lorganisme . En 2002, lOMS prsentait une dfinition quelque peu diffrente : Les perturbateurs endocriniens sont des substances chimiques dorigine naturelle ou artificielle trangres lorganisme qui peuvent interfrer avec

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le fonctionnement du systme endocrinien et induire ainsi des effets dltres sur cet organisme ou sur ses descendants . A travers ces diffrentes dfinitions, ce qui apparat clairement, cest dune part le point de consensus : la dimension mcanistique du concept de perturbation endocrinienne. A la diffrence dune substance toxique qui agit directement, le perturbateur endocrinien agit par le jeu complexe du systme hormonal. Cest un mode daction. Dautre part, lenjeu est de savoir si cette perturbation emporte ncessairement des effets dltres sur lorganisme et/ou sa descendance ventuelle. Peut-il exister des perturbations de lhomostasie qui ne soient pas dltres ? Peut-on dfinir un seuil ? Ce questionnement a un impact direct sur la rglementation. Doit-on et comment peut-on ventuellement distinguer les substances reconnues comme perturbateurs endocriniens des substances devant tre interdites car cancrignes, mutagnes et reprotoxiques ? De fait, certains perturbateurs endocriniens sont dores et dj interdits car ils sont qualifis de CMR . b) Les perturbateurs endocriniens, une famille ou des produits et des usages ? Lautre point important aujourdhui en dbat est de savoir ce que regroupe cette catgorie des perturbateurs endocriniens. Par souci de simplification, beaucoup de publications, pas seulement dans les mdias gnralistes, parlent des perturbateurs endocriniens en gnral et amalgament toutes les substances. Cette vision peut conduire une sorte de tout ou rien alors quil sagit dune famille de centaines de produits. En ralit, tout en conservant la pertinence relative de lanalogie qui est associe au concept de perturbateur endocrinien, il convient de distinguer les produits entre eux. La chimie produisant presquautant de molcules quil y a dusages diffrents, il faut sans doute se garder de considrer dans un seul ensemble tous les phtalates, tous les parabnes, tous les pesticides Au-del des proprits mcanistiques des produits eux-mmes, il convient aussi de tenir compte des usages et des expositions. Le produit estil relargu dans lenvironnement ? Par quel processus ? Est-on en contact avec lui ? Dans quelle proportion y est-on expos ? Par exemple, il y a une diffrence entre la doublure plastique du fil lectrique qui passe dans une plinthe et un contenant alimentaire susceptible dtre chauff. La rflexion peut tre de mme nature pour les revtements muraux. Pour le plomb, les diagnostics des appartements mettent en vidence la prsence ou labsence mais surtout laccessibilit au plomb qui peut conduire une exposition effective. Dans ce domaine, il faut aussi prendre en compte les expositions professionnelles par rapport un produit dangereux. Il peut tre plus ais de protger louvrier producteur et les applicateurs industriels que lusager mme

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professionnel lorsquil sagit dun artisan car les mesures de protection peuvent tre contraignantes, coteuses et pas toujours appropries. Cest notamment le cas des agriculteurs qui utilisent des pesticides sans protection ou insuffisante, car ils nont pas leur disposition tous les lments pour le faire en toute connaissance de cause.
C. UNE RVOLUTION TOXICOLOGIQUE ?

Dans le vritable puzzle que sont les effets sur la sant des perturbateurs endocriniens, on voit donc dun ct des preuves de nocivit grave de certains produits, dun autre ct une srie de substances ayant ou susceptibles davoir des effets par des mcanismes extrmement varis. Ds lors se pose la question de savoir si ces substances et ces mcanismes sont bien pris en compte par la toxicologie classique qui fonde les rglementations en vigueur pour la protection des professionnels et des consommateurs ou si, au contraire, ils viennent bouleverser le champ traditionnel des savoirs et obligent une remise en cause approfondie. 1. La toxicologie classique Il y a sans doute quelques a priori parler de toxicologie classique , mais lexpression parat cependant simposer tant elle est aujourdhui employe lappui dun important questionnement sur les mcanismes luvre. a) Paracelse et la linarit On fonde traditionnellement la toxicologie sur les travaux de Paracelse, mdecin suisse du 16e sicle, dont une maxime est particulirement connue Rien nest poison, tout est poison : seule la dose fait le poison . Selon ce principe, tout produit peut devenir nocif pour la sant sil est consomm en excs : le soleil, leau, le sel, le safran En revanche, une substance considre comme poison peut, une dose adapte, se rvler inoffensive ou permettre de soigner. Ce que la toxicologie moderne a retenu de Paracelse cest une relation entre leffet et la dose. La relation dose-effet conduit une progression linaire de leffet selon un mcanisme logique. Cette dmarche se caractrise galement par son caractre monoproduit. Chaque produit ayant son effet selon son mcanisme propre. Il ny a gure que dans le domaine du mdicament quune dmarche multicritre se soit instaure pour exclure les combinaisons nocives de molcules. Ce principe de base se dcline ensuite de manire trs complexe pour dfinir les limites dexposition et dabsorption acceptables par les

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professionnels et les consommateurs de lensemble des produits chimiques susceptibles davoir un effet toxique. b) Des doses mortelles aux doses journalires admissibles La dose non toxique dune substance est usuellement calcule partir de la dfinition de sa dose ltale pour aboutir la dfinition dune dose journalire admissible ou tolrable. Ce concept semble avoir t invent par le toxicologue franais Ren Truhaut au cours des annes 19501 notamment au sein du groupe conjoint dexperts de lOMS et de lOrganisation mondiale pour lalimentation et lagriculture (FAO) sur les additifs alimentaires. Devait merger de ce groupe le principe selon lequel tous les additifs devaient faire lobjet dune valuation toxicologique avant leur autorisation de mise sur le march mais galement que celle-ci devait tenir compte de leur utilit. Leur combinaison conduisit, en 1961, adopter la notion de dose journalire acceptable, issue du calcul de la dose maximale sans effet dcelable. En effet, selon le principe de la relation dose-effet, ce nest pas parce que limpact nest pas mesurable quil nexiste pas. Mais le zro lui-mme na pas vraiment de ralit scientifique, ds lors il convient de fixer une limite approprie. Paralllement ce groupe dexperts, lOMS devait crer, en 1963, un comit ayant pour mission de calculer la DJA des pesticides et les limites maximales de rsidus (LMR) sur les aliments. La dfinition de la dose ltale ressort de la loi de Haber du nom dun scientifique allemand, prix Nobel en 1919 pour la synthse de lammoniac et ayant notamment travaill sur les gaz de combat et dautres produits insecticides ou dsinfectants. La dose ltale retenue pour la toxicit est la dose ltale 50 o celle qui provoque la mort de 50 % dun chantillon de rongeurs exposs. Cette mesure a t dfinie en 1927 par le scientifique anglais John W. Trevan. Selon le mme processus, on cherche alors logiquement dfinir la dose partir de laquelle aucun effet ne peut tre observ sur les animaux de laboratoire (No Observed Adverse Effect Level - NOAEL). Pour obtenir la DJA, on applique un facteur de scurit de 100, qui est le rsultat dune double prcaution : un facteur de 10 pour tenir compte des diffrences entre lanimal et lhomme et des ventuelles imprcisions des tudes disponibles ayant dtermin la NOAEL. Un second facteur de 10 est appliqu pour tenir compte de la variabilit de la sensibilit interpersonnelle chez lhomme. Il peut dailleurs arriver que le facteur de prcaution soit plus ou moins gal 100 en fonction de la qualit des tudes disponibles et des usages. Ce facteur de scurit a, la fois, une
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M-M. Robin, ibidem, p. 238 et s.

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dimension pragmatique et arbitraire, mais il doit garantir que lexposition chronique, dans cette limite, est sans effet pour lhomme. En matire de pesticide, pour garantir que la DJA ne soit pas dpasse en raison de la consommation de nombreux aliments, il convient de calculer la quantit de pesticide normalement prsente sur chacun et de la combiner avec des profils de consommation pour dterminer les limites maximales de rsidus autoriss qui assurent la protection des citoyens quel que soit leur mode dalimentation. c) La critique philosophique de la toxicologie classique Comme notre collgue Daniel Raoul lavait not dans son rapport sur les champs lectriques et magntiques mis par les lignes haute et trs haute tension et leurs effets sur la sant1, les nouvelles perceptions du risque conduisent une vritable critique voire incomprhension de la toxicologie classique comme la montr M. Daniel Boy dans son ouvrage intitul Pourquoi avons-nous peur de la technologie ?2. Trois points peuvent tre souligns : la modification de la hirarchie traditionnelle entre le savant et lignorant, la remise en cause de la rationalit de la perception du risque et, enfin, la contestation du paradigme de Paracelse. Le traitement traditionnel de la question repose sur lide selon laquelle le public est ignorant, ce qui le conduirait avoir des peurs irrationnelles de ce quil ne connat pas. Il faudrait donc permettre aux sachant et disant dexercer leur supriorit rationnelle pour prendre la dcision de mettre en uvre un progrs technique, dont les bnfices apparatront tous comme vidents plus long terme. Cette supriorit classique se fonde sur le paradoxe de perception des risques, selon lequel on est plus effray par un risque inconnu et faible que par un risque connu mais ventuellement plus lev (conduire, fumer). Mais cette approche a t remise en cause par lcole amricaine de lanalyse de la perception du risque fonde dans la ligne de Chauncey Starr et de son article Social benefit versus technological risk : what is our society willing to pay for safety (Science, 1969). Il posait notamment la question fondamentale How safe is safe enough ? . Cette cole, dont le principal reprsentant vivant est Paul Slovic (The perception of risk, Londres, Earthscan, 2000), est issue des probabilits subjectives (annes 1960), recherches quil mettra en application propos des catastrophes naturelles, et, surtout, partir des annes 1970, propos de la perception du risque industriel la suite de la lecture de Chauncey Starr et des dbats politiques relatifs aux pesticides, lnergie nuclaire et la pollution

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N 506, 2010. Presses de la FNSP, 2007.

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industrielle. Ce sont dailleurs ces protestations qui conduiront le Congrs amricain financer dimportants programmes de recherche sur ce sujet. Paul Slovic va ainsi dfinir un paradigme psychomtrique compos de trois lments : - les quilibres perus entre risques et bnfices ; - les facteurs psychologiques de perception du risque ; - lcart dvaluation entre les profanes et les experts. Cest ce dernier lment qui nous intresse ici. Pour lessentiel, les tudes montrent que les profanes ont plutt une bonne connaissance des risques objectifs et rcurrents risques raliss (la morbidit - x nombre de morts chaque anne) et que les divergences avec les experts sont peu significatives. En revanche, la diffrence est forte sur les risques ne provoquant quasiment aucun dcs constat mais susceptible, en cas de catastrophe, den causer un grand nombre, alors que les experts du domaine jugent le risque faible. Mais pour les risques de ce type les plus rcents il devient difficile de distinguer entre la rationalit des experts et celle des profanes. Il y a donc un risque rel et un risque peru qui sont tous les deux rationnels et qui ne dpartagent pas experts et profanes. Le troisime aspect est la mise en cause du paradigme de Paracelse qui est un des fondements majeurs de la dmarche scientifique et administrative de la gestion du risque. Le risque zro en la matire nexiste pas, il nest dailleurs pas contrlable mais il faut dfinir une norme en dessous de laquelle il ny a aucun danger, mme la suite de contacts rpts ou continus. Il y a donc une dfinition administrative partir dune base scientifique du zro et de labsence de poison. Cependant, cette ide de dose limite est de plus en plus conteste par le public dont la toxicologie intuitive (Paul Slovic) est fonde sur le tout ou rien. Les travaux du psychologue Paul Rozin (1998) ont montr que la perception du risque alimentaire tait largement exprime par les lois de la contagion : il y a transfert dfinitif de proprit et de souillure entre deux lments, lun sain, lautre malsain et provoquant une contamination complte (exemple du cafard dans un plat). On assiste galement une contestation plus large autour du refus des taux limites et des normes dexposition, des faibles doses et de la pollution diffuse.

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Pour certains auteurs, tel Ulrich Beck dans La socit du risque, sur la voie dune autre modernit (Paris, Aubier, 2001), les taux limites lgitiment en fait la pollution de lenvironnement. Scientifiquement parlant, on fait la distinction entre les effets dterministes , par exemple ceux lis des rayonnements ionisants au-del dune certaine dose, effets certains et mesurables, et les effets dits stochastiques , en de de cette dose limite, qui sont indtermins cest-dire qui ne sont pas forcment inexistants mais quon est incapable de mesurer et mme den prouver la ralit. Au final, Daniel Boy montre que cest cette rationalit diffrente qui peut simposer la gestion des risques, quils soient chimiques ou technologiques. Elle rend difficile, voire impossible, la comprhension dune absence de risque zro, alors que les risques scientifiquement apprcis sont modliss sous forme de probabilit exprime en 10-x et sont vits par des systmes de scurit redondants. 2. Un changement de paradigme Dans le cas des perturbateurs endocriniens, cette mise en cause dordre philosophique de la perception du risque et de la toxicologie classique trouve un cho dautant plus grand quun nombre trs significatif dtudes montre, selon les produits, des effets faible dose et paradoxaux, des effets fentre, des effets cocktails et des effets transgnrationnels. Comme le soulignent Robert Barouki, Bernard Jgou et Alfred Spira dans leur prface de lexpertise collective de lI.N.S.E.R.M. sur la reproduction et lenvironnement, les perturbateurs endocriniens mettent en jeu les mcanismes de signalisation, de rgulation et daction physiologiques plutt que les mcanismes classiques de la toxicit conduisant au dysfonctionnement ou la mort cellulaire . a) Faibles doses, bioaccumulation et effets paradoxaux La remise en cause de la DJA par lexposition aux faibles doses sexplique par plusieurs arguments. Le premier est leffet une dose trs faible, voire par une simple prsence. Le second est celui de lexposition chronique qui par le biais de laccumulation devient une dose toxique pour lorganisme. Le troisime est celui des effets paradoxaux, cest--dire fort faible dose mais faible ou nul forte dose. Lun des premiers points de contestation de lapplication des principes traditionnels aux perturbateurs endocriniens est laffirmation selon laquelle ils seraient susceptibles dagir de trs faibles doses voire mme dagir par simple prsence. On serait alors dans la logique du tout ou rien, le perturbateur agissant comme une clef dans une serrure : sa seule prsence suffirait pour lactionner et dclencher la perturbation.

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En matire de faibles doses sont souvent cits les travaux dAna Soto. Celle-ci a expos des rongeurs des doses trs faibles de Bisphnol A, trs infrieures la DJA, mais a obtenu des effets, notamment des lsions prcancreuses du sein. Elle a signal des cancers in situ des doses plus leves. Elle estime, par analogie avec le Distilbne et le paralllisme des effets entre les rongeurs et lhomme, que ces rsultats doivent conduire des dcisions rapides. Dautres tudes comme celles de Frederick vom Saal (universit Columbia du Missouri) ou de Channda Gupta (universit de Pittsburgh) ont galement montr des effets des doses gales ou infrieures la DJA. Heather Patisaul de luniversit de Caroline du Nord1 a, elle aussi, fait le constat dans son laboratoire deffets des niveaux gaux ou infrieurs la DJA pour la BPA. Elle a ainsi mis en vidence que les rates exposes 50 g/kg de BPA pendant les quatre premiers jours de vie ont un cycle ovulatoire qui sinterrompt prmaturment et leur cycle devient irrgulier ds lge de deux mois et demi. Dautres rsultats sur lge du dclenchement de la pubert mettent en vidence les potentiels effets paradoxaux : avancement de lge faible dose, recul forte dose. Cette observation nest pas isole pour les perturbateurs endocriniens puisquil peut-tre observ un effet faible dose et une absence deffet forte exposition, la courbe dose rponse nest pas alors en croissance linaire ou exponentielle mais forme une courbe inverse. Leffet est paradoxal.

A loccasion de son audition, le Pr Rmi Slama, citait la publication ci-dessus2, soulignant que leffet non monotone du Bisphnol A pouvait sexpliquer par le fait quen fonction de la dose, il ninteragissait peut-tre pas avec les mmes rcepteurs hormonaux et que diffrents rcepteurs pouvaient induire des effets opposs. Jean-Pierre Cravedi a quant lui cit une tude portant sur limpact de lhexachlorobenzne comme promoteur possible du cancer de la prostate3 ou des effets sont constats faible dose mais disparaissent haute dose :
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Pour la science, n396, octobre 2010, p.42 et s. Bouskine, Env. Health Perspect, 2009. Ralph et al. Envrion Health Perspect, 11 :461-466 (2003).

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Jean-Pierre Cravedi estime cependant quen matire de perturbation endocrinienne, les rponses non monotones restent vraisemblablement exceptionnelles, posant la question des mcanismes luvre. b) Effet fentre Leffet fentre a t dmontr par le drame de la thalidomide. Il sagit dun mdicament allemand mis sur le march en 1957 et retir en 1961. Il tait prescrit comme tranquillisant et contre les nauses des femmes enceintes. On estime quil a conduit la dformation de prs de 8 000 enfants atteints de Phocomlie , cest--dire des malformations des membres, les mains tant, par exemple, directement rattaches au tronc, do son nom. Ce phnomne conduisit se rendre compte que seuls les enfants dont la mre avait pris le mdicament, mme trs faible dose, entre la 5e et la 8e semaine de grossesse, souffraient danomalie. La relation tempseffet tait donc infiniment plus importante que la relation dose-effet. A contrario, le mdicament navait eu deffet ni sur les femmes adultes, ni sur dautres enfants mme si les prises avaient t consquentes, du moment quelles navaient pas eu lieu au cours de cette fentre temporelle cruciale o se forment les membres. Le mme constat a t fait pour le distilbne puisque les malformations et les consquences dltres sur lappareil gnital sont apparues chez les enfants des femmes traites entre la 6e et la 17e semaine de grossesse, cest--dire au moment o se forment les organes reproducteurs du bb natre. Dans le cas de la thalidomide ou du distilbne, on est dans un effet plus toxique que dans un simple effet environnemental de perturbation endocrinienne, car ces mdicaments ont t prescrits forte dose.

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Mais des travaux amricains, raliss par Michael Skinner et ses quipes ont montr que les perturbateurs endocriniens pouvaient avoir ce type deffet comme certains pesticides ayant une activit strognique (mthoxychlore) ou anti-andrognique (vinclozoline) injects des rates gestantes au moment prcis de la diffrenciation du sexe et du dveloppement testiculaire. On constate alors une baisse de la production spermatique et de la qualit des spermatozodes. Ces anomalies se prolongent dans la descendance sur plusieurs gnrations. Si on retient lide de fentres de sensibilit particulire, on serait susceptible dabandonner la notion de relation dose-effet pour une relation moment-effet puisque ce serait plus la priode dexposition que la dose qui induirait leffet toxique. c) Effet cocktail Un autre point crucial est celui des effets des mlanges ou des effets cocktail. Il ny a pas dans lenvironnement de dose pure. Nos concitoyens ne sont pas exposs un seul produit mais une multitude, des doses plus ou moins fortes, de manire chronique. Le seul moment o lon retrouve des conditions de laboratoire et o un homme ou une population sont exposs une dose toxique dun seul produit prpondrant sont les accidents industriels type Seveso. Cette ralit de la multi-exposition est dautant plus difficile apprhender que le systme endocrinien est trs complexe. Une molcule peut avoir plusieurs effets diffrents agonistes ou antagonistes avec plusieurs rcepteurs, le problme se dmultipliant avec le nombre de polluants examins. Ce schma permet de saisir visuellement lextrme complexit des mcanismes potentiellement luvre (Casals Canas C Ann, Rev Physiol, 2011, cit par le Pr Bouchard) :

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Il nen reste pas moins que lon mesure plus prcisment aujourdhui le risque quil y aurait accorder trop de confiance un dispositif ou chaque substance nest analyse quindividuellement. Pour traiter cette question, on peut envisager trois grands types de modles : - Laddition des rponses. Dans ce modle toxicologique, leffet du mlange est la somme des effets de chaque compos la dose considre. Ainsi, un mlange de composs en dessous de la dose sans effet observ est lui-mme sans effet. Lapproche toxicologique classique suppose que ce modle sapplique lorsque les substances ont des voies daction diffrentes. - Laddition des concentrations. Dans ce second cas, leffet du mlange est leffet dun des composs la concentration correspondant la somme des concentrations des produits prsents dans le mlange. De sorte que, un tel mlange peut avoir un effet alors que tous ses composs se trouvent une concentration infrieure la dose sans effet observ. Ce modle sappliquerait aux mlanges composs de produits ayant les mmes voies daction. Ce mcanisme a, par exemple, t constat sur des phtalates, 5 phtalates actifs une dose de 20 ayant le mme effet quun seul une dose de 1001.

Cit par Rmy Slama, cf. Howdeshell, Toxicol Sci. 2008.

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- Le troisime type de modle est la potentialisation des produits les uns par les autres, leffet synergique. A cet gard, plusieurs tudes rcentes conduites en laboratoires in vivo ou in vitro (Andreas Kortenkamp, Jacques Auger, Ulla Hans) montrent que ladministration de plusieurs produits des rongeurs des doses sans effets, individuellement, provoque un effet trs marqu. Ltude dUlla Hans montrait ainsi que la combinaison de trois produits en dessous de leur limite sans effet pouvait conduire chez des rates gestantes une progniture qui, pour les mles, souffrent 60 % de malformations gnitales du type de lhypospadias. Le Pr Pierre Jouannet avait, lors de son audition, prsent une tude1 dans laquelle lexposition simultane la gnistine et la vinclozoline durant la grossesse conduisait une division par deux de la production spermatique chez le rat, alors que lexposition chacun des deux produits sparment ne produisait aucun effet notable.

Lexistence dun effet de potentialisation des diffrents produits entre eux pose de trs importantes difficults.
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Eustache et al. Env Health Perspect, 2009.

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La premire est sans doute de connatre lexposition relle de la population. Elle ncessite de mettre en place des programmes nationaux de bio-monitoring, cest--dire danalyse des produits chimiques prsents dans les urines ou le sang dchantillons de la population pour estimer lexposition effective de celle-ci ces produits. Cet exercice est trs complexe puisquil a conduit aux tats-Unis trouver plus de 200 produits diffrents dans le sang. Dans une tude de 2011 de lIneris et de lI.N.V.S. visant prparer la cohorte ELFE (tude longitudinale franaise depuis lenfance) et qui va englober 20 000 nouveaux ns en 2011 jusqu leur 18 ans, les chercheurs voulaient mesurer le taux dimprgnation des mres par certains polluants. Or, ils ont mis en vidence des concentrations plus importantes en Bisphnol A et en phtalates pour les accouchements les plus mdicaliss (csarienne, forceps) par rapport aux accouchements naturels par voie basse, moins mdicaliss. Les taux de BPA taient de 3,3 g/l contre 2,2 g/l pour le BPA1 et de 22,9 g/l contre 10,2 g/l pour les phtalates. Ces concentrations sexpliquent par les poches plastiques et les cathters poss lors de ces accouchements et font apparatre lexposition des femmes enceintes et des prmaturs et nourrissons dans certaines circonstances du fait de leur hospitalisation. La dtection est par ailleurs indpendante de leffet des substances elles-mmes. Le seuil de dtection nest pas ncessairement un seuil de toxicit. La prsence dune substance nest pas synonyme de contamination et deffet ngatif, tout du moins dans ltat de la science. Elle peut en revanche dmontrer que cette substance fait partie intgrante de notre environnement et que nous y sommes exposs sans mme que nous en soyons conscients. Ensuite se pose la question de dterminer des combinaisons toxiques. Quelles sont-elles ? La toxicit provient-elle de la seule combinaison de produits chimiques ou est-elle dclenche par dautres facteurs extrieurs physiques (champ magntique) ou propres lindividu (prdisposition gntique, stress). Reste que, en matire de perturbation endocrinienne, compte tenu des connaissances scientifiques, ignorer la possible combinaison des effets de diffrents produits, les synergies et potentialisation peut conduire une sousvaluation du risque. d) Effets transgnrationnels Beaucoup sinterrogent aujourdhui sur la transmission des effets des perturbateurs endocriniens notamment par des voies pigntiques. Lun des produits pour lequel cet effet a t le plus tudi aussi bien chez lanimal que chez lhomme, avec une forte concordance entre les deux, est le Distilbne.
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La DJA du BPA est de 50 g/kg.

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Dans un article publi en avril 2011, le Pr Charles Sultan et Nicolas Kalfa du CHRU Montpellier, ont montr que les petits-enfants, cest--dire la 3e gnration des femmes distilbne, ont 40 50 fois plus de chance de souffrir dhypospadias. Soit une incidence de 0,2 % 8,2 % pour les petitsenfants des femmes Distilbne . Sur lanimal, les travaux effectus en laboratoire sur les souris corroborent les constatations cliniques faites sur lhomme et ce, dans des proportions similaires. La plus grande susceptibilit de dvelopper un cancer se transmet dune gnration lautre sans pour autant quon en connaisse les mcanismes. Sont-ils lis lexposition in utero des futures cellules germinales ? Cela devrait alors conduire une extinction du phnomne. Ou ces prdispositions peuvent-elles se transmettre au-del par des modifications gntiques stables ? Ce travail scientifique a pes dans une dcision de justice rcente prise par la Cour dappel de Versailles qui a reconnu la responsabilit dun des deux fabricants franais du Distilbne dans la naissance prmature et les importantes malformations dun enfant dont la grand-mre avait pris du DES. Lindemnit sest leve 2 millions deuros1. Des phnomnes transgnrationels ont galement t rpertoris chez les rongeurs pour dautres substances. Rmy Slama avait ainsi cit votre rapporteur une tude montrant limpact ngatif sur le nombre de spermatozodes sur quatre gnrations la suite dune exposition la vinclozoline des seules femelles gestantes de la gnration dorigine2. e) Maladies dinduction ftale Du fait de leurs mcanismes daction et de leurs effets diffrs dans le temps, les perturbateurs endocriniens mettent en lumire un groupe de pathologies trs particulier : les maladies dinduction ftale. Ces phnomnes par lesquels les parents vont induire des malformations ou des maladies chez leurs enfants et petits-enfants sont bien connus pour lalcool, le tabac ou les drogues. Ils sont aussi beaucoup mieux compris et mesurs depuis que lide que le placenta ft une barrire infranchissable a t abandonne. La population en a pris conscience assez rcemment grce la communication publique sur le sujet. Des pictogrammes ont t mis en place sur les bouteilles contenant de lalcool et des photographies et des textes explicites sont prsents sur les emballages du tabac. Beaucoup de perturbateurs endocriniens paraissent avoir un impact de ce type. Dune part, lensemble des donnes recueillies, compte tenu des mcanismes endocriniens, tendent montrer une hypersensibilit de la
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Arrt du 9 juin 2011. Anway, Science, 2005.

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priode prinatale. Dautre part, plusieurs maladies ou malformations du sujet jeune ne paraissent pas pouvoir sexpliquer par sa seule exposition, mettant en lumire lhypothse dune exposition in utero. Avec les perturbateurs endocriniens, cette notion dinduction ftale est toutefois susceptible de prendre une ampleur nouvelle. En effet, leur ubiquit, lexposition de toute la population et le caractre la fois involontaire et invitable de limprgnation ces produits sont susceptibles de poser un problme trs complexe aux pouvoirs publics, surtout si certains de ces produits peuvent avoir un impact sur plusieurs gnrations. * Les donnes scientifiques collectes ces quarante dernires annes montrant leffet dltre de certaines substances chimiques ont conduit la cration dun nouveau concept scientifique fond sur la description dun mcanisme daction : les perturbateurs endocriniens. Ces rsultats ont dores et dj conduit linterdiction de nombreuses substances usage agricole, alimentaire ou industriel ou de certains usages pour protger des publics cibles. Aujourdhui linterrogation des scientifiques et du public sest largie de nouvelles substances en se fondant sur un nombre croissant de publications. Les dcideurs publics doivent apporter une rponse. Il convient de dfinir quelle action entreprendre pour grer ce risque nouveau.

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IV. LE TEMPS DE LACTION : SAVOIR, PRVENIR, INTERDIRE Pour votre rapporteur, les donnes disponibles mettant en vidence les dangers et les risques pour lenvironnement et la sant de certains perturbateurs endocriniens sont aujourdhui suffisamment nombreuses et prcises pour agir. Nous sommes clairement dans le temps de laction. Cela ne signifie pas, pour autant, sinscrire dans une alternative simpliste sous forme de tout ou rien, ou estimer que rien na encore t fait. Au contraire, la difficult du sujet est dans sa complexit et sa pluralit. Toute proposition doit aussi sinsrer dans les initiatives dj prises au niveau national et europen. Une stratgie daction pourrait sappuyer sur trois piliers : savoir, prvenir et interdire.
A. SAVOIR

Le premier pilier dune action publique sur ce sujet complexe o nous ne disposons pas de toutes les connaissances souhaitables est le savoir dans une dimension de recherche fondamentale, dune part, et de recherche applique, dautre part, pour lintgrer la lgislation en vigueur et disposer de tests reconnus. 1. Structurer leffort de recherche Tous les scientifiques en sont conscients, les perturbateurs endocriniens reprsentent un vritable dfi pour la connaissance. Ils posent de nombreuses questions fondamentales et ncessitent la mobilisation de moyens humains et financiers. a) Les thmatiques de recherche Il nest pas ici question de proposer un programme complet qui dpasserait le cadre de ce rapport mais de donner un aperu de lampleur du champ de recherche qui est aujourdhui ouvert. Lapparition de la problmatique des perturbateurs endocriniens consacre le retour une vision intgrative du vivant, cest--dire la prise en compte de la complexit physiologique et environnementale , selon les mots de Robert Barouki, Bernard Jegou et Alfred Spira. Notamment, il sagit de prendre pleinement en compte la multiplicit et linteraction des expositions alors mme que les perturbateurs endocriniens semblent donner corps la possibilit deffets trs faible dose ou lis la synergie de plusieurs substances en de de leur dose daction attendue (something from nothing, Kortenkamp).

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Cette dmarche en termes dexposition devra se conjuguer avec une connaissance gntique affine pour contribuer la comprhension des grandes variations interindividuelles de sensibilit. Dimportants travaux devront tre mens pour tre capable de prendre en compte ces diffrentes expositions dans la dure avec lide de mettre en place une carte didentit dexposition, cest--dire un suivi de la naissance lge adulte. Dans ce domaine, la science et la rglementation ne sont pas totalement dpourvues. La notion dadditivit, a dj t retenue pour la dioxine et les produits similaires. Il pourrait en tre de mme pour les perturbateurs endocriniens, au moins pour ceux agissant dans le mme domaine. En termes dexposition synergique, les mmes auteurs voquent une piste prometteuse : celle des voies de toxicit plutt que des produits. En effet, la prise en compte de lensemble des molcules individuellement et ensuite en mlange ressemble plus au rocher de Sisyphe ou au tonneau des Danades qu un projet raliste tant le nombre des possibilits est important. Cest pourquoi lAcadmie des sciences amricaine a propos de rduire ltude une vingtaine de voies de toxicit dans le programme de recherche Tox 21. En matire de cancer, lI.N.S.E.R.M., dans son expertise collective Cancer et environnement de 2008, conclut par une srie de propositions qui ouvrent des pistes encore actuelles aujourdhui : 1- Raliser, renforcer et amliorer les actions et les moyens lis au Plan national sant-environnement et ses dclinaisons rgionales, notamment : renforcer les capacits dvaluation des risques sanitaires des substances chimiques dangereuses, former des jeunes chercheurs. 2- Dvelopper des dmarches toxicologiques nouvelles adaptes la situation de lexposition aux mlanges de composs ltat de trace. Ceci devrait ressembler une stratgie dco-toxico-pharmacologie adapte capable de dcrire les mcanismes daction, les passages transbarrires ou encore les interactions cellulaires . 3- Favoriser les tudes pidmiologiques. Les recherches de causalit et les tudes rtrospectives sont trs difficiles. Il faut donc aider les quipes de recherche en pidmiologie dans le domaine sant-environnement structurer ou innover pour promouvoir des mthodes adaptes ltude des relations entre lexposition aux mlanges de micropolluants et les cancers . 4- Mesurer les expositions : Renforcer le dveloppement doutils et de mthodes analytiques adaptes la mesure des faibles traces dans les matrices environnementales et biologiques, favoriser les programmes dtude destins acqurir un maximum de donnes sur la prsence et les

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concentrations en polluants indsirables dans lalimentation de classes de consommateurs types.

lenvironnement

et

6- Crer une chantillothque environnementale permettant des tudes rtrospectives. A limage de ce qui est ralis dans dautres pays europens, raliser sur la base dune stratgie dchantillonnage, une collecte priodique et un stockage dchantillons des principaux compartiments environnementaux. 7- Favoriser laccs des chercheurs aux bases de donnes sur la pollution de lenvironnement. 8- Poursuivre les efforts sur les programmes dautorisations de mise sur le march de molcules nouvelles et participer activement aux commissions et groupes de travail europens portant sur ce thme. b) Au niveau franais
(1) Le plan daction du ministre de la sant

Le Ministre de la Sant a dcid, en 2009, de mettre en place un plan daction visant amliorer les connaissances scientifiques sur ce sujet et analyser les facteurs de risque de ces substances pour les groupes sensibles (femmes enceintes, enfants en bas ge) lorsquelles se retrouvent dans des produits grand public. Les substances retenues sont celles classes par la Commission Europenne en catgorie 3, savoir des substances proccupantes pour la fertilit ou le dveloppement dont les rsultats dtudes fournissent suffisamment dlments pour entraner une forte suspicion, ceux-ci restant insuffisants pour un classement en catgorie 2. LI.N.S.E.R.M. a t charg dune expertise collective analysant les effets sur la reproduction de 6 familles de produits slectionns (les bisphnols, les phtalates, les parabnes, les pyrthrines, les polybroms, les perfluors) (cf. supra). LAFSSAPS a t saisie de son ct dune tude sur lvaluation de lexposition et des risques des parabnes. LAFSSET1 a galement slectionn, en dcembre 2009, 12 substances prsentant une utilisation grand public partir de la liste I.N.S.E.R.M. et a lanc une tude de filire pour connatre lensemble des usages potentiels de ces substances. Les conclusions ont t rendues en mars 2010. Elle devrait faire ensuite une valuation de lexposition et des risques (le rapport devrait tre remis en 2012) et une tude des substitutions existantes.
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LAFSSET ET lAFSSA ont fusionn au 1er juillet 2010 pour devenir lAgence nationale charge de la scurit sanitaire de lalimentation, de lenvironnement et du travail (ANSES).

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De son ct, lInstitut national de veille sanitaire (Invs) a t charg de faire la synthse de lvolution de la fertilit de 1992 2007 en France en tenant compte des disparits rgionales. Le bilan sur la frquence des malformations congnitales (cryptorchidie et hypospadias) a t actualis. LInvs a en outre fourni des donnes sur lincidence des cancers du testicule pour les annes 1998-2007 (cf. supra). Par ailleurs, un observatoire de la fertilit en France a t mis en place et est gr par lInvs. LInstitut national de prvention et dducation pour la sant (INPES) a galement t saisi afin : dlaborer un logo pour linformation des femmes enceintes ou en ge de procrer vis--vis des substances reprotoxiques ou effet perturbateur endocrinien contenues dans les produits grand public ; de dvelopper un plan de communication destin faire connatre ce logo ; de faire connatre le logo auprs des femmes enceintes ou en ge de procrer ainsi que leur entourage.

Depuis sa cration, cest lANSES, lAgence nationale de scurit sanitaire de lalimentation, de lenvironnement et du travail, qui a repris les chantiers ouverts sous lgide de lAFSSET. Aujourdhui, lANSES a pour mission de hirarchiser les substances tudier en priorit, didentifier les produits contenant ces substances et quantifier les expositions de la population gnrale, de procder une valuation du risque sanitaire, denvisager des pistes de substitution et de dvelopper des travaux de sciences sociales pour mieux grer les incertitudes et les risques vis--vis du public. Ce chantier considrable va tre trait sur plusieurs annes. Lidentification des substances et leur hirarchisation se drouleront en trois tapes. Une premire srie de 12 substances laquelle sajoutera le BPA devrait faire lobjet dun rapport fin 2011. 20 substances supplmentaires seront values dici la fin 2012 et une publication sur les autres substances est envisage pour mi 2013.
(2) Le programme de recherche du ministre de lenvironnement

A la suite des recommandations, en dcembre 2003, du Comit de la prvention et de la prcaution (CPP), le ministre en charge de lenvironnement et du dveloppement durable a cr, en 2005, le programme national de recherche sur les perturbateurs endocriniens (PNRPE). Ce programme a pour objectif de soutenir des recherches fondamentales et appliques en appui aux praticiens de laction publique sur les questions de perturbation endocrinienne.

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Quatre thmatiques ont t retenues : - les mcanismes daction, les relations structure-activit, les mlanges de perturbateurs endocriniens ; - la mesure des expositions, lpidmiologie, lcotoxicologie, la surveillance et lvaluation des risques pour les milieux et les organismes, - les outils de la rglementation : criblage dactivit, dveloppement de tests - la sociologie de laction publique. Deux appels propositions de recherche ont t lancs en 2005 et 2008 finanant 22 projets de recherche (8 en 2005 et 15 en 2008) pour un montant de 3 millions deuros. Un troisime appel propositions de recherche afin dapprofondir les thmes dj tudis a t lanc fin 2010. Dans ce dernier appel doffre, les thmes de recherches prioritaires ont t dfinis comme suit : - La caractrisation de lexposition aux perturbateurs endocriniens, notamment, le dveloppement doutils et de stratgie de biosurveillance, la caractrisation du devenir des substances dintrt, lanalyse qualitative et quantitative des contributions relatives des diffrentes voies possibles dexposition de lhomme et les ingalits dexposition ; - Le dveloppement doutils et de stratgies permettant damliorer la caractrisation des dangers et des risques lis aux perturbateurs endocriniens, notamment le dveloppement de tests biologiques permettant de caractriser le potentiel de perturbation de molcules et de mlanges compte tenu de cibles multiples ; - Les phnomnes de cocktail de substances et de leurs mtabolites ou produits de dgradation ; - Lidentification des facteurs de modulation de la rponse aux perturbateurs endocriniens ; - Lanalyse du risque sanitaire ou des cots induits ; - La prise en charge du problme des perturbateurs endocriniens dans les politiques publiques.
(3) LANR

LAgence nationale de la recherche participe au financement de la recherche sur le sujet bien quelle nait pas mis en place un appel projet spcifique consacr aux perturbateurs endocriniens et lensemble de leurs implications. Lappel projet qui prend le plus en compte cette problmatique est le programme Contaminants, cosystmes et sant (CES). Deux appels ont t lancs en 2008 et 2010. Ce programme a deux objectifs principaux :

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mieux caractriser les contaminants (physiques, chimiques et biologiques) et les pathognes et approfondir la connaissance sur leur dynamique dans les cosystmes et sur leur effet sur la sant humaine, animale et vgtale ainsi que les risques sur les populations, dvelopper des recherches mthodologiques et prnormatives contribuant la mise au point de mthodes innovantes pour la dtection des contaminants et des pathognes dans lenvironnement, la mesure des expositions et des risques, le dveloppement de solutions pour rduire les expositions et la dcontamination ou la bioremdiation des cosystmes.

Il a conduit au financement de plusieurs projets de recherche relatifs aux perturbateurs endocriniens : - En 2008 :

La pollution des sols et des eaux par la chlordcone aux Antilles et ses consquences sur les cultures (800 000 ), Les modles de criblage des perturbateurs endocriniens (550 000 ), Les mcanismes daction des perturbateurs endocriniens sur le contrle neuronal de la reproduction (650 000 ), Les effets des mlanges, notamment de pesticides sur les cellules humaines (350 000 ), Impacts sanitaires et environnementaux des polluants organiques persistants aux Iles Kerguelen (300 000 ) ; Le dveloppement doutils dtudes des interactions entre les rcepteurs nuclaires et les perturbateurs endocriniens (350 000 ), Les effets du BPA sur le dveloppement de la barrire intestinale et la programmation mtabolique du foie et du tissu adipeux et leurs consquences long terme pour ladulte (750 000 ), Limpact de lexposition chronique aux pesticides sur la reproduction, le dveloppement et le fonctionnement du systme nerveux central dun modle mammifre (350 000 ), Contaminants mergents perfluors : contribution a lvaluation de lexposition de lhomme et de sa descendance, ltude de leur mtabolisme et la caractrisation de leur impact toxicologique (400 000 ),

- En 2010 :

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Rsidus pharmaceutiques et cotoxicologie en milieu marin (550 000 ), Mcanismes daccumulation, dlimination et de perturbation des systmes nerveux et endocriniens induits par lexposition de Macrobrachium rosenbergii la chlordcone dans les Antilles franaises (290 000 ), Contamination des prdateurs suprieurs polaires - oiseaux marins (500 000 ).

(4) La cohorte ELFE

ELFE ou tude longitudinale franaise depuis lenfance est la premire tude en France consacre au suivi de 20 000 enfants, de la naissance lge adulte. Elle aborde les multiples aspects de la vie de lenfant sous langle des sciences sociales, de la sant et de la santenvironnement. Lance auprs de 500 familles pilotes en 2007, elle sera gnralise en France mtropolitaine en 2011. Soutenue par les ministres en charge de la Recherche, de la Sant, et de lcologie, ainsi que par un ensemble dorganismes de recherche et dautres institutions, ltude ELFE mobilise plus de 60 quipes de recherche, soit 400 chercheurs, avec plus de 90 sujets spcifiques. Ce projet fait partie des priorits du Gouvernement travers le grand emprunt et le programme investissements davenir qui a t dot de 200 millions deuros pour les cohortes. Son lancement vient corriger le retard accumul par notre pays en la matire depuis les annes 1950. ELFE est la fusion, en 2005, de deux projets. Le premier tait linitiative du dmographe Henri Leridon, directeur de recherche mrite lIned (Institut national dtudes dmographiques) et ancien professeur associ au Collge de France, qui avait propos une approche pluridisciplinaire, permettant danalyser divers aspects de la vie de lenfant. Paralllement, lInvs stait vu charg de mener une tude sur lenvironnement et la sant de lenfant dans le cadre du Plan national sant environnement labor en 2004 sous lautorit des ministres de la Recherche, de la Sant, de lcologie et du Travail. Destine faire le point sur les consquences sanitaires de lexposition des enfants certaines pollutions, ELFE a des objectifs qui dpassent trs largement la seule problmatique des perturbateurs endocriniens. La problmatique Sant et environnement est nanmoins son 3e thme prioritaire. La cohorte permettra de mesurer la contamination individuelle des enfants diffrents produits et dobserver la survenue ventuelle de troubles. Lestimation de lexposition reposera sur des prlvements biologiques au moment de la naissance chez la mre et le nouveau-n, puis chez lenfant dautres priodes cls de son dveloppement.

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c) Au niveau europen Dimportants moyens financiers sont mobiliss pour traiter la question des perturbateurs endocriniens dans le cadre des programmes cadres de recherche. 12 millions deuros y ont t consacrs dans le cadre du 4e PCRD (1994-1998). Le 5e PCRD se situant au moment de la formulation de la stratgie europenne en la matire a accru encore leffort financier travers deux thmatiques principales : le programme Quality of life financ hauteur de 43 millions deuros pour 20 projets, et le programme nergie, environnement et dveloppement durable (16 millions deuros, 8 projets). Le 6e programme cadre (2002-2006) a spcifiquement pris en compte cette question travers sa priorit 5 relative lenvironnement et aux risques pour la sant et aux mthodes de contrle. 7 projets sont financs. Enfin dans le cadre du 7e programme, ce sont 13 projets qui ont t retenus. d) Dimportants moyens mais une vision stratgique insuffisante ? Les perturbateurs endocriniens ne paraissent pas tre le parent pauvre de la recherche franaise ou europenne car des moyens financiers significatifs leur sont consacrs. Pour autant, comme souvent en la matire, on assiste une certaine dispersion des moyens travers plusieurs guichets qui ne facilitent pas la tche des scientifiques la recherche de fonds et les handicapent dans la poursuite de leurs travaux. Mais au-del de ce phnomne, votre rapporteur sinterroge la fois sur le bon niveau de coordination de la recherche en la matire et sur le moyen davoir en France une vision stratgique ce sujet. En termes de coordination, il serait certainement souhaitable quun chef de fil national soit clairement dsign pour orienter la recherche et lanimer. Est-ce le rle de lANR ? ou plutt dune Alliance des grands instituts ? Au niveau international, certains chercheurs souhaiteraient la cration dun GIEC des perturbateurs endocriniens afin dlaborer une synthse des connaissances et de donner des avis aux gouvernements. Cette ide ambitieuse ne semble pas recueillir un important cho aujourdhui. Au niveau franais, votre rapporteur souhaiterait que les ministres comptents puissent se concerter pour dfinir une stratgie gouvernementale et permettre notre pays dtre en bonne position sur ce sujet mergent. Si la sant publique, lenvironnement et la recherche sont le plus souvent abords, il ne faut pas ngliger la dimension de comptitivit conomique pour les secteurs industriels concerns. Autoriser ou interdire telle ou telle substance, favoriser certains matriaux de substitution ou

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technologies dpuration des eaux sont autant de points potentiellement essentiels pour nos entreprises et notre tissu conomique. Il en est de mme des recherches sur le systme endocrinien, le cancer ou la reproduction qui sont porteuses la fois de certitudes sur leffet de la perturbation endocrinienne mais aussi vraisemblablement de stratgies thrapeutiques et de nouveaux remdes. Lindustrie devrait donc y tre associe. Une stratgie plus claire devrait aussi permettre de mettre laccent sur une question rcurrente : labsence de tests internationaux permettant vritablement didentifier les perturbateurs endocriniens. Ce point relve, pour lessentiel, de la comptence de lUnion Europenne 2. Lintgration des perturbateurs endocriniens la lgislation europenne a) La stratgie communautaire de 1999 LUnion Europenne a pris assez tt la mesure des enjeux prsents par les perturbateurs endocriniens puisquelle a initi une stratgie communautaire ds le 17 dcembre 1999. La Commission y prenait acte de linadaptation des outils rglementaires pour protger les citoyens des effets potentiellement nfastes des perturbateurs endocriniens. De mme, elle soulignait que beaucoup de recherches restaient faire et quil nexistait pas encore de mthodes dessai valides pour tablir si une substance constituait ou non un perturbateur endocrinien. Elle prsentait alors une srie de mesures de court (1 2 ans), moyen (2 4 ans) et long terme (plus de 4 ans). Loin de limage dinertie que lon peut parfois avoir de ladministration europenne, cette stratgie a t assez remarquablement mise en application, mme si tous les rsultats ne sont pas au rendez-vous. Notamment, la Commission a publi, ds lanne 2000, une liste de 553 substances et 9 hormones artificielles qui doivent tre prioritairement values. Elle sest engage dans la qualification de tests avec lOCDE, mais sans succs ce jour (cf. infra). Elle a surtout intgr la notion de perturbation endocrinienne dans lensemble de la lgislation europenne pertinente : produits phytopharmaceutiques, produits chimiques, eau b) 2001, la classification des substances CMR Par la directive 67/548/CEE, lUnion Europenne a tabli une classification des substances chimiques dangereuses notamment pour la reproduction. Elle comporte trois catgories en fonction du niveau de connaissance des effets sanitaires :

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Catgorie 1 : substances dont les effets sur la reproduction sont avrs ; Catgorie 2 : substances dont les effets sont prouvs chez lanimal ; Catgorie 3 : substances pour lesquelles les tudes prsentent des dfauts qui rendent les conclusions moins convaincantes. Les substances de catgorie 1 et 2 doivent tre spcifiquement tiquetes et sont interdites au grand public. En France, la mme anne, par le dcret 2001-97 modifiant le code du travail, ont t tendues les prescriptions relatives la prvention des risques lis aux agents cancrognes ou reprotoxiques. Lorsque les employs sont amens tre exposs des substances de catgorie 1 ou 2, lemployeur a lobligation dvaluer les risques, de substituer la substance dangereuse par une autre lorsque cest techniquement possible, de mettre en place des mesures de protection propres au poste de travail (confinement), de limiter le nombre des travailleurs exposs et de prendre des mesures spcifiques de dtection prcoce, dhygine, durgence, de balisage de zones, dtiquetage, de formation et de suivi mdical. Les femmes enceintes et allaitantes ne doivent tre ni affectes ni maintenues un poste les exposants des substances de catgorie 1 ou 2. c) Une lgislation europenne renouvele et protectrice
(1) La rglementation des pesticides

Les pesticides ont fait lobjet dun paquet rglementaire lautomne 2009. Le rglement CE n1107/2009 vient remplacer la directive 91/414/CEE. Il est applicable depuis le 14 juin 2011. Concernant les perturbateurs endocriniens, il fixe un dispositif transitoire, la Commission devant proposer une dfinition fonde sur des critres scientifiques dici au 14 dcembre 2013. Pour ce faire, la DG environnement a confi un rapport au Pr Kortenkamp qui devrait tre rendu en septembre 2011. Dici 2013, le principe est quune substance phytosanitaire ne peut pas tre approuve si elle est considre comme ayant des effets perturbateurs endocriniens, moins que lexposition de lhomme cette substance ne soit ngligeable. Dans le cadre de la priode transitoire, tous les produits cancrignes, mutagnes et reprotoxiques (CMR) classs en catgorie 2 sont considrs comme ayant un effet de perturbation endocrinienne. Les enjeux sont videmment trs importants pour lindustrie comme pour la sant et lagriculture. En effet, depuis le dbut des annes 1990, les nouvelles rglementations ont conduit au retrait de 74 % des substances

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actives existantes lpoque. Depuis lors, 81 nouvelles avaient t mises sur le march mais ne reprsentant que 25 % de lensemble (247 existantes). Si lindustrie a accueilli favorablement les mesures de simplification, dharmonisation et dunification du march europen, elle sest inquite de linstauration de critres dexclusion et de substitution fonds sur le danger et non sur lvaluation des risques en matire de perturbateurs endocriniens. Il est vrai que la rglementation pose plusieurs questions sensibles : - la dfinition de lexposition ngligeable et du niveau de rsidu correspondant qui est particulirement problmatique compte tenu des nombreuses tudes mettant en vidence une action de perturbation endocrinienne largement indpendante de la dose, - Comment cette recherche mcanistique doit-elle tre relie une exposition humaine raliste ? - Quelle sera la mthode dessai valide permettant de qualifier un produit de perturbateur endocrinien ou non ?
(2) REACH

Il nest pas ici question pour votre rapporteur de faire une prsentation complte du cadre rglementaire europen en matire de produits chimiques, il est nanmoins essentiel de prendre la mesure de ce dispositif novateur et extrmement ambitieux. Reach, pour Registration, evaluation and autorisation of chemicals, est le nouveau cadre de rglementation des substances chimiques en Europe. Il a t propos par la Commission en octobre 2003. Il est entr en application le 1er juin 2007. Il contraint les entreprises produisant ou important plus dune tonne de produits chimiques par an en Europe senregistrer et rfrencer les produits dont elles doivent dmontrer linnocuit. Cette rglementation vise donc viter que des produits chimiques soient commercialiss sans que leurs dangers ventuels aient t valus. Les donnes recueillies sont mises la disposition des autorits et du public. Lenregistrement des substances est progressif en fonction de leur limportance.

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Un systme dautorisation et de restriction particulier est mis en pour les substances considres comme hautement proccupantes (very high concern VHC). place Il sagit selon larticle 57 des substances cancrignes, mutagnes et reprotoxiques (CMR) de catgorie 1 et 2 mais aussi de celles qui sont persistantes, sujettes bioaccumulation et de toutes celles qui ont des proprits de perturbation endocrinienne et pour lesquelles on dispose de preuves scientifiques de probables effets graves sur la sant humaine ou lenvironnement. De fait, les perturbateurs endocriniens sont donc largement couverts par la lgislation REACH qui conduit leur exclusion soit du fait de leur caractre CMR, soit de leurs proprits mcanistiques. Reste que ces dernires doivent pouvoir tre dfinies de manire prcise et dtectes par des tests valids, ce qui est lobjet du rapport confi au Pr Kortenkamp par la DG environnement afin de complter la lgislation europenne sur ce point.
(3) La directive sur leau

La directive cadre sur leau de 2000 (directive 2000/60/CE du Parlement europen et du Conseil du 23 octobre 2000) tablissant un cadre pour une politique communautaire dans le domaine de leau est le cadre lgislatif gnral visant garantir le bon tat de toutes les eaux europennes lhorizon 2015. Au sein du cadre, cest la directive n 2008/105/CE du Parlement europen et du Conseil du 16 dcembre 2008 tablissant des normes de qualit

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environnementale dans le domaine de leau qui limite la concentration de trente-trois substances et de huit autres polluants dans les eaux de surface. Cette liste comprend onze substances dangereuses prioritaires, qui sont toxiques, persistantes et saccumulent dans les tissus animaux et vgtaux et prsentent un risque long terme, essentiellement des mtaux lourds, des pesticides et des hydrocarbures. Les rejets doivent tre progressivement supprims sur vingt ans. Cette liste sera revue en 2011 (article 16). Votre rapporteur souhaite que cette rglementation prenne en compte le nouvel enjeu des perturbateurs endocriniens.
(4) Lenjeu des tests OCDE

Lun des points centraux est donc ladoption par lOCDE de tests valids permettant de dtecter les perturbateurs endocriniens. Ce point est dautant plus important quaujourdhui plusieurs publications acadmiques reconnues par leurs pairs ne sont pas prises en compte par les agences et organismes internationaux de rglementation car elles ne respectent pas les critres de qualit dfinis dans le cadre de lOCDE. LOCDE a lanc une action sur les perturbateurs endocriniens ds 1996 pour laborer les nouvelles lignes directrices pour les essais et rviser les existantes. Le principal dfaut de ces procdures est leur extrme longueur. Jean-Pierre Cravedi indiquait votre rapporteur que le processus pouvait mettre une vingtaine dannes comprenant la recherche et dveloppement, les tapes de validation et dexamen par les experts et les acceptations rglementaires au niveau de lOCDE et de lUnion Europenne. Par exemple, en matire de dtection des effets dltres sur la reproduction et le dveloppement, lOCDE a valid six lignes directrices diffrentes. En matire de perturbateurs endocriniens, un dispositif a t soumis en 2002 :

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De nombreux points lis aux spcificits des perturbateurs endocriniens restent en discussion : les courbes dose-rponse, limpact des mlanges qui pose la question de ladaptation des protocoles standards. Le processus didentification dun perturbateur endocrinien est en effet rellement complexe comme le montre le schma gnral ci-dessous pour lhomme ou des animaux :

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Un autre arbre de dcision prsent votre rapporteur, relatif aux produits phytopharmaceutiques, permet de mieux comprendre le processus et notamment les enjeux rglementaires et politiques du mode de classement dune molcule potentiellement dangereuse pour lhomme :

Dans tous les cas, ladoption de tests reconnus est un point fondamental. Il permettra de faire voluer la lgislation europenne en la matire et de prendre pleinement en compte lenjeu des perturbateurs endocriniens pour la sant et lenvironnement par les agences comptentes. A Bruxelles, les interlocuteurs de votre rapporteur taient en attente du rapport du Pr Kortenkamp lautomne qui doit permettre la Commission de proposer des mesures en la matire dici 2013. Votre rapporteur ne peut quencourager la Commission avancer dans ce domaine et le Gouvernement franais apporter une attention particulire au bon droulement des tapes de la procdure en cours. 3. Poursuivre une dmarche de moyen et long terme Les problmes poss par les perturbateurs endocriniens sinscrivent donc dans le moyen et le long terme. a) La ncessit dun largissement Les recherches doivent faire lobjet dun double largissement concernant les cibles et les produits.

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Aujourdhui, le sujet des perturbateurs endocriniens reste largement focalis sur les problmes de reproduction et certains cancers. Un nombre limit dtudes a port sur les autres aspects. Votre rapporteur propose donc dlargir le spectre dinvestigation lensemble du systme endocrinien pour lequel on ne dispose que de peu de donnes. On remarque aussi une focalisation sur quelques substances, par exemple le Bisphnol A ou certains phtalates. Dautres sont peu tudies et rfrences rendant difficile toute dcision publique leur sujet. Ds lors, il conviendrait dinciter les parties prenantes investiguer un nombre plus large de substances pour permettre ladoption dune rglementation adapte. b) La ncessit dun suivi politique et sanitaire Votre rapporteur est ensuite frapp par la ncessit dinscrire le suivi public de cette question dans le temps long. Pour lui, ce premier rapport de lOPECST sur les perturbateurs endocriniens est un rapport dtape qui en appellera dautres, comme dans le domaine de lnergie nuclaire o la vigilance du Parlement a t appele se manifester de trs nombreuses reprises. Aujourdhui, toutes les donnes ne sont pas disponibles. De nombreux travaux dexpertises sont attendus pour les mois ou les annes venir. Dans le futur galement la lgislation nationale et europenne sera amene voluer pour prendre en compte les nouvelles donnes et valuations. Il sera donc ncessaire de rester attentif sur ces sujets et de veiller lvolution de cette problmatique. Au-del du Parlement, les informations recueillies doivent inciter sinscrire dans un suivi sanitaire adapt. En termes de recherche, la France et des pays trangers se sont engags dans le suivi de cohortes de naissance. Par nature, ces travaux donneront des rsultats dans de trs nombreuses annes. Au-del plusieurs dispositifs doivent permettre de garder en mmoire des lments dexposition des populations afin dviter les biais des valuations rtrospectives qui rendent souvent impossible toute preuve de limplication dune substance donne de nombreuses annes plus tard. A cet gard, la mise en place de registres pour lutilisation de pesticides est la bienvenue. Dans lindustrie chimique, le suivi mdical des travailleurs est trs important. Votre rapporteur voudrait ici citer comme exemple le programme Medixis (Medical exposure information system) dvelopp par lentreprise Solvay.

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Il vise intgrer pour chaque personnel les donnes relatives la mdecine du travail et lhygine industrielle. Le recueil de ces informations permettra une exploitation pidmiologique. Il permettra aussi de constituer un carnet dexposition de chaque travailleur pour dfinir un profil dexposition tout au long de la vie professionnelle et pour garder la trace des expositions dun individu quelle que soit sa carrire professionnelle ultrieure.
B. PRVENIR

En matire de perturbateurs endocriniens, on peut affirmer quil ne sera pas possible ni rapidement ni moyen terme de disposer de certitudes scientifiques absolues. Votre rapporteur estime donc quil convient de se prononcer dans la limite des connaissances acquises qui sont suffisantes pour chercher limiter lexposition des personnes les plus risque. 1. Une exposition gnralise a) Une imprgnation gnrale de la population Limprgnation de la population certains produits chimiques est susceptible de poser question. Aux tats-Unis, on retrouverait du Bisphnol A dans les urines de 92,6 % de la population avec des concentrations plus importantes chez les femmes que chez les hommes, les prmaturs que les autres enfants (dun

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facteur 8), les faibles revenus que les hauts. On en trouverait galement dans le sang, le cordon ombilical et le placenta. En matire de phtalates, 97 % de la population amricaine en aurait dans ses urines et ils seraient systmatiquement prsents dans le lait maternel au Danemark et en Finlande. Cette situation est le rsultat du mode de vie et de consommation ainsi que des produits utiliss chaque jour dans notre quotidien. Cest une exposition involontaire, subie et trs difficilement matrisable. b) Lenfant et la femme allaitante exposs au Bisphnol A Lexposition du jeune enfant et de la femme allaitante au Bisphnol A est assez bien connue aujourdhui en raison des nombreux travaux qui ont t effectus sur la question et qui ont abouti au retrait des biberons en contenant. Ainsi, il a pu tre dmontr que les biberons pouvaient relcher une quantit non ngligeable de Bisphnol A lorsquils taient chauffs, ce phnomne saccroissant avec le vieillissement du plastique, notamment du fait de laction de dtergents lors du lavage (en g/l) :

Cit par F. Chast, 2011.

Ces rsultats faisaient craindre une surexposition des nourrissons salimentant uniquement par ce mode. Les autorits de plusieurs pays, puis europennes ont dcid de supprimer ces biberons.

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Mais loccasion de ce dbat, est passe largement inaperue la donne selon laquelle, le lait maternel contenait du Bisphnol A dans des proportions assez proches :

Cit par F. Chast, 2011

Lors de leur audition, Mmes Simone Puiseux-Dao, Marie-Chantal Canivenc et M. Marc Edery ont eux aussi soulign cette imprgnation et ont compar les donnes disponibles sur les diffrents types de lait lintention des jeunes enfants (en g/l) :
Types de lait Phyto-oestrognes BPA Phtalate (DEHP)

Maternel occidental Maternel asiatique Vache Soja Maternis

1,4 2,8 8 14 2,1 3,2 20 50 -

0,62 2 13 10 50

50 300 0 155 6,9

Il est bien vident que ces donnes suscitent des interrogations. Sil ntait sans doute pas vain de proposer la disparition des biberons contenant du Bisphnol A, cette mesure nest clairement pas suffisante pour atteindre lobjectif de protection durant la priode prinatale. 2. Informer les consommateurs, minimiser lexposition prinatale a) Minimiser lexposition prinatale Si lexposition de la population est gnralise, cest que certaines substances rpertories pour tre des perturbateurs endocriniens se retrouvent dans les produits les plus courants : les emballages alimentaires, lalimentation elle-mme, les produits cosmtiques Or, ce stade, les donnes scientifiques et la lgislation ne permettent pas de prendre une mesure dinterdiction gnrale et absolue pour le grand

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public de produits qui ne sont pas classs comme cancrignes, mutagnes ou reprotoxiques pour lhomme ou pour lanimal (cat. 1 & 2). Une telle mesure napparat pas non plus ncessaire pour toute la population et tous leurs usages. Leur effet nest pas suffisamment dmontr chez ladulte. Donc, le soupon qui peut peser sur eux incite la prudence pour les populations sensibles : les femmes enceintes, les jeunes enfants, mais aussi sans doute certaines personnes fragiles ou ayant des prdispositions particulires (cancers hormono-dpendants). Elles peuvent tre exposes ces produits de catgorie 3 sans le savoir et sans le vouloir. Elles sexposent un risque quil vaudrait mieux minimiser. Dans la situation dincertitude dans laquelle nous nous trouvons vis-vis de substances prsentes dans un grand nombre de produits de la vie quotidienne, lattitude logique serait de pouvoir diminuer lexposition des populations les plus risque, sans prendre une mesure disproportionne dinterdiction qui ne serait pas justifie pour le reste de la population. Votre rapporteur propose donc dinformer les consommateurs par un tiquetage appropri. b) Informer et tiqueter Andr Cicollela du Rseau environnement et sant (RES) a indiqu votre rapporteur que lon pouvait trouver 46 g de BPA dans une bote de conserve de saucisses aux lentilles, 6 g dans une cannette dune clbre boisson gazeuse lorange ou 77 g/kg dans des soupes en conserve posant directement la question du respect des doses journalires acceptables. Face ce problme, la seule solution est la mise en place dune information des consommateurs pour quils puissent choisir ventuellement des produits de substitution ne contenant pas de Bisphnol A ou, plus gnralement, de perturbateurs endocriniens. Certaines indications sont dores et dj disponibles mais elles sont trs peu comprhensibles pour le non professionnel quil sagisse de la dnomination du produit chimique ou dun numro inclus dans un triangle comme pour les plastiques. Une premire solution serait dajouter une mention supplmentaire dans la liste de ce que contient le produit mais elle restera trs peu visible et peu perue par le grand public non averti. Une seconde solution serait une mention crite sur ltiquette ou lemballage comme la mention relative aux sulfites sur les bouteilles de vins. On pourrait alors envisager une phrase du type Contient du Bisphnol A ou Contient des perturbateurs endocriniens . Un tel avertissement serait-il explicite ? Serait-il suffisant ?

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Votre rapporteur propose de sinspirer de ce qui a t fait pour le tabac et pour lalcool, deux substances que doivent viter les femmes enceintes ou souhaitant concevoir en raison de leurs effets connus sur le ftus et lenfant allait. Pour lalcool, cest finalement un pictogramme trs explicite qui a t retenu pour indiquer sans ambigut quune femme enceinte ne devait pas en boire et signaler ainsi plus particulirement les boissons faible dose dalcool qui peuvent parfois tre perues comme nen contenant pas (bire, cidre). Ce pictogramme plus gnral pourrait dailleurs remplacer le pictogramme strictement dvolu lalcool. La faveur de votre rapporteur va au type de pictogramme cidessous qui a fait lobjet dune valuation par lInstitut national de prvention et dducation pour la sant (INPES) pour linformation des femmes enceintes ou en ge de procrer vis--vis des substances reprotoxiques contenues dans les produits pour le grand public :

Ce pictogramme devrait avoir pour impact dinciter les femmes concernes viter ces produits et les industriels proposer des produits de substitution. Lune des difficults sera bien videmment de dfinir sur quels produits lapposer. Cela pourrait faire lobjet de propositions de lANSES dans le cadre des valuations en cours. Il conviendra, enfin, de sassurer de la compatibilit de cet tiquetage avec la lgislation europenne. 3. Protger lenvironnement et lhomme Si les effets sur lhomme de certaines substances suspectes tre des perturbateurs endocriniens sont encore soumis dbat, les effets sur lenvironnement, tout particulirement le milieu aquatique sont clairement tablis. Lobjectif est donc de rduire les missions. Plusieurs plans gouvernementaux sont dores et dj mis en uvre. a) Des plans gouvernementaux Le plan PCB et le plan Ecophyto 2018 visent traiter les pollutions industrielles et agricoles. Le plan PCB (polychlorobiphenyles) Il a t mis en place en 2008. Il vise intensifier la rduction des rejets de PCB, damliorer les connaissances scientifiques sur le devenir des PCB dans les milieux aquatiques pour grer la pollution, renforcer le contrle

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des poissons destins la consommation, identifier les imprgnations des consommateurs et accompagner les pcheurs impacts par la pollution. Ecophyto 2018 A la suite du Grenelle de lenvironnement, il a t dcid de mettre en place le plan Ecophyto 2018 qui a pour principal objectif de diminuer de 50 % lusage des pesticides dans lagriculture dici cette date. Peu de rsultats sont encore disponibles dautant quil tait ncessaire dlaborer des indicateurs pertinents. Le ministre de lagriculture a retenu le NODU ou nombre de doses units, qui rapporte la quantit vendue de chaque substance active une dose unit qui lui est propre et permet dapprcier lintensit des traitements indpendamment dventuelles substitutions. Lun des aspects les plus significatifs pour ce rapport est lvolution de lusage des produits pesticides les plus dangereux. Les substances classes CMR 1 ou 2 connaissent une baisse de 82% entre 2008 et 2009. Cette diminution est explique par le retrait des prparations contenant des substances actives proccupantes et par la non inscription sur la liste communautaire, en loccurrence les substances fongicides Carbendazime et Dinocap. En effet, en janvier 2008, le ministre a dcid le retrait de 30 substances considres comme les plus dangereuses et qui entraient dans prs de 1 500 prparations commerciales.

Source : Ministre de lagriculture

Cette volution nest pas flagrante pour les autres catgories de toxiques. Les substances classes trs toxiques ou toxiques (T+ ou T) nont pas beaucoup rgress. La classification de toxicit a volu entre 2008 et 2009 : 22 substances supplmentaires ont t considres comme toxiques.

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Ainsi, mme si 11 substances classes T ou T+ ont t concernes par le retrait de prparations, la modification de la liste des substances classes a masqu, de fait, leffet du retrait des prparations. b) Les rejets des mdicaments dans lenvironnement Le plan national de rsidus mdicamenteux Laction 11 du Plan national sant et environnement (PNSE) 20042008 visait limiter les pollutions des eaux et des sols dues aux pesticides, aux mdicaments et aux perturbateurs endocriniens. Dans ce cadre a notamment t signe une convention entre la Direction Gnrale de la Sant (DGS) et lAFSSA puis lAFSSAPS pour tablir une liste de substances pertinentes analyser dans les eaux destines la consommation humaine (EDCH). La liste initiale de 210 molcules a t affine pour aboutir 41 molcules prioritaires, 11 mtabolites auxquels sajoute la cafine. Le second PNSE doit aboutir llaboration dun plan national et interministriel sur les rsidus de mdicaments dans leau. Il est en cours dlaboration. Lavis de lAcadmie Nationale de Pharmacie Jean-Marie Haguenoer a prsent votre rapporteur les principales conclusions de lAcadmie Nationale de Pharmacie en la matire. Le premier axe consiste limiter et contrler les rejets dans les effluents en optimisant la fabrication (meilleure gestion des sites de production et adoption de mdicaments biodgradables), envisager le traitement in situ des dchets sur les sites de pollution potentiellement importante (usines, hpitaux), optimiser les stations dpuration pour quelles amliorent les taux dabattement des rsidus mdicamenteux et des perturbateurs endocriniens. Le second groupe de recommandations a trait lvaluation des risques. Il sagirait de dvelopper des programmes de recherche pour mesurer les consquences de ces pollutions et de prendre en compte leur caractre multiple en dveloppant des tests globaux de toxicit. Enfin, lAcadmie Nationale de Pharmacie proposait de dvelopper les actions de formation et dducation pour prparer les tudiants en chimie cette question et sensibiliser le public. Les propositions du Conseil gnral de lenvironnement et du dveloppement durable Dans son rapport de novembre 2010, le CGEDD formulait plusieurs propositions pour matriser limpact des rsidus mdicamenteux sur lenvironnement.

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Un premier groupe de propositions traite des moyens de diminuer les rejets dans lenvironnement. A bien des gards, cette prise de conscience et lensemble des mesures quelle implique, si elle est en cours, est nanmoins loin dtre acheve. Car cest bien tout dabord dune diminution gnrale de la consommation de mdicaments humains et vtrinaires dont il sagit. Cette dmarche est ncessairement complexe et longue mais raliste compte tenu du niveau relatif de surconsommation des Franais par rapport leurs voisins europens. Une fois le mdicament prescrit ou consomm, il faut en traiter les rejets. Le CGEDD formule plusieurs suggestions comme la cration dun Cyclamed vtrinaire et lamlioration du traitement des dchets hospitaliers. A cet gard, il remarque quavant de vouloir mettre en place des stations dpuration spcifiques aux hpitaux, il serait dj utile que le traitement des dchets fasse lobjet dune vritable vrification de la part des autorits de tutelle. Il semble quaujourdhui, laudit dvaluation dun hpital se contente de vrifier lexistence dune procdure crite sans sinquiter de son application Concernant plus particulirement les antibiotiques vtrinaires, le CGEDD relve que la quasi-totalit reste utilise dans llevage, pour une masse totale de matire active qui serait quasiment identique celle utilise chez lhomme. Afin dabandonner un usage systmatis, similaire aux produits phytosanitaires, les auteurs prnent une approche raisonne et une augmentation de la technicit des levages. Ils demandent que soit mis fin la vente sans prescription de certaines antibiotiques destination des volailles et qui, si elles ciblent des parasites intestinaux, peuvent aussi tre des promoteurs de croissance. Le CGEDD formule galement de fortes recommandations relatives la modification de la rglementation europenne pour introduire les impacts environnementaux lors des AMM : La premire proposition est relative la mise en place dune relle valuation du risque environnemental dans les dossiers dAMM des mdicaments, mais aussi dans la rglementation des produits cosmtiques. Or, comme le soulignent les auteurs du rapport, il est indispensable de disposer des donnes relatives au devenir et au comportement de la molcule et de ses mtabolites et leurs effets sur la faune et la flore. Il convient ensuite dorganiser le rattrapage progressif de ces connaissances sur les mdicaments dj mis sur le march. La mise en uvre de cette proposition relve du droit communautaire mais les auteurs envisagent, au plan national, la cration dune redevance sur la commercialisation des molcules, sur la base du principe pollueur-payeur, pour financer des tudes ncessaires.

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La troisime proposition est de rendre public les informations environnementales contenues dans le dossier dAMM. Il est propos dintgrer lenvironnement dans le rapport bnfice-risque servant de fondement la dcision dAMM. Cette nouvelle prise en compte de lenvironnement devrait conduire recruter des cotoxicologues dans les agences de rgulation et dans les commissions dAMM. Cest dores et dj le cas pour les mdicaments vtrinaires. Ils proposent, enfin, de crer un programme national de recherche sur les rsidus des produits pharmaceutiques dans lenvironnement et un suivi rgulier des milieux aquatiques et des eaux de consommation. * Pour votre rapporteur, les priorits vont aux mesures prventives permettant : - de limiter les rejets dans lenvironnement, - et de faire entrer la protection de lenvironnement et le concept de perturbateur endocrinien dans le processus de dcision. Le traitement des eaux est galement un objectif important compte tenu de limpact avr des rejets sur lenvironnement. Pour cela, compte tenu des cots levs supplmentaires de traitement, il serait souhaitable : des dispositifs

- de disposer dun inventaire des points noirs traiter prioritairement, - et de pouvoir sappuyer sur des valuations scientifiques priorisant les substances liminer.
C. INTERDIRE

Aprs savoir et prvenir, le troisime pilier de la dmarche propose par votre rapporteur est dinterdire. Cette dmarche nest pas, en soi, nouvelle. Elle sinscrit dans la philosophie de la rglementation europenne en vigueur, notamment celle relative aux produits chimiques, qui, en fonction de la dangerosit des substances, soit les interdit, soit les autorise sous condition, soit permet un libre usage. Ainsi, comme cela a t plusieurs fois rappel, les perturbateurs endocriniens effet cancrogne, mutagne et reprotoxique certain chez lhomme ou lanimal sont dores et dj interdits pour le public et svrement rglements.

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Dautre part, nombre de substances classes en catgorie 3 et sur lesquelles un dbat existe quant leurs effets sont dores et dj interdites pour un certain nombre dusages destination des femmes enceintes et des jeunes enfants que ce soit via lalimentation (cas des biberons), les produits de toilette ou les jouets. Le dbat sur linterdiction porte en ralit sur les produits qui ne sont pas encore concerns par ces mesures. Faut-il aller plus loin et comment ? 1. Les principes dune interdiction raisonne Pour votre rapporteur, une interdiction gnrale et absolue des perturbateurs endocriniens, comme certains le demandent, naurait pas de fondement rationnel. Il propose donc une dmarche, plus complexe mais permettant dallier sant, mode de vie et ralit conomique et industrielle. Elle est fonde sur trois critres, dangerosit gale. a) Raisonner par produit et non par famille Il convient tout dabord de raisonner par produit et non par famille. La dnomination de perturbateurs endocriniens est trop vaste, par le nombre de molcules concernes comme par la palette de leurs effets, pour servir de support une interdiction gnrale. Aborder linterdiction par familles plus restreintes, comme les phtalates , les bisphnols , les perfluors , les polybroms nest gure plus logique car dimportantes diffrences existent au sein de chacune delles. Tous les produits nont pas les mmes usages et les mmes effets. Surtout, nous ne disposons pas de donnes scientifiques permettant de justifier une mesure dinterdiction sur chaque substance. b) Raisonner par exposition et usage Un deuxime critre dans les mesures dinterdiction doit tre la prise en compte des expositions et des usages. Si les produits CMR sont interdits pour le grand public, ils peuvent tre utiliss ou fabriqus dans certaines conditions trs prcises par des professionnels lorsquune protection et une surveillance adaptes sont assures. De mme, il ne serait gure logique dinterdire totalement une substance comme le Bisphnol A dans tous ses usages, lutiliser pour les pare-chocs de voiture ne prsente pas le mme risque que dans la composition dun biberon ou dans le revtement dune canette ou dune bote de conserve. Le contact nest pas ncessairement suffisant pour caractriser une exposition. Lexemple du Bisphnol A dmontre que lusure ou

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lendommagement du matriau ou la temprature ont une influence importante. Nanmoins, pour certaines populations ou certains usages, des mesures de prcaution plus strictes peuvent tre prises : cest le cas des enfants en bas ge o on cherche exclure tout ce qui peut tre port la bouche par exemple. c) Assurer une substitution soutenable et sre Le troisime critre qui peut tre retenu est la progressivit de la substitution. Beaucoup dinterlocuteurs ont indiqu votre rapporteur quil fallait prendre garde interdire un produit avant davoir valu la solution de substitution aussi bien dun point de vue sanitaire que dun point de vue conomique. Un risque connu est plus facilement matrisable quun risque nouveau et inconnu. Ce principe ne doit pas encourager limmobilisme mais redoubler deffort pour trouver les solutions adaptes. Il ny aura donc pas de Grand Soir de linterdiction des perturbateurs endocriniens, mais une identification et une substitution progressive. Cest dailleurs lesprit mme de la directive REACH qui, par lenregistrement progressif et les dispositifs dautorisation et de restriction, organise une forme de collaboration avec les industriels pour trier les diffrentes molcules. Un tiquetage spcifique aux perturbateurs endocriniens pour les consommateurs serait aussi de nature favoriser une substitution progressive. 2. Acclrer la disparition de certaines molcules Dans ce cadre, votre rapporteur est favorable la disparition de certaines molcules, soit que lon puisse les substituer, soit quil convienne dviter spcifiquement lexposition prinatale. a) Les phtalates chanes courtes Les lments recueillis par votre rapporteur le conduisent penser quil serait possible et souhaitable dacclrer le retrait du march de certains phtalates. Daprs les informations transmises par les fabricants, il convient de distinguer deux grandes familles de phtalates, ceux chane courte et ceux chane longue qui se distinguent donc par leurs caractristiques atomiques. Les phtalates chane courte se dissocieraient plus facilement de leurs matriaux et pntreraient plus aisment lorganisme.

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A ces donnes sajoute le fait que la substitution est dores et dj trs engage depuis une dizaine dannes en Europe. :

En outre, les prix des diffrents produits ne rendent pas trop complexe ce processus : Plastifiants DEHP DINP DIDP DINCH DEHA DEHT trmellitates Mesamoll polymriques phosphates Prix /t 1650 1750 1750 2200 2100 2100 2800 2300 2700 - 3000 3200 - 3800
Source : Solvay, 2011

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Plus particulirement, votre rapporteur souhaite que des alternatives lusage mdical du DEHP soient de nouveau envisages. Lexposition des publics risque loccasion dune hospitalisation peut tre importante ce perturbateur endocrinien. Un prmatur hospitalis serait surexpos au DEHP via les tubulures et diffrentes poches plastiques. Il semble tout fait possible de le conserver, si ncessaire, pour les publics sans risque mais de renoncer son usage pour les femmes enceintes, allaitantes, les nouveaux ns et jeunes enfants et, sans doute, les personnes atteintes ou en rmission de cancers hormono-dpendants. b) Retenir lobjectif dinterdire la prsence de PE dans les produits spcifiquement destins aux jeunes enfants et aux femmes enceintes Plus gnralement, votre rapporteur souhaite que les produits perturbateurs endocriniens soient exclus des produits usage prinatal, cest--dire tous les produits spcifiquement destins aux femmes enceintes et aux jeunes enfants jusqu trois enfants. On sait que la priode prinatale est particulirement vulnrable parce que lorganisme est en formation et que le ftus et le jeune enfant nont pas les mmes capacits dlimination quun adulte. Beaucoup dtudes laissent penser que dans cette priode de la vie, la dose peut tre moins importante que le moment o elle est absorbe et que ces consquences peuvent tre dramatiques, y compris sur plusieurs gnrations. Ds lors, par prcaution, il ne parat pas disproportionn de proposer dliminer tout perturbateur endocrinien des produits destins aux bbs et femmes enceintes et, par ltiquetage, de permettre aux mres dviter pour elles-mmes et pour leurs enfants des produits dusage courant qui pourraient prsenter un risque dans ltat des connaissances prsentes. c) Une action inscrire dans un cadre europen Comme lavait dj soulign notre collgue, le snateur Grard Driot, dans son rapport sur la proposition de loi visant interdire le Bisphnol A dans les plastiques alimentaires, la compatibilit dun dispositif dinterdiction avec le droit communautaire est limite. Le principe de libre circulation des marchandises soppose toute interdiction qui aurait un objectif protectionniste. En revanche, une mesure fonde sur la protection de la sant est envisageable. Plus particulirement, en ce qui concerne le principe de prcaution, celui-ci peut conduire ladoption de mesures provisoires dans lattente dune valuation plus complte du risque. Grard Driot soulignait dailleurs quune procdure rglementaire tait prvue par larticle L. 221-5 du code de la consommation et quune loi ntait pas juridiquement ncessaire. Sous ce regard, la proposition de loi prsente par notre collgue dput Yvan Lachaud visant interdire lutilisation des phtalates, des parabnes et des alkylphnols, et adopte par lAssemble Nationale le 3 mai

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dernier, apparat beaucoup trop gnrale. Dailleurs, il avait lui-mme souhait la rduire la suspension ou linterdiction de certaines substances et de certains usages destins aux jeunes enfants et aux femmes enceintes. Ces amendements, qui finalement nont pas t retenus en raison de la procdure de vote utilise, rejoignent lanalyse de votre rapporteur. Toutefois, il propose de ne pas poursuivre dans la voie de multiples lois nationales dinterdiction en fonction de substances et dusages prcis car cela pourrait conduire multiplier les textes au fur et mesure des avances scientifiques mais aussi de lactualit et des manifestations dinquitude qui laccompagnent. Non seulement, mme sil sagit de sant publique, une telle dmarche relve plutt du domaine rglementaire et nest pas ncessairement compatible avec le droit europen, mais surtout de telles dispositions auraient beaucoup plus dampleur si elles taient portes au niveau communautaire dans le cadre de la lgislation en vigueur car elles sappliqueraient lensemble du territoire de lUnion. Les parlementaires auraient donc la possibilit soit dadopter une rsolution europenne sur la base dun texte transmis au Parlement sur le sujet, soit, sans attendre une telle possibilit, de voter une rsolution dordre gnral dans le cadre de larticle 34-1 de la Constitution. Une telle rsolution pourrait avoir pour objectif dinciter le Gouvernement entamer des dmarches au niveau europen, notamment lengagement dune demande de restriction sur certains produits dans le cadre de Reach comme a pu le faire rcemment le Danemark.

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CONCLUSION
Le systme hormonal ou endocrinien est un ensemble de glandes secrtant des hormones qui sont autant de messagers chimiques transports par le sang. Elles contrlent les fonctions essentielles de lorganisme comme la croissance et le dveloppement, la reproduction mais aussi la rgulation du mtabolisme. Depuis quelques dizaines dannes, on a dcouvert que des substances chimiques, naturelles ou artificielles, trangres lorganisme pouvaient perturber le fonctionnement du systme hormonal et induire des effets dltres aussi bien court qu long terme sur un individu ou sa descendance. Ces substances sont regroupes sous le vocable gnral de perturbateurs endocriniens. La perturbation endocrinienne est un mcanisme daction qui induit un dsquilibre de lhomostasie. Les cibles comme les effets sont multiples.

I.

UNE MULTIPLICATION DE MALADIES ENVIRONNEMENTALES

On constate, dans les pays occidentaux, une multiplication des maladies dorigine environnementale, cest--dire lies au mode de vie, essentiellement certains cancers, des troubles de la fertilit et des malformations du tractus urognital dans la descendance. Laugmentation de lincidence de certains cancers apparat proccupante. En France, le taux dincidence de tous les cancers a augment de 35 et 43 % respectivement chez les hommes et les femmes depuis 1980 (source Inserm). Les perturbateurs endocriniens pourraient tre impliqus dans la survenue des cancers hormono-dpendants. Chez lhomme, il sagit, principalement des cancers de la prostate qui ont t multiplis par quatre depuis 1975. Chez la femme, le cancer du sein a vu son incidence doubler depuis 1980. Les maladies mtaboliques, telles que lobsit, sont galement en croissance trs rapide et pourraient toucher 25 30 % de la population dans nombre de pays. Un autre sujet de proccupation est la possible dgradation de la fertilit humaine. Depuis 1992 et les travaux publis par les danois Niels-Erik Skakkebaek et Elisabeth Carlsen, un consensus sest progressivement tabli dans la communaut scientifique pour estimer que, depuis 1950, le nombre de spermatozodes avait t divis par prs de deux. Plus encore, les chercheurs danois ont mis lhypothse dun syndrome de dysgnsie testiculaire, liant baisse de la qualit du sperme, augmentation des cryptorchidies et hypospadias, et augmentation du cancer du testicule. Dautres donnes, comme la diminution de lge de la pubert, tendent faire penser que le systme gnital fminin serait galement perturb.

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Ces donnes restent dbattues. Il est difficile dobtenir des lments fiables sur la qualit du sperme et sur la cryptorchidie qui est soumise un biais de diagnostic. Pour lhypospadias (i.e. deux malformations gnitales correspondant respectivement la non-descente dun ou des testicule(s) et au fait que lurtre ne dbouche pas lextrmit du pnis), les rsultats sont difficiles dinterprtation. En revanche, en France, comme dans dautres pays, le cancer du testicule est en nette augmentation de 2,5 % par an depuis 1980 (source Invs).

II. LE RLE DES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS Ces volutions inquitantes conduisent sinterroger sur le rle que jouent les perturbateurs endocriniens, comme un faisceau de rsultats scientifiques le laisse supposer. En effet, limpact de perturbateurs endocriniens sur la faune sauvage a t dmontr plusieurs reprises. Les graves consquences du DDT et du DDE, deux pesticides organochlors, des PCB, dhormones artificielles, des peintures de bateau base de TBT ou de mdicaments ont t observes. Plusieurs de ces substances sont dores et dj interdites ce qui a permis aux populations animales de se reconstituer et ainsi de confirmer le lien de cause effet. Leur systme reproducteur tait souvent atteint en raison de sa fminisation (alligators, ours polaires, panthres, poissons), ou de sa masculinisation (gastropodes). Ces animaux sauvages ont t victimes de ces polluants soit parce quils se sont concentrs dans leur organisme de prdateur, soit parce quils sont en contact permanent avec la pollution (milieu aquatique). Limpact de la pollution des milieux aquatiques la sortie des stations dpuration, dans certaines rivires ou estuaires est rellement proccupant, des pourcentages importants de poissons pouvant tre victimes dintersexualit. Les hormones artificielles et les perturbateurs effet strognique en sont la cause principale mais les eaux contiennent aussi dautres substances comme des rsidus mdicamenteux. Si les effets sur lhomme de cette pollution sont mal connus mais demeurent vraisemblablement limits, compte tenu de la dilution des eaux et des traitements de potabilisation. Reste que les stations npurent pas assez ces produits et que certaines sources de pollution, comme les hpitaux, sont insuffisamment traites. Un rcent rapport du Conseil gnral de lenvironnement et du dveloppement durable (CGEDD) soulignait dailleurs les dficiences du systme, les mdicaments tant les seules substances chimiques ne pas tre rellement soumises une valuation de leurs consquences environnementales. Par ailleurs, plusieurs dcouvertes en laboratoire ont mis en vidence les proprits de perturbation endocrinienne de substances, comme le Bisphnol A, chez les rongeurs o ils peuvent faciliter linitiation

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de cancers ou tre reprotoxiques. Ces publications universitaires posent la question de leur ventuelle transposition chez lhomme. Elle est imparfaite car de relles diffrences existent dans le fonctionnement des organismes mais les rongeurs restent une rfrence indispensable en raison des similitudes et des facilits dutilisation (levage, nombre de gnration, effectifs statistiquement significatifs). Ces similitudes sont dailleurs la base de toutes les tudes dhomologation. Pour souhaitables quelles seraient, les tudes sur des mammifres de plus grande taille croissance plus lente ou chez les primates sont souvent trop coteuses et difficiles organiser. Grce aux travaux sur les rongeurs, notamment dans le domaine de la reproduction, une documentation consquente est disponible et a fait lobjet dune revue gnrale par lInserm la demande du Gouvernement. Le Bisphnol A et les phtalates sont les plus tudis. Les rsultats les plus significatifs sont retrouvs avec le Bisphnol A des doses potentiellement infrieures la dose journalire acceptable (DJA), notamment sil est ingr par des femelles gestantes. Concernant les phtalates, les effets apparatraient des niveaux dexposition plus levs mais qui, de ce fait, attirent lattention sur les surexpositions dorigines mdicales, notamment chez les nouveau-ns. LInserm estime, en revanche, que les effets nocifs causs par les polybroms retardateurs de flamme, les composs perfluors et les parabnes restent peu dmontrs en matire de reproduction. Deux substances utilises dans le pass sont des exemples chez lhomme. Il sagit du diethylstilbestrol (DES), commercialis en France sous le nom de Distilbne, et de la chlordcone dans les Antilles. Ces deux produits sont aujourdhui interdits. La chlordcone est la cause dune pollution des sols et des eaux qui persistera dans le long terme avec ses consquences en matire de sant publique, notamment sur le cancer de la prostate. Le Distilbne a, lui, t prescrit aux femmes enceintes, en France jusquen 1977, et a entran de nombreux cas de graves malformations et de maladies rares chez leur descendance de 1re et dsormais de 2me gnration. 200 000 femmes et 160 000 enfants de 1re gnration sont concerns. Ayant un effet strognique, le Distilbne apparat comme pouvant servir de rfrence par analogie aux autres perturbateurs endocriniens agissant dans le mme registre, notamment le Bisphnol A. Si cette similitude ne doit pas tre exagre, elle est considre srieusement. Cest en 1991, lors de la confrence de Wingspread, quun groupe dune vingtaine de chercheurs, sous la houlette de Tho Colborn, a pris conscience que ces phnomnes pouvaient tre mis en parallle et regroups sous le vocable de perturbateurs endocriniens. Toujours dbattue en raison de son caractre multi facettes, cette notion fait aujourdhui rfrence et mobilise les chercheurs au niveau international. En effet, elle met en cause les fondements de la toxicologie moderne tablis par Paracelse, selon lequel il existe un lien entre la dose et leffet dun poison. Cet acquis scientifique fonde dailleurs toute la rglementation des produits chimiques pour protger travailleurs et grand public en dfinissant une dose dexposition sans effet tout

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au long de la vie ou dose journalire acceptable (DJA). Mais les perturbateurs endocriniens semblent ne pas pouvoir tre apprhends travers ce seul prisme. Des effets sont constats faible dose, le perturbateur agissant comme une clef dans une serrure. La rponse peut aussi tre non linaire : forte faible dose, faible forte dose. Le mlange de plusieurs substances est susceptible daller au-del dune simple additivit en entranant des effets de synergie ou de potentialisation. En outre, les organismes peuvent tre nettement plus sensibles des priodes prcises de leur vie, notamment au cours de la vie intra-utrine. Ce nest alors plus la dose qui fait le poison mais le moment. Enfin, des effets transgnrationnels ont t dmontrs donnant corps lide de maladies induites par une exposition ftale mais se dclenchant plus tard chez lenfant ou ladulte. III. LE TEMPS DE LACTION Robert Barouki, Bernard Jgou et Alfred Spira rsumaient ainsi ltat actuel de la question des perturbateurs endocriniens dans la prface de lexpertise collective de lI.N.S.E.R.M. sur la reproduction et lenvironnement : La comprhension fine des mcanismes mis en jeu et lobtention de preuves de causalit formelles chez lhomme reprsentent un travail considrable, qui ne pourra pas aboutir prochainement. Nanmoins, si ces objectifs demeurent essentiels et prioritaires, cela nempche pas denvisager demble des pistes daction. [] Lapplication du principe de prcaution devrait tre possible partir du moment o la suspicion fonde sur des donnes scientifiques impose dagir pour supprimer ou rduire des effets graves ou irrversibles sur la sant, du fait dexpositions non obligatoires. Mme si la complexit scientifique, le degr dincertitude ou lignorance ne permettent pas de comprendre tous les mcanismes daction, il ne faut pas attendre la preuve de la causalit et la comprhension de ces mcanismes pour protger la sant des populations et mettre en place la production de substances de substitution . Votre rapporteur partage cette analyse. Lensemble de ces donnes mettant en vidence les dangers et les risques des perturbateurs endocriniens pour lenvironnement et la sant humaine sont suffisamment nombreuses et prcises pour inciter laction. Il convient de dvelopper une politique volutive de protection de lenvironnement et des populations en fonction des rsultats scientifiques. Votre rapporteur propose de se fonder sur trois piliers : savoir, prvenir, interdire. Accrotre les connaissances disponibles est une priorit. Au niveau europen, comme au niveau franais, dimportants moyens sont dores et

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dj consacrs cet objectif travers le plan daction du Ministre de la sant, le programme national de recherche sur les perturbateurs endocriniens, lAgence nationale de la recherche et, plus rcemment, travers la cohorte ELFE et les investissements davenir. Mais ce foisonnement nest pas pour autant une stratgie. Cest pourquoi, votre rapporteur appelle de ces vux une coordination plus approfondie de leffort de recherche en fonction dune stratgie dfinie en interministriel. Il suggre galement dy associer le monde industriel en raison des enjeux conomiques des dcouvertes potentielles sur les matriaux, le fonctionnement du systme hormonal, les maladies et les mdicaments du futur. Un largissement des recherches est ncessaire en termes de substances et dorganes cibles. Il souhaite galement quune vritable priorit soit accorde ladoption de tests reconnus internationalement pour identifier les perturbateurs endocriniens et que soit donn un fondement plus solide aux mesures de rglementation pour la sant et lenvironnement au niveau europen. LUnion europenne dploie depuis 1999 une stratgie cohrente vis--vis des perturbateurs endocriniens travers la rglementation des produits chimiques ou phytopharmaceutiques. Si elle nest pas sans lacune, la rglementation europenne a permis dinterdire au grand public des produits avrs cancrignes, mutagnes et reprotoxiques pour lhomme et les animaux. Plus prcisment, en matire de pesticides dici 2013, dans lattente des tests ncessaires, cest linterdiction qui prvaut sauf si lexposition de lhomme est ngligeable. Dans le but de dfinir plus prcisment les perturbateurs endocriniens dans la lgislation communautaire, la Commission a demand un rapport scientifique au Pr Kortenkamp qui devrait tre disponible lautomne 2011. Au niveau franais, le Gouvernement a saisi plusieurs instances, dont lANSES, qui devraient rendre leurs conclusions dans les mois et les annes venir. Un suivi politique et parlementaire de la question restera donc ncessaire pour prendre en considration les volutions et les nouvelles connaissances. Dans lattente de ces nouvelles donnes, votre rapporteur propose que soit mise en place une dmarche de prvention. Cette politique doit tout dabord viser limiter lusage des substances incrimines, prendre en compte leur dimension de perturbateur endocrinien potentiel et rduire leur rejet dans lenvironnement. A cet gard, la bonne application des plans PCB et chophyto 2018 est importante. Votre rapporteur souhaite aussi que le problme pos par les rsidus mdicamenteux dans leau soit trait avec une plus grande attention en suivant les recommandations de lAcadmie Nationale de Pharmacie et du CGEDD.

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Rduire lexposition prinatale, cest--dire du jeune enfant et de sa mre, de la conception aux premires annes de la vie, doit devenir un objectif. Cest, en effet, la priode la plus sensible o les consquences dune exposition, mme faible, risquent dtre importantes. Pour cela, il prconise que les produits de consommation courante contenant des substances prsentant un risque lev de perturbation endocrinienne soient soumis un tiquetage particulier pour informer les mres et les inciter en utiliser dautres. Il souhaite que cette information soit visible et explicite, par exemple en retenant ce type de pictogramme, dj utilis pour lalcool. Enfin, troisime pilier, des mesures dinterdiction peuvent tre ncessaires dans le cadre de la rglementation europenne en vigueur. Celles-ci doivent tre envisages en fonction des produits, des usages, des possibilits de substitution et dune balance avantage-risque. Dans cette logique, votre rapporteur demande lacclration du retrait des phtalates chane courte dans les applications mdicales destination des femmes enceintes et jeunes enfants. De mme, il souhaite que soit adopt le principe selon lequel tous les produits qui leur sont spcifiquement destins soient exempts de perturbateurs endocriniens. Enfin, votre rapporteur souhaite que le Parlement franais ne multiplie pas les lois dinterdiction partielle dans un cadre strictement national, mais invite le Gouvernement, via une rsolution, agir au niveau europen sur lensemble du march communautaire.

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ADOPTION PAR LOFFICE

Lors de sa runion du 12 juillet 2011, lOffice parlementaire dvaluation des choix scientifiques et technologiques a examin les conclusions et les propositions du rapport sur les Perturbateurs endocriniens, le temps de la prcaution . M. Gilbert Barbier, snateur, rapporteur. Le sujet des perturbateurs endocriniens est particulirement complexe. Que ce soit sur lanimal sauvage ou de laboratoire, le rle de ces perturbateurs est bien document et identifi. Des phnomnes de fminisation sur la faune aquatique ou sur des grands prdateurs ont t constats. Des problmes de perturbation endocrinienne lis certaines substances, notamment des pesticides, sont poss depuis quelques dizaines dannes mais la question des perturbateurs endocriniens na t vritablement identifie et conceptualise dans sa globalit quil y a vingt ans, soit un dlai assez bref dans le domaine de la recherche. videmment, lune des questions centrales est la transposabilit lhomme des tudes faites sur les rongeurs ou les poissons. Or, ce sujet, il y a un manque vident de donnes. Chez lhomme, on constate une augmentation de lincidence de certains cancers hormono-dpendants, comme celui du sein ou de la prostate, mais aussi du testicule conduisant sinterroger sur le rle des perturbateurs endocriniens dans leur dclenchement. Des tudes pidmiologiques seraient ncessaires. Les donnes disponibles ont dores et dj conduit lUnion europenne prendre des mesures de restriction ou dinterdiction de certains produits dans le cadre de plusieurs dispositifs, dont le plus important et sans doute REACH pour les produits chimiques qui doivent progressivement faire lobjet dune analyse et dune dclaration pralable leur commercialisation. Ces lments conduisent, tout dabord, proposer le dveloppement de la recherche pour amliorer les connaissances. Une coordination interministrielle au niveau national dans le cadre dune stratgie raisonne serait trs utile. Au niveau europen, les perturbateurs endocriniens sont apprhends travers une stratgie cohrente. Ils sont assimils certains gards aux substances cancrignes, mutagnes et reprotoxiques (CMR). Un des objectifs prioritaire est de prendre toute la mesure de leurs effets toxicologiques et mcanistiques complexes qui remettent en cause le modle de la toxicologie

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traditionnelle, la relation entre la dose et leffet. Pour les perturbateurs endocriniens, la rponse nest pas toujours linaire et sy ajoute la question des effets des mlanges de substances. Il convient galement de prendre en considration le moment de lexposition. Un produit, par exemple, inoffensif pour un adulte peut se rvler toxique dans le cadre dune exposition intrautrine. Ce type dexposition est susceptible dinduire des cancers ou des troubles de lappareil reproducteur chez lhomme et la femme. Prvenir et informer est le second volet des propositions du rapport. Vous vous souvenez que le Parlement avait t amen interdire la prsence de Bisphnol A (BPA) dans les biberons, ce qui est une bonne chose, mais on sest aperu quil y en avait presque autant dans le lait maternel. Pour protger les nouveaux ns et les femmes enceintes, nous sommes donc confronts un problme dexposition diffuse et gnralise. Ds lors, il parat logique de chercher informer la population de la prsence de perturbateurs endocriniens dans des produits dusage courant afin den dconseiller lusage aux femmes enceintes et aux jeunes enfants. Je propose donc que soit appos sur ces produits un pictogramme similaire celui prsent sur les bouteilles dalcool (le profil dune femme enceinte barr dans un cercle rouge). Enfin, comme cela se fait dj, il faut envisager dinterdire certains produits pour certains usages, tout particulirement les usages maternels et infantiles. En revanche, une interdiction gnrale telle que prconise par la proposition de loi Lachaud vote par lAssemble nationale rcemment, ne serait ni utile ni applicable. En outre, agir par ladoption de lois nationales successives visant interdire tel produit ou tel usage apparat inadapt. Je propose plutt dintervenir au niveau europen pour demander des restrictions sur certains produits afin davoir une action sur tout le march intrieur et si ncessaire de voter une rsolution parlementaire en ce sens. Pour conclure, je dirais que ce problme de notre socit doit tre abord sans tabou mais sans affolement. M. Bruno Sido, snateur, premier vice-prsident de lOffice. Effectivement, la multiplication de lois nest pas la meilleure solution. Concernant ltiquetage, je minterroge. Ne va-t-il pas plus inquiter que rassurer ? Pratiquement est-ce une solution si aise mettre en uvre ? M. Gilbert Barbier, snateur, rapporteur. Il me semble que nous devons rpondre une exigence du public : tre pleinement inform. Or, ni les notices actuelles, ni les listes dingrdients, ni encore les mentions sur les produits du type sans ne sont faciles dinterprtation, explicites et lisibles. Un pictogramme parat rpondre cette demande. Il faut galement considrer que pour un mme produit, tous les usages ou tous les publics ne posent pas problme. On sait que pour le Distilbne, cest son absorption pendant la grossesse qui a caus des malformations sur les enfants et petits-enfants des femmes pour lesquelles il a t prescrit. De mme, le BPA est sans doute plus dangereux dans le cadre dune exposition prinatale que dans le pare-choc dune voiture. Tous les

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phtalates ne sont pas identiques et nont pas les mmes proprits, ceux chane longue semblent ne pas pouvoir passer dans lorganisme. Les parabnes sont prsents comme conservateurs dans lalimentation et les mdicaments. Ils ont t accuss de causer le cancer du sein, mais ce nest pas confirm pour linstant. Ainsi, un pictogramme indiquant que tel ou tel produit nest pas recommand pour la femme enceinte apparat comme la solution la plus adapte. M. Roland Courteau, snateur. Sera-t-il si facile de dresser la liste des produits tiqueter ? Pourra-t-on se fonder sur une relation dose-effet ? Pour lalcool, on sait que cest le travail de prvention qui est efficace mais long et coteux, tandis quun pictogramme nest pas forcment efficace mais ne cote pas dargent public M. Gilbert Barbier, snateur, rapporteur. Effectivement, le nombre des produits est potentiellement important. Il conviendra de sappuyer sur des valuations fiables. Valider un protocole reconnu didentification des perturbateurs endocriniens est une des priorits de la commission europenne. Elle a demand un rapport pour lautomne ce sujet. Il faudra aussi envisager des substitutions comme revenir au verre pour certains usages si cela est ncessaire. Dans tous les cas, nous avons un devoir dinformation du public. Jestime, enfin, que lOffice devra rester attentif ce sujet et en assurer un suivi car cest une question importante et en pleine volution. M. Bruno Sido, snateur, premier vice-prsident de lOffice. Je mets aux voix ce rapport et vous demande lautorisation de le publier.

Les conclusions du rapport de M. Gilbert Barbier sont adoptes lunanimit des membres prsents.

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ANNEXES

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ANNEXE 1 LISTE DES PERSONNES AUDITIONNEES

I. FRANCE M. Jean-Charles BOCQUET, directeur gnral Union des industries de la protection des plantes (U.I.P.P.) Pr. Philippe BOUCHARD Hpital Saint-Antoine, Unit fonctionnelle endocrinologie, diabtologie et endocrinologie de la reproduction Mme Jocelyne BOUDOT, sous-directrice Direction gnrale de la Sant Ministre de la Sant et des Solidarits, service prvention, programme de sant et gestion des risques, sous-direction de la gestion des risques des milieux M. Gilles BOULANGER, directeur technique Lyonnaise des eaux Mme Rgine BREHIER, directrice Ministre de lcologie, de lnergie, du dveloppement durable et de lamnagement du territoire Direction de la recherche et de linnovation, Commissariat gnral au Dveloppement durable Mme Marie-Chantal CANIVENC, chercheur UMR 1324 I.N.R.A.Universit de Bourgogne Pr. Franois CHAST, chef du service de Pharmacie Pharmacologie Toxicologie de lHtel-Dieu M. Andr CICOLELLA, prsident Rseau environnement sant (R.E.S.) M. Jean-Pierre CRAVEDI I.N.R.A., UMR 1331 ToxAlim Toxicologie Alimentaire Mme Huguette DECHARIAUX, toxicologue, Direction gnrale de la Sant Ministre de la Sant et des Solidarits, Sous-direction Prvention des risques lis lenvironnement et lalimentation - Bureau environnement extrieur et produits chimiques M. Marc EDERY, directeur de recherche Cyanobactries, Cyanotoxines et Environnement Institut national de la sant et de la recherche mdicale (I.N.S.E.R.M.) Mme Marie FAVET Agence nationale de scurit sanitaire de lalimentation, de lenvironnement et du travail (A.N.S.E.S.) M. Patrick FLAMMARION, directeur scientifique Office national de leau et des milieux aquatiques (O.N.E.M.A.)

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M. Jean-Paul GAUDILLIERE, directeur du Cermes 3 Institut national de la sant et de la recherche mdicale (I.N.S.E.R.M.) M. Dominique GOMBERT, directeur Agence nationale de scurit sanitaire de lalimentation, de lenvironnement et du travail (A.N.S.E.S.) Direction sant environnement travail M. Martin GUESPEREAU, directeur gnral Agence nationale de scurit sanitaire de lalimentation, de lenvironnement et du travail (A.N.S.E.S.) M. Jean-Marie HAGUENOER, prsident de la commission santenvironnement Acadmie nationale de pharmacie M. Arnaud JACQUET, directeur des affaires publiques SOLVAY France Mme Nathalie JAS, historienne I.N.R.A., Unit RITME M. Bernard JEGOU, directeur GERHM I.N.S.E.R.M., U.625 Universit de Rennes 1 Pr. Pierre JOUANNET Hpital Cochin M. Philippe JUVIN, directeur adjoint charg des biocides-REACH-CLP Agence nationale de scurit sanitaire de lalimentation, de lenvironnement et du travail (A.N.S.E.S.), Direction des produits rglements Pr. Grard LASFARGUES, directeur gnral adjoint scientifique Agence nationale de scurit sanitaire de lalimentation, de lenvironnement et du travail (A.N.S.E.S.) Dr. Jolle LE MOAL, pidmiologiste Institut de veille sanitaire (INVS) Dr. Patrick LEVY, mdecin conseil Union des industries chimiques (U.I.C.) M. Gabriel LIVERA UMR967 I.N.S.E.R.M.-CEA-Universit Paris Diderot/Paris7, Laboratoire de dveloppement des Gonades M. Thierry MERCIER, directeur adjoint Agence nationale de scurit sanitaire de lalimentation, de lenvironnement et du travail (A.N.S.E.S.) M. Lionel MOULIN, chef de la mission risques, environnement, sant Commissariat gnral au Dveloppement durable Ministre de lcologie, de lnergie, du dveloppement durable et de lamnagement du territoire, Direction de la recherche et de linnovation - Service de la recherche M. Olivier PERCEVAL, charg de mission cotoxicologie Office national de leau et des milieux aquatiques (O.N.E.M.A.)

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M. Jean-Marc PORCHER Institut national de lenvironnement industriel et des risques (I.N.E.R.I.S.), Unit valuation des risques cotoxicologiques Mme Simone PUISEUX-DAO, prsidente Association pour la recherche en toxicologie (A.R.E.T.) Mme Marie-Monique ROBIN ; journaliste, crivain M. Henri ROCHEFORT, membre de lAcadmie de mdecine Dr. Christophe ROUSSELLE, responsable de lunit toxicologie Agence nationale de scurit sanitaire de lalimentation, de lenvironnement et du travail (A.N.S.E.S.) Dr. Georges SALINES, pidmiologiste Institut de veille sanitaire (I.N.V.S.) M. Gilles SERALINI, professeur de biologie molculaire et prsident du conseil scientifique du Comit de recherche et dinformation indpendantes sur le gnie gntique (CRII-GEN) M. Remy SLAMA, charg de recherche I.N.S.E.R.M. U 823 Dpartement oncogense et biotechnologie M. Alfred SPIRA, directeur Hpital de Bictre Service dEpidmiologie I.N.S.E.R.M./INED/Paris XI U 569 M. Herv SUTY, directeur des centres R&D VEOLIA Environnement Dr. Florence SUZAN, pidmiologiste Institut de veille sanitaire (I.N.V.S.) M. Eric THYBAUD, responsable du Ple "Dangers et impact sur le vivant" Institut national de lenvironnement industriel et des risques (I.N.E.R.I.S.), Direction des risques chroniques Dr. Michel URTIZBEREA, responsable service homologation BASF Mme Hlne VALADE, directeur dlgu en charge du dveloppement durable Lyonnaise des eaux II. BRUXELLES ET INSTITUTIONS EUROPENNES Dr. Michael FLUH, chef dunit produits chimiques, contaminants et pesticides Commission europenne, Direction gnrale Sant M. Jrgen VOGELGESANG, charg de mission scurit dutilisation des produits Commission europenne, Direction de la Sant et des consommateurs

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M. Takis DASKALEROS, chef dquipe scurit de la sant et lenvironnement Commission europenne, Direction de la Sant et des consommateurs Mme Francesca ARENA, juriste produits chimiques, contaminants et pesticides Commission europenne, Direction de la Sant et des consommateurs Mme Gwenole COZIGOU, directeur industries chimiques, mtalliques, mcaniques, lectriques et de la construction - Matires premires Commission europenne Direction gnrale des entreprises et de lindustrie M. Graham WILLMOTT, chef dunit produits chimiques - REACH Commission europenne, Direction de la Sant et des consommateurs M. Eric LIEGEOIS, charg de mission produits chimiques - Classification et produits spcifiques, concurrence Commission europenne, Direction gnrale des entreprises et de lindustrie Mme Sabine LECRENIER, chef dunit cosmtiques et dispositifs mdicaux Commission europenne, Direction de la Sant et des consommateurs Mme Carole BERTHELOT SOLVAY M. Alexis BROUHNS, directeur gnral Europe et directeur gnral affaires publiques SOLVAY M. Xavier COUDRY, responsable dveloppement SOLVAY France Mme Christine DEFOURNY, responsable produits sant, scurit, environnement SOLVAY M. Erik Van MIERT, toxicologue licence biochimie - toxicologie SOLVAY M. Johan Van REGERMORTER, vice prsident directeur gnral adjoint affaires publiques SOLVAY Mme Genevive THIAUCOURT, coordinateur mdical Europe du Sud SOLVAY M. Richard THOMMERET, directeur des affaires environnementales et de la communication pour le PVC SOLVAY Mme Maggie SAYAKALI, directeur Comit europen des producteurs de plastiques et sous-traitants ECPI

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ANNEXE 2 LETTRE DE SAISINE