ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ДИАТЕЗ

Геморрагические диатезы – патологии, характеризующиеся повышенной

кровоточивостью.

Физиологический гемостаз обеспечивается взаимным действием 3-х

функционально-структурных компонентов: сосудистого, тромбоцитарного и
плазматического (система свертывания крови, фибринолиз и др.).
Нарушение регуляции функции одного из этих компонентов приводит к
нарушению регуляции гемостаза в целом
Говоря о сосудах и их роли в гемостазе, прежде всего рассматривают
микрососуды - капилляры. Строение капилляра простое. Капиллярная стенка
состоит из слоя эндотелиальных клеток, расположенных на базальной
мембране, которая опирается на поддерживающую перикапиллярную
соединительную ткань, богатую коллагеновыми волокнами. Эндотелиальные
клетки соединяются между собой внутриэндотелиальным цементом, который
заполняет внутриэндотелиальные пространства. Рядом с эндотелиальными
клетками со стороны просвета находится пленка фибрина, которая постоянно
обновляется. Тонкий слой плазмы с очень медленной циркуляцией
поглощается всей внутренней поверхностью капилляра, образуя
эндотелиальную плазменную атмосферу. У отверстий межклетников со
стороны просвета капилляра застревают тромбоциты, которые стоят на страже.
Каждые 5 дней они меняются, так как при «старении» теряют адгезивную
функцию, их место занимают более молодые тромбоциты.
Все структурные элементы только что описанного капилляра непосредственно
способствуют гемостазу. Нормальное морфофункциональное строение стенки
капилляров не позволяет эритроцитам и другим образным элементам крови
проникать за пределы капилляров. Эластичность позволяет сосудам
противостоять не только артериальному давлению, но и внешним
травмирующим воздействиям, предотвращая тем самым развитие
кровоизлияний.
Функциональные свойства сосудов во многом зависят от тромбоцитов – их
количества и качества. В случае уменьшения количества тромбоцитов и их
качественных дефектов усиливается ломкость микрососудов и создаются
условия для кровотечения через диапедез: легко появляются петехии и
экхимозы, пробы на ломкость капилляров становятся положительными.
Чем объясняются эти изменения? Доказано, что тромбоциты в капиллярах
занимают краевое положение в непосредственной близости от эндотелия. Как
уже упоминалось, они закрывают эндотелиальные щели со стороны просвета
капилляров и таким образом препятствуют выходу эритроцитов из капилляров.
Кроме того, тромбоциты питают эндотелий, т. е. выполняют ангиотрофическую
функцию и способствуют поддержанию нормальной структуры и функции
микрососудов.

С помощью электронной микроскопии и микроаудиорентгенографии было

установлено, что тромбоциты периодически присоединяются к
эндотелиальным клеткам и «переливают» в них свое содержимое. Этот
процесс заглатывания эндотелиальными клетками тромбоцитов особенно
интенсивно протекает после выраженной тромбоцитопении. В этих условиях
более чем через 30 мин после переливания меченых тромбоцитов примерно
80% их массы обнаруживается в эндотелии. Поэтому был сделан вывод о том,
что тромбоциты являются физиологическими «питателями» эндотелия, не
усваивающими необходимые вещества непосредственно из плазмы (Ионсон,
1971). На ангиотрофическую функцию ежедневно расходуется примерно 15%
циркулирующих тромбоцитов (то есть эндотелий ежедневно потребляет в
среднем 35 000 тромбоцитов с каждого микролитра крови). Если
эндотелиальные клетки лишены тромбоцитарного питания, в них происходит
процесс дистрофии и создаются условия для проникновения эритроцитов за
пределы капилляров.
Поэтому состояние стенки микрососудов во многом зависит от количества и
качества тромбоцитов. Они поддерживают структуру и функцию кровеносных
микрососудов.
Как достигается гемостаз в этих случаях?
Первый является частью процесса гемостаза поврежденного капилляра,
реагирующего на повреждение выраженной локальной рефлекторной
вазоконстрикцией (спазмом), что приводит к сужению их просвета,
уменьшению скорости кровообращения и уменьшению кровоточивости.
Капиллярный спазм усиливается в результате выброса из их стенки и
тромбоцитов адреналина, норадреналина, серотонина и других биологически
активных веществ.
Интенсивность вазоконстрикции зависит также от качества базальной
мембраны, а именно от содержания в ее составе гиалуроновой кислоты,
которая синтезируется при активном участии витаминов С, Р,
глюкокортикоидов, ионов кальция и катехоламинов (адреналина,
норадреналина). Дефицит этих элементов вызывает повышенную
кровоточивость, наблюдаемую, например, при цинге (недостаток витамина С).
Снижение скорости кровообращения в результате спазма капилляров
позволяет тромбоцитам легче контактировать с полыми коллагеновыми
волокнами в месте повреждения сосуда. Механизм адгезии тромбоцитов к
коллагеновым волокнам достигается за счет явления электростатической связи,
при котором тромбоциты (отрицательно заряженные благодаря богатству их
мембраны N-ацетилнейраминовой кислотой) прикрепляются к положительным
зарядам аминогрупп в молекула коллагена коллаген. Коллаген является
основным стимулятором адгезивности тромбоцитов, которые увеличиваются в
размерах, образуют разрастания и прилипают к местам повреждения
капилляров. При слабом развитии коллагеновых волокон снижается процесс
адгезии тромбоцитов, в связи с чем развивается склонность к кровотечениям,
что бывает при болезни Рандиу-Осле.
Фактор Виллебранда, предложенный и элиминированный клетками эндотелия
капилляров, имеет большое значение в ускорении адгезии тромбоцитов в
месте повреждения. Дефицит этих факторов нарушает регуляцию адгезии
тромбоцитов с появлением геморрагического синдрома.
Параллельно с адгезивностью происходит процесс агрегации тромбоцитов -
слипание с образованием растяжек и отложение новых порций тромбоцитов в
пораженном участке капилляра, в результате чего быстро растет
гемостатическая пробка или тромбоцитарный тромб. Первичную стимуляцию
агрегации осуществляют коллагеновые волокна и в еще большей степени АДФ,
катехоламины и серотонин, которые элиминируются из стенки кровеносного
сосуда, из гемолизированных эритроцитов в области повреждения сосуда и из
тромбоциты, которые в первую очередь подверглись процессу адгезивности.
Гранулы, содержащие вещества, ускоряющие агрегацию тромбоцитов и
формирующие вторую волну агрегации, удаляются из тромбоцитов в процессе
активной адгезии и агрегации. К таким веществам относятся гранулы,
содержащие большое количество АДФ, адреналина, норадреналина,
серотонина, α-гранулы, содержащие антигепариновый фактор 4, β-
тромбоглобулин, стимулятор роста тромбоцитов и др. (реакция освобождения
1).
Таким образом, процесс адгезивности и агрегации тромбоцитов
самокатализируется самими тромбоцитами путем устранения стимуляторов
адгезивности и агрегации.

Наряду с адгезивностью и агрегационной способностью тромбоцитов в зоне

повреждения капилляров из травмированных тканей и эндотелиальных клеток
элиминируется тканевой тромбопластин (фактор свертывания крови III),
который внешним путем образует небольшие дозы тромбина. Последний
резко усиливает и завершает процесс агрегации тромбоцитов и одновременно
местно инициирует свертывание крови с образованием фибрина. Волокна
фибрина служат подкреплением тромбоцитарного тромба, который становится
более компактным.
После действия тромбина агрегация тромбоцитов становится необратимой и
сопровождается реакцией высвобождения II. В результате появляются
гидролазы, фибриноген, фактор V, АДФ в высокой концентрации вазоактивных
веществ (серотонин, адреналин, норадреналин), фибринектин, фактор
Виллебранда. Под действием этих веществ завершается формирование
тромбоцитарного тромба, который блокирует кровотечение из поврежденных
сосудов микроциркуляторного русла.
Так, сначала кровотечение было остановлено кровью микрососудов и
тромбоцитов за счет спазма капилляров и образования тромбоцитарного
тромба. Этот гемостаз называется первичным гемостазом или васкуло-
тромбоцитарным гемостазом.
Главную роль в достижении первичного гемостаза играет функция
адгезивности и агрегации тромбоцитов. Значение тромбоцитов для гемостаза
обратно пропорционально их размеру, поэтому их называли «карликами
кровообращения, гигантами гемостаза».
Важную роль в гемостазе тромбоцитов играют производные арахидоновой
кислоты, образующиеся из фосфолипидов мембраны тромбоцитов после
активации фосфолипаз («арахиновый каскад»). В дальнейшем под влиянием
циклооксигеназы из арахидоновой кислоты образуются простагландины (PGG2,
PGH2), из них в тромбоцитах под действием тромбоксансинтетазы образуется
очень прочный агрегат - тромбоксан А2. Кроме того, он оказывает
сосудосуживающее действие за счет способности сокращать гладкомышечные
волокна.
Нарушение регуляции образования тромбоксана А2 вследствие снижения
активности или блокады циклооксигеназы или тромбоксансинтетазы приводит
к выраженному снижению функции тромбоцитов, предрасполагает к развитию
кровоизлияний, что наблюдается при ряде наследственных или приобретенных
тромбоцитопатий.
В тромбоцитах образуются и другие активные стимуляторы агрегации. В
последние годы особое внимание уделяется фосфолипидному фактору
агрегации тромбоцитов, гликопротеину G (тромбоспондину, эндогенному
лектину) из α-гранул тромбоцитов. Этот фактор высвобождается из
тромбоцитов вместе с α-гранулами, фиксируется на поверхности
активированных тромбоцитов, образуя комплекс с фибриногеном, и таким
образом участвует в агрегации тромбина. В связи с этим при тромбоцитопатиях
с отсутствием α-гранул (например, при синдроме серых тромбоцитов)
разрегулирована вызванная тромбином агрегация тромбоцитов.
Для достижения функции адгезивности и агрегации тромбоцитов необходим
ряд кофакторов и агрегация из плазмы - ионы кальция и магния, фибриноген,
альбумин и два белковых кофактора, названных в литературе последних лет
агрексонами А и В, фосфолипидный кофактор и др. Для выполнения
агрегационной функции также очень важны гликопротеины мембран
тромбоцитов, взаимодействующие с агентами агрегации.
 Не менее важная роль в консолидации гемостатического тромба и в
реализации белого (тромбоцитарного) гемостатического тромба принадлежит
тромбостенину, тромбоцитарному актомиозину, который посредством
сокращения достигает феномена ретракции сгустка. Сгусток становится меньше
и плотнее, его называют втянутым или твердым сгустком, в отличие от рыхлого
сгустка, который был до втягивания. Этому явлению ретракции также
способствует близость концов поврежденной стенки капилляра.

Поэтому для обеспечения первичного гемостаза особое значение имеет

структурно-функциональное качество капилляров, от которого зависит
формирование первичного тромбоцитарного тромба, следуя адгезивной и
агрегационной функции тромбоцитов.
При вазопатиях, тромбоцитопении или тромбоцитопении будет нарушен
первичный гемостаз, что будет проявляться повышенной кровоточивостью. По
этой причине в классификации геморрагических диатезов будем выделять
группу заболеваний, возникающих в результате нарушения регуляции
первичного сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.
Исследование первичного гемостаза проводят путем определения времени
кровотечения, количества тромбоцитов, ретракции сгустка, адгезивности и
агрегации тромбоцитов. Эти лабораторные исследования позволяют уточнить
патологию первичного гемостаза.
Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз достаточен для полной остановки
кровотечения в зоне микроциркуляции. Но в сосудах большего калибра, чем
капилляры (венулы и артериолы), тромбоцитарный тромб не способен
удерживать края травмированной стенки при расширении сосудов и разрывах.
Даже если этого не происходит, тромбоцитарный тромб в сосудах с
повышенным артериальным давлением не обнадеживает, так как плазма и
образные элементы проходят через него, как сито. При этом кровотечение,
хотя и меньшее, но продолжается. Для окончательного гемостаза тромба,
сформированного преимущественно из тромбоцитов, недостаточно. У
здоровых людей на основе первичного (белого) тромбоцитарного тромба
формируется красный тромб, основу которого составляет фибрин.
 В норме одновременно с установкой первичного тромбоцитарного тромба
начинает действовать и процесс коагуляции. Учитывая тот факт, что
коагуляционный гемостаз включается несколько позже начала первичного
сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, его трактуют как вторичный гемостаз.
Свертывание крови представляет собой ферментативный процесс, состоящий
из многих стадий, в которых участвует ряд белков-протеаз, а также
неферментативные белки-ускорители, обеспечивающие взаимодействие
факторов свертывания на фосфолипидных матрицах (тромбоцитарный фактор
3, микромембраны других клеток), ионы кальция.
В процессе свертывания крови участвуют 13 факторов:
фибриноген (фактор I),
протромбин (фактор II),
тканевой тромбопластин (фактор III),
ионы кальция (фактор IV),
проакцелерин (фактор V), фактор VI (аннулированный), проконвертин (фактор
VII). ), антигемофильный глобулин А (фактор VIII), фактор Кристмаса, PTC
(фактор IX), фактор Стюарта-Пруэра (фактор X), фактор РТА Розенталя (фактор
XI), контактный фактор, фактор Хагемана (фактор XII), фибринстабилизирующий
фактор , фибриназа (фактор фактора XIII).
В свертывании крови участвуют калликреиноген (Ф. Флетчер),
крупномолекулярный кининоген (ВМК) (Ф. Фитцджеральд) и другие факторы.
Отмечено, что факторы свертывания обозначаются римскими цифрами, в
отличие от факторов тромбоцитов, обозначаемых арабскими цифрами. Эта
номенклатура была установлена в связи с хронологией открытия факторов, а не
в порядке их участия в механизме свертывания крови.
Механизм коагуляции сложен и состоит из ряда поэтапных каскадных реакций,
которые начинаются с сосудисто-тканевого повреждения и заканчиваются
образованием тромба, что обеспечивает окончательный гемостаз в зоне, где
произошел разрыв сосуда. Термин «каскад» обозначает ступенчатый процесс, в
котором реакция на нижней стадии обусловлена конечным процессом на
верхней стадии.
Механизм коагуляции реализуется двумя путями: внешним и внутренним,
отличающимся тканевым или кровяным происхождением пускового фактора.
Однако, не имея одинакового количества шагов, внешний путь короче
(секунды), чем внутренний (минуты).
Условно процесс свертывания крови можно разделить на две фазы:
1) многоступенчатая стадия, приводящая к активации протромбина с
превращением его в тромбин;
2) завершающая стадия, когда под влиянием тромбина фибриноген
превращается в мономеры фибрина, а затем в полимер, который
стабилизируется активированным фактором XIII.
Некоторые авторы (Е.П.Иванов, 1980, 1983) дополнительно разделяют первую
фазу на 2 подфазы – образования протромбиназы и образования тромбина.
Также дополнительно различают посткоагуляционную фазу - стабилизацию
фибрина и ретракцию сгустка.
Образование фибрина является конечным продуктом биохимических реакций,
в которых участвуют многочисленные факторы свертывания крови.

Хотя разница между различными фазами процесса свертывания крови

существует, она сводится к превращению фибриногена в фибрин под влиянием
тромбина. В нормальных физиологических условиях в организме содержится
минимальное количество тромбина, не вызывающего превращения
фибриногена в фибрин.
Поэтому образование фибрина занимает центральное место в сложном
процессе свертывания крови. Тромбин образуется из протромбина под
действием активированного фактора X. Из вышеизложенного можно сделать
вывод, что для прерывания процесса свертывания крови необходимо прервать
образование тромбина и инактивировать тромбин, который, как доказано,
образуется из протромбина. Эти данные составляют основу современной
антикоагулянтной терапии. Для получения быстрой эффективности его
начинают с нейтрализации избытка тромбина путем переливания криоплазмы
(источник антитромбина III) в сочетании с гепарином. Уменьшение
тромбинообразования может быть достигнуто введением антикоагулянтов
непрямого действия, которые ингибируют образование в организме
апротромбина, т.е. субстрата тромбинообразования.
Учитывая, что непрямые антикоагулянты действуют в течение 24-48 часов, их
нельзя применять в качестве экстренной терапии, а только для профилактики
тромбинообразования в течение длительного времени (месяцы и годы подряд).
Лечение фибринолитическими средствами является составной частью
неотложных лечебных мероприятий при остром тромбозе. Но он не
предназначен для борьбы с образованием фибрина и не прерывает процесс его
образования. По этой причине средства фибринолиза не рекомендуются как
самостоятельный метод лечения, а только в комплексе с препаратами,
инактивирующими тромбин.

Как уже упоминалось, существует два механизма активации

системы свертывания крови: внешний и внутренний.
При внешнем механизме свертывание крови стимулируется проникновением
в плазму выделяемого из поврежденных клеток ткани тканевого
тромбопластина - фактора III или фосфолоподапопротеинового комплекса III.
Формирование внешнего активатора начинается с образования комплекса
тканевого фактора (тканевого тромбопластина) и фактора VII, который в
присутствии ионов кальция активирует фактор X. Последующие этапы внешнего
и внутреннего механизмов являются общими.
По внутреннему механизму свертывание крови достигается без участия
тканевого тромбопластина. Инициирующим фактором этого механизма
является фактор XII, который активируется при контакте крови с гетерогенной
поверхностью (стекло, металл, каолин и др.) или при контакте крови с
субэндотелием (коллагеном) и другими компонентами эндотелия.
соединительной ткани, возникающей при травмах стенок сосудов
(механическая травма, васкулит, атеросклероз и др.). Кроме того, активация
фактора XII также может быть достигнута путем его ферментативной
фрагментации с участием крупномолекулярных кининогенов (ВМК)
(Ф.Фитцджеральд), калликреиногенов (Ф.Флетчер) и других протеаз.
После фактора XII последовательно активируются факторы XI, IX и VIII.
Последние два фактора образуют продукт, который активирует фактор X.
Активированный фактор X сам по себе обладает слабой протромбиназной
активностью, которая усиливается в 1000 раз при ускорении фактора V.
Далее фактор X последовательно отрывает от протромбина два фрагмента, в
результате чего образуется тромбин, превращающий фибриноген в фибрин.
Согласно современным представлениям, активация перечисленных факторов
свертывания крови происходит в виде последовательных ферментативных
превращений, происходящих таким образом, что каждый предыдущий фактор
является активатором последующего фактора. Происходит цепная реакция и
при отсутствии или снижении активности хотя бы одного из этих факторов сразу
страдает весь процесс свертывания крови.
Поэтому процесс свертывания крови протекает каскадно, поэтапно. Именно
поэтому схема свертывания крови называется каскадной схемой.
После стадии активации фактора X оба механизма (внешний и внутренний)
вырабатываются одинаково, что важно для интерпретации результатов
лабораторных исследований. Факторы X, V, II, I и кальций являются общими
для обоих путей. Если показатели обоих путей изменены, это означает, что
нарушение свертывания было вызвано одним из этих факторов (X, V, II, I).

Как во внешнем, так и во внутреннем механизме свертывания крови

взаимодействие и действие факторов происходит на фосфолипидах клеточной
мембраны, играющих роль матриц, на которых они фиксируются с помощью
белковых ионов кальция и интенсивно реагируют друг на друга. Роль этих
форм выполняют мембраны пленок и гранул тромбоцитов (тромбоцитарный
фактор 3) и компоненты мембран других клеток (эритроцитов и др.). Понятно,
почему гемолиз (высвобождение мембран эритроцитов) сильно ускоряет
свертывание и изменяет результаты коагуляционных проб (по этой причине
гемолизированная кровь не годится для исследования свертывающей системы
крови).
Фактор VIII: К – неферментативный ускоритель активации фактора IX и его
взаимодействия с фактором X, с которым он образует комплекс на
фосфолипидной матрице.
 Аналогично становится активным и инактивируется другой неферментативный
ускоритель свертывания – фактор V, который взаимодействует с фактором X в
другом комплексе и образует активный комплекс Ха-II, в котором протромбин
(II) превращается в тромбин (IIа). На фосфолипидном матриксе (например, на
мембране тромбоцитов) активность этого комплекса в 1000 раз выше, чем в
отсутствие фосфолипидов, а комплекс Ва-Ха в 3000 раз активнее самого фактора
Ха.
Таким образом, фактор Va и фосфолипидный матрикс вместе увеличивают
общую активность протромбиназы по сравнению с одним только фактором Ха в
300 000 раз. На поверхности каждого тромбоцита находится примерно 3000
фосфолипидных рецепторов факторов Va-Xa из примерно 1000 рецепторов с
высокой активностью.
После активации протромбина фактором Ха он превращается в активный α-
тромбин.
При интерпретации результатов основных коагуляционных тестов следует
учитывать следующее:
1) Из плазменных факторов свертывания во внешнем механизме этого
процесса участвует только фактор VII, поэтому при его дефиците увеличивается
только протромбиновое время.
2) Факторы VIII, XI, IX, XII участвуют только во внутреннем механизме активации
свертывания, из-за чего при дефиците частично активированное
тромбопластиновое время и тест аутокоагуляции разрегулированы, а
протромбиновое время в норме.
3) При дефиците общих для обоих механизмов свертывания факторов I, II, V, X
патологию выявляют во всех перечисленных выше тестах.
Знание механизма превращения фибриногена в фибрин имеет большое
практическое значение. Суть этого превращения заключается в том, что
протеолитический фермент тромбин, образующийся из протромбина,
отщепляет от молекулы фибриногена 4 пептида: соответственно два пептида А
и два пептида В. В результате образуются мономеры фибрина, каждый из
которых имеет 4 свободных облигации. Соединяясь друг с другом посредством
этих звеньев сначала по 2 (димеры), затем в полимеры (соединение
осуществляется по терминально-терминальному и латеро-латеральному типу),
они образуют фибриновые волокна.
Образующийся вначале фибрин нестабилен (растворим). Под влиянием
фактора XIII, который также активируется тромбином в присутствии ионов
кальция, в фибрине образуются дополнительные дисульфидные связи, и он
становится устойчивым (нерастворимый фибрин). При дефиците фактора XIII
развивается геморрагический синдром, который в основном проявляется
появлением гематом.
Стабилизированный сгусток начинает заселяться фибробластами окружающей
соединительной ткани; это явление также происходит при участии фактора XIII.
Недавние исследования показали интимный механизм фиксации фибробластов
на волокнах фибрина. Фибробласт синтезирует в своей мембране белок,
называемый «холодонерастворимыми глобулами», который фиксируется на
волокне фибрина только под действием транспептидазы фактора XIII-B2. После
колонизации фактор XIII-B2 оказывает сильную стимуляцию пролиферации
фибробластов, которые за счет повышенного синтеза коллагена (основного
компонента поддерживающей ткани) активно способствуют увеличению
скорости и качества заживления ран. Фибробласты в культурах имеют плохой
рост, если они не имеют фактора XIII в культуральной среде. При его
добавлении прирост увеличивается в 4-6 раз. У больных с наследственным
дефицитом фактора XIII после оперативных вмешательств наблюдается
затрудненное заживление раны, при лечении фактором XIII у них нормальное
заживление.

В условиях внутрисосудистого свертывания крови снижается чувствительность

фибриногена к тромбину и дерегулируется процесс полимеризации мономеров
фибрина, что вызывает увеличение тромбинового времени. Установлено, что
это происходит из-за того, что часть полных и неполных мономеров фибрина
образуют комплексы с фибриногеном и с продуктами раннего распада
фибриноген/фибрин в плазме, которые в литературе также называют «плохо
свертывающийся фибрин», «застрявший фибриноген». . Они слабо коагулируют
под влиянием тромбина (относительно тромбинорезистентны), но образуют
желе после добавления к плазме 50% этанола (этаноловая проба), некоторых
производных протамина сульфата или раствора β-нафтола в 50% спирте.
Этот феномен неферментативной коагуляции растворимых мономерных
комплексов фибрина (заблокированного фибриногена) называется феноменом
паракоагуляции и широко используется в лабораторной диагностике
тромбинемии и внутрисосудистого свертывания крови. Данные комплексы
обнаруживаются, как уже указывалось, в образцах этанола, β-нафтола,
протаминосульфата.
Их использование в комплексе считается оптимальным, так как в каждой пробе
коагулируются разные компоненты, входящие в состав растворимых
макромолекулярных комплексов мономеров фибрина, а при
протаминосульфатной пробе - и ранние продукты фибринолиза. Вот почему
при разных формах и на разных стадиях развития синдрома
диссеминированного внутрисосудистого свертывания или массивной
тромбоэмболии оба теста могут быть положительными одновременно или
один за другим.
Суммарную оценку заключительного этапа процесса свертывания крови
производят с помощью теста «тромбиновое время», т. е. путем определения
времени свертывания цитратной плазмы путем добавления к ней стандартного
количества тромбина. Тест важен для диагностики многих нарушений
свертывания крови и для правильной интерпретации данных, полученных при
других коагулограммах, так как торможение конечной стадии процесса
свертывания удлиняет время свертывания во всех остальных исследованиях.
Сразу после инициации коагуляции активируются несколько механизмов,
которые в последующем ингибируют коагуляцию. Среди них можно назвать
физиологические антикоагулянты (антитромбин III, α2-макроглобулин, протеин
С, протеин S) и систему фибринолиза.
Дефицит физиологических антикоагулянтов не сопровождается повышенной
кровоточивостью, а, наоборот, может привести к генерализованному тромбозу.
Активация фибринолиза может вызвать развитие геморрагического синдрома.
Суть фибринолиза сводится к расщеплению фибрина/фибриногена на продукты
деградации (ПДФ) (X, Y, D, E), которые не коагулируют под действием тромбина
и обладают антикоагулянтной активностью и конъюгируют мономеры фибрина,
препятствуя их полимеризации. . Повышенное содержание процессов
деградации в крови свидетельствует об активации фибринолиза.
Основным компонентом этой системы является фермент плазмин
(фибринолизин), который существует в плазме в виде профермента
плазминогена (профибринолизина).

В крови встречается в двух основных формах:

а) нативный NH2-концевой профермент глутаминовой кислоты – глу-
плазминоген;
б) лиз-плазминоген частично подвергается протеолизу, который в 10-20 раз
быстрее, чем глу-плазминоген, под действием физиологических активаторов
превращается в плазмин. Он также с большей привлекательностью
поглощается фибрином и метаболизируется быстрее, чем глу-плазминоген.
Активация фибринолиза, а также активация свертывания крови может быть
достигнута посредством внешнего и внутреннего пути.
Внутренняя активация фибринолиза может быть обусловлена теми же
факторами, что и свертывание крови – комплексом XIIa или XIIf с калликреином
и макромолекулярным кининогеном. Активность этого механизма оценивают
по скорости лизиса эуглобулиновой фракции, полученной в условиях
превентивно активированного контактным путем основного обмена крови.
Следовательно, этот лабораторный тест — лизис эуглобулина — отражает
только внутреннее состояние активации фибринолиза.

Внешняя активация фибринолиза осуществляется тканевым активатором

фибринолиза, который синтезируется в эндотелии сосудов. Интенсивная
элиминация этого возбудителя происходит при всех случаях окклюзии сосудов,
в том числе при механическом сдавливании сосудов, при физических усилиях,
под влиянием вазоактивных веществ и лекарственных средств - никотиновой
кислоты, адреналина, норадреналина, аналогов вазопрессина.
Сильные активаторы плазминогена имеются также в клетках крови -
эритроцитах, тромбоцитах, лейкоцитах, в различных тканях, выделениях и
выделениях - моче, желчи, слюне и др. Очень большое количество активаторов
продуцируют также клетки некоторых опухолей (меланомы).
Фибринолиз ингибируется антиплазминами. Свободного плазмина в крови
нет, так как α2-антиплазмин конъюгирует и полностью инактивирует плазмин.
Однако в крови имеется плазминоген, который может быстро переходить в
плазмин в случае появления соответствующих активаторов.
Активный плазмин способствует асимметричному последовательному распаду
фибриногена (фибрина). В начале α и β - цепей из плазмы остается
макромолекулярный фрагмент Х, который еще сохраняет способность
образовывать фибрин (коагулировать) под влиянием тромбина. В дальнейшем
под действием плазмина фрагмент X распадается на фрагменты Y и D, а
фрагмент Y на D и E.
Макромолекулярные продукты фибринолиза (фрагменты X и Y) в литературе
называют «ранними» продуктами, а фрагменты D и E — «поздними»
продуктами. Продукты ранней дерегуляции фибриногена/фибрина
биологически очень активны – повышают проницаемость сосудов,
отрицательно влияют на гемостаз тромбоцитов. Продукты поздней
дерегуляции также оказывают многостороннее влияние на систему гемостаза -
тормозят агрегацию тромбоцитов, обладают антикоагулянтным действием.
Часть фрагментов X и Y образует с циркулирующими в крови мономерами
фибрина при тромбинемиях один из растворимых комплексов мономеров
фибрина, которые теряют способность полимеризоваться и образовывать
фибрин (см. выше).
Следует отметить, что повышение фибринолитической активности без
предшествующего свертывания крови — явление очень редкое. В большинстве
случаев эта активация носит вторичный характер и обусловлена либо
синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, либо
массивной тромбоэмболией, а также интенсивной локальной гемокоагуляцией
в органах или ангиомами. В случаях острого диссеминированного
внутрисосудистого свертывания с интенсивным потреблением факторов
свертывания активируется и фибринолитическая система, что способствует
углублению фибринизации и развитию геморрагического синдрома.
Повышенное содержание ПДФ в крови подтверждает активацию фибринолиза.
Но не всегда существует корреляция между фибринолитической активностью
крови и содержанием ФДЭ в крови, поскольку ПДФ иногда появляются в крови
в результате локального внутрисосудистого протеолиза, а не только в
результате генерализованной активации фибринолиза. .
Для оценки свертывающей системы крови не обязательно определять
активность всех факторов свертывания крови. В первую очередь необходимо
определить, какая стадия гемостаза нарушена. Для этого используют три
основных теста, с помощью которых можно получить информацию о
коагуляционном каскаде в целом и провести первичную дифференциацию
между нарушениями внутренних и внешних механизмов свертывания крови,
между образованием протромбиназы где пересекаются оба механизма и
нарушаются завершающая стадия процесса свертывания -
фибринообразование.
Достаточно точной оценки всех механизмов и этапов свертывания можно
добиться с помощью частично активированного тромбопластинового времени
(норма 37-50 с), пробы аутокоагуляции (норма 9-11 с), протромбинового
времени (норма 16-50 с). 18 с) и тромбиновое время (норма 28-32 с).

При интерпретации этих лабораторных показателей необходимо

учитывать схему гемостаза (основные этапы, в которых участвуют
факторы свертывания крови).
Фактор VII участвует только во внешнем механизме процесса свертывания,
поэтому при дефиците этого фактора изменяется только протромбиновое
время, а у частично активированного тромбопластина проба аутокоагуляции и
тромбиновое время остаются в пределах нормы.
Факторы VIII, IX, XI, XII участвуют только во внутреннем механизме активации.
Поэтому при их дефиците нарушаются время частично активированного
тромбопластина и проба аутокоагуляции, в то время как протромбиновое
время остается нормальным. При дефиците этих факторов увеличивается и
время свертывания крови, которое необходимо определять по Ли-Уэйту (норма
8-12 мин). По времени коагуляции обычно выявляют выраженные нарушения в
системе свертывания крови, его используют для контроля при лечении
гепарином. Но этот тест позволяет выявить большие изменения
гемокоагуляции. Так, например, при гемофилии время свертывания крови
нормализуется при повышении уровня фактора VIII или IX до 4-5%, тогда как
хороший гемостаз при оперативных вмешательствах может быть обеспечен при
активности этих факторов более 20-30%. Поэтому нормализация времени
коагуляции не свидетельствует о достаточной предоперационной подготовке
больного. Время коагуляции используется для ориентировочного исследования
коагуляции непосредственно у постели пациента.
При дефиците факторов I, II, V, X, при которых оба механизма свертывания
пересекаются, изменения обнаруживаются во всех перечисленных выше
пробах.
Тромбиновое время характеризует завершающую стадию свертывания крови –
превращение фибриногена в фибрин. Увеличение тромбинового времени
свидетельствует о нарушении превращения фибриногена в фибрин. Для
уточнения причины этого нарушения проводят пробы с этанолом, протамина
сульфатом, β-нафтоловую пробу, определяют содержание фибриногена и
продуктов фибриноген/фибринового расстройства.
Фибринолиз исследуют, определяя лизис эуглобулина по Ковальскому, PDF.
На основании изучения лабораторных тестов, изложенных выше, можно
оценить состояние гемостаза и определить основную стадию, в которой
имеются нарушения.
Исходя из современных представлений о существовании первичного
сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и вторичного гемостаза (каскада
свертывания крови), патогенез нарушений гемостаза, классификация
геморрагических диатезов может быть ясна.

классификация
геморрагические диатезы

I. Геморрагический диатез в результате нарушения регуляции первичного

сосудисто-тромбоцитарного гемостаза:
1. Тромбоцитопении
2. Тромбоцитопатии
3. Вазопатии
- Наследственные геморрагические телеангиэктазии (болезнь Рандю-Ослера-
Вебера)
- пурпура Шенлейна-Геноха
- Геморрагический васкулит
II. Геморрагический диатез в результате вторичного нарушения гемостаза
(коагулопатии):
1. Гипофибриногенемия, афибриногенемия
2. Гипопротромбинемия
3. Гипопроакцелеринемия
4. Гипопроконвертинемия
5. Гемофилия А (дефицит фактора VIII)
6. Гемофилия В (дефицит фактора IX, болезнь Кристмаса)
7. Дефицит фактора X, фактор Стюарта-Пруэра
8. Гемофилия С, синдром Розенталя, дефицит фактора XI.
9. Болезнь Хагемана (дефицит фактора XII)
10. Дефицит фактора XIII (фибринстабилизирующего фактора).
III. Смешанные геморрагические диатезы в результате первичного и
вторичного нарушения гемостаза
- болезнь Виллебранда
- Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови
(синдром CID)
- Дефицит факторов VII, X, V, II.
 В данной классификации представлены наиболее распространенные формы
геморрагического диатеза.
Механизмы развития геморрагического синдрома при этих трех группах
геморрагических диатезов разнообразны, в связи с чем клинические
проявления геморрагического синдрома различаются в каждой группе.
По характеру геморрагических признаков при первичном осмотре больного
можно предположить, к какой группе относится геморрагический диатез, с
которым больной поступил. В дальнейшем путем специальных лабораторных
исследований подтверждается нозологическая единица геморрагического
диатеза из подозреваемой группы.
Обследование больного должно быть хорошо продумано, начиная с
анамнестического.

При опросе с целью выявления признаков повышенной

кровоточивости требуются ответы на ряд вопросов:
1) у больного были точечные кровоизлияния по всему телу или на кистях и
стопах, в местах плотного прилегания одежды к коже;
2) были или наблюдаются десневые, носовые, почечные, желудочно-кишечные
кровотечения, гемартрозы;
3) как долго заживала пупочная ранка и как долго продолжалось кровотечение
в период смены зубов, после травмы и после оперативных вмешательств
(удаление зуба, тонзиллэктомия, аппендэктомия и др.);
4) аналогичные проявления встречались у близких родственников (особенно
мужчин) больной по материнской линии;
5) особенности менструации, объем кровопотери.
Если ответы на эти вопросы были отрицательными, то с большой долей
вероятности можно предположить, что функции системы гемостаза у
обследуемого пациента в норме. У 95-99% опрошенных нет необходимости в
детальном исследовании гемостаза (определение функции тромбоцитов,
коагулограмма).
Больным с подозрением в анамнезе на нарушение гемостаза требуется
детальное исследование первичного и вторичного гемостаза.
 Для уточнения генеза кровотечения не обязательно определять все
компоненты гемостаза. Первичные или вторичные нарушения гемостаза
клинически проявляются различными признаками. Вот почему в первую
очередь необходимо диагностировать вид кровотечения и в зависимости от
этого выбирать наиболее рациональный способ исследования гемостаза.

Мы различаем 5 клинических типов кровотечения:

1. Гематомный тип характеризуется образованием гематом в мягких тканях и
кровоизлияниями в суставы, выраженной патологией опорно-двигательного
аппарата. Этот тип встречается у больных гемофилией.
2. Петехиально-экхиматозного типа, который наблюдается при
тромбоцитопении, тромбоцитопении и при некоторых нарушениях свертывания
крови (наследственный дефицит факторов II, V, X, иногда VII).

3. Смешанный экхиматозно-гематомный тип характеризуется сочетанием

точечно-экхиматозных типов кровотечения с появлением забрюшинных
гематом, в стенке кишки и при отсутствии поражения суставов (в отличие от
гематомного типа) или с единичными кровоизлияниями в суставы. Синяки
могут быть выраженными и болезненными. Этот вид кровотечения развивается
при глубоком дефиците факторов протромбинового комплекса и фактора XIII,
болезни Виллебранда, синдроме CID, передозировке антикоагулянтов и
тромболитиков, при иммунных ингибиторах факторов VIII и IX.
4. Васкулитно-пурпурный тип характеризуется кожными кровоизлияниями в
виде сыпи или эритемы (на воспалительной основе), возможно развитие
нефрита и кишечных кровотечений. Наблюдается при инфекционных и
иммунных васкулитах, легко переходящих в CID-синдром.
5. Ангиоматозный тип встречается у больных с телеангиэктазиями и
характеризуется локальными кровоизлияниями в зависимости от локализации
сосудистой патологии.
Поэтому изучение особенностей клинических проявлений повышенной
кровоточивости позволяет предположить основной патогенетический момент
патологии гемостаза, а значит и группу геморрагических диатезов.
 В ходе расспроса также уточняют, не является ли патология гемостаза у
больного наследственной, это также с определенной вероятностью
способствует установлению диагноза. В этом аспекте необходимо учитывать
частоту некоторых форм геморрагических диатезов. Известно, что одни
геморрагические диатезы встречаются часто, другие встречаются редко или
очень редко. Из наследственных нарушений гемостаза наиболее часто
встречаются гемофилия А и В, болезнь Виллебранда, из сосудистых форм —
телеангиэктазии. На эти формы патологии гемостаза приходится более 99%
всех генетически детерминированных форм кровотечений. Среди
приобретенных геморрагических диатезов преобладают тромбоцитопении,
тромбоцитопатии, CID-синдром, дефицит и угнетение факторов
протромбинового комплекса (патология печени, механическая желтуха,
передозировка прямых антикоагулянтов) и геморрагические васкулиты. Все
остальные формы геморрагического диатеза встречаются редко. Разумеется,
диагностический процесс должен быть ориентирован в первую очередь на
выявление наиболее часто встречающихся форм.
При расспросе конкретизируется наличие сопутствующей патологии, способной
влиять на гемостаз, применение препаратов, способных дерегуляцию
гемостаза.
На основании перечисленных данных устанавливается предположительный
диагноз, затем составляется план лабораторных исследований для
подтверждения или исключения подозреваемой группы геморрагических
диатезов.
Этот этап обследования больного включает лабораторные исследования,
характеризующие состояние гемостаза в предполагаемой группе
геморрагических диатезов. Для этого используются простые (ориентационные)
тесты.
При подозрении на одну из форм геморрагических диатезов с нарушением
вазо-тромбоцитарного гемостаза исследуют пробы капиллярной ломкости,
определяют время кровотечения, количество тромбоцитов.
Из различных тестов капиллярной резистентности наиболее доступным и
информативным является тест Румпеля-Леида. Его оценивают по количеству и
величине кровоизлияний, образовавшихся в верхнем отделе на передней
поверхности предплечья на протяжении 5 минут при наложении манжеты при
давлении 90-100 мм рт. Петехии подсчитывают в течение 5 мин после снятия
манжеты. Количество петехий в круге более 10 указывает на повышенную
ломкость капилляров, часто обусловленную тромбоцитопенией или
тромбоцитопатией.
Время кровотечения определяют по методу Дьюка (норма 2-5 мин). Время
кровотечения значительно увеличивается при тромбоцитопении,
тромбоцитопении, болезни Виллебранда.

Перечисленные лабораторные исследования позволяют оценить наличие или

отсутствие первичной патологии гемостаза.
При подозрении на вторичную патологию гемостаза (коагуляции) в первую
очередь необходимо определить время свертывания крови как суммарный
показатель свертывания. Время коагуляции определяют по методу Ли-Уэйта.
Не рекомендуется использовать методы определения коагуляции на стекле при
заборе крови из пальца в связи с проникновением в кровь тканевого
тромбопластина, осуществляющего начало свертывания крови внешним путем,
что влияет на состояние коагуляционного гемостаза. Следует отметить, что
определение времени свертывания крови, проводимое непосредственно у
постели больного, выявляет лишь значительные изменения в системе
свертывания крови. Он позволяет выявить только выраженные нарушения
свертывания крови. Например, при гемофилии показатели времени
свертывания крови нормализуются при повышении уровня фактора VIII или IX
до 4-5%. Поэтому легкие и латентные формы гемофилии нельзя выявить только
путем исследования времени свертывания крови. Гораздо более
чувствительными являются частично активированное тромбопластиновое
время и тест на аутокоагуляцию. При наличии у больного клинических
признаков нарушения коагуляционного гемостаза, не определяемых временем
свертывания крови Ли-Уэйта, необходимо провести аутокоагуляционную пробу
или частично активированное тромбопластиновое время.
На основании этих исследований подтверждается или исключается патология
коагуляционного гемостаза.
На следующем этапе определяют основной уровень нарушения гемостаза в
подтвержденной группе геморрагических диатезов.
Если на этом этапе выявляется патология первичного сосудисто-
тромбоцитарного гемостаза, то основное нарушение становится конкретным.
В случае увеличения времени кровотечения одновременно с низким
содержанием тромбоцитов делают вывод, что основной причиной увеличения
кровотечения является тромбоцитопения. Если время кровотечения увеличено,
а число тромбоцитов в норме, можно предположить одну из форм
тромбоцитопении. В таких случаях исследуют ретракцию сгустка, адгезивность
и агрегацию тромбоцитов. Данные, полученные с помощью этих образцов,
окончательно подтверждают диагноз тромбоцитопатии.
Проводятся специальные исследования для определения формы
тромбоцитопении. Среди них можно назвать исследование с помощью
электронной микроскопии ультраструктуры тромбоцитов, выявляющее ряд
тромбоцитопатий, основанных на отсутствии различных гранул, вакуолизации,
дефектах сократительного аппарата (системы микротрубочек) этих клеток и др.
Также проводится исследование биохимических особенностей тромбоцитов и
образований их структуры - стромы, гранул, митохондрий и др.
Сократительную способность тромбоцитов изучают по степени ретракции
сгустка.
Если на предыдущем этапе выявлена патология гемостаза, то в первую очередь
необходимо определить, какой механизм активации свертывания
разрегулирован - внешний или внутренний, или их общий путь, начинающийся с
активации фактора X. Также необходимо получить информацию о
завершающая стадия свертывания крови – образование фибрина.
Для этого используют три основных теста – частично активированное
тромбопластиновое время или тест аутокоагуляции, тромбиновое время и
протромбиновое время. С помощью этих трех основных тестов можно
ориентироваться во всем коагуляционном каскаде и дифференцировать
нарушения внутренних и внешних механизмов активации свертывания,
недостаточность формирования протромбиназной активности, где оба
механизма активации свертывания крови процесс и нарушения завершающей
стадии - фибринообразования сочетаются.
При интерпретации результатов перечисленных испытаний необходимо
учитывать следующее:
1. Из факторов свертывания плазмы только фактор VII участвует во внешнем
механизме процесса свертывания крови, в связи с чем при дефиците этого
фактора увеличивается только протромбиновое время.
2. Факторы XII, XI, IX, VIII участвуют только во внутреннем механизме активации
свертывания крови, поэтому при дефиците этих факторов частично
активированное тромбопластиновое время и тест аутокоагуляции
разрегулированы, а протромбиновое время сохраняется. обычный.
3. При дефиците факторов X, V, II, I, при котором сочетаются оба механизма
свертывания, патологию выявляют во всех перечисленных пробах.
Поэтому, если протромбиновое время увеличено, а аутокоагуляционная проба
и тромбиновое время в норме, следует заподозрить нарушение регуляции
внешнего механизма активации свертывания крови, которое наблюдается при
дефиците фактора VII. Нормальное время протромбина и тромбина
одновременно с увеличением времени частично активированного
тромбопластина и теста аутокоагуляции свидетельствует о разрегулировании
внутреннего механизма активации свертывания крови за счет факторов VIII, XI,
IX и XII.
При одновременном увеличении протромбинового времени, частично
активированного тромбопластина и теста аутокоагуляции можно предположить
нарушение общего пути свертывания крови на уровне факторов X, V, II и I или на
завершающем этапе образование фибрина. В последнем случае увеличивается
и тромбиновое время.
В дальнейшем, по выявленной стадии вторичной дерегуляции гемостаза, с
помощью специальных дифференциальных проб определяют активность
соответствующих факторов свертывания крови, устанавливая тем самым
окончательный диагноз.
Последовательное выполнение всех описанных выше этапов обследования
позволяет выявить нозологические формы геморрагических диатезов и
провести соответствующее лечение.