Иммунологические аспекты воспаления верхних дыхательных путей

Д.м.н., проф. Л.Ф. АЗНАБАЕВА

Кафедра оториноларингологии с курсом ИПО (зав. — проф. Н.А. Арефьева) Башкирского государственного медицинского
университета, Уфа

Immunological aspects of inflammation of the upper respiratory tract

L.F. AZNABAEVA

Bashkir State Medical University, Ufa

Цель — исследование иммунологических аспектов воспаления слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Установ-
лены особенности адаптационных механизмов местного иммунитета слизистой оболочки верхних дыхательных путей
в зависимости от локализации и остроты воспалительного процесса, что является основой для выбора направленной
иммунокорригирующей терапии при хроническом воспалении и повышения корректности ее применения в отношении
острого процесса.
Ключевые слова: местный иммунитет, нос, гортань, небные миндалины.

The objective of the present study was to elucidate the immunoimmunological characteristics of mucosal membranes of the
upper respiratory tract. Specific adaptive mechanisms of local immunity in the mucosal membranes of the upper respiratory
tract were shown to depend on both localization and severity of the pathological processes. This finding can be used as a basis
for the choice of the strategy of immunomodulating therapy for the patients with chronic inflammation of mucosal membranes
and the improvement of the modes of its application for the treatment of acute inflammation.
Key words: local immunity, nose, larynx, palatine tonsils.

Воспалительная патология верхних дыхательных пу-
тей в структуре заболеваемости занимает лидирующее по-
ложение. Так, острый ринит как проявление острых ре-
спираторных заболеваний отмечается у каждого третьего
жителя Земли [1]. Болезни органов дыхания занимают
первое место в общей структуре заболеваемости детей и
взрослых и составляют 68—72%. За последние 20 лет, и
особенно за последнее десятилетие, заболеваемость верх-
них дыхательных путей значительно возросла [2]. В насто-
ящее время увеличение воспалительной патологии верх-
них дыхательных путей чаще всего связывают с наруше-
ниями иммунной системы, в частности иммунной реак-
тивности слизистой оболочки.
Слизистая оболочка верхних дыхательных путей яв-
ляется физиологическим барьером для различных пато-
генных агентов. Агрессивные свойства возбудителя могут
реализоваться лишь при условии нарушения этих барье-
ров.
Барьерная функция слизистой оболочки дыхатель-
ных путей (в первую очередь носа, околоносовых пазух и
глотки) определяется рядом иммунологических механиз-
мов. Выделяют два барьера, которые тесно взаимосвязаны
между собой: врожденный (неспецифический) — эпите-
лиальные клетки, секрет, и адаптивный (иммунный) —
макрофаги, фагоциты, лимфоциты, антитела и т.д.
На местном уровне защитные функции слизистой
оболочки заключаются в предупреждении присоединения
© Л.Ф. Азнабаева, 2012
© Вестник оториноларингологии, 2012
микроорганизмов к эпителиальному слою, выведении чу-
жеродного материала из организма, разрушении патогена
с последующей его элиминацией. В надэпителиальном
слое защита представлена совокупностью мукоцилиарно-
го клиренса, антител (секреторные иммуноглобулины
класса А), фагоцитов (нейтрофилы) и различных фермен-
тов. Проникновение патогена в подэпителиальный слой
включает механизмы, направленные на отграничение
участка с чужеродным материалом с последующим разру-
шением и выведением патогена из слизистой оболочки
носа. Совокупность этих функций составляет понятие
«местный иммунитет». Местный иммунитет представлен
комплексом естественных защитных приспособлений,
которые настолько совершенны, что вероятность заболе-
вания при их нормальной работе минимальна [3].
В случаях недостаточного присутствия и активности
факторов защиты на слизистой оболочке создаются усло-
вия для возникновения воспаления с сопутствующей ему
индукцией воспалительных реакций иммунной защиты
преимущественно на местном уровне, при необходимости
— на системном. Поэтому болезнь и ее рецидивы служат
индикатором различных иммунопатологических состоя-
ний.
Воспаление верхних дыхательных путей (ринит, си-
нусит, тонзиллит, фарингит, ларингит) могут вызывать
различные патогены: вирусы, микробы, грибы и их ассо-
циации. К условно-патогенным относятся грамположи-
тельные (стафилококки, стрептококки, пневмококки,
энтерококки, коринебактерии, листерии и др.) и грам-
Тел.: +7(347)251-0339

ВЕСТНИК ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИИ, 6, 2012 23

 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
отрицательные бактерии (Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis, Neisserie meningitiolis и др.). Эти микроорганиз-
мы являются частью нормальной назофарингеальной
флоры и у 5—70% людей их носительство не сопровожда-
ется какими-либо симптомами. Особую группу составля-
ют внутриклеточные патогены. К ним относятся вирусы,
хламидии, микоплазмы и др.[2].
Патогенные свойства микроорганизмы могут прояв-
лять только при определенных условиях. Заболевание или
его осложнение возникают тогда, когда нарушены ло-
кальные или системные механизмы защиты и возбудитель
проникает в места, где в обычных условиях отсутствует
(околоносовые пазухи, гортань, паратонзиллярная клет-
чатка).
Состояние иммунной системы играет важную роль в
патогенезе острого воспаления, его рецидивов и хрониза-
ции. Инвазия патогена в эпителиальные клетки, репро-
дукция вируса, размножение бактерий, инициация актив-
ности грибов возможны только в условиях снижения
функциональной потенции периферических адаптивных
систем. Тогда в иммунную защиту включаются факторы
адаптивного иммунитета на системном уровне: происхо-
дит активация либо клеточного звена с образованием кло-
на цитотоксических клеток против конкретного возбуди-
теля (Th1-путь), либо гуморального с продукцией специ-
фичных антител, в том числе и секреторных форм IgA
(Th2-путь) [4].
Имеется неразрывная связь между факторами врож-
денного и адаптивного иммунитета. Для активации адап-
тивного иммунитета необходимы провоспалительные ци-
токины, которые синтезируются на раннем этапе иммун-
ного ответа антигенпрезентирующими клетками (ден-
дритные клетки, макрофаги и др.). Основным цитокином,
обеспечивающим активацию иммунного ответа, является
интерлейкин-1 (IL-1). В свою очередь факторы адаптив-
ного иммунитета усиливают эффекты врожденного на не-
сколько порядков, облегчая процессы фагоцитоза и анти-
телозависимой цитотоксичности через привлечение в
процесс белков системы комплемента [4].
Таким образом, развитие воспаления есть проявление
недостаточности различных звеньев многоступенчатого
барьера пограничных тканей.
На кафедре оториноларингологии БГМУ на протяже-
нии тридцати лет проводятся исследования, посвящен-
ные иммунопатогенезу хронической воспалительной па-
тологии верхних дыхательных путей и способам иммуно-
коррекции выявленных нарушений.
Приоритетное значение оценки состояния местного
иммунитета слизистой оболочки имеют иммуноцитоло-
гический метод (данные цитограмм со слизистой оболоч-
ки) и количественное определение гуморальных факторов
методом иммуноферментного анализа [4]. Предложен
способ оценки резервных возможностей фагоцитов по
данным цитограмм — незавершенный фагоцитоз (де-
структированный нейтрофил во внеклеточном простран-
стве содержит в своей цитоплазме бактерии) [5]. В послед-
нее время подобное состояние фагоцита описывается как
внеклеточная нейтрофильная ловушка [6].
Установлено, что несмотря на общность формирова-
ния иммунной защиты на слизистой оболочке верхних
дыхательных путей имеются особенности в зависимости
от места локализации (нос, глотка, гортань). Так, на сли-
зистой оболочке носа и ротоглотки ведущая роль защиты
24
отводится нейтрофилам, секреторным антителам класса А
и интерферонам [7, 8]. На слизистой оболочке гортани
иммунная защита определяется прежде всего антителами,
рекрутируемыми из кровеносного русла (IgG), и активной
задействованностью в воспалительном ответе реагиновых
антител (IgE) [9]. Полученные данные позволяют понять
механизм гиперэргической настроенности слизистой
оболочки гортани при воспалении, особенно у детей,
иногда вплоть до выраженного отека гортани при атопи-
ческом варианте реагирования, когда приходится приме-
нять срочные лечебные мероприятия (гормональная тера-
пия), а иногда даже и реанимационные.
Показаны этапы формирования местной иммунной
защиты у новорожденных [10]. Установлено, что уже на
5-е сутки у детей на слизистой оболочке носа выявляются
фагоциты (нейтрофилы) и антитела (IgE, IgM, sIgA, IgA и
IgG). Однако отмечается сниженная функциональная
способность нейтрофилов — способность к фагоцитозу
выявлена лишь у 10% клеток и в большинстве (60—70%) в
виде внеклеточных нейтрофильных ловушек. А антитела у
здорового ребенка на слизистой оболочке носа выявляют-
ся в следовых количествах (sIgA — 1,06±0,42, мкг/мл).
К окончанию 1-го месяца жизни ребенка факторы врожден-
ного иммунитета уже практически сформированы — спо-
собность к фагоцитозу увеличивается до 40% (у взрослых
36,8±4,7%) и большинство (до 70%) фагоцитов становятся
функционально полноценными. В десятки раз увеличива-
ется уровень секреторных антител, однако их концентра-
ция по-прежнему очень мала (10,15±2,75 мкг/мл) и их
количество достигает значений взрослых (239,2±64,6 мкг/
мл) только к возрасту 5—7 лет. Исследования, посвящен-
ные регуляции иммунной системы на слизистой оболочке
носа, свидетельствуют о наличии цитокиновой сети уже
на 5-е сутки жизни ребенка [11]. Цитокины — межклеточ-
ные медиаторы, обеспечивают запуск и направленность
иммунного ответа по Тh1-пути — противовирусный и Тh2
— противобактериальный. Установлено, что у новорож-
денных при воспалении формируется Тh1-путь иммунно-
го ответа (превалирование продукции γ-интерферонов).
У взрослых изучение местного иммунитета слизистых
оболочек носа в норме или в условиях повышенной анти-
генной нагрузки и при гнойном воспалении (остром и
хроническом) также проводилось достаточно активно.
Показано, что даже у практически здоровых лиц в услови-
ях респираторной нагрузки промышленного города уси-
ливаются адаптационные механизмы защиты через акти-
вацию фагоцитарного звена — отмечается приток нейтро-
филов с хорошей поглотительной активностью, появля-
ются эозинофилы и макрофаги. Увеличивается на слизи-
стой оболочке носа количество секреторных иммуногло-
булинов класса А (основные защитные антитела) до
505,9±35,4 мкг/мл, p<0,01). В последующем может фор-
мироваться преморбидная дезадаптация, которая харак-
теризуется увеличением (в 2—4 раза) уровня антител клас-
сов G, A и M за счет притока их из кровеносного русла —
сывороточных иммуноглобулинов. Возрастает на слизи-
стой оболочке носа количество нейтрофилов (с
51,5±11,1% до 75,0±3,0%, p<0,05), эозинофилов и макро-
фагов. На этом этапе реагирования у фагоцитов отмечает-
ся изменение их функциональных свойств — выявляются
низкие показатели фагоцитоза аутофлоры (8,1±1,5% по
сравнению с 36,8±4,7% в группе здоровых лиц, p<0,001) и
высокий уровень внеклеточных нейтрофильных ловушек
ВЕСТНИК ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИИ, 6, 2012
(52,2±2,7% по сравнению с 28,4±4,5% в группе здоровых
лиц, p<0,001) и активности внеклеточных пероксидаз
(650,2±155,4 по сравнению с 111,0±23,7 у.е. в группе здо-
ровых лиц, p<0,01). При остром воспалении наступает бо-
лее выраженная активация фагоцитарного звена, проис-
ходит привлечение на слизистую оболочку носа в очаг
воспалительного процесса из кровеносного русла антител
— опсонинов (концентрация IgG в слюне возрастает с
74,4±21,4 до 187,9±30,8 мкг/мл, p<0,01). В иммунные ре-
акции включаются лимфоидные органы (MALT), где уси-
ливается продукция IgE и sIgA (содержание в слюне IgE
повышается c 0,22±0,18 до 12,45±0,5 нг/мл, p<0,001, sIgA
— с 239,2±64,6 до 449,8±29,1 мкг/мл, p<0,05). При хрони-
ческом воспалении иммунный ответ характеризуется не-
достаточностью реагирования одного или нескольких
факторов местного иммунитета. Чаще всего это касается
функциональных свойств нейтрофилов и проявляется в
снижении показателей фагоцитоза и его завершенности.
Несколько реже наблюдается сниженное содержание им-
муноглобулинов классов sIgA и IgG. В то же время хрони-
ческое гнойное воспаление сопровождается выраженным
увеличением факторов защиты провоспалительного ха-
рактера — внеклеточных пероксидаз (до 1500,4±250,2 у.е.)
и IgE (до 25,3±12,3 нг/мл), что с одной стороны может
обеспечить разрушение контаминированных внутрикле-
точными патогенами эпителиальных клеток, но с другой
— обеспечивает персистирующее воспаление.
Следовательно, диагностическими маркерами этапов
иммунного ответа в зависимости от антигенной респира-
торной нагрузки могут служить уровень IgE, активность
внеклеточных пероксидаз и количество внеклеточных
нейтрофильных ловушек на местном уровне. У практиче-
ски здоровых лиц в ответ на антигенную нагрузку реаги-
руют основные защитные антитела — увеличивается уро-
вень sIgA и IgG и повышается количество фагоцитирую-
щих нейтрофилов. Показатели местного иммунитета носа
у больных с хроническим воспалением сопровождаются
значительным повышением провоспалительных факто-
ров — уровня IgE, активности внеклеточных пероксидаз и
количества внеклеточных нейтрофильных ловушек.
В настоящее время показано, что основой адекватного
иммунного ответа при воспалительной патологии является
цитокиновая регуляция [12]. Постоянно существует цито-
киновая сеть, состоящая из про- и противовоспалительных
компонентов, обеспечивающих балансировку иммунной
защиты. Для инициации воспалительного процесса необ-
ходимы цитокины (межклеточные медиаторы) провоспа-
лительного характера, которые обеспечивают запуск
иммунного ответа, его силу и направленность. Для завер-
шения иммунного ответа повышается продукция противо-
воспалительных белков, которые блокируют эффекты им-
мунной защиты, переводя их в состояние толерантности.
Показано, что хроническое гнойное воспаление сопровож-
дается изменением продукции цитокинов семейства ин-
терлейкин-1, а именно провоспалительного IL-1β и его
рецепторного антагониста — IL-1Ra. Выявлено превалиро-
вание противовоспалительного цитокина IL-1Ra над IL-1β
(либо за счет сниженной продукции IL-1β , либо за счет по-
вышения продукции IL-1Ra) [13]. Установлены особенно-
сти клинических проявлений в зависимости от спектра ци-
токинов. Затяжное течение острого риносинусита характе-
ризуется высокой продукцией IL-1Ra, тогда как рецидиви-
рующий хронический риносинусит — низкой продукцией
ВЕСТНИК ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИИ, 6, 2012
IL-1β. Установлена генетическая детерминированность
продукции цитокинов — выявлена связь нарушения соот-
ношения цитокинов с наличием мутации в полиморфных
локусах +3953C>T и –511C>T гена IL-1β и VNTR-локуса
гена IL-1RA.
Изучены особенности формирования местного им-
мунитета у больных фарингитом при остром и хрониче-
ском течении [8]. Показано, что острый воспалительный
процесс у большинства больных (75%) сопровождается
цитокиновой активацией — отмечается увеличение про-
дукции α- и γ-интерферонов (соответственно с 40,5±5,8
до 317,9±155,2 пг/мл и с 48,9±4,4 до 165,9±77,1 пг/мл,
p<0,001) и интерлейкина-1 (с 93,2±6,8 до 214,6±37,7 пг/
мл) выраженности клинических симптомов. Установле-
но, что группа больных (32%) с недостаточностью актива-
ции провоспалительных факторов составляют группу ри-
ска развития хронизации воспалительного процесса. Хро-
ническое воспаление (катаральная и гипертрофическая
формы) характеризуется гиперпродукцией интерферонов
(α- и γ-интерфероны соответственно 402,6±49,3 и
202,6±25,9 пг/мл, p<0,001) и низкой активностью внекле-
точных пероксидаз (711,9±93,6 у.е., p<0,05), атрофиче-
ская форма — наоборот, недостаточностью интерфероно-
вой системы (α- и γ-интерфероны соответственно
19,2±8,1 и 9,3±5,3 пг/мл, p<0,001) и высокими значения-
ми внеклеточной пероксидазной активности (2797,8±
275,8 у.е., p<0,001). Полученные данные свидетельствуют
о различии иммунопатогенетических механизмов при ги-
пертрофической и атрофической формах хронического
воспаления, что необходимо учитывать при лечении.
Изучены особенности иммунного реагирования при
хронической воспалительной патологии гортани [9].
Установлено, что хроническое воспаление слизистой обо-
лочки гортани сопровождается активацией адаптивного
иммунитета на местном уровне в виде увеличения продук-
ции IgE и повышенного рекрутирования антител из кро-
веносного русла. Факторы, обеспечивающие первую ли-
нию защиты — фагоциты и sIgA — практически не меня-
ются.
В связи с известной ролью лимфоидных органов, ас-
социированных со слизистыми оболочками (MALT, неб-
ные миндалины и др.) в обеспечении местного иммуните-
та верхних дыхательных путей, представляется важным
изучение иммунологической реактивности небных мин-
далин в норме и при различных патологических состояни-
ях. Установлена роль небных миндалин при воспалитель-
ной патологии верхних дыхательных путей. Так, при
гнойном воспалении носа и околоносовых пазух (риноси-
нуситах) была выявлена выраженная активация лимфо-
цитов небных миндалин по Тh1-пути иммунного ответа
(клеточный), обеспечивающая противовирусный иммун-
ный ответ как на слизистой оболочке носа, так и в самих
небных миндалинах.
Показано, что выраженная тонзиллярная патология,
осложненная паратонзиллярным абсцессом, сопровожда-
ется недостаточностью Т-клеточного реагирования неб-
ных миндалин и сопряжена с низким содержанием лим-
фоцитов с цитотоксическими свойствами NK — клеток
(4,7±2,4% по сравнению с 13,2±1,3% в контрольной груп-
пе, p<0,05), что создает условия для инфицирования неб-
ных миндалин микроорганизмами внутриклеточного
типа паразитирования [14]. Дальнейшие исследования
показали, что у большинства больных паратонзиллитом
25
 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
(около 70%) в ткани небных миндалин выявляется вирус
Эпштейна—Барр. Персистенция вируса сопровождается
гиперэргической реактивностью в виде высокого уровня
реагиновых антител в слюне (IgE — 2,21±1,14 нг/мл по
сравнению с 0,34±0,08 нг/мл в контрольной группе,
p<0,001). В то же время уровень антител класса G в слюне
был низким (17,4±4,64 мкг/мл по сравнению с 35,2±5,71
мкг/мл в контрольной группе, р<0,05), что является пред-
располагающим фактором рецидивирования тонзиллита.
Установлено, что дисбаланс антител в сторону превалиро-
вания IgE и снижения IgG отмечается практически у всех
больных, тогда как Т-клеточная недостаточность — толь-
ко у больных с наличием признаков декомпенсированно-
го хронического тонзиллита.
ЛИТЕРАТУРА
1. Еремина Н.В. Вопросы профилактики заболеваний носа и
околоносовых пазух в практике оториноларинголога и врача
первичного звена. Рос ринол 2011; 2: 72—73.
2. Арефьева Н.А., Азнабаева Л.Ф., Цыглин А.А. Основы рацио-
нальной фармакотерапии в оториноларингологии. Методи-
ческие рекомендации. Уфа: Штайм 2006; 25.
3. Азнабаева Л.Ф., Арефьева Н.А. Адаптационные механизмы
местного иммунитета слизистой оболочки носа и околоно-
совых пазух. В кн.: Руководство по ринологии. Под ред. Г.З.
Пискунова, С.З. Пискунова. М: Литтерра 2011; 254—266.
4. Арефьева Н.А., Азнабаева Л.Ф. Исследование местного имму-
нитета слизистых оболочек верхних дыхательных путей.
В кн.: Оториноларингология. Нац. рук-во. Под ред. В.Т. Паль-
чуна. М: ГЭОТАР-Медиа 2008; 43—55.
5. Арефьева Н.А., Кильсенбаева Ф.А., Азнабаева Л.Ф., Хафизова
Ф.А., Машко П.Н. Иммуноцитологические исследования в
ринологии. Учебное пособие. Уфа: Башкортостан 2002; 88.
6. Tobias A. Fuchs, Ulrike Abed, Christian Goosmann. Novel cell
death program leads to neutrophil extracellular traps. The Journal
of Cell Biology 2007; 176: 2: 231—241.
7. Арефьева Н.А., Азнабаева Л.Ф. Иммунология, иммунопато-
логия, диагностика иммунных нарушений и их коррекция
при заболеваниях верхних дыхательных путей. Рос ринол
2007; 3: 11—14.
26
Полученные данные позволили рассмотреть иммуно-
патогенез паратонзиллярного абсцесса с позиции вирусно-
бактериальной ассоциированной инфекции, сопровожда-
ющейся дисбалансом звеньев иммунной защиты — гипер-
реактивностью в виде повышения концентрации IgE и не-
достаточностью Т-клеточного и гуморального (IgG).
Таким образом, установлены особенности адаптаци-
онных механизмов местного иммунитета слизистой обо-
лочки верхних дыхательных путей в зависимости от лока-
лизации и остроты воспалительного процесса, что являет-
ся основой для выбора направленной иммунокорригиру-
ющей терапии при хроническом воспалении и повыше-
ния корректности ее применения в отношении острого
процесса.
8. Васяева Ф.Ф., Арефьева Н.А., Азнабаева Л.Ф. Сравнительная
оценка состояния факторов местного иммунитета при раз-
личных формах фарингита. Материалы ХVIII съезда отори-
ноларингологов России 2011; 2: 427—430.
9. Даянов А.Н., Азнабаева Л.Ф., Арефьева Н.А. Местный имму-
нитет слизистой оболочки гортани в норме и при хрониче-
ском неспецифическом ларингите. Рос оторинолар (прило-
жение) 2010; 1: 366—370.
10. Кильсенбаева Ф.А., Азнабаева Л.Ф., Арефьева Н.А., Машко
П.Н. Местный иммунитет слизистой оболочки носа у прак-
тически здоровых лиц разных возрастных групп. Рос ринол
2004; 1: 63—64.
11. Амирова В.Р., Нетребенко О.К., Азнабаева Л.Ф., Хабирова Р.Р.
Состояние местного иммунитета у новорожденных детей,
получающих различные виды вскармливания. Педиатрия
2011; 90: 1: 84—89.
12. Симбирцев А.С. Интерлейкин-1. Физиология. Патология.
Клиника. СПб: ФОЛИАНТ 2011; 480.
13. Азнабаева Л.Ф., Арефьева Н.А. Иммунологические аспекты па-
тогенеза хронического гнойного риносинусита. Перспективы
рациональной фармакотерапии. Рос ринол 2008; 1: 13—16.
14. Азнабаева Л.Ф., Арефьева Н.А., Хафизова Ф.А., Салахова А.Х.
Иммунное реагирование небных миндалин при их инфици-
рованности герпесвирусами. Рос оторинолар 2008; 3: 3—8.
ВЕСТНИК ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИИ, 6, 2012