artigo tcnico

Validao do Sistema de gua para Injetveis, "Uma estratgia para Controle de Contaminao"
Gordon J. Farquharson*
A prova mais recente de que o sistema de gua para o setor farmacutico adequado para o objetivo consiste em testar e monitorar a qualidade da gua com sucesso. Muitos fiscais de rgos normativos no fazem nada alm de inspe cionar o plano de teste e os resultados obtidos. Esta aborda gem pode mascarar os problemas subjacentes e, medida que aumenta nossa expectativa de maior confiabilidade dos sistemas em uso, tornase necessrio oferecer uma viso de garantia de qualidade mais sistemtica do projeto, da instalao e do incio de operao do sistema. Este estudo descreve alguns requisitos essenciais, conside raes sobre projeto, e os fatores que influenciam a Qualifi cao de Desempenho (DQ) bem sucedida para os sistemas de gua do setor farmacutico. As especificaes bsicas para qualidade da gua so aquelas definidas pela Farmaco pia Americana (USP) e Farmacopia Europia (PEur). importante ressaltar que tais especificaes sofreram modi ficaes significativas nos ltimos trs anos aps as modifi caes da monografia da USP e em seguida pela tentativa de harmonizao da PEur. O estudo explica como obter vantagem de algumas das novas tcnicas de testes e moni toramento para comprovar a operao satisfatria do siste ma. O presente documento apresentar inicialmente os requi sitos essenciais de projeto, identificando os aspectos funda mentais do sistema que deveriam ser revisadas como parte da Reviso de Qualificao de Projeto que seja efetiva e que agregue valor. Traduzindo o projeto para a instalao, segue com a Qualificao de Instalao (IQ), um passo crtico de avaliao. introduzido o conceito de Boas Pr ticas de Engenharia e referncias a documentos, guias, e padres que podem ser utilizados para auxiliar o processo. Finalmente, descreveremos as etapas de Qualificao de Operao e de Desempenho (OQ e DQ). Este um estgio essencial para trazer o sistema completo operao e pro ver desempenho estvel antes de seu uso benfico ser obti do. A abordagem de trs estgios do FDA (Food and Drug Administration) explicada com indicao prtica de pla nos de testes e monitoramento.

Expectativas de Normas e Padres

Uma reviso detalhada das diretrizes disponveis permite que o leitor conclua rapidamente que h muitas expectati vas de desempenho dos vrios sistemas de tratamento de gua, porm poucos analisam os requisitos tcnicos defini dos. claro que a gua que escolhemos para fabricar, distri buir e usar deve cumprir especificaes apropriadas da far macopia. Certamente essas especificaes definem com clareza a qualidade da gua, e em alguns casos estabelecem os limites dos mtodos de gerao, mas no definem de modo detalhado os aspectos tcnicos dos sistemas que podemos empregar. Uma anlise rpida de alguns ttulos da farmacopia mostra que alm das especificaes de quali dade, h requisitos claramente definidos para qualidade da gua de alimentao na USP, e na PEur, os mtodos aceit veis para produo de gua para produtos injetveis. No entanto, ao analisarmos o panorama de padres de boas prticas, observamos que grande parte dos textos sobre o assunto escrito por rgos de fiscalizao tanto dos Estados Unidos como da Unio Europia so bem generali zados. Os exemplos abaixo ilustram alguns dos problemas fundamentais endereados nas diretrizes disponveis: Os sistemas de recirculao so preferidos. Pernas mortas devem ser evitadas. Sistemas de 65 85C so autohigienizantes. Registros documentados completos do sistema instala

* Consultor Diretor Bovis Tanvec Reino Unido Contato com o autor e-mail: gfarquharson@tanvec.com

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do devem ser feitos. Planos de amostragem devem reconhecer a diferena entre o incio da operao e operao normal. Procedimento efetivo de controle de alteraes deve estar no local. Alm disso, se tivssemos que analisar os relatrios desfa vorveis da rea de fiscalizao poderamos observar requisitos adicionais detalhados implcitos nos coment rios do fiscal. Alguns deles so: Reteno de ar em tubulao de trabalho aps drena gem para esterilizao. Tomada de amostras de tamanho inadequado. No h sistema para teste de integridade dos filtros de sada dos tanques de estocagem. Presena de condensao nos filtros de sada, aumentan do a probabilidade de contaminao microbiolgica. Volumes de gua esttica retida em bombas de reserva. Pernas mortas extremamente longas. Sistemas dependentes da filtrao em linha para forne cer gua de qualidade adequada. As novas especificaes da farmacopia para gua purifi cada e gua para injetveis esto fortemente focadas na medida de condutividade e carbono orgnico total (TOC), como medidas funda mentais da qualidade de gua. Alm disso, para certas especificaes de gua, obrigatrio determinar o nvel de metais pesados e de endo toxinas para satisfazer requisitos regulatrios ou de produto especfi co. Entretanto, na luta pela harmo nizao ainda h algumas diferenas significativas entre os requisitos da USP e da PEur. Principalmente, no que diz respeito condutividade e em menor grau a TOC. Estas dife renas devem ser revisadas cuidado samente para garantir que h clareza entre os mtodos de testes usados e as bases para calibrao ou padroni zao desenvolvidas. Alguns outros guias especficos para a indstria e padres tcnicos so valiosos para projeto, instalao e operao de sistemas de gua de alta pureza. Muitos dos principais padres de engenharia foram derivados das indstrias de alimentos, de bebidas e de biotecnologia. Nos Estados Uni dos, por exemplo, a especificao 2A uma especificao do sistema sanitrio desenvolvido para a indstria aliment cia. O guia de Bioprocessamento da ASME (American Society for Mechanical Engineering) de 1997 tem muitos captulos teis e pode ser aplicada de modo eficiente para sistemas de gua e de vapor puro. H tambm documentos como o

Guia de Linha Base do ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) sobre Sistemas de gua e Vapor que fornece uma gama de orientaes sobre boas prticas de engenharia. O relatrio tcnico nmero 4 do PDA (An International Association for Pharmaceutical Science and Technology) Conceitos de Projeto para Validao do Siste ma de gua para Injetveis tambm fornece recursos valio sos sobre boa prtica de configurao de sistema.

Projeto e Instalao de Sistemas

Aps definir claramente as especificaes da farmacopia que devero estar de acordo com as orientaes regulat rias e de engenharia, e padres relacionados que vamos utilizar, podemos avanar com segurana para os processos de projeto e instalao. Nesta fase o uso eficiente das estra tgias de validao pode ser uma parte integrante do pro grama de Garantia de Qualidade para o projeto. Um dos requisitos mais fundamentais do projeto de qual quer sistema a clareza quanto qualidade da gua em cada etapa do tratamento, armazenamento e sistema de distribuio, isto , desde a gua de alimentao at o ponto final de uso. importante notar que qual quer tratamento ou sistema de purificao e tratamento pode necessitar ser tolerante quanto qualidade da gua de alimentao, que varia durante o ciclo anual ou devido alterao da fonte. A capa cidade de entrega do sistema ser baseada na avaliao detalhada da demanda diria ou de turnos de gua diretamente relacionados demanda mxima simultnea exi gida do sistema para o processo. provvel que a capacidade do sis tema de entregar a demanda simultnea mxima tomar parte de um exerccio de teste da OQ. obrigatrio que todo o sistema de gua estabelea o regime de sanitizao ou esterilizao. Este processo poder envolver mtodos trmicos ou qumi cos. No estgio de conceito de projeto preciso estabelecer as especificaes bsicas de eficincia e freqncia de ope rao do sistema. Como veremos, a implantao do sistema de sanitizao escolhido, o desenvolvimento dos procedi mentos adequados, e o uso de sistemas em operao sero as peas centrais dos processos de OQ e DQ. O diagrama de bloco do processo da figura 1 mostra os elementos bsicos para a rede de tratamento da gua inclu da nesta reviso da validao. Os elementos fundamentais apresentados no diagrama so: (1) o fornecimento de gua

Um requisito fundamental no projeto de qualquer sistema a clareza quanto qualidade da gua em cada etapa do tratamento, armazenamento e distribuio

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sistema de spray balls para garantir que todas as superfcies fiquem midas. Todos o permetros de desempenho da gua purificada e de gua para injetveis so moni torados por um sistema remoto SCADA que fornece dados e relatrios em tempo real sobre o desempenho do sistema aos funcion rios de gerenciamento da produo e qualida de.

Seleo de Material
A seleo de material uma etapa funda mental do processo de projeto e um requisito da filosofia de validao para garantir que os materiais foram usados de forma correta. Os principais objetivos na seleo correta do material so descritos abaixo: Garantir que o potencial de corroso mini mizado. Evitar qualquer lixiviao dos materiais de contato. Evitar a aderncia e o desenvolvimento de biofilmes em superfcies midas. Evitar a reteno de agentes de limpeza ou desinfetantes dentro dos sistemas. Assegurar que as superfcies sejam apropriadas e inspe cionveis. Selecionar materiais que sejam de fcil fabricao de acordo com os altos padres esperados. Os materiais ABS (alquilbenzeno sulfonado) e polipropi leno so os mais comuns nos locais onde se usa material plstico no interior do sistema de prtratamento e trata mento de gua purificada. Alguns dos materiais esotricos mais utilizados na indstria de semicondutores no so considerados adequados para aplicaes na indstria far macutica. O principal objetivo do uso de componentes de ao ino xidvel evitar a corroso. A corroso do ao inoxidvel pode ser dividida em quatro grupos: o grupo da corroso geral, corroso por perfurao, corroso por fendas, e cor roso por desgaste e craqueamento. Os trs ltimos grupos tm maior chance de ocorrer nos sistemas de processo de gua e vapor do setor farmacutico. A seleo correta do material, o controle cuidadoso da solda, e os tratamentos aps a instalao so as tcnicas que deveriam ser utilizadas para evitar que esses efeitos da corroso gerassem falhas no sistema. A rugosidade das supefcies dos vasos e tubulaes de ao inoxidvel uma das especificaes bsicas de engenharia que deve ser definida nos sistemas de gua de qualidade crtica. A mdia aritmtica da rugosidade, Ra, o melhor mtodo para definir a rugosidade bsica da superfcie. Os

Fig.1 - Elementos bsicos para a rede de tratamento de gua

potvel bruta tratada dentro do sistema de gua purificada, alimentando o tanque de armazenamento de gua purifica da e a rede de distribuio (2). O sistema de gua purificada fornece gua de alimentao para um gerador de vapor puro e gua para o sistema de destilao. A figura 2 apresen ta um diagrama mais detalhado dos componentes dos ele mentos do sistema de gua purificada, em particular deste sistema de gua composto. No tempo disponvel, no possvel, ou adequado revisar todos os elementos de sistema, mas abaixo h algumas caractersticas interessantes. O sistema de gua purificada provido de um trocador de calor que permite elevar a temperatura da gua de ali mentao para melhorar a produtividade da planta. As etapas bsicas de purificao incluem abrandamento por trocabase, osmose reversa e troca aninica/catinica por meio de processo CDI (eletrodeionizador). Os sistemas de tubulao em recirculao incluem dis positivos de desinfeo por ultravioleta para inibir o cres cimento microbiano na rede. O sistema de gua purifica da que alimenta a rede de distribuio de gua para inje tveis compreende um destilador de mltipla ao, tan que de armazenamento e loops (tubulao de recircula o) de distribuio. Todos os tanques de armazenamento e loops de distri buio so de diferentes tipos de ao inoxidvel 316 L. No sistema de gua purificada, utilizase a pasteurizao trmica em um ciclo automtico para inibir o crescimen to microbiano no sistema de distribuio de gua purifi cada fria. O espao vazio nos tanques de armazenamento tem um

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Incio de Operao do Sistema tratamentos aplicados s superfcies de ao inoxidvel tm o objetivo de modificar a rugosidade da superfcie e garantir a total proteo antioxidante da superfcie. Quanto menor Depois da instalao completa de todos os componentes for a rugosidade da superfcie, melhor ser a sua resistncia do sistema, como tubulao, vasos e sistemas de tratamen corroso e facilidade de limpeza. O eletropolimento, em to de gua e teste de vazamento, realizao de limpeza e particular, fornece o mais alto nvel de melhoria superfcie, passivao, podemos iniciar cuidadosamente o procedi e evita parte das perdas que ocorrem nos mtodos de poli mento de incio de operao. Se houver inteno de dar mento mecnico. Durante o processo de fabricao e insta incio operao do sistema e uslo o mais rpido possvel, lao do sistema de tubulao, principalmente nos locais essencial criar a documentao de todas as etapas de pro em que necessrio fazer soldas e montagem no local, cedimentos de incio de operao. impossvel evitar alguma tenso nos locais de solda. preci O objetivo de um programa de incio QO/QD compro so tomar todas as precaues para garantir que as soldas var a funcionalidade e a confiabilidade do sistema como sejam protegidas de gs inerte, que as extremidades dos todo. Isto alcanado atravs de um programa de monito tubos sejam preparadas de modo adequado, e que o pro ramento rigoroso. O escritor considera a abordagem da cesso de solda seja cuidadosamente controlado. Aps o fase 3 do FDA (Food and Drug Administration) altamente processo ainda haver necessidade de realizar as melhorias eficaz e recomenda o seu uso como estrutura bsica para o do processo de solda. A abordagem mais comum passivar sistema integrado de incio, teste e relatrio. quimicamente o local da solda. A passivao feita tradi Testes da Fase 1 consistem em monitoramento rigoroso cionalmente com 1520% de cido ntrico temperatura de desempenho, e realizao de testes da qualidade de gua entre 5060C. Entretanto, reconhecendo alguns problemas para comprovar o funcionamento satisfatrio da planta de segurana e deposio de efluentes associados ao cido como um sistema integral. Esta fase utilizada tambm ntrico, atualmente tm sido utilizados vrios agentes de para redefinir e desenvolver todos os procedimentos opera passivao baseados em cido ctrico. cionais envolvidos. Os procedimentos operacionais incluem H vrios aspectos relacionados s boas prticas de insta mudanas de filtro, sanitizao, desinfeco, e outros siste lao que devem ser levados em considerao e podemos mas transitrios esperados em uso normal. Geralmente a contar cada vez mais com a ajuda dos representantes de concluso desta fase ocorre em um intervalo de duas a qua produtos especializados. Atualmente temos capacidade de, tro semanas. Se houver qualquer falha no desempenho ou por exemplo, obter dos fornecedores de componentes na qualidade da gua dentro deste programa, normal vol especializados, vlvulas e redes de tubulao que permite tar etapa 0 (tempo 0) para garantir o mnimo tempo ope virtualmente zero de conexes de pernas mortas em nosso racional efetivo. sistema. Os projetos e especificaes devem considerar Testes da fase 2 ocorrem usando todos procedimentos todas essas configuraes para reduzir ao mximo os riscos estabelecidos e as medidas operacionais sem alterao das relacionados ao local. Algumas das tarefas mais importantes que deve mos realizar esto sob o ttulo de IQ e incluem: Sistema de gua Documentao completa e correta dos mate purificada riais utilizados. Prticas de trabalho limpas e controladas que evitem introduzir contaminao ao sistema, visto que teramos muito trabalho em removla do Suprimento de Sistema de sistema na fase inicial de operao. O mesmo cui gua potvel Vapor Puro dado se aplica com relao aos vasos, tubulaes e equipamento de tratamento de gua. Nos locais com solda fundamental controlar o Sistema de gua para Injetveis processo e preencher cuidadosamente os relat rios dirios de qualificao do operador, de defini o do equipamento, de amostras e de identifica o do local de solda. A inspeo peridica das soldas prtica comum. De modo geral a inspeo local da solda com raiosX ocorre apenas quando houver pro Fig.2 Representao de diagrama detalhado do blemas mais graves ou em sistemas crticos de alta sistema de gua purificada presso.
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mesmas de nenhuma forma. Novamente, o programa leva normalmente de duas a quatro semanas para ser imple mentado e o sistema deve ser monitorado em todos os ciclos operacionais normais. Testes da fase 3 um estgio de teste de longo prazo e geralmente realizado durante um perodo superior a 12 meses. O objetivo dos testes de longo prazo investigar detalhadamente a estabilidade e a confiabilidade do siste ma ao longo do tempo, e principalmente garantir que o sistema possa suportar qualquer condio transitria influenciada pela variao sazonal. Essas variaes incluem, por exemplo, temperatura ambiente dentro da fbrica e nas zonas de distribuio, e principalmente as variaes na gua de alimentao causadas por alteraes na fonte e condi es de seca. Alguns dos princpios e requisitos importantes que devem ser abordados de modo uniforme no decorrer dessas trs fases de teste so: O quinto suplemento da USP 23, estabelece que amos tras devem ser coletadas de locais representativos dentro drenagem que comprometem de modo significativo o desempenho do sistema. Atualmente h vrios produtos adequados que podem ser usados para inserir sonda e dispositivos de coleta de amostras que se encaixam den tro de sistemas sanitrios fechados. Na concluso do teste satisfatrio de longo prazo da fase 3, a planta deve estar dentro de condies de monitora mento normal baseado na experincia da fase 3. Revises rotineiras das tendncias e desempenhos devem ser contnuas e qualquer ajuste necessrio ao pro grama de controle dever ser implementado de forma controlada.
Trabalho apresentado durante o 15o Simpsio Internacional do ICCCS e 31o Simpsio em Controle de Contaminao do R3 - Nordic (2000 - Copenhague, Dinamarca). Reproduzido com a permisso do autor. Traduo revisada por: Alba Santos

Contato: sbcc@directnet.com.br

Se se pretende utilizar o sistema o mais rpido possvel, essencial criar a documentao de todas as etapas de procedimentos de incio de operao
do sistema de processamento e distribuio. Na verdade, isto significa que nos locais em que o processo de tubula o rgida est conectado ao sistema de distribuio, preciso estabelecer consideraes especiais de coleta de amostra. O plano de amostragem deve incluir freqncia e locais de amostragem que so importantes para o funciona mento normal dos processos como sanitizao trmica ou qumica. O projeto e a utilizao dos locais de amostra devem ser configurados para que amostras dentro da faixa de 100 a 300 ml possam ser colhidas do sistema de modo seguro e eficiente. Nos locais em que houver necessidade de incluir pontos adicionais de amostragem dentro de um sistema para obter alta densidade de amostras na fase QO/QD fun damental garantir que tais pontos no influenciem nega tivamente a dinmica do sistema. A insero de sondas de temperatura complementares, indicadores biolgicos ou outros dispositivos dentro do sistema de tubulao, por exemplo, podem induzir a vazamentos e problemas de

Referncias
[1] ASME BPE 1997 Bioprocessing Equipment Standard. [2] BS 1449: Part 2. 1975 Surface finishes applied to stainless steels. [3] BS EN 12296. Biotechnology Equipment Guidance on testing procedures for cleanability. [4] US IDF Bulletin 189: 1993. [5] W.H.Harfst. Selecting piping materials for highpurity water systems. Ultra Pure water May/ June 1994. [6] P.T.Noble. Transport considerations for microbial control in piping. Journal of Pharma ceutical Science and Technology, Vol.48,No.2/ MarchApril 1994. [7] P.H.Baines. Passivation; understanding and performing procedures on austenitic stainless steel systems. Pharmaceutical Engineering, Vol.10,No.6/NovemberDecember 1990. [8] FDA. Guide to inspections of high purity water systems. July 1993. [9] ISPE Baseline TM Pharmaceutical Engineering Guide. water and steam systems. [10] J.C.Tverberg & S.J.Kerber. Effect of nitric acid passivation on the surface composition of mechanically polished type 316 L sanitary tube. European Journal of Parenteral Sciences 1998;3(4):117124.

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