b-lactmico/inhibidor de b-lactamasas

J.A. Garca-Rodrguez e I. Trujillano Martn

Facultad de Medicina. Universidad de Salamanca. Departamento de Microbiologa. Hospital Universitario de Salamanca.

Introduccin
La eficacia de los agentes antimicrobianos se ve contrarrestada por la capacidad de las bacterias para desarrollar resistencia frente a ellos. Las consecuencias clnicas de esta resistencia se manifiestan en fracasos teraputicos. Las consecuencias econmicas incluyen tiempos de estancia hospitalaria ms prolongados y el uso de frmacos alternativos ms caros y/o potencialmente ms txicos. Los b-lactmicos son los antimicrobianos ms utilizados actualmente debido a su espectro de actividad, mecanismo de accin bactericida y bajo nivel de efectos txicos. Sin embargo, estos antimicrobianos presentan un punto dbil: son susceptibles a la degradacin por b-lactamasas si bien es cierto que existe distinta sensibilidad entre los frmacos de este grupo, a la accin de estas enzimas. Las b-lactamasas fueron observadas por primera vez en 1940 por Abraham y Chain1 en una cepa de Escherichia coli. En 1944 se estableci su participacin directa en el mecanismo de resistencia de Staphylococcus aureus a penicilina2,3, lo que oblig a desarrollar las penicilinas antiestafiloccicas. A partir de los aos 40 aument progresivamente la prevalencia de cepas productoras de b-lactamasas, alcanzando en algunos hospitales al comienzo de los aos 60 cifras superiores al 70% 4. La resistencia apareci tambin en antimicrobianos pertenecientes a otras familias5. La investigacin continuada en las penicilinas permiti el desarrollo de derivados semisintticos de mayor espectro y actividad6. Esta lnea de investigacin se vio reforzada con el cambio etiolgico de las infecciones con una participacin, cada vez

Medicine 1998; 7(88): 4116-4127

mayor, de los bacilos gramnegativos que tambin desarrollaron resistencias a estas nuevas penicilinas por produccin de blactamasas7,8. La produccin de enzimas se detect en Haemophilus influenzae (1974), Neisseria gonorrhoeae (1976), Moraxella catarrhalis (1977), Enterococcus faecium (1983), N. meningitidis (1988), etc.9-12. Con el fin de aumentar el espectro de las primeras penicilinas se desarrollaron las penicilinas semisintticas de amplio espectro. En 1961 se introdujo la ampicilina, que a su actividad sobre grampositivos (estafilococos no productores de penicilinasas, estreptococos b-hemolticos, estreptococos viridans, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes y anaerobios como Clostridium spp. y Peptococcus spp.) y cocos gramnegativos (N. gonorrhoeae y N. meningitidis) similar a la de la penicilina G, aadi buena actividad frente a algunos bacilos gramnegativos (E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp. y H. influenzae). Uno de los inconvenientes de la ampicilina es su carencia de actividad frente a Pseudomonas aeruginosa y a algunas enterobacterias oportunistas, responsables de un buen nmero de infecciones. Carbenicilina (1967) solucion parte de estos problemas al tratarse de una molcula eficaz frente a P. aeruginosa y Proteus spp. Sin embargo, es necesario administrarla por va intravenosa y no tienen buena actividad frente a enterococos. Con el desarrollo de las penicilinas antipseudomonas, las ureidopenicilinas, inestables a la accin de muchas b-lactamasas pero ms activas que carbenicilina frente a P. aeruginosa, otras bacterias gramnegativas y algunas grampositivas, se subsan dicho inconveniente. Piperacilina es un buen ejemplo de este tipo de penicilinas; es ms activa que carbenicilina frente a P. aeruginosa y bacterias grampositivas, como E. faecalis.

Otras modificaciones en el anillo de la penicilina condujeron a molculas no necesariamente ms activas que ampicilina o carbenicilina, pero s con mejores propiedades farmacocinticas. ste fue el caso de amoxicilina (descubierta por Nayler y Smith, registrada en 1964 y comercializada en 1972) con propiedades antibacterianas semejantes a las de ampicilina y las ventajas farmacocinticas adicionales de su altsima biodisponibilidad y de alcanzar niveles hemticos mucho ms altos que aqulla13. En este tiempo, el nmero de cepas de bacterias gramnegativas que producan b-lactamasas que inactivaban a ampicilina fue creciendo progresivamente y se present en bacterias previamente no productoras. La distribucin de b-lactamasas entre distintos gneros y especies bacterianas se vio facilitada, en gran medida, por la transferencia de plsmidos portadores de genes (muchos de ellos en transposones) que codifican la sntesis de estas enzimas. La adquisicin de la informacin gentica contenida en dichos plsmidos, por parte de patgenos que originariamente eran b-lactamasa negativos, supuso que entre ellos aumentara la prevalencia de cepas productoras de b-lactamasas. El incremento de resistencia por produccin de b-lactamasas tuvo como consecuencia que la investigacin se dirigiera, por una parte, a sintetizar antibiticos estables a la accin hidroltica de estas enzimas, y por otra, a utilizar inhibidores de b-lactamasas. A finales de los aos 40 y principios de los 50 se investig la posible actividad inhibitoria de un buen nmero de compuestos orgnicos sin conseguir ningn agente clnicamente utilizable14-16. A principios de los aos 60 se desarrollaron varias penicilinas semisintticas como inhibidores competitivos de b-lactamasas pero no se pudieron introducir en el arsenal teraputico con esta caracterstica17,18. El descubrimiento de los inhibidores suicidas de las b-lactamasas permiti la introduccin de estos preparados en clnica. Hasta el momento, en Espaa se han utilizado el cido clavulnico, que se ha asociado a la amoxicilina (en otros pases tambin con ticarcilina), el sulbactam, que se ha combinado o esterificado con ampicilina, en el primer caso para su administracin parenteral y en el segundo, sultamicilina, para su administracin oral, y tazobactam, que se ha asociado a piperacilina19-29.

4116 Idepsa 98

b-LACTMICO/INHIBIDOR DE b-LACTAMASAS

Amoxicilina/cido clavulnico
A finales de los aos 60 (1967) se inicia en los Laboratorios Beecham un programa de investigacin encaminado a detectar metabolitos microbianos con actividad inhibitoria de las b-lactamasas. De esta manera, Alan G. Brown detect, en 1973, un potente efecto inhibidor en una cepa de Streptomyces clavuligerus al producir una sustancia que se denomin cido clavulnico y que fue registrada en 1975. En 1976 ya se conoca su estructura, propiedades microbiolgicas y bioqumicas; a partir de ese momento se iniciaron los estudios farmacocinticos, clnicos y toxicolgicos30-33. La asociacin de amoxicilina con el cido clavulnico se introdujo en Espaa en septiembre de 1986. De esta forma se consigui un antimicrobiano activo frente a microorganismos productores de b-lactamasas. Amoxicilina/cido clavulnico es un antimicrobiano de amplio espectro, constituido por la asociacin de amoxicilina (responsable de la actividad) y cido clavulnico (inhibidor de las b-lactamasas que hidrolizan la amoxicilina). Su actividad abarca los patgenos ms habituales en el hospital y la mayora de los comunitarios. Esta asociacin es bactericida, tiene una excelente absorcin oral, es segura, econmica y ha demostrado una gran eficacia clnica.

dical carboxlico en posicin 3, que permite la obtencin de sales 32.

Espectro
La amoxicilina es activa frente a bacterias grampositivas: estafilococos no productores de penicilinasas (S. aureus y estafilococos coagulasa negativos sensibles a meticilina), estreptococos (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, otros estreptococos b-hemolticos, estreptococos viridans y otros estreptococos), Enterococcus spp., B. anthracis, Corynebacterium spp. y L. monocytogenes; anaerobios como algunos bacilos gramnegativos (Prevotella spp., Porphyromonas spp., y Fusobacterium spp.), bacilos grampositivos no esporulados, Clostridium spp., Peptostreptococcus spp., Peptococcus niger y Veillonella spp. y algunos gramnegativos como E. coli, P. mirabilis, Salmonella spp., Vibrio cholerae, H. influenzae, Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae y N. meningitidis9,20,33-35. El cido clavulnico muestra una baja actividad antibacteriana frente a la mayora de los microorganismos, por lo que no es til clnicamente17. Son sensibles Campylobacter jejuni, Legionella pneumophila y N. gonorrhoeae. Posee una gran actividad inhibitoria de muchas b-lactamasas (tabla 1)9. La asociacin amoxicilina/cido clavulnico devuelve la actividad de la amoxicilina frente a cepas productoras de b-lactamasas de las especies citadas anteriormente (Staphylococcus spp., E. coli, P. mirabilis, Salmonella spp., H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, Prevotella spp., Porphyromonas spp., y Fusobacterium spp.) y ampla su espectro a bacterias que no eran sensibles por produccin natural de b-lactamasas (Proteus vulgaris, Klebsiella spp., Bacteroides del grupo fragilis, Pasteurella spp.) (tabla 2)9,20,26,33-35.

Estructura qumica
La amoxicilina es un derivado semisinttico del cido 6-amino-penicilnico (fig. 1). El anillo b-lactmico es activado por uno tiazolindico, que adems permite la obtencin de sales sdicas o potsicas por un radical carboxilo en posicin 3. Del carbono en posicin 6 surge una cadena que posee un anillo bencnico, sustituido en posicin para por un radical hidroxilo, a diferencia de penicilina G y ampicilina. Adems, esta cadena tiene un radical amino que no aparece en la penicilina G 13. El cido clavulnico es un b-lactmico perteneciente al grupo de los clavams, clavamas o clavmicos (oxapenams) producido por Streptomyces clavuligerus (fig. 1). A diferencia de las penicilinas, el azufre del anillo tiazolidnico est sustituido por un tomo de oxgeno, en posicin 2 existe un radical hidroxi-etilendinico y no est presente una cadena lateral en posicin 6. Posee, como las penicilinas, un ra-

Mecanismo de accin y resistencia

La amoxicilina acta inhibiendo la transpeptidacin e induciendo la autolisis de la pared celular como otros b-lactmicos. Es bactericida y, para ejercer su accin, es necesario que atraviese por difusin la pared celular de las grampositivas o, a travs de las porinas (protenas formadoras de poros en la membrana externa) en las gramnegativas y llegue en cantidad apre-

ciable a las protenas fijadoras de penicilina (Penicillin Binding Proteins [PBP]) situadas en la cara externa de la membrana citoplsmica bacteriana. Las PBP son transpeptidasas, carboxipeptidasas o endopeptidasas. Aparte de su accin antibacteriana, que ejerce de forma similar a la amoxicilina, el cido clavulnico inhibe competitiva, progresiva e irreversiblemente la mayora de las b-lactamasas de inters clnico (figs. 2 y 3)17,32-34. Las b-lactamasas de las bacterias grampositivas son de carcter extracelular y se inhiben por el cido clavulnico, siempre que sean sensibles a l. Sin embargo, para que el cido clavulnico ejerza su accin inhibidora sobre las b-lactamasas de las bacterias gramnegativas y permita que acte, la amoxicilina debe atravesar la membrana externa y contactar con ellas en el espacio periplsmico. Existe diferente afinidad por las PBP entre el cido clavulnico (PBP-2) y la amoxicilina (PBPs-1A, 1B, 2 y en menor medida la 3), por lo que los fenmenos de competencia son muy improbables y, por ello, no existe disminucin de la eficacia de amoxicilina. El poder inhibidor de las b-lactamasas del cido clavulnico es elevado. Es capaz de inactivar, a bajas concentraciones, una amplia variedad de enzimas plasmdicas (prcticamente todas las de inters clnico) y un buen nmero de cromosmicas (tabla 1)33-37. Inhibe la penicilinasa plasmdica de S. aureus (grupo 2a de Bush, Jacoby y Medeiros)38, las b-lactamasas tipo TEM-1 y 2 y SHV-1 (grupo 2b) producidas entre otras bacterias por E. coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., H. influenzae y N. gonorrhoeae, las TEM-3 a 26 y SHV-2 a 7 de espectro ampliado que inactivan a cefotaxima y ceftazidima (grupo 2be), que se encuentran preferentemente en E. coli y Klebsiella spp. Inhibe de forma variable las que hidrolizan oxacilina, del tipo OXA-1, 2 y 3 (grupo 2d) producidas por E. coli y las PSE-1, 2 y 3 (grupo 2c y 2d) presentes sobre todo en P. aeruginosa. No inhibe las b-lactamasas cromosmicas del tipo 1 de Richmond y Sykes producidas por Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella y Pseudomonas (grupo 1), de carcter inducible o constitutivo, que son las ms importantes de las cromosmicas, ni las metaloenzimas del grupo 3. Sin embargo, neutralizan las b-lactamasas cromosmicas de Klebsiella (grupo 2be), Bacte4117

Idepsa 98

FRMACOS ANTIINFECCIOSOS (V)

O H CH NH 2 O H Ampicilina H HO CH NH 2 O H Amoxicilina cido clavulnico O H CH NHCO O N O Piperacilina N C 2H5 O H COOH CO NH N H H S CH 3 CH 3 N O H COOH S CH 2 CH 3 N O COOH CO NH N H S CH 3 CH 3 N O H COOH CO NH N H S CH 3 CH 3 O H Sulbactam H O N H S

CH 3 CH 3 COOH

H C CH 2 OH

COOH

N N

Tazobactam

Fig. 1. Estructuras qumicas de b-lactmicos e inhibidores de b-lactamasas.

roides (grupo 2e), Legionella y Moraxella20,28,33-35,37,38. La resistencia a la asociacin amoxicilina/cido clavulnico puede aparecer por hiperproduccin de b-lactamasas cromosmicas o plasmdicas, o por b-lactamasas plasmdicas derivadas de las TEM, que hidrolizan el cido clavulnico. El desarrollo de esta resistencia es lento en comparacin a la que aparece frente a otros antimicrobianos y no es preocupante por su repercusin clnica en la actualidad. La resistencia a amoxicilina, debida a mecanismos distintos a la produccin de b-lactamasas, no es prevenida por el cido clavulnico.

TABLA 1 Inhibicin de b-lactamasas por el cido clavulnico

Grupo de Bush-Jacoby-Medeiros Tipo Especie representativa Plasmdicas 2a 2b 2b 2be 2b 2be 2d 2c y 2d TEM-1 TEM-2 TEM-3 a 27 SHV-1 SHV-2 a 6 OXA-1,2,3 PSE-1,2,3 S. aureus E. coli, H. influenzae, Salmonella, N. gonorrhoeae E. coli E. coli, Klebsiella spp. Klebsiella spp. Klebsiella (Enterobacterias) E. coli Pseudomonas spp. Cromosmicas 1 Ia* Id* IV (K1)* Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella Pseudomonas spp. Klebsiella spp. Bacteroides spp. Legionella spp. Moraxella spp. No No S S S S S S S S S S Variable Variable Inhibicin

Parmetros farmacodinmicos y criterios de valoracin in vitro de amoxicilina/cido clavulnico

Amoxicilina en presencia de cido clavulnico es rpidamente bactericida frente a 4118

1 2be 2e

*Clasificacin de Richmond y Sykes. Adaptada de Rolinson9 y Bush, Jacoby, Medeiros38.

Idepsa 98

b-LACTMICO/INHIBIDOR DE b-LACTAMASAS
TABLA 2 Actividad comparada (CMI90: mg/l)* de amoxicilina/cido clavulnico, ampicilina/sulbactam y piperacilina/tazobactam
Amoxicilina/ cido clavulnico* Staphylococcus aureus sensibles a meticilina Streptococcus pneumoniae Sensibles a penicilina Resistentes a penicilina Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Escherichia coli Klebsiella spp. Proteus mirabilis Proteus vulgaris Bacteroides fragilis Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella, P. aeruginosa 0,5 0,1 1 0,5 0,12 8 16 2 8 4 64 128 Ampicilina/ sulbactam* 0,5 0,1 4 1 1 64 64 8 32 4 64 128 Piperacilina/ tazobactam* 2 0,06 4 1 1 16 16 2 2 4 32-128

Adaptada de Bush K20. *Expresada en mg/l como concentracin de amoxicilina, ampicilina y piperacilina. CMI: concentracin mnima inhibitoria.

bacterias grampositivas y gramnegativas produciendo una reduccin superior al 99,9% en el nmero de clulas viables en las primeras cuatro horas de exposicin. Su efecto postantibitico (PAE) es semejante al de otros b-lactmicos frente a enterobacterias y otros microorganismos aerobios grampositivos y gramnegativos. Frente a bacterias anaerobias, en especial Bacteroides fragilis, uno de los anaerobios responsables de infecciones abdominales ms im-

portantes, su PAE es relativamente bajo (2 horas). La composicin de los medios de cultivo, el pH de los mismos (6,0-8,0), la presencia de suero humano, por su relativa baja unin a protenas sricas (18%20%), o el incremento del inculo bacteriano no afectan de manera notable la actividad bactericida de la asociacin amoxicilina/cido clavulnico9,20,33-37,39-41. La realizacin de un antibiograma es esencial a la hora de determinar la sensibilidad

in vitro de un microorganismo frente a diferentes antibiticos. Los mtodos ms utilizados son los de difusin en agar (discoplaca y E-test), los mtodos de dilucin en agar, y los de macro o microdilucin en caldo. La mayora de los laboratorios clnicos utilizan de forma rutinaria, bien el mtodo de disco-placa bien el de microdilucin, usando distintos sistemas comerciales automatizados o semiautomatizados. Los criterios de valoracin microbiolgica de la asociacin amoxicilina/cido clavulnico, en la proporcin 2/1, son los establecidos por el National Committee for Clinical Laboratory Standars (NCCLS, 1997)42. En ellos, atendiendo a los valores de concentraciones mnimas inhibitorias (CMI), se considera como sensibles a los estafilococos y Haemophilus spp. que no superen in vitro las concentraciones de 4/2 mg/l; S. pneumoniae y otros estreptococos son sensibles a concentraciones 0,5/0,25 mg/l. Otros microorganismos, excepto las bacterias anaerobias ( 4/2 mg/l), son sensibles in vitro cuando sus CMI son 8/4 mg/l. La valoracin del antibiograma mediante difusin disco-placa considera sensibles a todos los estafilococos y Haemophilus spp. cuyos dimetros de halo de inhibicin sean 20 mm y al resto de microorganismos con dimetro 18 mm.

cido clavulnico

OH

Farmacocintica
La administracin de la asociacin amoxicilina/cido clavulnico no modifica las propiedades farmacocinticas de ambos componentes en relacin con las que poseen cada uno de ellos por separado, aunque el cido clavulnico se absorbe algo mejor en presencia de amoxicilina. Las concentraciones plasmticas mximas (Cmax) de amoxicilina y cido clavulnico tras 45 minutos de la administracin de una dosis por va oral de 625 mg (500 mg de amoxicilina ms 125 mg de cido clavulnico), son de 6 y 3,5 mg/l, respectivamente20,33-35. Tras la administracin oral de una dosis de 25 mg/kg (20 mg de amoxicilina y 5 mg de cido clavulnico) a nios entre 3 y 14 aos de edad en ayunas, la media de Cmax de cido clavulnico y amoxicilina alcanzadas al cabo de 1-1,5 h son de 2,0 y 7,2 mg/l, respectivamente20,33-35. La presencia de alimentos en el estmago no modifica la absorcin, por lo que amo4119 Idepsa 98

N COOH

Enzima OH O

OH O

HN O O CH 2 HN CH CO HN CO 2 H O O CH 2 CH

HN CO 2 H

CO

Complejo acil-enzima OH CH 2 HN CH -lactamasa CO

Enzima inhibida de modo irreversible

Fig. 2. Modo de accin del cido clavulnico. Tomada de Rolinson GN17.

FRMACOS ANTIINFECCIOSOS (V) desplaza a la bilirrubina de la albmina cuando se administra a neonatos con ictericia. El cido clavulnico tiene un volumen de distribucin cercano al 25% del peso corporal. Tanto amoxicilina como cido clavulnico se distribuyen bien a lquidos orgnicos y tejidos, alcanzando concentraciones que superan ampliamente las CMI de las bacterias patgenas habituales; es decir, ambos componentes de la asociacin difunden a concentraciones suficientemente elevadas como para producir efectos teraputicos en lquido peritoneal, donde la vida media es similar a la srica, lquido pleural, parnquima pulmonar, esputo, mucosa bronquial, linfa, exudados purulentos, bilis, exudado tico medio, amgdalas, heridas y lquido amnitico. La penetracin total en lquido cefalorraqudeo (LCR) es muy escasa salvo cuando las meninges estn inflamadas. Atraviesan la barrera placentaria y se excreta a muy bajos niveles a travs de la leche materna20,33-35. En individuos sanos, la vida media de eliminacin de cido clavulnico es aproximadamente 1 h (59 min) mientras que la de amoxicilina es 78 min. Parte de la dosis de cido clavulnico se metaboliza a nivel heptico por hidrlisis y posterior decarboxilacin. Los metabolitos son eliminados por orina, bilis, heces y pulmones20,33-35.

H HO CH NH2 Amoxicilina O CO NH

S CH 3 CH 3

N H COOH

Lugar de ataque -lactamasa H HN cido peniciloico O Slo amoxicilina

Inactivacin de la amoxicilina

HN OH

H HO CH NH2 El cido clavulnico inhibe la accin de la -lactamasa O CO NH

S CH 3

N H

CH 3 COOH

La amoxicilina permanece activa

cido clavulnico

Indicaciones clnicas
Fig. 3. Relacin estructura/actividad de amoxicilina/cido clavulnico.

xicilina/cido clavulnico puede ser administratado por va oral tanto antes como despus de las comidas. La ingesta de leche con esta asociacin produce una ligera disminucin de la absorcin de cido clavulnico, pero la administracin de hidrxido de aluminio tiene muy poco efecto en la misma. Cuando amoxicilina/cido clavulnico se toma conjuntamente con cimetidina puede aumentar el porcentaje de absorcin de ambos componentes. Probenecid aumenta y prolonga los niveles plasmticos de amoxicilina, pero no afecta a los de cido clavulnico, hecho que indica su mecanismo fundamental de eliminacin por filtracin glomerular 20,33-35. La biodisponibilidad oral media del cido clavulnico es del 60%, pero se ha comunicado una considerable variacin individual (30%-99%), fruto de la diferente 4120

absorcin a partir del tracto gastrointestinal. La de amoxicilina es del 70%80%20,33-35. Cuando se administra una dosis de 2 mg/kg de cido clavulnico por va intravenosa mediante inyeccin rpida, la Cmax inicial es de 20 mg/l, cayendo a 4, 2 y 0 mg/l al cabo de 1, 2 y 6 h, respectivamente. Las medias de Cmax alcanzadas por amoxicilina y cido clavulnico tras la administracin a nios de una dosis de 50 mg/kg de amoxicilina y 5 mg/kg de cido clavulnico mediante infusin intravenosa de 30 min de duracin, fueron de 120 y 12 mg/l, respectivamente, disminuyendo hasta niveles de 15,8 y 1,92 mg/l, respectivamente, al cabo de 2 h20,33-35. La fijacin a protenas plasmticas del cido clavulnico es de un 20% y de un 17% para la amoxicilina. Amoxicilina sola no

En general, se emplea y es de eleccin en muchas ocasiones, en el tratamiento de: 1. Infecciones bacterianas del aparato respiratorio y otorrinolaringolgicas (agudizaciones de enfermedad pulmonar obstructiva crnica [EPOC]; neumona extrahospitalaria, en mayores de 40 aos y con patologa de base; neumona por aspiracin; absceso pulmonar; otitis media; sinusitis; amigdalitis) debidas a S. pyogenes, S. pneumoniae (cepas sensibles e intermedias a penicilina) y cepas de H. influenzae y M. catarrhalis productoras de b-lactamasas. 2. Infecciones del tracto urinario (cistitis, uretritis, pielonefritis) causadas por cepas de E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterococcus spp. y S. saprophyticus, productoras de b-lactamasas. 3. Infecciones obstetro-ginecolgicas, donde es frecuente aislar E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae y anaerobios productores de b-lactamasas.

Idepsa 98

b-LACTMICO/INHIBIDOR DE b-LACTAMASAS 4. Infecciones de piel y tejidos blandos (imptigo, celulitis, lceras de decbito, pie diabtico, infecciones de heridas postoperatorias en ciruga limpia, etc.) causadas por cepas de S. aureus productoras de b-lactamasas, S. pyogenes y E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae y anaerobios productores de b-lactamasas. Tambin es de eleccin en las infecciones de mordeduras humanas, donde estn involucrados S. aureus, Streptococcus spp., Eikenella corrodens, Prevotella melaninogenica, Bacteroides spp., Fusobacterium spp. y Peptostreptococcus spp. y en mordeduras animales, donde a los citados agentes etiolgicos hay que aadir P. multocida, Capnocytophaga canimorsus y Neisseria weaveri entre otros. Es una eleccin razonable en infecciones intraabdominales adquiridas en la comunidad, de gravedad leve a moderada (peritonitis espontneas, secundarias o asociadas a dilisis peritoneal ambulatoria crnica; diverticulitis y colecistitis) dado que los microorganismos ms frecuentemente involucrados son E. coli, Klebsiella spp., P. mirabilis, Bacteroides del grupo fragilis, otros anaerobios, Streptococcus spp. y Enterococcus spp. Tambin es frmaco de eleccin en la profilaxis quirrgica de ciruga abdominal (apendicectoma y ciruga colorrectal y biliar) y obstetro-ginecolgica. Adems, es til en las infecciones neonatales producidas por S. agalactiae y Listeria spp.20,33-35. A lo largo de los aos, y a pesar de los cambios en los patrones de resistencia de los principales patgenos causantes de dichas infecciones, se ha demostrado su eficacia clnica y bacteriolgica. Los ndices de curacin y mejora clnica son aproximadamente del 90%20,33-35. lonizacin intestinal y vaginal por Candida, y colitis pseudomembranosa causada por Clostridium difficile, as como sobreinfecciones por P. aeruginosa20,33-35,43. tal diaria y el intervalo posolgico. En caso de insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina [CL c] entre 10-30 ml/min), se administrarn 500-/125 mg/12 h y en la grave (CLc < 10 ml/min) 500/125 mg/da. Se administrar, adicionalmente, 500/125 mg durante la dilisis a los pacientes sometidos a dicho proceso. Se dispone de diferentes preparaciones por va intravenosa (500 mg y 1-2 g de amoxicilina con 50 y 200 mg de cido clavulnico, respectivamente). La posologa se administra por cantidades de amoxicilina. En adultos se utilizarn las preparaciones 1-2 g/200 mg/4-6 h. En las infecciones graves la dosis se puede aumentar hasta 6-12 g/da. La dosis de cido clavulnico no debe superar nunca los 200 mg/inyeccin ni los 1.200 mg/da. En pacientes con insuficiencia renal, utilizando la presentacin 1 g/200 mg, se dosificar con las cantidades siguientes: si el CLc oscila entre 10-30 ml/min se administrar una dosis inicial de 1 g continuando con dosis posteriores de 500 mg/12 h (medio vial/12 horas); si el CL c es < 10 ml/min se administrar una dosis inicial de 1 g continuando con dosis posteriores de 250 mg/12 h (un cuarto vial/12 horas). En intervenciones quirrgicas cuya duracin sea inferior a 1 hora, se administrar por va intravenosa como profilaxis, slo 1 g durante la induccin a la anestesia. En intervenciones ms largas se administrarn ms dosis de 1 g hasta un mximo de 4 g en 24 h. En prematuros se utilizar una dosis de 100 mg/kg/da en dos perfusiones/da. En el caso de nios, recin nacidos y lactantes se utilizar la forma de presentacin 500 mg/50 mg. En recien nacidos y lactantes hasta tres meses (2,5-5 kg) se administrarn de 100 a 500 mg/kg/da en tres perfusiones/da. En nios y lactantes a partir de los 3 meses, cuyo peso oscile entre 5 y 40 kg, se utilizar una dosis de 100 mg/kg/da, en 4 administraciones/da por va intravenosa directa muy lenta o por perfusin. En las infecciones graves, la dosis se elevar a 200 mg/kg/da, en 4 perfusiones/da. Para la administracin por perfusin se puede tambin utilizar una solucin de lactato sdico (1/6 M), solucin Ringer o de Hertmann. Nunca deben utilizarse como disolventes soluciones inyectables de glucosa, bicarbonato sdico o dextrano. No se aconseja mezclar esta aso4121 Idepsa 98

Presentacin y dosificacin
Amoxicilina/cido clavulnico se presenta en comprimidos y sobres de 250-500875 mg de amoxicilina con 125 mg de cido clavulnico para administracin oral. Tambin en forma de suspensin extempornea de 125 mg de amoxicilina/31,25 mg de cido clavulnico (por 5 ml de suspensin) y gotas de 100 mg de amoxicilina/12,5 mg de cido clavulnico (por cada ml)20,33-35. La posologa y duracin del tratamiento se establecer dependiendo de la etiologa, localizacin y gravedad de la infeccin, as como del estado del paciente. Como norma general, la dosis en adultos ser de 875/125 mg/8-12 h 500/125 mg/8 h. En lactantes, recin nacidos y nios hasta 2 aos (12 kg) se administrarn 10-15 mg/1,25-1,875 mg/kg/8 h. En el caso de nios de 2 a 7 aos, se administrarn 125/31,25 mg/8 h y cuando se trata de nios entre 7 y 14 aos (hasta 40 kg), de 40 mg/kg (infecciones medias/moderadas) a 80 mg/kg de amoxicilina (infecciones graves) con 10 mg/kg de cido clavulnico /8 h. La insuficiencia renal retrasa la excrecin de los componentes de la asociacin, por lo que es necesario reajustar la dosis toTABLA 3 Efectos secundarios de amoxicilina/ cido clavulnico
N.o de casos (incidencia) n.o = 32.440 Gastrointestinales 2.739 (8,4) Nuseas 446 (1,37) Nuseas y vmitos 69 (0,2) Nuseas, vmitos y diarrea 82 (0,2) Vmitos 224 (0,7) Colitis pseudomembranosa 1 (0,003) Piel y anejos 440 (1,4) Generales 349 (1,1) Hematolgicos y linfticos 133 (0,4) Urogenitales 127 (0,4) Cardiovasculares 63 (0,2) Metablicos y nutricionales 62 (0,2) Sistema nervioso 52 (0,2) Lugares de administracin 43 (0,1) Sentidos especiales 8 (0,02) Reticuloendoteliales 2 (0,006) Musculoesquelticos 1 (0,003) Respiratorios 1 (0,003) No clasificados 204 (0,6) Total 4.228 (13,0)

Efectos secundarios
El perfil de seguridad de la asociacin amoxicilina/cido clavulnico es similar al de otros b-lactmicos. Las reacciones adversas asociadas al uso de amoxicilina/cido clavulnico por va oral son infrecuentes y transitorias. Las ms frecuentemente descritas son las gastrointestinales y el rash (tabla 3). En muy pocas ocasiones se ha manifestado elevacin moderada y transitoria de las transaminasas, hepatitis aguda citoltica o colostsica, con o sin ictericia, nefritis intersticial aguda, anemia, leucopenia y trombocitopenia reversibles. Se han comunicado algunos casos de co-

Modificada de Neu et al43. n.o: nmero de pacientes.

FRMACOS ANTIINFECCIOSOS (V) ciacin en el mismo frasco de perfusin o jeringa con ningn otro frmaco, especialmente con corticoides. En caso de administrar dosis elevadas de amoxicilina, es conveniente incorporar un volumen de lquido suficiente para asegurar su diuresis adecuada. Se puede considerar a amoxicilina/cido clavulnico como un antimicrobiano modelo a nivel comunitario, por poseer excelente espectro (abarca los microorganismos que con mayor frecuencia producen patologa no hospitalaria), una buena farmacocintica, numerosas formas de presentacin (por lo que es bien aceptado por los pacientes) moderados efectos secundarios, econmico y se puede emplear en todas las edades y situaciones (neonatos, embarazadas, situaciones de insuficiencia renal o heptica, etc.). Adems, a nivel hospitalario es muy til por ser un antibitico de libre eleccin y emplearse como terapia secuencial, lo que permite altas ms precoces (tabla 4). tes caractersticas. En primer lugar, sultamicilina, a diferencia de la combinacin amoxicilina/cido clavulnico, es una nica molcula que, en el transcurso del proceso de absorcin, es hidrolizada por las esterasas intestinales liberando cantidades equimolares de sulbactam y ampicilina a la circulacin sistmica. En segundo lugar, la forma esterificada es microbiolgicamente inactiva, de este modo se evita cualquier actividad antimicrobiana prematura y no deseada en el intestino. En tercer lugar, permite mejorar sustancialmente la absorcin de ampicilina y sulbactam20,34,35,44-47. Por su parte, sulbactam inhibe las b-lactamasas por el mismo mecanismo que el cido clavulnico. Es activo frente al mismo tipo de b-lactamasas que el cido clavulnico, pero su accin es menos potente que la de ste: la diferencia est acentuada especialmente en las b-lactamasas tipo TEM de E. coli y H. influenzae. Es tambin activo frente a algunas cefalosporinasas cromosmicas (grupo 1) responsables de la resistencia a las cefalosporinas de tercera generacin, hecho que no sucede con el cido clavulnico. La eficacia relativa del inhibidor depende del microorganismo productor20,28,34,35,44-47,49.

Estructura qumica y espectro

Ampicilina es un alfa-aminobenzil derivado de la penicilina G. El sulbactam es una sulfona del cido penicilnico (fig. 1)20,34,44,45. En general, la actividad de ampicilina es muy parecida a la de amoxicilina. Es activa frente a estafilococos no productores de penicilinasas, S. pneumoniae, estreptococos b-hemolticos, estreptococos viridans y otros estreptococos, E. faecalis, B. anthracis y L. monocytogenes. Tambin lo es frente a bacterias gramnegativas como E. coli, P. mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., H. influenzae, N. gonorrhoeae y N. meningitidis y bacterias anaerobias como Clostridium spp., y Peptococcus spp.20,34,35,44,45,48,49. Sulbactam tiene muy poca actividad antibacteriana frente a bacilos gramnegativos, bacterias grampositivas y anaerobios; slo muestra una actividad destacada frente a N. gonorrhoeae, N. meningitidis y Acinetobacter baumanii, pero ampla el espectro de ampicilina y aumenta su eficacia frente a cepas de bacterias grampositivas y gramnegativas, aerobias y anaerobias resistentes por la produccin de penicilinasas (tabla 2). La asociacin ampicilina/sulbactam inhibe cepas de S. aureus sensibles a meticilina, P. mirabilis, H. influenzae, M. catarrhalis y B. fragilis resistentes a ampicilina por produccin de b-lactamasas, pero no son sensibles las cepas de H. influenzae resistentes a ampicilina no productoras de b-lactamasa20,34,35,44-49.

Parmetros farmacodinmicos y criterios de valoracin in vitro de ampicilina/sulbactam

Ampicilina/sulbactam es rpidamente bactericida frente a bacterias grampositivas y gramnegativas. La composicin de los medios de cultivo, el pH de los mismos (6,07,5), la presencia de suero humano, por su relativa baja unin a protenas sricas (38%), o el incremento del inculo bacteriano no afectan de manera notable la actividad bactericida (concentracin mnima bactericida o CMB) de la asociacin, que se ejerce a concentraciones 1-2 veces ms elevadas que las CMI, excepto frente a cepas de S. aureus tolerantes a los b-lactmicos20,34,35,44,45. Los criterios de valoracin microbiolgica de la asociacin ampicilina/sulbactam, en la proporcin 2/1, son los establecidos por el NCCLS 199742. En ellos, se considera como sensibles a las bacterias gramnegativas (enterobacterias) y estafilococos con valores de CMI 8/4 mg/l y a los Haemophilus spp. cuya CMI sea 2/1 mg/l. Las bacterias anaerobias son sensibles a concentraciones 4/2 mg/l. La valoracin del antibiograma mediante difusin disco-placa, considera sensibles a bacterias gramnegativas (enterobacterias) y estafilococos cuyo dimetro de halo de inhibicin sea 15 mm. En el caso de Haemophilus spp., se consideran sensibles las cepas con dimetro 20 mm.

Ampicilina/sulbactam y sultamicilina
Ampicilina/sulbactam es un antimicrobiano compuesto por la asociacin de una penicilina semisinttica, ampicilina, y el inhibidor de las b-lactamasas sulbactam. Para su administracin oral se ha desarrollado un profrmaco, la sultamicilina, que presenta una contribucin original al desarrollo de la teraputica oral con aminopenicilinas. Es un profrmaco constituido por un doble ster conjugado de sulbactam y ampicilina, los cuales se unen entre s mediante un grupo metileno. La doble esterificacin a travs del grupo metileno es la clave de la singularidad de sultamicilina y confiere a este frmaco varias e importanTABLA 4 Caractersticas de uso clnico
Hospitalario Libre eleccin Terapia secuencial Altas ms precoces Econmico Todas las edades y situaciones Neonatos Nios Embarazada Insuficiencia renal y heptica Etc. Comunitario Paradigma de antimicrobiano oral Excelente espectro Infecciones comunitarias Terapia emprica Buena farmacocintica Buena aceptacin Mltiples presentaciones Moderados efectos secundarios Econmico Todas las edades y situaciones

Mecanismo de accin y resistencia

Ampicilina acta del mismo modo que amoxicilina. Su actividad est relacionada con la inhibicin de las PBP (PBPs 1 y 3).

Farmacocintica
Presentacin parenteral
La sal sdica de sulbactam es escasamente absorbida por va oral, pero la biodisponibilidad de sultamicilina es superior al

4122 Idepsa 98

b-LACTMICO/INHIBIDOR DE b-LACTAMASAS 80% para ambos componentes por esta va. El profrmaco sufre hidrlisis de primer paso para liberar proporciones equimoleculares de los componentes. En voluntarios sanos que recibieron 750 mg, las medias de Cmax plasmticas de ampicilina y sulbactam al cabo de 1 h fueron de 9,1 y 8,9 mg/l, respectivamente. La vida media de eliminacin plasmtica de cada componente fue de aproximadamente 1 h20,34,35,44,45,50,51. En voluntarios sanos, la infusin lenta durante 30 min de 125, 500 1.000 mg de sulbactam proporciona concentraciones medias al cabo de la infusin prximas a 12, 31 y 64 mg/l, respectivamente. La media de excrecin urinaria es del 76%. La vida media de eliminacin es de aproximadamente 1 hora. Su biodisponibilidad es completa tras la administracin intramuscular: dosis de 0,5 y 1 g producen niveles plasmticos medios de 13 y 28 mg/l, respectivamente. La coadministracin con ampicilina no modifica los parmetros farmacocinticos de ambos componentes. Despus de la administracin de 1 g de sulbactam y 2 g de ampicilina por infusin intravenosa durante 15 min a voluntarios varones sanos, las Cmax fueron de 60 y 120 mg/l, respectivamente. Entre el 75%-85% de cada componente es excretado por orina en las 8 h siguientes a la administracin. En nios, tras la administracin de 42,5 mg/kg, se alcanzan Cmax de sulbactam de 11,4 mg/l al cabo de 1 h y de ampicilina de 6,9 mg/l al cabo de 1,5 h. En prematuros, las vidas medias de ambos aumentan hasta alcanzar las 9,4 y 7,9 h, respectivamente. La vida media de sulbactam en nios entre 2 y 14 aos que padecen una infeccin es de 3,7 h. El volumen de distribucin (Vd) aparente de sulbactam en el estado de equilibrio, tras una infusin de 0,5-1 g durante 15 min, es de 17,2 l. Despus de la administracin intravenosa de ampicilina/sulbactam durante 15 min, el Vd de ampicilina (1-2 g) fue casi idntico al de sulbactam. Sulbactam se elimina principalmente a travs del rin por filtracin glomerular y secrecin tubular, y muy poco por bilis y heces. Accede a LCR (Cmax media 17,3 mg/l) y esputo. Su concentracin en lquido peritoneal y mucosa intestinal es el doble que la de ampicilina despus de la administracin una dosis de 0,5-1 g de sulbactam/ampicilina (1/1). En bilis y aparato genital femenino se observa una relacin inversa. Atraviesa la barrera placentaria y se excreta a muy bajos niveles a travs de la leche materna. El probenecid reduce la eliminacin renal y prolonga la vida media de ambos componentes. Del mismo modo, dada la prevalencia de esta va de eliminacin, la insuficiencia renal altera considerablemente dicho parmetro. La vida media se prolonga en prematuros, pacientes peditricos y en ancianos sometidos a ciruga colorrectal. No se ha detectado la acumulacin significativa de sulbactam tras la administracin de dosis mltiples de 0,5 g cada 6 horas durante 3 das20,34,35,44,45. glomerular. Entre el 40%-70% de sulbactam y 45%-80% de ampicilina son recuperados en forma activa en orina dentro de las ocho primeras horas despus de la administracin. Las concentraciones urinarias son superiores a 110 mg/l para ambos agentes con una dosis nica de 375 mg. La vida media plasmtica es aproximadamente de 1 h.

Indicaciones clnicas
Las indicaciones clnicas de este antibitico son similares a las de amoxicilina/cido clavulnico. Las infecciones de las vas respiratorias bajas y otorrinolaringolgicas (otitis media aguda o crnica, sinusitis, faringoamigdalitis, etc.) ocasionadas por S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae y M. catarrhalis. Tambin puede ser una indicacin en la infeccin bucodental por la presencia de bacterias aerobias y anaerobias productoras de b-lactamasas y en las neumonas por aspiracin debidas a la flora bucofarngea. Otra de las indicaciones son las infecciones de aparato urinario causadas por E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., etc., productores de dichas enzimas, infecciones cutneas (fornculos, erisipela) e infecciones intraabdominales y ginecolgicas debidas a E. coli, Klebsiella spp. y B.fragilis productores de b-lactamasas. Es til en profilaxis quirrgica de la cesrea y de la interrupcin del embarazo. Sultamicilina est indicada en el tratamiento de infecciones producidas por microorganismos sensibles como las infecciones del aparato respiratorio superior e inferior, infecciones del aparato urinario y de piel y tejidos blandos causadas por los microorganismos antes mencionados. Sultamicilina est tambin indicada como terapia de continuacin en aquellos pacientes que lo requieran y hayan iniciado el tratamiento parenteral20,31,34,35,44,45,48,56-58,60-66.

Presentacin oral
La Cmax de ampicilina obtenida tras la administracin de sultamicilina es tres veces y media mayor que la obtenida con una dosis equivalente de ampicilina sola. La biodisponibilidad, medida por el rea bajo la curva de concentracin de ampicilina y sulbactam, es del 90% en comparacin con el 72% para la combinacin amoxicilina/cido clavulnico. No se ha observado que la administracin mltiple modifique significativamente estas caractersticas farmacocinticas y que la presencia de alimentos altere la absorcin20,31,34,35,44,45,47-49,51-59. Las elevadas Cmax alcanzadas tras la administracin del profmaco condicionan que tanto sulbactam como ampicilina tengan una excelente penetracin tisular y que las concentraciones alcanzadas en tejidos sean superiores a las de ambos componentes por separado. Las concentraciones tisulares se mantienen por encima de las CMI de la mayora de los microorganismos susceptibles varias horas despus de que hayan descendido las plasmticas. Esto, junto al efecto postantibitico de ampicilina (observado principalmente frente a cocos grampositivos) y al mecanismo de accin especfico de los antibiticos b-lactmicos (actuar frente a las bacterias en la fase de crecimiento exponencial) permiten la administracin de sultamicilina cada 12 h, aun cuando haya intervalos en los cuales las concentraciones plasmticas estn por debajo de las CMI necesarias para determinados microorganismos. El metabolismo y excrecin de sulbactam y ampicilina son prcticamente idnticos. Ambos se eliminan en mayor proporcin y de forma inalterada por orina por mecanismos de secrecin tubular y filtracin

Efectos secundarios
Las reacciones adversas que se han comunicado con la combinacin ampicilina/sulbactam por va intramuscular son las habitualmente observadas con la ampicilina por va parenteral, generalmente ligeras y transitorias. La administracin oral de sultamicilina se ha asociado principalmente a efectos gastrointestinales como nuseas, vmitos y diarreas 20,34,35,44,45. 4123

Idepsa 98

FRMACOS ANTIINFECCIOSOS (V)

Presentacin y dosificacin
Ampicilina/sulbactam est disponible en preparaciones parenterales en la proporcin 2/1 en viales de 250, 500 y 1.000 mg de ampicilina. Debe disolverse en lidocana ClH al 0,5%20,34,35,44,45. La pauta posolgica ser establecida en funcin de las necesidades del paciente y del tipo de infeccin. En adultos y nios mayores de 8 aos, la dosis teraputica aconsejada es de 0,5-4 g/da de sulbactam ms 1-8 g/da de ampicilina en dosis divididas cada 6-8 h, segn la gravedad de la infeccin, siendo de 4 g la dosis mxima diaria de sulbactam. En infecciones leves puede usarse una pauta de aministracin cada 12 horas. La profilaxis de las infecciones quirrgicas se lleva a cabo con 1,5-3 g de ampicilina/sulbactam (1-2 g de ampicilina) durante la induccin de la anestesia. La dosis puede repetirse, si es necesario, cada 6-8 h. La administracin de la asociacin se interrumpir 24 h despus de la intervencin quirrgica a no ser que est indicado mantener el tratamiento. En nios y neonatos, la dosis teraputica aconsejada es de 150 mg/kg/da (50 mg/kg/da de sulbactam ms 100 mg/kg/da de ampicilina) repartidas en 34 dosis. En insuficiencia renal, con CL c entre 10-30 ml/min, se administrar 1-2 g/0,51 g por va intravenosa/12 h. Si el CL c es < 10 ml/min, se utilizar la misma dosis cada 24 h. Ampicilina/sulbactam est contraindicada en pacientes alrgicos a penicilina y en pacientes con mononucleosis. No debe ser administrado con alopurinol o disulfiram. Sultamicilina se presenta en tabletas de 375 mg o en suspensin de 50 mg/ml para su administracin oral. Las caractersticas farmacocinticas y bacteriolgicas de sultamicilina permiten su administracin cada 12 h, lo que constituye una importante ventaja sobre otras aminopenicilinas como ampicilina (cada 6 h) y amoxicilina, sola o asociada con cido clavulnico (cada 8 h) en el tratamiento de pacientes ambulatorios, ya que facilita el correcto cumplimiento teraputico. La dosis de sultamicilina recomendada en adultos y nios mayores de 8 aos es de 375-750mg/8-12 h. En nios menores de 8 aos, la dosis habitual es de 2550/mg/kg/da, dividida en dos dosis. En 4124

el caso de infecciones causadas por estreptococos hemolticos, se recomienda la administracin del tratamiento durante un mnimo de diez das para prevenir el desarrollo de fiebre reumtica aguda o glomerulonefritis. En pacientes con CLc entre 10-30 ml/min, se administrar una dosis de 750 mg/12 h. Si el CLc es < 10 ml/min, se utilizar la misma dosis cada 24 h.

Piperacilina/tazobactam
Piperacilina/tazobactam es la asociacin b-lactmico/inhibidor de b-lactamasas ms reciente incluida en el arsenal teraputico para su administracin parenteral en la proporcin 8/1. Piperacilina es un derivado semisinttico de la D()-alfa-aminobencilpenicilina que pertenece al grupo de las ureidopenicilinas. Tazobactam es una sulfona del cido penicilinnico estructuralmente relacionado con sulbactam (fig. 1)20,34,35,66,67.

dis y M. catarrhalis productoras o no de b-lactamasas. Tazobactam no aumenta la actividad de piperacilina frente a P. aeruginosa. S. aureus sensibles a meticilina y E. faecalis productores de b-lactamasa tambin son sensibles a piperacilina/tazobactam, pero tazobactam no afecta a la actividad de piperacilina frente a las cepas sensibles de estreptococos, enterococos y L. monocytogenes. Tazobactam no mejora la actividad de piperacilina frente a neumococos resistentes a peniclina G. Piperacilina/tazobactam tiene buena actividad frente a B. fragilis, otros miembros de Bacteroides del grupo fragilis y otros anaerobios como C. perfringens, C. difficile, C. ramosum y Clostridium spp., Fusobacterium nucleatum y otros Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Propionibacterium acnes, cocos anaerobios grampositivos y otros bacilos anaerobios grampositivos no esporulados20,34,35,66-71.

Mecanismo de accin y resistencia

El mecanismo de accin de piperacilina es similar al de amoxicilina y ampicilina, la inhibicin de las PBP y sntesis de la pared celular. Tazobactam ejerce su accin inhibitoria enzimtica por el mismo mecanismo que lo hacen cido clavulnico y sulbactam. Inhibe todas las b-lactamasas inhibidas por cido clavulnico pero, adems, tiene tambin cierta actividad frente a las cefalosporinasas inducibles o desreprimidas de E. cloacae, C. freundii, S. marcescens, M. morganii y, a veces, P. aeruginosa. Es poco inductor de las b-lactamasas de bacterias grampositivas y gramnegativas20,34,35,67,69,70,72. Por otra parte, se observa una disminucin de la sensibilidad a piperacilina/tazobactam en bacterias que poseen ms de un mecanismo de resistencia como, por ejemplo, la produccin de b-lactamasas tipos TEM-1 -2 o cromosmicas, junto a alteraciones de las porinas de la membrana externa20,34,35,67,69,70,72.

Espectro
Piperacilina es activa frente a bacterias grampositivas como estafilococos no productores de penicilinasas, S. pneumoniae, estreptococos b-hemolticos, estreptococos viridans y otros estreptococos, E. faecalis, gramnegativas como E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp. y Serratia spp., P. mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, especies de Yersinia, Salmonella y Shigella, P. aeruginosa y otras Pseudomonas, A. cinetobacter spp., H. influenzae no productor de b-lactamasa, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae y bacterias anaerobias como Bacteroides no pertenecientes al grupo fragilis, especies de Prevotella, Porphyromonas, Fusobacterium, Veillonella, Clostridium, Peptostreptococcus y Peptococcus20,34,35,67,68. Tazobactam tiene poca actividad intrnseca, aunque es ligeramente activa frente a H. influenzae y N. gonorrhoeae, Acinetobacter spp. y Borrelia burgdorferi20,34,35,67. Piperacilina/tazobactam tienen un amplio espectro de actividad en el que se incluyen muchas enterobacterias y otras bacterias gramnegativas, detectndose resistencia en cepas de Enterobacter spp., C. freundii y S. marcescens (tabla 2). Tiene una excelente actividad frente a H. influenzae, N. gonorrhoeae, N. meningiti-

Parmetros farmacodinmicos y criterios de valoracin in vitro de piperacilina/tazobactam

El efecto inculo (10 7 a 108 unidades formadoras de colonias/ml) es evidente en piperacilina/tazobactam frente a enterobacterias, H. influenzae y Bacteroides del

Idepsa 98

b-LACTMICO/INHIBIDOR DE b-LACTAMASAS grupo fragilis. Esta asociacin mantiene su actividad frente a enterobacterias y Bacteroides del grupo fragilis en medios cidos (pH 5,5) y frente a enterobacterias en medios alcalinos (pH 8,5). Del mismo modo, el suero (50%) carece de efecto sobre su actividad20,34,35,67. Los puntos de ruptura (CMI) son los siguientes: valores 128/4 mg/l para los microorganismos resistentes, 32-64/4 mg/l para los de sensibilidad intermedia y 16/4 mg/l para los microorganismos sensibles. Para P. aeruginosa, los criterios de resistencia y sensibilidad son 128/4 y 64/4 mg/l, respectivamente, y para estafilococos 16/4 y 8/4 mg/l, respectivamente. Se consideran como sensibles, a los Haemophilus spp. con CMI 1/4 mg/l (NCCLS, 1997)42. La valoracin del antibiograma mediante difusin disco-placa considera sensibles a todos los estafilococos y Pseudomonas spp. cuyo dimetro de halo de inhibicin sea 18 mm, y al resto de microorganismos gramnegativos con dimetro 21 mm, siendo intermedios los que oscilan entre 18 y 20 mm y resistentes los de dimetro 17 mm. No penetra en el sistema nervioso central (SNC). Ninguno de los componentes de la formulacin se acumula tras la administracin de dosis mltiple. La unin a protenas sricas de tazobactam es de un 20%-23%20,34,35,67,71,73,74. La excrecin renal de piperacilina y tazobactam es aproximadamente el 50%-60% de la dosis administrada y la excrecin biliar considerablemente inferior (< 5%), aunque la concentracin de ambos componentes en vescula biliar puede ser alta. Probenecid reduce la eliminacin renal de piperacilina y tazobactam 20,34,35,67,71,73,74. os menores de 12 aos pues hasta el momento, no existe suficiente experiencia. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis por va intravenosa debe ajustarse al grado de deterioro de la funcin renal. En pacientes con CLc entre 10-30 ml/min se utilizar una dosis de 3 g/375 mg/8 h y en los de CLc < 10 ml/min, 3 g/375 mg/12 h. En pacientes sometidos a hemodilisis se debe reemplazar un tercio de la dosis al final del proceso. Dado que la hemodilisis elimina entre un 30%-50% de la piperacilina en un plazo de 4 h, deber administrarse una dosis adicional de 2/0,25 g a continuacin de cada sesin. Los pacientes sometidos a dilisis peritoneal ambulatoria continua no requieren una dosis suplementaria. Ancianos y pacientes con cirrosis tampoco necesitan ajuste de la dosis. El uso de piperacilina/tazobactam est contraindicado en pacientes alrgicos a las penicilinas y/o cefalosporinas o inhibidores de las b-lactamasas.

Indicaciones clnicas
La asociacin piperacilina/tazobactam, como los carbapenems, est indicada en tratamiento emprico de las infecciones graves o producidas por microorganismos sensibles y resistentes a otros antimicrobianos. Es til en infecciones intraabdominales donde destaca su utilidad en las peritonitis secundarias, por su naturaleza mixta, y terciarias por la resistencia de los agentes implicados, episodios febriles en pacientes neutropnicos, infecciones urinarias, respiratorias, obstetroginecolgicas, etc. No debe utilizarse en quimioprofilaxis quirrgica ni en las infecciones del SNC por su escasa penetracin20,34,35,67,73.

Nuevas molculas
Actualmente se encuentran en fase avanzada de experimentacin nuevos inhibidores de b-lactamasas: RO 48-1220, RO 48-1256, BRL 42715 y CL-186195 con una capacidad inhibitoria frente a las b-lactamasas plasmdicas y cromosmicas tipo I superior a la del cido clavulnico, sulbactam y tazobactam. Recientemente se han descrito dos productos naturales (LL-10G568a y LL-10G568b) que inhiben metaloenzimas hidrolizantes de carbapenems y cefamicinas (b-lactamasas clase B) Esta estrategia ha sido til en b-lactmicos, pero no se han encontrado candidatos para su asociacin con otros antimicrobianos.

Farmacocintica
Los niveles plasmticos alcanzados por piperacillina no se modifican cuando esta penicilina se da junto con tazobactam. Sin embargo, piperacilina inhibe el aclaramiento (la eliminacin) de tazobactam con lo que se obtienen niveles sricos ms elevados y se prolonga su vida media de eliminacin. Este hecho se debe, probablemente, a que piperacilina inhibe la secrecin tubular de tazobactam. Cuando se administra una dosis nica de 0,5 g de tazobactam va infusin durante 30 min, la Cmax alcanzada es 27 mg/l, la vida media terminal es 0,67 h y su aclaramiento renal es 268 ml/min. Cerca del 75,8% de la dosis administrada se elimina por rin. La Cmax de tazobactam despus de 30 minutos de infusin intravenosa de 4 g de piperacillina y 0,5 g de tazobactam, es 35,3 mg/l, la semivida terminal es 0,92 h y su aclaramiento renal desciende hasta los 188 ml/min. En estas condiciones, se elimina por rion tan solo el 68,2% de la dosis administrada20,34,35,67,73. Piperacilina y tazobactam, despus de una nica dosis de 4 g de piperacilina y 0,5 g de tazobactam, se distribuyen rpidamente en la mayor parte de los fluidos y tejidos corporales, excepto en tejido adiposo.

Efectos secundarios
Piperacilina/tazobactam es una asociacin con baja toxicidad y generalmente bien tolerada. Las reacciones adversas ms frecuentes son las gastrointestinales. Otras reacciones manifestadas son rash, eritema, prurito y urticaria. Las alteraciones de las pruebas de laboratorio relacionadas con piperacilina/tazobactam son cambios en los parmetros de la funcin heptica, como elevacin de las fosfatasas alcalinas, SGOT, SGPT y bilirrubina total20,34,35,67,73,75.

Presentacin y dosificacin
La asociacin piperacilina/tazobactam se presenta en la proporcin 8/1 en viales de 2,25 g (2 g de piperacilina y 0,25 g de tazobactam) y 4,5 g (4 g de piperacilina y 0,5 g de tazobactam), para su administracin mediante inyeccin intravenosa lenta o infusin (20-30 min) 20,34,35,67. La dosis intravenosa recomendada para adultos y nios mayores de 12 aos con funcin renal normal es de 2-4/0,250,5g/6-8 h. No debe administrarse a ni-

BIBLIOGRAFA 1. Abraham EP, Chain E. An enzyme from bacteria able to destroy penicillin. Nature 1940; 146: 837. 2. Kirby WMM. Extraction of a highly-potent penicillin inactivator from penicillin-resistant staphylococci. Science 1944; 99: 452-453. 3. Kirby WMM. Bacteriostatics and lytic action of penicillin on sensitive and resistant staphylococci. J Clin Invest 1945; 24: 165-169. 4. Neu HC. The emergence of bacterial resistance and its influence on empiric therapy. Rev Infect Dis 1983; 5(Suppl): S9-S20. 5. Finland M, Frank PF, Wilcox C. In vitro susceptibility of pathogenic staphylococci to seven antibiotics. Am J Clin Pathol 1950; 20: 325-334.

4125 Idepsa 98

FRMACOS ANTIINFECCIOSOS (V)

6. Batchelor FR, Doyle FP, Maylor JHC. Synthesis of penicillin, 6-aminopenicillanic acid in penicillin fermentations. Nature 1959; 183: 257-259. 7. Finland M. Changing ecology of bacterial infections as related to antibacterial therapy. J Infect Dis 1970; 122: 419-431. 8. Finland M. Emergence of antibiotic resistance in hospitals 1935-1975. Rev Infect Dis 1979; 1: 4-21. 9. Rolinson GN. A review of the microbiology of amoxycillin/clavulanic acid over the 15 year period 19781993. J Chemother 1994; 6: 283-318. 10. Williams JD, Cavanagh P. Ampicillin-resistant Haemophilus influenzae meningitis. Lancet 1974; 1: 864. 11. Phillips I. b-lactamase-producing penicillin-resistant gonococcus. Lancet 1976; 2: 656-657. 12. Botha P. Penicillin-resistant Neisseria meningitidis in Southern Africa. Lancet 1988; 1: 54. 13. Sutherland R, Croydon EAP, Rolinson GN. Amoxycillin: a new semi-synthetic penicillin. BMJ 1972; 3: 13. 14. Perlstein D, Liebmann AJ. The in vitro protection of penicillin from penicillinase. Science 1945; 102: 174175. 15. Reid RD, Felton LC, Pettroff MA. Prolongation of penicillin activity with penicillinase-inhibiting compounds. Proc Soc Exp Biol Med 1946; 63: 438-443. 16. Behrens OK, Garrison L. Inhibitors for penicillinase. Arch Biochem 1950; 27: 94-98. 17. Rolinson GN, Stevens S, Batchelor FR, CameronWood J, Chain EB. Bacteriological studies on a new penicillin BRL 1241. Lancet 1960; 2: 564-567. 18. Sutherland R, Batchelor FR. Synergistic activity of penicillins against penicillinase-producing Gram-negative bacilli. Nature 1964; 201: 868-869. 19. Bush K. b-lactamase inhibitors from laboratory to clinic Clin Microbiol Rev 1988; 1: 109-23. 20. Bush K. Other b-lactams. En : OGrady F, Lambert HP, Finch RG, Greenwood D, eds. Antibiotic and Chemotherapy. Antiinfective Agents and Their Use in Therapy (7th ed.). New York: Churchill Livingstone, 1997; 306-327. 21. Coleman K, Athalye M, Clancey A, Davison M, Payne DJ, Perry CR, Chopra I. Bacterial resistance mechanisms as therapeutic targets. J Antimicrob Chemother 1994; 33: 1.091-1.116. 22. Farmer TH, Reading C. The effect of clavulanic acid and sulbactam on b-lactamase biosynthesis. J Antimicrob Chemother 1988; 22: 105-111. 23. Livermore DM. Determinant of the activity of blactamase inhibitors. Intensive Care Med 1994; 20 (Suppl 3): 10-13. 24. Livermore DM. Evolution of b-lactamase inhibitor combinations. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl A): 9-21 25. Moellering RC. Meeting the challenges of b-lactamases. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl A): 1-8. 26. Muratani T, Yokota E, Nakane T, Inoue E. Mitsuhashi S. In vitro evaluation of the four b-lactamase inhibitors: BRL-42715, clavulanic acid, sulbactam, and tazobactam. J Antimicrob Chemother 1993; 32: 421429. 27. Payne DJ, Cramp R, Winstanley DJ, Knowles DJC. Comparative activities of clavulanic acid, sulbactam, and tazobactam against clinically important b-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 767-772. 28. Weber DA, Sanders CC. Diverse potential of b-lactamase inhibitors to indduce class I enzymes. Antimicrob Agents Chemother 1990; 3: 156-158. 29. Wexler HM, Molitoris E, Finegold SM. Effect of blactamase inhibitors on the activities of various b-lactam agents against aanaerobic bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 1.219-1.224. 30. Brown AG, Butterworth D, Cole M, Hanscomb G, Hood JD, Reading C, Rolison GN. Naturally-ocurring blactamase inhibitors with antibacterial activity. J Antibiot (Tokyo) 1976; 29: 668-669. 31. Howarth TT, Brown AG, King TJ. Clavulanic acid, a novel betalactam isolated from Streptomyces clavuligerus; X-ray crystal structure analysis. J Chem Soc for Chem Commun 1976; 266-267. 32. Reading C, Cole M. Clavulanic acid: a betalactamase-inhibiting beta-lactam from Streptomyces clavuligerus. Antimicrob Agents Chemother 1977; 11: 852-857. 33. Todd PA, Benfield P. Amoxicillin/clavulanic acid: an update of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1990; 39: 264307. 34. Kucers A, Crowe M, Grayson ML, Hoy JF, eds. The Use of Antibiotics. A Clinical Review of Antibacterial, Antifungal and Antiviral Drugs (5th ed.). Oxford: Butterworth Heinemann, 1997. 35. Craigh WA. Penicillins. En: Andriole VT, ed. Current Infectious Disease Drugs (1st ed.). Philadelphia: Current Medicine, 1996; 62-104. 36. Brogden RN, Carmine A, Heel RC, Morley PA, Speight TM. Amoxycillin/Clavulanic acid: a review of the antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic use. Drugs 1981; 22: 337-362. 37. Chambers HF, Neu HC. Other b-lactam antibiotics. En : Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases (4th ed.). New York: Churchill Livingstone, 1995; 264-272. 38. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for b-lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1.211-1.233. 39. Garca-Rodrguez JA, Garca Snchez JE, Muoz Bellido JL, Trujillano I. Kinetics of antimicrobial activity of Augmentin (amoxycillin/clavulanic acid) against the Bacteroides fragilis group. J Drug Dev 1989; 2(Suppl 1): 33-36. 40. Garca-Rodrguez JA, Garca Snchez JE, Muoz Bellido JL, Trujillano I. Kinetics of antimicrobial activity of amoxycillin/clavulanic acid against the Bacteroides fragilis group. J Chemother 1989; (Suppl 4): 76-77. 41. Garca-Rodrguez JA, Garca Snchez JE, Muoz Bellido JL, Trujillano I. Kinetics of antimicrobial activity of amoxycillin/clavulanic acid and metronidazole against b-lactamase-producing Bacteroides fragilis group. J Chemother 1990; 2: 11-16. 42. National Committee for Clinical Laboratory Standars. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. (4th ed.). Approbed Standard. NCCLS Doccument M7-A4. Pensylvania, 1997. 43. Neu HC, Wilson APR, Grnenberg RN. Amoxycillin/clavulanic acid: a review of its efficacy in over 38,500 patients from 1979 to 1992. J Chemother 1993; 5: 67-93. 44. Campoli-Richards DM, Borgden RN. Sulbactam/ ampicillin: A review of its antibacterial activity, pharmacokinetics properties, and therapeutic use. Drugs 1987; 33: 577-609. 45. Frieder HA, Campoli-Richards DM, Goa KL. Sultamicillin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1989; 37: 491-522. 46. Aswapokee N, Neu HC. A sulfone b-lactam compound wich acts as a b-lactamase inhibitor. J. Antibiot. (Tokyo) 1978; 31: 1.238-1.244. 47. Baltzer B, Binderup E, Von Daehne W, Godtfredsen WO, Hansen K, Nielsen B, et al. Mutual pro-drugs of blactam antibiotics and b-lactamase inhibitors. J. Antibiotic (Tokyo) 1980; 33: 1.183-1.192. 48. Davies BI, Maesen FPV, Van Noord JA. Clinical bacteriological and pharmacokinetc results from an open trial of sultamicillin in patients with acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 1984; 13: 161-170. 49. Moosdeen F, Keeble J, Williams JD. Induction/inhibition of chromosomal b-lactamases by b-lactamase inhibitors. Rev Infect Dis 1986; 8: S562-S568. 50. Blum RA, Kohli RK, Harrison NJ, Schentag JJ. Pharmacokinetics of ampicillin (2.0 grams) and sulbactam (1.0 gram) coadministered to subjets with normal and abnormal renal function with end stage renal disease on hemodialysis. Antimicrob Agnets Chemother 1989; 33: 1.470-1.476. 51. Hampel B, Lode H, Bruckner G, Koeppe P. Comparative pharmacokinetics of sulbactam/ampicillin and clavulanic acid/amoxicyllin in human volunteers. Drugs 1988; 35 (suppl. 17): 29-33. 52. Foulds G, Brenna DR. Some aspects of the absorption of sultamicillin. Abstract No. 515 Program Abstracts 22nd. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemoterapy. Miami Beach 4-6 October, 1982. 53. Okamoto Y, Maschara K, Iida Y, Mase K, Yonezu S, et al. Basic and clinical studies on sultamicillin. Chemotherapy (Tokyo) 1985; 33 (suppl. 2): 304-323. 54. Pitts NE, Gilbert GS, Knirsch A. World wide experience with oral and parenteral unasyn. Presented at the Symposium on Sulbactam Worldwide clinical Experience. 15th International Congress of Chemotherapy, Istanbul, Turkey, July 21, 1987. 55. Rogers HJ, Bradbrook ID, Morrison PF, Spector RG, Cox DA, Lees LJ. Pharmacokinetics and bioavailability of sultamicillin estimates by high performance liquid chromatography. J Antimicrob Chemother 1983; 11: 435-445. 56. Saito A, Kato Y, Ichikawa K, Tomizawa M, Nakayama I. Sultamicillin. Pharmacokinetics and clinical effects. Chemotherapy (Tokyo) 1985; 33 (Suppl 2): 170-184. 57. Sakai K, Fujimoto M, Ueda T, Sasaki T, et al. Clinical trials of sultamicillin (ester of sulbactam-ampicillin) on the skin and soft tissue infections in the field of surgery. Chemotherapy (Tokyo) 1985; 33 (Suppl. 2): 446456. 58. Sawada Y, Hashimoto I, Nakamura T, Mikami J. Studies on sultamicillin tissue concentration and clinical efficacy on infectious diseases. Chemotehrapy (Tokyo) 1985; 33 (Suppl. 2): 395-409. 59. Wright W, Wise R. The elimination of sulbactam alone and combined with ampicillin in patients with renal dysfunction. J Antimicrob Chemother 1983; 11: 583-587. 60. Aoki, N, Sekine O, Yosjimaru U, Yuasa Y. Clinical study of sultamicillin. Chemotherapy (Tokyo)1985; 33 (Suppl.2): 203-208. 61. Hayase M, Ohya N. Clinical study on sultamicillin in the treatment of respiratory tract infections. Chemotherapy (Tokyo) 1985; 33 (Suppl. 2): 280-284. 62. Hayashi I. Clinical studies on sultamicillin in the treatment of respiratory tract infections. Chemotherapy (Tokyo) 1985; 33 (Suppl.2): 194-198. 63. Hirose T, Kumamoto Y, Sakai S, Nishijima N. Microbiological and clinical studies on sultamicillin. Chemotherapy (Tokyo) 1985; 33 (Suppl. 2): 462-487. 64. Ito T. Clinical evaluations of sultamicillin in respiratory tract infections. Chemotherapy (Tokyo) 1985; 33 (Suppl. 2): 190-193. 65. Kaleida PH, Bluestone CD, Blatter MM, et al. Sultamicillin (ampicillin/sulbactam) in the treatment of acute otitis media in children. Pediatr Infect Dis 1986; 5: 33-38. 66. Saito A, Shimada J, Shiba K, Yamaji T, Hojo T. Clinical studies on sultamicillin. Chemotherapy (Tokyo) 1985; 33 (Suppl. 2): 226-235. 67. Bryson HM, Brogden RN. Piperacillin/tazobactam. A review of its activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 1994, 47: 506-535.

4126 Idepsa 98

b-LACTMICO/INHIBIDOR DE b-LACTAMASAS
68. Acar JF, Goldstein FW, Kitzis MD. Susceptibility survey of piperacillin alone and in the presence of tazobactam. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl A): 32-28. 69. Greenwood D, Finch RG, eds. Piperacillin/tazobactam: a new b-lactam/b-lactamase inhibitor combination. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl A): 1124. 70. Appelbaum PC. Comparative susceptibility profile of piperacillin/tazobactam against anaerobic bacteria. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl A): 29-38. 71. Srgel F, Kinzig M. The chemistry, pharmacokinetics and tissue distribution of piperacillin/tazobactam. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl A): 3960. 72. Bush K, Macalintal C, Rasmussen BA, Lee VJ, Yang Y. Kinetic interactions of tazobactam with b-lactamases from all major structural classes. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 851-858. 73. Sanders WE, Sanders CC. Pieracillin/tazobactam: a critical review of the evolving clinical literature. Clin Infect Dis 1995; 22: 107-123. 74. Wise R, Logan M, Cooper M, Andrews JM. Pharmacokinetics and tissue penetration of tazobactam administered alone and with piperacillin. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 1.081-1.084. 75. Kuye O, Teal J, DeVries VJ, Morrow CA, Tally FP. Safety profile of piperacillin/tazobactam in phase I and III clinical studies. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl A): 113-124.

4127 Idepsa 98