8)
ББК 52.81я73
K89 ПРЕДИСЛОВИЕ
стадии заболевания, степени тяжести нарушения функции, его ослож- ний (нефатальных инсультов, инфаркта миокарда, ХПН и др.).
нения и т.д. Применение ЛС показано при следующих условиях: Первичными целями лечения ЛС, направленными на увеличение
• когда прогнозируется, что вероятность развития достаточного продолжительности жизни, считаются: снижение риска разви-
терапевтического эффекта ЛС (улучшение качества жизни и тия осложнений, приводящих к смерти (фатальных инсультов,
увеличение продолжительности жизни) у больного с таким диа- инфарктов, ХПН и т.д.).
гнозом превышает риск развития неблагоприятных побочных • Вторичные («суррогатные») цели лечения должны быть связаны
реакций (НПР); с первичными и зависят от вида фармакотерапии (этиотропной,
• когда доказано, что применение ЛС у больных с этим диагнозом патогенетической, симптоматической, заместительной). По сути,
более эффективно (в плане улучшения качества жизни и увели- вторичная цель представляет собой тот терапевтический эффект,
чения продолжительности жизни) по сравнению с другими мето- который ожидается от ЛС, величина и скорость достижения
дами лечения; которого будут достаточными для достижения первичных целей.
• когда в стандартах медицинской помощи и клинических реко- Так, при артериальной гипертензии вторичной целью лечения ЛС
мендациях имеется указание на то, что при данном заболевании, (длительная терапия) считается уровень АД ниже 140/90 мм рт.ст.,
стадии, степени тяжести нарушения функции и его осложнениях так как в соответствии с эпидемиологическими исследованиями
необходимо применение ЛС. именно на этих значениях регистрируется наименьшее количе-
Применение ЛС не показано, если: ство осложнений. Вторичные цели лечения ЛС обычно регла-
• доказано, что ЛС не влияет на качество жизни и продолжитель- ментируются в стандартах медицинской помощи и клинических
ность жизни больных с данным заболеванием, стадией, степенью рекомендациях.
тяжести и его осложнениями;
• нет доказательств, что ЛС улучшает качество жизни и увеличи-
Выполните задание для самостоятельной работы
вает продолжительность жизни больных с данным заболеванием,
Задание 1.7. Сформулируйте первичные и вторичные цели лече-
стадией, степенью тяжести и его осложнениями;
ния ЛС больных с заболеваниями, с которыми вы будете наиболее
• доказано, что немедикаментозные методы лечения более эффек-
часто сталкиваться в своей будущей профессиональной деятель-
тивны в плане улучшения качества жизни и увеличения продол-
ности (табл. 1.6).
жительности жизни по сравнению с применением ЛС;
• в стандартах медицинской помощи и клинических рекомендаци-
Таблица 1.6. Цели лечения
ях должно быть регламентировано, что при данном заболевании,
стадии, степени тяжести нарушения функции и его осложнениях Первичные цели
необходимо применение немедикаментозных методов лечения, а Улучшение Увеличение Вторичные цели
ЛС не показаны. качества жизни продолжительности жизни
2. Определить цели лечения ЛС. Можно выделить первичные и 1. … 1. … 1. …
вторичные цели лечения ЛС. 2. … 2. … 2. …
• Первичные цели лечения ЛС должны быть направлены на улуч- …
шение качества жизни больного и увеличение продолжительно-
сти жизни больного. Например, у больных артериальной гипер- 3. Выбрать группу ЛС, представители которой обладают терапев-
тензией первичными целями лечения ЛС (длительная терапия), тическим эффектом, способным достичь первичные и вторичные
направленными на улучшение качества жизни, будут: отсутствие цели лечения. Информация о терапевтическом эффекте ЛС содер-
гипертонических кризов и устранение симптомов повышения жится в разделе «Фармакологическое действие» ТКФС и инструкции
АД, снижение риска развития инвалидизирующих осложне- (модуль 3). Необходимо помнить, что сформулированный врачом
24 Практикум по клинической фармакологии Введение в клиническую фармакологию 25
диагноз должен совпадать с показанием для применения ЛС из • учитывать данные так называемого фармакологического (в том
этой группы, что должно отражаться в ТКФС и инструкции (раздел числе аллергологического) анамнеза (модуль 3);
«Показания»). Следует избегать применения ЛС вне показаний (так • учитывать сопутствующие заболевания: выбранные ЛС не долж-
называемое применение ЛС «off label»), регламентированных ТКФС и ны быть противопоказаны при них, что отражено в разделе
инструкцией: применение ЛС вне показаний, которое нанесло вред «Противопоказания» ТКФС и инструкции;
пациенту, может быть расценено как халатность с соответствующими • учитывать возможность взаимодействия выбираемого ЛС с други-
юридическими последствиями. Применение ЛС вне показаний оста- ми ЛС, назначенными пациенту. Информация о возможных взаи-
ется распространенным явлением как в России, так и за рубежом. В модействиях ЛС между собой описана в разделе «Взаимодействие»
некоторых странах существуют законодательные акты, разрешающие инструкции и ТКФС (модуль 5).
применение ЛС вне показаний в некоторых исключительных случа- При выборе ЛС у женщин детородного возраста необходимо обяза-
ях. Так, в 2007 г. врачебным сообществом и Союзом производителей тельно спросить о беременности и кормлении грудью. При лечении у
инновационных ЛС были выработаны следующие критерии, при беременных или кормящих женщин может применяться ЛС, в ТКФС
которых можно допустить применение ЛС вне показаний: и инструкции которого указано, что выбираемое ЛС разрешено при-
• наличие у пациента тяжелого (угрожающего жизни или серьезно менять в отношении беременных и кормящих женщин. При выборе
на длительное время нарушающего качество жизни) заболевания; ЛС для лечения детей необходимо убедиться в том, что в ТКФС и
• невозможность какой-либо иной терапии; инструкции указано, что выбираемое ЛС разрешено применять у
• анализ научных данных дает основание предположить, что с детей соответствующего возраста, и в разделе «Режим дозирования»
помощью этого ЛС можно достигнуть желаемого терапевтическо- есть указания на «детские» дозы ЛС (модуль 7). Как видно, «профиль»
го эффекта у данного больного. ЛС по сути представляет собой информацию, изложенную в ТКФС
и инструкции.
При выборе ЛС также необходимо учитывать совпадение такой
Полезная интернет-ссылка
характеристики «профиля» пациента, как экономические воз-
Согласованная позиция медицинского сообщества и Союза
можности приобретения ЛС, и стоимости ЛС, которая считается
производителей инновационных ЛС (VFA) по применению ЛС вне
характеристикой «профиля» ЛС. При этом принятие решения
показаний (на немецком языке)
о выборе ЛС должно основываться не просто на стоимости ЛС
http://www.vfa.de/de/politik/positionen/offlabeluse.html
(выбирать более дешевые ЛС), но и на результатах фармакоэконо-
мических исследований, которые врач должен уметь интерпрети-
Согласно Федеральному закону «Об обращении лекарственных
ровать (модуль 8).
средств», в случае нанесения вреда здоровью пациента от ЛС, которое
Таким образом, когда совпадают «профиль» пациента и «профиль»
применялось с нарушением ТКФС и инструкции, производитель ЛС
ЛС, его в соответствующей дозе можно считать оптимальным. При
ответственности не несет.
освоении последующих тем необходимо понимать, как находить
4. Выбрать конкретный ЛП и его режим дозирования. Это основа-
взаимосвязь между «профилем» пациента и «профилем» ЛС и исполь-
но на совпадении «профиля» пациента (диагноза и степени наруше-
зовать для выбора «идеального» ЛС в «идеальной» дозе для данного
ния функции органов, пола, возраста, сопутствующих заболеваний,
конкретного пациента.
генетических особенностей, фармакологического и аллергологиче-
При выборе ЛС и их доз могут быть использованы специфические
ского анамнеза, совместно применяемых ЛС, вредных привычек,
клинико-фармакологические технологии:
беременности, лактации) и «профиля» ЛС (фармакологического дей-
• острый лекарственный тест, суть которого состоит в оценке тера-
ствия, фармакокинетики, показаний к применению, противопока-
певтических эффектов и НПР после однократного применения
заний, режима дозирования, побочного действия, взаимодействия).
ЛС (например, тест «на обратимость» при котором оценивается
При выборе конкретного ЛП необходимо:
26 Практикум по клинической фармакологии Введение в клиническую фармакологию 27
динамика показателей функции внешнего дыхания после одно- постоянное использование этих документов остается обязательным
кратного применения β2-адреномиметиков у больных ХОБЛ) в процессе профессиональной деятельности врача.
(модуль 3); В трудных случаях в выборе ЛС и управлении процессом приме-
• фармакогенетическое тестирование — это выявление генети- нения ЛС может помочь врач — клинический фармаколог лечебно-
ческих особенностей пациента, предрасполагающих к низкой профилактического учреждения (модуль 8).
эффективности или развитию НПР при применении того или
иного ЛС в средних терапевтических дозах (модуль 6).
Выполните задание для самостоятельной работы
5. Управлять (осуществлять менеджмент) процессом применения
Задание 1.8. Проанализируйте случай из клинической прак-
ЛС. Этот процесс включает:
тики. При ответе на вопросы используйте типовые клинико-
• повышение приверженности пациента лечению (комплаентно-
фармакологические статьи «Варфарин» и «Верапамил» Государ-
сти). В случае низкой комплаентности ЛС могут оказаться мало-
ственного реестра лекарственных средств (www.regmed.ru).
эффективными и даже вызвать НПР (модуль 3);
Больной М. 72 лет поступил в терапевтическое отделение стационара
• контроль эффективности и безопасности ЛС в процессе лече-
по каналу скорой медицинской помощи с диагнозом: пароксизм мер-
ния, для чего врач должен разработать индивидуальную про-
цательной аритмии неизвестной давности. Проведено комплексное
грамму оценки эффективности и безопасности, которую должен
обследование (клинический анализ крови, биохимический анализ
выполнять в течение всего периода применения ЛП. Разработка
крови, общий анализ мочи, коагулограмма, включая МНО, рент-
программы контроля эффективности ЛС основана на выборе
генологическое исследование легких, ЭКГ, ЭхоКГ, УЗИ брюшной
методов, позволяющих оценить достижения первичных и вторич-
полости и почек, щитовидной железы), в результате чего поставлен
ных целей лечения, а следовательно, и терапевтического эффекта
диагноз: ИБС на фоне артериальной гипертензии 3-й степени, очень
ЛС (раздел «Фармакологическое действие» ТКФС и инструк-
высокого риска. Атеросклеротический и постинфарктный кардио-
ции) [модуль 3]. Разработка программы контроля безопасности
склероз. Мерцательная аритмия, пароксизм неизвестной давности.
ЛС основана на выборе методов, позволяющих своевременно
НК IIБ стадии. Хроническая ишемия головного мозга, энцефалопа-
выявить НПР, информация о которых содержится в разделе
тия сосудистого генеза. Состояние после резекции желудка (по дан-
«Побочное действие» ТКФС и инструкции. Выявляя НПР, врач
ным анамнеза). Гипохромная анемия. Хроническая обструктивная
должен принимать участие в осуществлении так называемого
болезнь легких в стадии ремиссии. Облитерирующий атероскле-
фармаконадзора*, что позволит повысить безопасность примене-
роз сосудов нижних конечностей, ишемия IV степени, состояние
ния ЛС в масштабах государства (модуль 4);
после ампутации I пальца правой стопы. Начата комплексная тера-
• решение врача о длительности применения ЛС, коррекции дозы
пия хронической сердечной недостаточности, антигипертензив-
ЛС, присоединению других ЛС. Отмена ЛС будет зависеть от
ная терапия, «сосудистая» терапия, назначены препараты железа.
данных, основанных на результатах методов контроля эффектив-
Подбиралась доза варфарина (показание для его применения —
ности (достижение или не достижение первичных и вторичных
профилактика тромбоэмболических осложнений у больного с мер-
целей лечения) и безопасности (развитие НПР или отсутствие
цательной аритмией) под контролем МНО (на поддерживающей
таковых).
дозе варфарина МНО колебалось в диапазоне 2,1–2,6). На фоне
Следует обратить внимание, что информация из ТКФС и инструк-
проводимой терапии состояние улучшилось: компенсировалась
ции необходима врачу на всех этапах применения ЛС, поэтому
хроническая сердечная недостаточность, стабилизировалась гемо-
* Фармаконадзор — система мониторинга за НПР с целью принятия регулятор- динамика. Однако на 4-й день пребывания в стационаре у больного
ных решений (изменение в ТКФС и инструкции, снятие с регистрации ЛС) на госу- наблюдалась острая очаговая неврологическая симптоматика, в
дарственном уровне. В РФ координация работы по фармаконадзору возложена на связи с чем он был переведен в неврологическое отделение.
Росздравнадзор.
28 Практикум по клинической фармакологии
А. Доля ЛС, достигающая системного кровотока из места вве- Г. Низкой концентрации ЛС в органах и тканях.
дения. Д. При увеличении кратности назначения.
Б. Объем плазмы крови, освобождающийся от ЛС за единицу VIII. Степень связывания ЛС с белками плазмы играет важную роль
времени. при:
В. Объем жидкости организма, необходимый для равномерного А. Печеночной недостаточности.
распределения всей введенной дозы в концентрации, анало- Б. Анемии.
гичной таковой в плазме крови. В. Почечной недостаточности.
Г. Время, необходимое для снижения концентрации ЛС в крови Г. Аллергических заболеваниях.
вдвое. Д. Сердечной недостаточности.
III. К парентеральным путям введения относится: IX. Подсемейство цитохромов Р-450, метаболизирующее большую
А. Сублингвальный. часть ЛС:
Б. Ректальный. А. CYP1A.
В. Ингаляционный. Б. CYP2A.
Г. Пероральный. В. CYP3A.
IV. Промежуток времени, необходимый для достижения равновесно- Г. CYP4A.
го состояния, обычно равен: Д. CYP5A.
А. Двум периодам полувыведения. X. Гликопротеин Р выполняет функцию:
Б. Четырем периодам полувыведения. А. Выведения ЛС из энтероцитов в просвет кишечника.
В. Пяти периодам полувыведения. Б. Усиления метаболизма ЛС в гепатоцитах.
Г. Шести периодам полувыведения. В. Снижения выведения ЛС почками.
Д. Одному периоду полувыведения. Г. Транспортировки ЛС к органам и тканям.
V. О хорошем накоплении ЛС в тканях свидетельствует: XI. На распределение ЛС влияют:
А. Большая степень связи с белками плазмы. А. рН межклеточной жидкости.
Б. Большой объем распределения. Б. Региональный кровоток.
В. Низкая скорость биотрансформации в печени. В. Связывание с белками плазмы.
Г. Большое количество нежелательных лекарственных реакций. Г. Липофильность ЛС.
Д. Низкая концентрация ЛС в моче. Д. Накопление в органах и тканях.
VI. Баланс между терапевтическим эффектом и нежелательными XII. Назначения каких лекарственных средств следует избегать у
лекарственными реакциями определяется следующим параме- больных циррозом печени?
тром: А. Считающихся пролекарствами.
А. Биоэквивалентностью. Б. Обладающих высокой степенью связывания с белками плаз-
Б. Биодоступностью. мы.
В. Терапевтическим диапазоном. В. Экскретирующихся через желчь.
Г. Равновесной концентрацией. Г. С большим эффектом «первого прохождения» через печень.
Д. Максимальной концентрацией.
VII. ЛС характеризуется большим периодом полувыведения при:
Полезная интернет-ссылка
А. Малом объеме распределения.
Сайт «Интерактивная фармакокинетика» для наглядного изу-
Б. Большом объеме распределения.
чения фармакокинетических процессов: http://www.icp.org.nz/
В. Большой концентрации ЛС в плазме крови.
34 Практикум по клинической фармакологии Клиническая фармакокинетика 35
Что собой представляет фармакокинетическая кривая Каковы особенности фармакокинетики при различных
(кривая «концентрация–время»)? путях введения Лекарственных Препаратов и чем
Если после приема ЛС у человека через определенные промежутки определяется их выбор?
времени брать кровь и определять концентрацию ЛС в плазме крови в Характер фармакокинетической кривой зависит от пути введения
каждой временной «точке», то можно построить график зависимости ЛП. Выбор врачом пути введения ЛП определяется несколькими
концентрации ЛС от времени, который называется фармакокинетиче- факторами:
ской кривой. Фармакокинетическая кривая описывает движения ЛС и • временем, необходимым для достижения поставленных целей
дает представление для врача о «судьбе» ЛС в организме больного, что лечения (например, при неотложных состояниях для быстрого
позволяет прогнозировать фармакологические эффекты и выбирать достижения фармакологических эффектов ЛП чаще всего при-
оптимальный режим дозирования ЛС. Анализируя фармакокинетиче- меняется внутривенный путь введения);
скую кривую, можно объяснить суть ряда важных для выбора режима • сопутствующими заболеваниями (например, у больных после
дозирования фармакокинетических параметров, представленных в резекции желудка всасывание препаратов железа при перораль-
разделе «Фармакокинетика» инструкции и ТКФС. ном пути введения не происходит, поэтому они должны приме-
няться в этом случае внутримышечно);
• необходимостью создания высоких концентраций препарата в
Выполните задание для самостоятельной работы
органах–мишенях для повышения эффективности лечения и
Задание 2.1. На рисунке представлена фармакокинетическая
низких концентраций в крови для снижения риска системных
кривая нифедипина после его приема внутрь в дозе 20 мг у больного
НПР (например, для длительного применения у больных брон-
с артериальной гипертензией. На кривой (рис. 2.1) обозначьте следу-
хиальной астмой наиболее эффективно и безопасно применение
ющие фармакокинетические параметры: максимальную концентра-
ингаляционных глюкокортикоидов);
цию (Cmax), время наступления равновесной концентрации (Тmax),
• удобством для пациента (у пожилых пациентов часто возникают
период полувыведения (Т1/2), площадь под фармакокинетической
проблемы с глотанием таблеток, поэтому может быть применен
кривой (AUC). Сравните полученные значения фармакокинети-
ректальный путь введения обезболивающих ЛП).
ческих параметров с информацией в разделе «Фармакокинетика»
инструкции и ТКФС «Нифедипин» (www.regmed.ru).
Выполните задание для самостоятельной работы
110 Задание 2.2. В практической деятельности перед любым вра-
100 чом встает вопрос о наиболее оптимальном пути введения ЛП.
90
Для того чтобы осуществлять выбор оптимального пути введения
Концентрация, нг/мл
80
ЛП и не поддаваться на «уговоры» пациентов («Доктор, поставьте
70
60
мне капельницу!») и прочие необъективные причины, необходимо
50 знать преимущества и недостатки различных путей введения ЛП.
40 Заполните таблицу (табл. 2.1).
30
20 Таблица 2.1. Достоинства и недостатки различных путей введения лекар-
10 ственных препаратов
0
0 2 4 6 8 10 Путь введения ЛС Достоинства Недостатки
Время, ч Внутривенный
Рис. 2.1. Кривая «концентрация–время» Внутримышечный
36 Практикум по клинической фармакологии Клиническая фармакокинетика 37
Исследования биоэквивалентности, как правило, достаточно определяется материальным положением больного, при этом врач
для регистрации генерического ЛП в России. Однако, когда гене- должен выбирать такой генерический ЛП, в отношении которого
рический ЛП выходит в клиническую практику, он может ока- получены результаты:
заться не столь эффективным по сравнению с оригинальным ЛП. • рандомизированного клинического исследования, в котором
Фармакокинетическая биоэквивалентность не всегда означает, что доказана терапевтическая эквивалентность генерического ЛП
генерический ЛП будет и терапевтически эквивалентным оригиналь- оригинальному;
ному. Кроме того, генерический ЛП может вызывать НПР чаще ори- • фармакоэкономического исследования, в котором показаны эко-
гинального; это обусловлено прежде всего тем, что при идентичном номические преимущества применения генерического ЛП по
количестве фармацевтической субстанции (активного соединения) сравнению с оригинальным.
состав вспомогательных веществ (наполнители, красители, аромати-
заторы и т.д.) в генерическом и оригинальном ЛС могут различаться.
Полезная интернет-ссылка
В настоящее время после регистрации генерических ЛП ино-
Пример исследования терапевтической эквивалентности:
гда проводятся так называемые пострегистрационные исследования
Кутишенко Н.П. и соавт. Оценка терапевтической эквивалентно-
по изучению терапевтической эквивалености оригинальному ЛП у
сти оригинального индапамида и индапамида-генерика у больных
небольшого числа пациентов (как правило, до 100 человек). При этом
артериальной гипертонией // Рациональная фармакотерапия в
в качестве критериев эффективности выступают вторичные или даже
кардиологии. — 2007. — № 2. — С. 26–30: http://www.rpcardio.ru/
третичные критерии (или, точнее, «конечные точки», см. модуль 8),
pdf_files/2007_2_RFK.pdf
т.е. не частота осложнений, смертность и т.д., а уровни АД, общего
Пример фармакоэкономического исследования генерических
холестерина и т.д. Эти исследования не обязательны, часто проводят-
ЛП: Сулейманов С.Ш. и соавт. Фармакоэкономические аспекты
ся по инициативе производителей и при их финансовой поддержки.
эффективности генериков эналаприла в лечении больных с арте-
Поэтому результаты не всегда можно оценить объективно. В идеале,
риальной гипертензией // Проблемы стандартизации в здравоох-
подобные исследования должны быть рандомизированными, прово-
ранении. — 2005. — № 5: http://www.rspor.ru/mods/kea/Enalapril_
дится независимыми от производителей организациями в соответ-
generics.doc
ствии с правилами GCP (см. модуль 8).
Американское агентство по контролю за пищевыми продук-
тами и лекарствами (FDA) разделяет генерические ЛП на две Как врачу интерпретировать информацию из раздела
категории: первая категория — генерические ЛП с доказан- «Фармакокинетика»?
ной терапевтической эквивалентностью и рекомендованные для Для того чтобы грамотно использовать информацию о ЛП из раз-
широкого применения; вторая категория — генерические ЛП с дела «Фармакокинетика» инструкции и ТКФС, необходимо понимать
недоказанной терапевтической эквивалентностью, для которых клиническое значение каждого из представленных фармакокине-
существуют только данные о фармакокинетической биоэквива- тических параметров и других характеристик, т.е. уметь их интер-
лентности, поэтому они не могут быть рекомендованы для широ- претировать и использовать при выборе режима дозирования ЛП.
кого применения. Ниже приводятся общие положения о клиническом значении фар-
Важными также остаются фармакоэкономические исследования макокинетических параметров и других характеристик из раздела
генерических ЛП, так как более низкая цена за генерический ЛП, по «Фармакокинетика» инструкции и ТКФС.
сравнению с оригинальным, с учетом возможных различий в эффек- • В начале раздела обычно дается характеристика всасывания при
тивности, вовсе не означает, что применение генерического ЛП будет пероральном пути введения (иногда применяется термин «абсорб-
более экономически выгодным, чем оригинального (см. модуль 8). ция») ЛС, при этом указывается доля препарата (в процентах),
С этих позиций выбор между генерическим и оригинальным ЛП которая подвергается всасыванию (например, абсорбция — 95%).
42 Практикум по клинической фармакологии Клиническая фармакокинетика 43
В некоторых инструкциях и ТКФС дается качественная харак- время наступления максимальной концентрации совпадало с
теристика полноты всасывания (например, «абсорбция высо- прогнозируемым временем максимально выраженного патоло-
кая», «абсорбция полная» или «плохо абсорбируется при приеме гического процесса. Следует иметь в виду, что у ЛП в форме с
внутрь»). Если ЛС плохо всасывается после приема внутрь, то модифицированным высвобождением время наступления мак-
необходимо выбрать другие пути введения. Исключением счи- симальной концентрации, как правило, более длительное, чем у
таются случаи, когда ЛС должно действовать непосредственно в короткодействующих форм. При назначении ЛС лактирующей
просвете желудка или кишечника (например, кишечные анти- женщине следует разводить кормление ребенка со временем
септики), тогда ЛС должно плохо всасываться, что обеспечивает наступления максимальной концентрации: оптимально — перед
низкий риск развития системных НПР. очередным приемом ЛП.
• Часто упоминается о влиянии приема пищи на полноту и ско- • Связь с белками плазмы крови указывается в процентах.
рость всасывания ЛС при его пероральном пути введения. Если Например: «Варфарин связан с белками плазмы крови на 99%».
указано, что пища не влияет на всасывание ЛС, то можно реко- Это означает, что только 1% варфарина может проявлять свои
мендовать его применение вне зависимости от приема пищи. Если фармакологические эффекты. При высокой степени связи ЛС
указано, что пища может снижать полноту или скорость всасыва- с белками плазмы крови (более 90%), при наличии у больного
ния, то ЛП следует принимать натощак. гипопротеинемии и/или гипоальбуминемии (цирроз печени,
• Биодоступность ЛС представляет собой долю ЛС (в процентах), нефротический синдром, голодание) следует начинать лечение
достигшего системного кровотока при внесосудистом пути вве- с минимальной дозы подобного ЛС. Ряд ЛС (фибраты, НПВС,
дения (чаще всего имеется в виду пероральный путь введения). сульфаниламиды) может вытеснять из связи с белками плазмы
Биодоступность в инструкциях и ТКФС обычно указывается в крови другие ЛС, что особенно значимо также для ЛС, которые
процентах, при этом ее значение может существенно отличаться связываются с белками плазмы крови более чем на 90%, при этом
от характеристики полноты всасывания (например, у верапа- следует избегать подобных потенциально опасных комбинаций
мила абсорбция составляет 95%, а биодоступность 10–20%). Это из-за высокого риска развития НПР.
связно с тем, что биодоступность может быть низкой не только в • Объем распределения (Vd) — это гипотетический объем жидкости
связи с плохим всасыванием, но и с метаболизмом в печени при организма, необходимой для равномерного распределения всего
первом прохождении ЛС по системе воротной вены. При низкой количества ЛС (введенной дозы) в концентрации, аналогичной
биодоступности, обычно используют не пероральный, а другие концентрации в плазме крови. Объем распределения характери-
пути введения ЛС. Кроме того, зная биодоступность, можно объ- зует способность препарата распределяться в тканях: чем боль-
яснить различия в рекомендованных дозах ЛС при разных путях ше объем распределения, тем лучше препарат распределяется
введения (например, разовая доза верапамила для перорального в тканях. При большом объеме распределения, для быстрого
введения составляет 40–60 мг, а при внутривенном — 5–10 мг). достижения терапевтических значений концентраций в плазме
При выборе ЛС у лактирующих женщин следует отдавать предпо- крови, необходимо применение нагрузочной дозы, которая рас-
чтения ЛС с низкой биодоступностью при приеме внутрь. считывается с помощью этого показателя (см. ниже). При боль-
• Время наступления максимальной концентрации (Тmax) имеет шом объеме распределения ЛС, в случаях его передозировки, как
большое клиническое значение для ЛС с быстрым развитием правило, малоэффективными становятся экстракорпоральные
фармакологических эффектов (антигипертензивные ЛС, антиан- методы детоксикации (гемосорбция и т.д.), так как ЛС в основном
гинальные ЛС). Для таких ЛС время наступления максимальной находится в тканях, а не в крови.
концентрации обычно совпадает со временем развития макси- • Период полувыведения — время, необходимое для снижения
мально выраженного фармакологического эффекта. Это значит, концентрации ЛС в плазме крови на 50%. С помощью периода
что подобные ЛС должны быть назначены таким образом, чтобы полувыведения, как правило, можно предсказать кратность при-
44 Практикум по клинической фармакологии Клиническая фармакокинетика 45
менения ЛС. Однако если ЛС метаболизируется до активных мета- ных изоферментов цитохрома Р-450 (см. модуль 5). Кроме того,
болитов или является пролекарством (изначально ЛС не активно, если ЛС метаболизируется генетически полиморфным изофер-
а в результате метаболизма образуется активный метаболит, ментом цитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19), то это
который и вызывает фармакологические эффекты), то кратность значит, что части пациентов (носителям полиморфизмов соот-
применения может также зависеть от периода полувыведения ветствующих генов) необходимо применение данных ЛС в мини-
активного метаболита. Как правило, при курсовом применении мальных дозах из-за генетически детерминированного снижения
ЛС через 4–5 периодов полувыведения наступает равновесное метаболизма ЛС (см. модуль 6).
состояние (устанавливается равновесная концентрация — Css), • Под термином экскреция ЛС, наиболее часто понимают процесс
при котором процессы поступления ЛС в организм больного и выведения ЛС или его метаболитов из организма. Информация об
элиминации (метаболизм ЛС и выведения ЛС) сравниваются, что, экскреции ЛС в инструкции и ТКФС часто представлена в виде
как правило, соответствует наступлению стабильного фармако- долевого распределения вклада органов в этот процесс. Например:
логического эффекта. Вот почему период полувыведения может «экскреция верапамила —70% почками, 25 — с желчью». Иногда
быть использован для прогнозирования времени наступления указывается, в каком виде экскретируется ЛС: в неизмененном
максимально стабильного фармакологического эффекта. Кроме виде или в виде метаболитов (активных или не активных). В слу-
того, после отмены ЛС обычно он не обнаруживается в организме чае если ЛС экскретируется с желчью в неизмененном виде, то
больного через 4–5 периодов полувыведения, а значит, именно следует избегать применения таких ЛС у больных с обструкцией
через этот промежуток времени можно ожидать полное прекра- желчевыводящих путей. Необходимо корректировать дозу ЛС
щение действия ЛС. (проводить расчет дозы ЛС с учетом клиренса креатинина), если
• Информация о метаболизме (биотрансформации) ЛС в инструк- ЛС имеет узкий терапевтический диапазон* и выводится почками
ции и ТКФС может формулироваться по-разному: «быстро мета- в неизмененном виде более чем на 50%. Если ЛС не относится к
болизируется печенью до неактивных метаболитов» или «практи- ЛС с узким терапевтическими диапазоном и выводится почками
чески не подвергается метаболизму». При этом, если указывается, в неизмененном виде более чем на 75%. Правила расчета дозы
что препарат метаболизируется в печени, то необходима коррек- подобных ЛС при нарушении функции почек описаны ниже.
ция дозы при нарушениях ее функции, особенно если ЛС имеет • Если указано, что ЛС способно проникать в грудное молоко, то
«эффект первого прохождения» (пресистемный метаболизм) через следует избегать его применения у лактирующих женщин.
печень, которым обладают ЛС с высоким печеночным клиренсом. • Указание на хорошее проникновение ЛС, что, прежде всего,
Правила коррекции дозы подобных ЛС при нарушении функции относится к антимикробным ЛС (антибактериальные, противо-
печени описаны ниже. Также важной считается информация об вирусные), через плацентарный барьер может быть показанием к
образовании в результате метаболизма ЛС активных метаболитов, применению ЛС для лечения или профилактики внутриутробной
так как фармакологические эффекты могут быть обусловлены инфекции. Если нет необходимости воздействия на плод, то при
фармакокинетикой не только самого ЛС, но и его активных мета- выборе ЛС у беременных следует избегать применения ЛС, хоро-
болитов или только активных метаболитов, если речь идет о про- шо проникающих через плацентарный барьер.
лекарствах. При применении ЛС у лактирующих женщин следует В качестве примера проанализируем клиническое значение фар-
избегать применения ЛС, у которых имеются активные метабо- макокинетических параметров и характеристик варфарина. Для этого
литы. В инструкции и ТКФС может быть указано, каким изофер- обратимся к разделу «Фармакокинетика» ТКФС: «Абсорбция — пол-
ментом цитохрома Р-450 метаболизируется ЛС (наиболее важные:
* В инструкциях и ТКФС в разделе «Фармакокинетика» обычно нет прямых
CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2). Эта информация указаний на то, что ЛС имеет узкий терапевтический диапазон. Косвенно об узком
важна для прогнозирования межлекарственного взаимодействия: терапевтическом диапазоне свидетельствует малая разница между минимальной и
некоторые ЛС могут быть ингибиторами или индукторами дан- максимальной дозами ЛС в разделе «Режим дозирования».
46 Практикум по клинической фармакологии Клиническая фармакокинетика 47
Когда необходимо применять нагрузочную дозу Выполните задание для самостоятельной работы
лекарственного средства и как ее рассчитать? Задание 2.9. Рассчитайте нагрузочную дозу противовирусного
Введение большой начальной, или нагрузочной, дозы проводится препарата рибавирина для пациента весом 70 кг, необходимую для
в случае необходимости быстрого достижения целевых концентраций создания концентрации 20 мкг/мл. Объем распределения рибави-
ЛС в области мишени. Это актуально для препаратов с большим рина равен 10 л/кг.
объемом распределения, активно проникающих в органы и ткани,
вследствие чего концентрация их в кровотоке после первых введений
Что такое терапевтический лекарственный мониторинг,
минимальна.
когда он используется и как интерпретировать
Дозанагр = Vd × С, его результаты?
Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) — это кон-
где С — желаемая концентрация ЛС.
троль над концентрацией ЛС в плазме крови с целью подбора инди-
Пример расчета нагрузочной дозы ЛС. В отделение кардиореани-
видуального режима дозирования препарата. Проводится для повы-
мации поступает пациент 54 лет, массой 70 кг с жалобами на внезап-
шения эффективности и безопасности фармакотерапии. Конечная
но возникшее сердцебиение, чувство страха, слабость. При осмотре
цель ТЛМ — создание минимальной эффективной концентрации
больной в сознании, бледен, ЧСС составляет 154 в минуту, пульс 123
препарата в крови путем подбора дозы ЛС.
в минуту, тоны сердца аритмичные, АД 105/70 мм рт.ст. На ЭКГ —
ТЛМ используется в следующих случаях:
мерцательная аритмия. Поставлен диагноз: пароксизм мерцательной
• ЛС обладает узким терапевтическим диапазоном;
аритмии, принято решение провести медикаментозную кардиовер-
• невозможно достичь терапевтического эффекта, используя
сию путем введения амиодарона. Известно, что амиодарон харак-
известные схемы дозирования препарата;
теризуется большим объемом распределения (см. ТКФС), поэтому
• эффективность и безопасность ЛС сложно оценить клинически-
перед врачом стоит задача определить нагрузочную дозу препарата.
ми методами;
Для этого необходимо: • содержание ЛС в крови достоверно коррелирует с фармакологиче-
1. Обратиться к разделу «Фармакокинетика» ТКФС. Оттуда мы скими эффектами ЛС, в том числе и с НПР;
узнаем, что Vd амиодарона после однократного внутривенного введе- • под влиянием индивидуальных особенностей пациента или пато-
ния составляет 17 л/кг, а терапевтическая концентрация в сыворотке логии изменена фармакокинетика ЛС, снижена эффективность
крови составляет 1–2,5 мг/л, т.е. минимальная эффективная концен- лечения или повышен риск НПР;
трация равна 1 мг/л. • ЛС назначают длительно, в том числе и пожизненно.
54 Практикум по клинической фармакологии Клиническая фармакокинетика 55
В таблице 2.6 приведены ЛС, для которых используется ТЛМ. Диагностирована гликозидная интоксикация. Проведено лечение.
Далее перед лечащим врачом стоит задача рассчитать оптимальную
Таблица 2.6. Основные группы лекарственных средств, при применении кото-
поддерживающую дозу дигоксина для данной пациентки. Для этого
рых используется терапевтический лекарственный мониторинг
необходимо:
Группы ЛС ЛС Заболевания 1. Определить желаемую концентрацию дигоксина. Обратимся в
Дигоксин, хинидин, ХСН, ИБС, нарушения раздел «Фармакокинетика» ТКФС, откуда мы узнаем, что терапев-
Сердечно-сосудистые
прокаинамид ритма сердца тический диапазон дигоксина составляет 0,8–1,6 мкг/л. Желаемая
Гентамицин, ами- Тяжелые инфекцион- концентрация, как правило, составляет середину терапевтического
кацин, тобрамицин, ные патологии, вызван-
Антибактериальные диапазона, т.е. 1,2 мкг/л.
ванкомицин, хлорам- ные резистентными
феникол штаммами
2. Решить пропорцию:
Фенобарбитал, фени- прежняя доза — измеренная концентрация
Противосудорожные тоин, карбамазепин, Эпилепсия нужная доза — желаемая концентрация
вальпроевая кислота
ХОБЛ, бронхиальная Отсюда:
Бронхолитики Теофиллин
астма при дозе 0,25 мг концентрация составляла 2,5 мкг/л
Циклоспорин, азатио- Трансплантология, кол- при дозе х мг концентрация должна составить 1,2 мкг/л
Иммуносупрессанты
прин, метотрексат лагенозы, онкология
Антипсихотические Амитриптилин, литиум♠ х = 0,25 × 1,2 ÷ 2,5 = 0,12.
Ингибиторы протеаз Индинавир ВИЧ/СПИД
Таким образом, оптимальная поддерживающая доза для данной
При проведении ТЛМ чаще всего оценивают значения мини- пациентки составляет 0,12 мг в сутки.
мальной или максимальной равновесной концентрации ЛС в плазме Необходимо иметь в виду, что равновесная концентрация препа-
крови. Минимальная равновесная концентрация (Css min) — это кон- рата обычно достигается через 4–5 периодов полувыведения, поэто-
центрация ЛС в плазме крови на фоне курсового его применения, при му забор крови для проведения ТЛМ необходимо проводить через
заборе крови перед очередным приемом ЛС. Максимальная равновес- данный промежуток времени. В случае ургентных ситуаций, когда
ная концентрация (Css max) — это концентрация ЛС в плазме крови состояние пациента не позволяет ждать, анализ проводится через два
на фоне курсового его применения, при заборе крови через интервал периода полувыведения.
времени после приема ЛС, соответствующий предполагаемому време-
ни наступления максимальной концентрации.
Выполните задание для самостоятельной работы
Приводим пример использования терапевтического лекарствен-
Задание 2.10. Пациентка с перитонитом 27 лет массой 48 кг
ного мониторинга для коррекции дозы ЛС. Женщина 65 лет обра-
получала гентамицин в суточной дозе 180 мг. На 5-й день лечения
тилась с жалобами на тошноту и рвоту, головную боль, головокру-
возникли жалобы на снижение слуха. В биохимическом анализе
жение в течение 2–3 мес, изменение цветового зрения — предметы
крови выявлено повышение креатинина до 180 мкмоль/л. При про-
кажутся ей желтыми. В анамнезе хроническая сердечная недоста-
ведении ТЛМ выявлено, что концентрация гентамицина в крови
точность, по поводу чего пациентка принимала дигоксин 0,25 мг/
составляет 11 мг/л (терапевтический диапазон для максимальной
сут. При обследовании выявлена брадикардия (ЧСС 49 в минуту),
концентрации гентамицина составляет 2–10 мг/л). Определите
АВ-блокада II степени, частая желудочковая экстрасистолия, гипо-
оптимальный режим дозирования препарата у этой пациентки,
калиемия (уровень калия в плазме — 3,0 ммоль/л). Минимальная
используя информацию из раздела «Фармакокинетика» ТКФС.
равновесная концентрация дигоксина в крови составила 2,5 мкг/л.
56 Практикум по клинической фармакологии Клиническая фармакокинетика 57
тивных метаболитов в печени», отсюда следует, что при патологии • класс B (7–9 баллов) — компенсированный цирроз → снизить
печени дозу такого ЛС также необходимо снизить. дозу ЛС на 25%;
2. Рассмотреть возможность использования ЛС с аналогичны- • класс C (10–15 баллов) — декомпенсированный цирроз → снизить
ми фармакологическими эффектами (из той же фармакологической дозу ЛС на 50% (для ЛС без «эффекта первого прохождения») и на
группы), не подвергающемся метаболизму в печени. Например, если 75% (для ЛС с «эффектом первого прохождения»).
необходимо назначить β-адреноблокатор пациенту с циррозом пече- 3.2. Коррекция дозы ЛС при заболеваниях печени, основанная
ни, то в данном случае предпочтение надо отдать препарату, который на оценке белоксинтезирующей функции (по уровню альбумина
не метаболизируется в печени, т.е. атенололу. Следует учитывать, что плазмы крови). Если концентрация альбумина в сыворотке крови
некоторые ЛС, метаболизирующиеся в печени, гепатотоксичны, при меньше чем 30 г/л, то дозу уменьшают на 50% для ЛС, обладающих
этом лучше по возможности избегать использования подобных ЛС у «эффектом первого прохождения», и на 25% для ЛС, не обладающих
лиц с патологией печени. «эффектом первого прохождения».
3. Если альтернатива невозможна, необходимо провести коррек- Приводим пример расчета дозы ЛС при нарушении функции
цию дозы ЛС. С этой целью определяют степень снижения печеноч- печени. Необходимо рассчитать поддерживающую дозу метилпред-
ной функции. Как было отмечено выше, на работу печени оказывают низолона для пациента 45 лет, страдающего аутоиммунным циррозом
влияние множество различных факторов, трудно поддающихся инте- печени и гемолитической анемией. У пациента при осмотре сознание
гральной оценке, также необходимо помнить, что уровень билиру- ясное, кожные покровы желтушны, умеренный асцит. При обсле-
бина и активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) указывает на довании выявлено: гемоглобин 91 г/л, гематокрит 30%, билирубин
повреждение ткани печени, а не на степень снижения ее функции. В 60 мкмоль/л, альбумин 31 г/л, протромбиновое время 48%.
настоящее время не существует универсального критерия для оценки Для решения задачи обратимся к разделам «Фармакокинетика» и
функции печени, доступного в клинической практике, поэтому для «Режим дозирования» ТКФС, откуда мы узнаем, что препарат мета-
решения данной задачи предлагается несколько подходов. болизируется в печени, а поддерживающая доза составляет 4–12 мг
3.1. Коррекция дозы ЛС при заболеваниях печени, основанная на оцен- в сутки, т.е. средняя поддерживающая доза для лиц с нормальной
ке степени нарушения ее функции по шкале Чайлда-Пью (табл. 2.8). функцией печени — 8 мг в сутки.
Определяем функцию печени по шкале Чайлда-Пью:
Таблица 2.8. Шкала для оценки нарушения функции печени Чайлда-Пью
• энцефалопатии нет (ясное сознание) — 1 балл;
Баллы • умеренный асцит — 2 балла;
Признак 1 2 3 • билирубин 60 мкмоль/л — 3 балла;
Билирубин, • альбумин 31 г/л — 2 балла;
<34 34–51 >51
мкмоль/л • протромбиновое время 48% — 2 балла;
Альбумин, г/л >35 35–28 <28 • всего — 10 баллов, что соответствует классу С (декомпенсирован-
Протромбиновое ный цирроз).
>60 60–40 <40
время, % Следовательно, среднюю поддерживающую дозу метилпреднизо-
Асцит нет Умеренный Тяжелый лона для лиц с нормальной функцией печени необходимо уменьшить
Энцефалопатия нет Умеренная Тяжелая на 50–75%. Поскольку метилпреднизолон не обладает «эффектом
первого прохождения», уменьшим дозу на 50%.
Коррекция дозы ЛС, метаболизирующихся в печени, осуществля-
Доза поддерж. = 8 мг – (8 мг × 0,5) = 4 мг.
ется следующим образом:
• класс A (5–6 баллов) — компенсированный цирроз → коррекции Коррекция дозы ЛС с «эффектом первого прохождения» при забо-
дозы не требуется; леваниях печени с учетом биодоступности ЛС:
60 Практикум по клинической фармакологии Клиническая фармакокинетика 61
Доза = Доза здорового × биодоступность ÷ 100%. параметром, на который следует обратить внимание при расчете
дозы, становится доля препарата, выводимая почками в неизме-
Приведем пример расчета дозы ЛС с «эффектом первого про-
ненном виде или в виде активных метаболитов (так называемая
хождения» при нарушении функции печени. Необходимо рассчитать
почечная фракция — fu). Именно с помощью этого показателя
суточную дозу галоперидола для пациента с шизофренией и острым
рассчитывается доза ЛС при почечной недостаточности, что необ-
вирусным гепатитом, если суточная доза для пациента с нормальной
ходимо при применении:
функцией печени составляет 10 мг.
• ЛС с узким терапевтическим диапазоном, которые выводятся
Обратимся к разделу «Фармакокинетика» ТКФС, откуда узнаем,
почками в неизмененном виде более чем на 50%;
что биодоступность галоперидола при приеме внутрь составляет 60%,
• ЛС, не считающихся ЛС с узким терапевтическим диапазоном,
отсюда:
которые выводятся в неизмененном виде более чем на 75%.
Доза = 10 мг × 60% ÷ 100% = 6 мг. Для расчета дозы ЛС в первую очередь необходимо оценить почеч-
ную функцию. Для этого рассчитывают показатель клиренса креа-
тинина по формуле Кокрофта–Гаулта с учетом массы тела, возраста
Выполните задание для самостоятельной работы
и пола больного:
Задание 2.12. Используя приведенные выше способы, рас-
считайте суточную дозу изосорбида динитрата для пациента (140 – возраст, годы) × масса тела, кг
Cl креатинина =
со стенокардией напряжения и циррозом печени. При осмотре концентр. креатинина плазмы, млмоль/л × 50 000.
у пациента наблюдаются признаки умеренной энцефалопатии,
Для женщин полученное значение умножают на 0,85.
умеренный асцит; альбумин 30 г/л, билирубин 38 мкг/л, про-
Далее необходимо решить пропорцию:
тромбиновое время 52%.
доза желаемая [(1 – fu) + fu × Cl креатинина, мл/с]
= .
доза в норме 1,5
Как проводить коррекцию дозы при нарушениях
функции почек?
Почки, так же как и печень, играют большую роль в фар-
Полезная интернет-ссылка
макокинетике ЛС. Рассматривая назначение ЛС пациентам с
Удобно использовать для расчета клиренса креатинина
поражением почек, необходимо выделять заболевания, сопро-
on-line калькуляторы, которые находятся в свободном доступе в
вождающиеся снижением почечной функции, т.е. протекающие
Интернете:
с почечной недостаточностью и без таковой. В обоих случаях
http://klinrek.ru/calcs/cca.htm
необходимо избегать назначения потенциально нефротоксичных
http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculator.cfm
препаратов. Однако если у пациентов с почечной недостаточно-
http://www.nkdep.nih.gov/professionals/gfr_calculators
стью следует избегать применения ЛС, выводящихся почками в
On-line калькулятор для расчета клиренса креатинина у детей:
неизмененном виде, то в некоторых случаях заболевания почек
http://www.klinrek.ru/calcs/ccc.htm
с неизменной функцией, напротив, назначают препараты, выво-
Можно воспользоваться калькулятором для расчета клиренса
дящиеся с мочой (например, использование уросептиков при пие-
креатинина в программе Exсel, скачать его можно по ссылке:
лонефрите). Остановимся на особенностях назначения ЛС у лиц
http://web-med.narod.ru/item_298.html
с почечной недостаточностью. Поскольку уремические токсины
Созданы и калькуляторы расчета дозы ЛС с учетом нарушения
нарушают связывания ЛС с белками плазмы и процессы метабо-
функции почек (в программе Exсel):
лизма в печени, назначение любого ЛС требует особой осторож-
http://lech.mma.ru/clinpharm/ucheb/pharm/ls
ности. Как указывалось выше, важным фармакокинетическим
62 Практикум по клинической фармакологии Клиническая фармакокинетика 63
3. ЛС, связывающиеся с теми же рецепторами, что и эндоген- I тип II тип III тип IV тип
ные медиаторы, вызывающие эффект больше нуля, но мень- рецепторов рецепторов рецепторов рецепторов
ше эффекта данного медиатора.
III. Установите соответствие терминов и их определений:
А. Идиосинкразия.
Б. Тахифилаксия.
В. Толерантность.
1. Снижение терапевтического эффекта, наблюдающееся при
повторном применении ЛС. агонист агонист агонист агонист
2. Генетически обусловленная извращенная реакция на опреде-
ленный лекарственный препарат, проявляющаяся повышен-
ной чувствительностью к нему и/или длительным эффектом
и связанная с генетически детерминированным дефектом антагонист антагонист антагонист антагонист
ферментных систем.
3. Снижение терапевтического эффекта, наблюдающееся при
длительном (многократном) применении ЛС.
АВ-проводимо-
Нежелательная
лекарственная
Выполните задание для самостоятельной работы
обмена, пери-
Брадикардия
Бронхоспазм
ферического
углеводного
реакция
Задание 3.2. Опишите фармакодинамику предложенного
Нарушение
Угнетение
кровотока
преподавателем ЛС или ЛС по своей будущей специальности,
заполнив таблицу по аналогии с табл. 3.1. Используйте раздел
сти
«Фармакологическое действие» ТКФС.f
Гипотензивный —
эффект и соответ-
ствующее показа-
ние к применению
Терапевтический
Не используется
Снижение ЧСС,
Антиангиналь-
ский эффект —
антиаритмиче- врачу выбрать конкретное лекарственное средство
тахиаритмии;
артериальная
гипертензия
ный — ИБС
из группы?
Знание особенностей фармакодинамики ЛС лежит в основе выбо-
ХСН ра конкретного ЛС внутри выбранной группы в соответствии с прин-
ципом совпадения профиля ЛС (особенности фармакодинамики ЛС
из раздела «Фармакологическое действие» инструкции и ТКФС) и
миокарда в кис-
Отрицательный
снижение пери-
Гипотензивный
тонуса бронхов;
ческий эффект;
Фармакодина-
гипергликеми-
профиля пациента (индивидуальные особенности пациента). В каче-
хроно-, батмо-
кровообраще-
ино-, дромо-,
ферического
потребности
мический
эффект
Снижение
Снижение
для лечения артериальной гипертензии на основе особенностей фар-
тропный
лороде
ния
Таблица 3.2. Выбор лекарственного средства из группы β-адреноблокаторов
для лечения артериальной гипертензии на основе особенностей
нежелательных лекарственных эффектов
Поджелудочная
латура перифе-
железа, скелет-
гладкая муску-
рических арте-
рий, бронхов и фармакодинамики
Локализация
ные мышцы,
действия
Кардиомио-
Особенность
ЛС Принципы выбора
фармакодинамики
матки
β2 -адренорецеп-
или антагонист)
β1-адренорецеп-
гиперлипидемии, у больных
(агонист
(сексуально-активных)
дозах —
торы
средство
венное
Факторы, ухудшающие качество жизни, можно разделить на две (ранее работал автомехаником, увлекался лыжным спортом); в
группы: день приема фуросемида вынужден оставаться дома из-за диуре-
• факторы, связанные с заболеванием (симптомы заболевания, меша- тического эффекта, поэтому вынужден перейти на менее оплачи-
ющие жить); ваемую работу со сменным графиком; также отмечает небольшой
• факторы, связанные с медикаментозной терапией (неудоб- сухой кашель (от назначения группы блокаторов ангиотензино-
ство применения ЛП, развитие нежелательных лекарственных вых рецепторов отказался ввиду их более высокой стоимости).
реакций). Факторы, ухудшающие качество жизни больного, представлены в
Степень выраженности факторов, связанных с заболеваниями, табл. 3.4.
оценивают с помощью опросников. При этом существуют универ-
Таблица 3.4. Факторы, ухудшающие качество жизни больного хронической
сальные опросники для оценки качества жизни у больных с любы-
сердечной недостаточностью
ми заболеваниями, однако они, как правило, очень громоздкие,
и их заполнение и их интерпретация занимают много времени у Факторы, связанные Факторы, связанные
пациентов и врачей, поэтому разработаны специальные опросники с заболеванием с медикаментозной терапией
для больных наиболее распространенными заболеваниями. Больной Одышка
должен самостоятельно ответить на вопросы опросника, а врач под- 1. Неудобство применения ЛП:
Ограничение физической прием большого количества ЛП;
считывает общее количество баллов в соответствии с ответами паци- активности выраженный диуретический эффект
ента. Динамика суммы баллов на фоне лечения ЛП и будет методом Нарушение сна фуросемида
контроля эффективности ЛП. 2. Развитие нежелательных побочных
реакций: кашель, вызванный приемом
Полезная интернет-ссылка ингибиторов АПФ
Универсальный опросник качества жизни EQ-5D (на русском
языке): http://forum.disser.ru Оценка факторов, ухудшающих качество жизни, связанных с
Более подробная информация об оценки качества жизни нахо- заболеваниями у данного пациента, проводится с помощью специ-
дится в статье: Мясоедова Н.А., Тхостова Э.Б., Белоусов Ю.Б. Оценка ального опросника для больных хронической сердечной недоста-
качества жизни при различных сердечно-сосудистых заболевани- точностью, так называемый Минессотский опросник (табл. 3.5).
ях: http://www.trimm.ru/php/content.php?group=2&id=3726 Снижение суммы баллов по этому опроснику на фоне лечения пере-
численными ЛП будет свидетельствовать об эффективности тера-
Анализ факторов, связанных с медикаментозной терапией, позво- пии. Влияние на качество жизни выявленных факторов, связанных
ляет провести коррекцию применения ЛП в процессе лечения. с медикаментозным лечением, в данном случае можно уменьшить
Например, проанализируем качество жизни пациента 53 лет с путем коррекции терапии:
диагнозом: ИБС; постинфарктный кардиосклероз. Артериальная • заменить прием фуросемида 2 раза в неделю на ежедневный прием
гипертензия 2-й степени, III стадии, очень высокого риска. ХСН гидрохлоротиазида в дозе 25 мг в сутки;
ΙΙ ФК по NYHA. Пациент получает эналаприл 5 мг 2 раза в сутки, • заменить инигибитор АПФ эналаприл на антагонист ангиотен-
бисопролол 2,5 мг 1 раз в сутки, фуросемид 40 мг 2 раза в неделю, зиновых рецепторов лозартан, который гораздо реже вызывает
спиронолактон 25 мг 1 раз в сутки. Пациент жалуется на одышку сухой кашель, но аналогичен по эффективности;
при ходьбе 300–500 м, подъеме на 4-й этаж (живет на 5-м этаже • назначить комбинированный препарат, содержащий в одной
в доме без лифта), примерно 1 раз в неделю возникает ночная таблетке лозартан и гидрохлоротиазид в соответствующих
одышка; невозможность заниматься физическим трудом и спортом дозах.
76 Практикум по клинической фармакологии Клиническая фармакодинамика. Пациент и лекарство 77
ждающегося умеренной головной болью. Из анамнеза известно, что • при этом необходимо обратить внимание, что пациенты часто
у пациента дважды за последние 7 лет наблюдалось повышение АД по-своему трактуют вопросы врача, например под аллергией на
до 160/100 мм рт.ст., привычное АД составляет 140/80, гипотензивная нитроглицерин многие пациенты понимают головную боль;
терапия ранее не проводилась. Исходная ЧСС — 86 в минуту. Каким • установить причину непереносимости:
образом необходимо проводить подбор гипотензивной терапии с – истинную аллергическую реакцию и степень ее тяжести.
помощью острого фармакологического теста? В данном случае паци- Например, при нетяжелой аллергической реакции на пени-
ент имеет высокий риск развития нарушения мозгового кровообра- циллины (крапивница) возможно назначение β-лактамных
щения при избыточном снижении АД, следовательно, со стороны антибиотиков из группы цефалоспоринов, а при отеке Квинке
врача требуется усиленный контроль безопасности проводимой тера- или анафилактическом шоке все препараты из этого класса
пии, уместно проведение острого фармакологического теста. противопоказаны;
Пациенту был назначен бисопролол в дозе 2,5 мг. – развитие тяжелых нежелательных реакций, при этом необхо-
Проведен контроль АД и ЧСС: димо выяснить правильность режима дозирования и приема
• через 1 ч — 170/95 мм рт. ст; 70 в минуту; препарата, учесть возможные взаимодействия. Пример — гли-
• через 2 ч — 160/90 мм рт.ст.; 68 в минуту; козидная интоксикация при приеме дигоксина в суточной дозе
• через 3 ч — 140/90 мм рт.ст.; 66 в минуту; 0,25 мг совместно с фуросемидом;
• через 4 ч — 110/70 мм рт.ст.; 55 в минуту; – развитие нетяжелых, но нарушающих качество жизни пациента
• через 6 ч — 115/70 мм рт.ст.; 57 в минуту; НПР, например кашель при приеме ингибиторов АПФ;
• через 12 ч — 160/70 мм рт.ст.; 58 в минуту. – неправильный режим дозирования и/или приема ЛС. Например,
Согласно ТКФС, максимальная концентрация бисопролола дости- слишком высокая доза гипотензивного ЛС может привести к
гается через 2–4 ч после приема. В данном случае через 4 и 6 ч у ортостатическому коллапсу; разжевывание ретардированных
пациента наблюдалось избыточное снижение АД, а через 12 ч терапия форм нифедипина может сопровождаться выраженной тахи-
была недостаточной. Следовательно, начальную дозу бисопролола кардией, слабостью, приливами;
следует уменьшить, а через 8–10 ч выполнить дополнительный прием • оценить эффективность проводимой ранее терапии и выявить
препарата. возможные причины неэффективности:
– нерегулярный прием препарата (следует обратить внимание на то,
Что такое фармакологический анамнез и как осуществлять что некоторые пациенты, говоря о том, что принимают лекарство
его сбор? постоянно, имеют в виду тогда, когда чувствуют себя плохо);
Сбор фармакологического анамнеза — обязательная процедура – недостаточная доза/кратность приема препарата. Например,
для врача. Фармакологический анамнез — совокупность сведений о прием амокциллина/клавулановой кислоты в дозе 625/125 мг
ранее принимавшихся больным лекарственных средствах, способах 2 раза в сутки не обеспечивает необходимого антибактериаль-
их применения, дозах, эффективности, нежелательных побочных ного эффекта;
реакциях, признаках непереносимости, лекарственной зависимости. – неправильная техника введения ЛС. Например, ингаляцион-
Фармакологический анамнез позволяет выявить эффективные ранее ные бронхолитические препараты могут быть неэффективны
ЛС и/или ЛС, вызывавшие развитие нежелательных лекарственных при неправильном выполнении ингаляции препарата, соот-
реакций. Это может определять выбор как групп, так и конкретных ветственно вместо увеличения дозы необходимо обучить паци-
ЛП и их доз. Для этого врачу необходимо: ента;
• выявить, какие ЛС пациент не переносит; – развитие толерантности. При развитии толерантности к нитра-
• определить, как конкретно проявлялась непереносимость лекар- там необходимо обеспечить «безнитратный промежуток», а не
ственных средств; увеличивать дозу препарата;
80 Практикум по клинической фармакологии Клиническая фармакодинамика. Пациент и лекарство 81
Существуют ли дополнительные методы улучшения Таблица 3.9. Индивидуальный план лечения больного бронхиальной астмой
комплаентности? І. Ваше основное лечение:
Эффективными методами улучшения комплаентности также счи- Ежедневно принимайте:
таются: 1. 25 мкг салметерола и 125 мкг флутиказона по 2 вдоха утром и вечером.
• ведения дневников самонаблюдения; 2. Зафирлукаст по 10 мг утром и вечером внутрь, за 1 ч до еды или 2 ч
• разработка для пациента индивидуального плана лечения; после еды.
• посещение школ пациентов с различными заболеваниями. 3. Перед физической нагрузкой примите: сальбутамол 0,2 мг 1–2 вдоха
за 15–30 мин. При возникновении симптомов «по требованию» при-
Очень важно, чтобы пациент не только аккуратно осуществлял
мите: сальбутамол 0,2 мг 1–2 вдоха.
прием ЛС, но и мог адекватно самостоятельно оценивать свое состоя- ІІ. Когда необходимо увеличить лечение?
ние, принимать необходимые меры и вовремя обращаться к врачу. Ответьте на вопросы, проанализировав свое состояние за последнюю
Для этого полезно ведение дневника самонаблюдения (табл. 3.8), неделю:
где пациент фиксировал бы свои жалобы, ключевые лабораторно- Появлялись симптомы (одышка, кашель, свисты, стеснения в груди и
инструментальные показатели (уровень АД при артериальной гипер- пр.) более 2 раз в день?
тензии, объем диуреза при сердечной недостаточности, температуру Из-за астмы вы просыпались ночью?
тела при инфекционном заболевании, уровень глюкозы при сахарном Вам приходилось использовать ингалятор «по требованию» более 2 раз?
диабете и др.), а также дополнительный прием ЛС. Подобный днев- Ваша физическая активность снизилась из-за астмы?
Уровень ПСВ стал ниже __________________л/мин?
ник позволит врачу более адекватно оценить динамику состояния и
Если вы ответили «ДА» 3 раза или больше, вам необходимо увеличить
эффективность проводимой терапии, а также повысит привержен- лечение.
ность пациента к лечению. Ежедневно принимайте:
Таблица 3.8. Дневник самонаблюдения пациента с бронхиальной астмой 1. 25 мкг салметерола и 250 мкг флутиказона по 2 вдоха утром и вече-
ром.
Дневные 2. Зафирлукаст по 20 мг утром и вечером внутрь, за 1 ч до еды или 2 ч
Ночные Сколько раз
симптомы Пиковая скорость после еды.
симптомы использовали
Дата (указать выдоха (ПСВ) 3. Оценивайте свое состояние ежедневно, придерживайтесь этой схемы
(указать, ингалятор «по
сколько раз утром/вечером лечения в течение недели.
если были) требованию»
возникали) ІІІ. Когда идти на прием к врачу?
Если в течение недели улучшения не наступает, запишитесь на прием:
__________________(указать телефон)____________________(регистратура)
Врач: Ф.И.О.________________________________________________________
Выполните задание для самостоятельной работы ІV. Экстренная ситуация.
У вас появилась тяжелая одышка, вы можете произнести только корот-
Задание 3.10. Используя в качестве примера табл. 3.8, разрабо-
кие предложения.
тайте дневник самонаблюдения для пациента по профилю вашей У вас тяжелый приступ астмы и вы напуганы.
будущей специальности. Вы используете ингалятор «по требованию» каждые 4 ч, а улучшение не
наступает.
Еще одним важным компонентом улучшения комплаентности Сделайте 2–4 вдоха сальбутамола.
считается составление индивидуального плана лечения, где пациенту Примите 20 мг метилпреднизолона внутрь.
будут даны рекомендации о том, в каких случаях необходимо само- Обратитесь за помощью «03».
стоятельно изменить прием препаратов, когда следует немедленно Продолжайте ингаляции сальбутамола по 2–4 вдоха каждые 20–30 мин
обратиться к врачу и что делать в экстренных ситуациях (табл. 3.9). до приезда врача.
90 Практикум по клинической фармакологии Клиническая фармакодинамика. Пациент и лекарство 91
Врачу также необходимо знать еще два официально принятых В. Связаны с механизмом действия лекарственного средства.
экспертами ВОЗ термина: Г. Все перечисленное верно.
• непредвиденные (неожиданные) побочные реакции — это 5. Синдром Лайелла и синдром Стивенса–Джонсона относятся к
реакции, сведения о природе и тяжести которых отсутствуют в НПР:
инструкции по медицинскому применению ЛС или ТКФС и их не А. Типа А.
ожидают, т.е. речь идет о неизвестной реакции на ЛС; Б. Типа В.
• серьезные побочные реакции — это любые неблагоприятные В. Типа С.
клинические проявления, которые вне зависимости от дозы ЛС Г. Типа D.
приводят к смерти; требуют госпитализации или ее продления; 6. Лекарственная зависимость и синдром отмены относятся к НПР:
приводят к стойкой потере трудоспособности (и/или инвалид- А. Типа А.
ности) или стойкому снижению трудоспособности; являются Б. Типа В.
врожденной аномалией/пороком развития. В. Типа С.
Именно при развитии подобных НПР необходимо оповещать Г. Типа D.
уполномоченного федерального (национального) органа исполни- 7. Тератогенность относится к НПР:
тельной власти, в компетенцию которого входит осуществление А. Типа А.
государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения. Б. Типа В.
Подробнее об этом речь пойдет ниже. В. Типа С.
Г. Типа D.
8. К факторам, повышающим риск развития НПР, относится:
Выполните тестовые задания для самоконтроля
А. Пожилой возраст.
Выберите один или несколько правильных ответов
Б. Тяжелое состояние больного.
В. Одновременное назначение нескольких лекарственных
1. К серьезным относятся нежелательные побочные реакции:
средств.
А. Приводящие к смерти.
Г. Генетическая предрасположенность.
Б. Требуют госпитализации или ее продления.
Д. Все вышеперечисленное верно.
В. Приводят к стойкой потере трудоспособности (инвалидности).
9. Научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлени-
Г. Приводят к стойкому снижению трудоспособности.
ем, оценкой, пониманием и предотвращением НПР называются:
2. Серьезными НПР считаются:
А. Комплаенсом.
А. Анафилактический шок.
Б. Фармаконадзором.
Б. Желудочно-кишечное кровотечение.
В. Фармакоэпидемиологией.
В. Агранулоцитоз.
Г. Фармакоинспекцией.
Г. Коллапс.
10. Оповещать о развитии НПР следует:
3. НПР типа А:
А. При развитии серьезных НПР.
А. Зависят от дозы.
Б. При развитии НПР при применении ЛС, зарегистрированных
Б. Не зависят от дозы.
5 лет назад и менее.
В. Имеют аллергическую природу.
В. При развитии неожиданных НПР.
Г. Все перечисленное верно.
Г. При НПР, развившихся вследствие межлекарственного взаимо-
4. НПР типа Б:
действия.
А. Зависят от дозы.
Д. Верно все вышеперечисленное.
Б. Не зависят от дозы.
100 Практикум по клинической фармакологии Неблагоприятные (нежелательные) побочные реакции. … 101
Как часто развиваются неблагоприятные побочные • НПР типа D — это отсроченные НПР, которые возникают после
реакции? отмены ЛС через несколько месяцев и даже лет (тератогенность,
НПР встречаются достаточно часто. Так, только в США еже- мутагенность, канцерогенность, нарушения репродуктивной
годно регистрируется до 2 млн серьезных НПР, из них до 100 тыс. с функции). Из реакций типа D наибольшее клиническое значение
летальным исходом. При этом наиболее частыми причинами смерти имеет тератогенность, о чем подробнее будет изложено в модуле 7.
от НПР становятся: Врач при применении ЛС в клинической практике чаще всего
• кровотечения, прежде всего желудочно-кишечные; сталкивается с НПР типа А и В.
• нарушения кроветворения (миелотоксичность), в том числе агра-
нулоцитоз;
Выполните задания для самостоятельной работы
• поражения печени (гепатотоксичность);
Задание 4.1. Дайте сравнительную характеристику НПР типа А
• поражения почек (нефротоксичность);
и В, заполнив табл. 4.1.
• анафилактический шок.
В развитых странах мира смертность от НПР занимает 4–5-е место
Таблица 4.1. Сравнительная характеристика неблагоприятных побочных
в структуре смертности населения. Представленные статистические
реакций типа А и В
данные демонстрируют, что НПР встречаются часто и с ними стал-
кивается любой врач любой специальности. По некоторым данным, Характеристика Реакция типа А Реакция типа В
в России среди больных, находящихся на стационарном лечении, Предсказуемость
НПР развиваются у 8–27% (в зависимости от степени тяжести Механизмы развития
больных). Зависимость от дозы
Как врачу диагностировать неблагоприятные побочные Таблица 4.4. Степени достоверности неблагоприятных побочных реакций
реакции?
ность уменьшилась
реакция развилась
Временная связь:
после отмены ЛС
после приема ЛС
или ее интенсив-
Реакция исчезла
развилась после
не объясняется
Диагностика НПР может представлять значительные сложности
возобновления
Реакция снова
причинами
приема ЛС
для врача, и многие НПР остаются нераспознанными. Трудности
Реакция
другими
Причинно-
диагностики обусловлены следующими факторами: Примеры
следственная
• НПР может быть неожиданной, нехарактерной для применяемого НПР
связь
ЛС, такой, что ее трудно связать с приемом относительно безопас-
ного, по мнению врача, ЛС;
• НПР может имитировать симптомы, связанные с естественным
Определенная
течением и рецидивом заболевания;
Вероятная
• НПР может возникать отсрочено после окончания приема ЛС
через определенный промежуток времени; Возможная
• одновременный прием нескольких ЛС может существенно затруд- Сомнительная
нить диагностику НПР, особенно типа В.
Для более простого установления причинно-следственной связи
Таким образом, при подозрении на НПР врачу необходимо отве-
между приемом ЛС и развитием нежелательного явления предло-
тить на вопрос: «Можно ли считать возникшее нежелательное явле-
жено несколько шкал. Чаще других применяется шкала Наранжо,
ние следствием приема ЛС»? В пользу НПР свидетельствуют следую-
суть которой заключается в том, что врачу необходимо ответить на
щие признаки:
определенные вопросы, а затем подсчитать сумму баллов (табл. 4.5).
• совпадение НЯ во времени с применением ЛС: НПР развилась
после приема ЛС; Таблица 4.5. Шкала Наранжо
• совпадение развившегося НЯ с известными НПР, описанными в Вопросы Да Нет Неизвестно
инструкции по медицинскому применению ЛС или ТКФС; Были ли ранее достоверные сообщения
• прекращение НЯ или его ослабление после отмены НПР; 1 +1 0 0
об этой НПР
• возобновление НЯ при возобновлении приема ЛС. НПР возникла после введения (приема)
На основании этих критериев выделяются следующие виды 2 +2 –1 0
подозреваемого лекарства?
причинно-следственной связи «ЛС–НПР»: Улучшилось ли состояние больного
• определенная — имеются все 4 критерия; (проявления НПР) после прекращения
3 +1 0 0
• вероятная — имеются 3 из 4 критериев; приема препарата или после введения
• возможная — имеется 2 из 4 критериев; специфического антидота
• сомнительная — имеется 1 из 4 критериев или вообще ни одного. Возобновилась ли НПР после повторного
4 +2 –1 0
Таким образом, о НПР можно говорить только в случае, когда введения препарата
причинно-следственная связь «ЛС–НПР» определенная или вероятная. Есть еще причины (кроме лекарства),
5 –1 +2 0
которые могли вызвать НПР?
Было ли лекарство обнаружено в крови
Выполните задания для самостоятельной работы 6 (или других жидкостях) в концентрациях, +1 0 0
Задание 4.5. Приведите примеры НПР с разными степенями известных как токсические
достоверности причинно-следственной связи «ЛС–НПР» (табл. 4.4). Была ли НПР более тяжелой после уве-
Отметьте в таблице знаком «+» при наличии характеристики, «–» 7 личения дозы и менее тяжелой после ее +1 0 0
при отсутствии характеристики, «?» — если нет информации. уменьшения
106 Практикум по клинической фармакологии Неблагоприятные (нежелательные) побочные реакции. … 107
• определение IgE к ЛС в плазме крови (методика разработана 4. Эффективность назначения противоаллергических препаратов
для β-лактамных антибиотиков, местных анестетиков, неко- для профилактики лекарственной аллергии на сегодняшний день не
торых НПВС): прямое определение антител класса IgE (метод доказана.
ИФА); определение IgE-антител на клетках-базофилах, ответ- 5. Доказанная аллергическая реакция на ЛС считается противо-
ственных за немедленные аллергические реакции; определение показанием к его назначению. В некоторых случаях (при нетяжелых
IgG-антител, участвующих в иммунокомплексных реакциях; формах аллергии) возможно назначение препарата из родственной
определение IgG-антител, реагирующих с нейтрофилами и уча- по химической структуре группе и при отсутствии возможности
ствующих в реакциях антителозависимой клеточной цитоток- альтернативного лечения. Например, известно, что существует аллер-
сичности; гия к β-лактамным антибиотикам, однако при нетяжелой аллергии
• тесты, проводимые in vitro, — реакции дегрануляции тучных кле- (крапивнице) на пенициллиновый ряд возможно назначение цефа-
ток, бласттрансформации лимфоцитов, агломерации лейкоцитов, лоспоринов.
тест торможения естественной миграции лейкоцитов, реакция Коррекция НПР типа В заключается в следующем:
Т-лимфоцитарной сенсибилизации в тесте стимуляции ИЛ-2, • немедленная отмена препарата;
реакция Е-розеткообразования; • назначение ЛС, таких, как глюкокортикоиды, эпинефрин, анти-
• тесты, проводимые in vivo (кожные и внутрикожные пробы, гистаминные препараты (дозы и объем терапии зависят от тяже-
подъязычные и «полоскательные» тесты), суть которых состоит сти реакции);
в оценке изменений (покраснение, отек кожи или слизистых • мероприятия, направленные на замедление всасывания препара-
оболочек) при местном воздействии малых доз «подозревае- та (сорбенты, очистительные клизмы, обкалывание места инъек-
мых» ЛС, однако проведение подобных тестов у детей противо- ции раствором эпинефрина и др.)
показано. • симптоматическая терапия.
Необходимо учитывать, что данные методики не обладают высо-
кой чувствительностью и специфичностью, а тесты in vivo несут
Выполните задания для самостоятельной работы
потенциальную опасность для пациента вплоть до летального исхода.
Задание 4.8. Проанализируйте случай из клинической практи-
Эти тесты выполняются только в условиях специализированных
ки. Больная Р. 58 лет, страдающая сахарным диабетом 2-го типа, по
аллергологических отделений или ЛПУ.
совету провизора применяла мазь, содержащую хлорамфеникол под
торговым названием Левомиколь♠ в связи с трофическими язвами
Полезная интернет-ссылка голеней. Ранее у больной отмечалась крапивница при однократ-
Методическое пособие: Чеботарев В.В., Батурин В.А. Диагностика ном приеме внутрь таблетированного препарата хлорамфеникола
лекарственной аллергии. http://www.immunotex.ru/metod.htm в связи с желудочно-кишечными расстройствами. Через 20 мин
Более подробная информация о диагностике лекарственной после нанесения мази на язвы голеней больная отметила покрасне-
аллергии: http://allergy-stop.ru/ ние кожи лица, появление отечности шеи, лица, области глазниц,
Информация о диагностических тестах на лекарственную аллер- затрудненное дыхание. Больная вызвала бригаду скорой медицин-
гию, проводимых в Институте аллергологии и клинической имму- ской помощи. Поставлен диагноз: ангионевротический отек, начата
нологии РАМН: http://www.iaci.ru/allergology/allergology-8a.php интенсивная терапия (парентеральное введение глюкокортикоидов,
Некоторые компании предлагают наборы реагентов для диа- блокаторов Н1-рецепторов, инфузионная терапия). Больная госпи-
гностики лекарственной аллергии и определения непереносимости тализирована в реанимационное отделение, интенсивная терапия
лекарственных средств в условиях in vitro: http://www.immunotex.ru/ была продолжена. На второй день после поступления в стационар
kat/allergy.htm все выше описанные явления купированы (рис. 4.2, а, б).
112 Практикум по клинической фармакологии Неблагоприятные (нежелательные) побочные реакции. … 113
На момент регистрации нового ЛС сведения о НПР, вызываемых мониторингу безопасности ЛС отделения оформляет специально
данным ЛС, получены на основании клинических исследований, разработанную карту-извещение о развившейся НПР (рис. 4.4),
однако эти исследования имеют ряд недостатков: которая должна быть направлена (по факсу или электронной
• исследуется небольшая популяция больных (как правило, почте) в соответствующий Региональный центр мониторинга
несколько тысяч), что не позволяет выявить редкие НПР; безопасности лекарственных средств, а тот заносит информа-
• исследуется однородная популяция больных, куда не включаются цию из карты-извещения в специально созданную электронную
беременные, лица старческого возраста, пациенты с тяжелыми базу Росздравнадзора. Анализ полученных данных осуществля-
сопутствующими заболеваниями и др.; ет Федеральный центр мониторинга безопасности лекарствен-
• прием ЛС в клинических исследованиях, как правило, непродол- ных средств Научного центра экспертизы средств медицинского
жительный (около года), так же как и последующее наблюдение за применения (Москва, 127051, Петровский бул, д. 8 . Тел. (495)-
пациентами; 234-61-04, факс: (499)-190-34-61, e-mail: ADR@regmed.ru), которые
• ограничены сведения о НПР, вызванных межлекарственным являются органами, на которые в России возложены функции
взаимодействием. фармаконадзора. Этот центр на основании анализа информации
В настоящее время наиболее важным методом получения инфор- о развившихся НПР выходит с предложениями в Росздравнадзор
мации о безопасности ЛС после его регистрации считается метод об отмене регистрации ЛС (или запрете на использование партии
спонтанных сообщений врачей о возникновении НПР. Именно бла- ЛС), внесении изменений в инструкции по медицинскому при-
годаря таким сообщениям были запрещены к использованию многие
ранее зарегистрированные ЛС, вызывавшие серьезные НПР. Для Федеральный центр мониторинга
формирования спонтанных сообщений о НПР существует законода- безопасности ЛС осуществляют
тельная база. анализ НПР
Развивается
Полезная интернет-ссылка НПР у пациента База НПР
Росздравнадзора
Нормативно-правовая база системы фармаконадзора в России:
http://www.roszdravnadzor.ru/monitoring/hurt/fort
Лечащий врач
Региональный центр
мониторинга
Как и кого практикующий врач должен информировать о Безопасности ЛС
Уполномоченный
развитии неблагоприятных побочных реакций? по мониторингу
В России чаще всего используется следующая ориентировочная безопасности ЛС
схема информирования о развитии НПР (рис. 4.3). В случае раз- отделения
(зав. отделением) Заполнение карты извещения
вития НПР (при этом врач оценил, что причинно-следственная О НПР
связь «ЛС–НПР» определенная или вероятная) врач обращается
к уполномоченному по мониторингу безопасности ЛС отделения Уполномоченный
(назначается приказом главного врача ЛПУ, обычно им явля- по мониторингу
безопасности ЛС ЛПУ
ется заведующий отделением), который, в свою очередь, после (врач+клинический
консультации с уполномоченным по мониторингу безопасности фармаколог)
ЛС ЛПУ (назначается приказом главного врача ЛПУ, обычно им
является врач — клинический фармаколог ЛПУ или заместитель Рис. 4.3. Ориентировочная схема информирования о развитии неблагопри-
главного врача по лечебной работе). Затем уполномоченный по ятных побочных реакций
116 Практикум по клинической фармакологии Неблагоприятные (нежелательные) побочные реакции. … 117
Электронная карта-извещение о развившейся НПР, которую отрицает. Ухудшение состояния в течение полугода до настоящей
врачи заполняют в США: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/ госпитализации, когда появились сухой кашель и одышка при
medwatch/medwatch-online.htm ходьбе. За месяц до госпитализации обратилась в поликлинику,
где была выполнена рентгенография грудной клетки (рис. 4.5), в
В соответствии с правилами, принятыми в России, врачу также связи с выявленными изменениями (обнаружены «тени» в легких)
необходимо сообщать о НПР, возникших при применении не только ЛС, госпитализирована в терапевтическое отделение стационара. В
но и биологически активных добавок (БАД) и средств традиционной стационаре выполнена компьютерная томография легких: кар-
медицины. Следует отметить, что не все НПР требуют оповещения. тина фиброзирующего альвеолита. При осмотре окулиста при-
В России извещения о НПР врачу следует заполнять и отсылать в знаков «амиодароновой» кератопатии выявлено не было. На фоне
центры по мониторингу безопасности ЛС в следующих случаях: отмены амиодарона и назначения системных глюкокортикоидов
• обо всех НПР на новые лекарственные средства (новыми счита- (метилпреднизолон 30 мг в сутки) состояние больной улучшилось:
ются препараты в течение 5 лет после их регистрации); одышка уменьшилась, наблюдается положительная рентгенологи-
• о неожиданных НПР при применении любого ЛС; ческая динамика. В качестве антиаритмического средства назна-
• обо всех серьезных НПР; чен сотолол. Больная выписалась в удовлетворительном состоянии
• о НПР вследствие взаимодействия ЛС между собой, пищей, с рекомендациями по дальнейшему приему метилпреднизолона в
БАДами. поддерживающей дозе 5 мг в сутки в течение полугода, с после-
О серьезных НПР, а также о неожиданных реакциях информация дующей постепенной отменой препарата.
должна быть направлена как можно быстрее, но не позднее 5 календар- 1. К какому типу относится данная НПР?
ных дней с того момента, как об этом стало известно врачу или прови- 2. Определите степень достоверности причинно-следственной
зору. В случае появления дополнительной информации (например, дан- связи между приемом амиодарона и развитием описанной НПР,
ных лабораторных методов исследований, результатов аутопсии и др.) используя шкалу Наранжо.
она должна быть направлена не позднее последующих 5 календарных 3. Обоснуйте необходимость в заполнении карты-извещения о
дней. В остальных случаях информация о НПР, не соответствующих развитии НПР.
критериям «серьезные» или «неожиданные», направляется не позднее 4. Заполните карту-извещение о развившейся НПР.
15 календарных дней с того момента, как стало об этом известно.
3. Не всасывающиеся комплексные соединения с препаратами каль- 9. Выведение лекарственных средств — слабых кислот при их совмест-
ция, магния, железа, цинка, висмута образуют следующие лекар- ном применении с препаратами, повышающими рН мочи:
ственные средства: А. Угнетается.
А. Макролиды. Б. Усиливается.
Б. Фторхинолоны. В. Не изменяется.
В. Цефалоспорины. 10. При одновременном применении с молоком вследствие образова-
Г. Тетрациклины. ния хелатных связей угнетается всасывание соединений следую-
Д. Все вышеперечисленные. щих лекарственных средств:
4. Межлекарственного взаимодействия при всасывании, развиваю- А. Пенициллины.
щегося по механизму образования невсасывающихся соедине- Б. Тетрациклины.
ний, можно полностью избежать при назначении лекарственных В. Фторхинолоны.
средств с интервалом в: Г. Макролиды.
А. 30 мин. Д. Правильно Б и В.
Б. 1 ч.
В. 2 ч и более. Какие виды взаимодействия лекарственных средств
Г. Избежать нельзя. встречаются в клинической практике?
5. Всасывание лекарственных средств, метаболизирующихся под дей- В клинической практике встречаются следующие виды взаимо-
ствием нормальной микрофлоры кишечника, при их совместном действия ЛС:
применении с антибиотиками: • фармацевтическое взаимодействие;
А. Угнетается. • фармакокинетическое взаимодействие;
Б. Усиливается. • фармакодинамическое взаимодействие.
В. Не изменяется.
6. Всасывание лекарственных средств при их совместном примене-
Выполните задание для самостоятельной работы
нии с препаратами, повышающими моторику ЖКТ:
Задание 5.2. Завершите схему различных видов взаимодействия
А. Угнетается.
лекарственных средств: впишите в пустые прямоугольники виды
Б. Усиливается.
взаимодействия лекарственных средств в соответствии с характе-
В. Не изменяется.
ристиками (рис. 5.1).
7. Всасывание лекарственных средств — субстратов гликопротеина-Р
при их совместном применении с препаратами-ингибиторами
Фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие может
гликопротеина-Р:
происходить по разным механизмам, знание которых позволяет врачу
А. Угнетается.
избегать применения нерациональных и потенциально опасных комби-
Б. Усиливается.
наций и в то же время выбирать наиболее приемлемые комбинации ЛС.
В. Не изменяется.
8. Метаболизм лекарственного средства — субстрата определенного
Какие могут быть механизмы фармакокинетического
фермента биотрансформации при их совместном применении с
взаимодействия лекарственных средств?
препаратами-ингибиторами:
Фармакокинетическое взаимодействие может происходить на
А. Угнетается.
нескольких уровнях.
Б. Усиливается.
1. Всасывание ЛС из ЖКТ (при применении ЛС внутрь) по меха-
В. Не изменяется.
низмам образования комплексов и хелатных соединений; изменение
126 Практикум по клинической фармакологии Взаимодействие лекарственных средств 127
Таблица 5.2. Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств Выполните задание для самостоятельной работы
Уровень фармакокинетичес- Механизм Задание 5.4. При взаимодействии с какими лекарственными
Примеры средствами может наблюдаться повышение и снижение концентра-
кого взаимодействия взаимодействия
Образование комплексных ции верапамила (метаболизируется CYP3A4 и CYP1A2) в плазме
Всасывание крови вследствие изменения его биотрансформации? Используйте
или хелатных соединений
Изменение рН желудочного приложение 1 (на диске) учебника Кукеса В.Г. «Клиническая фар-
содержимого макология» (2008). Заполните табл. 5.3.
128 Практикум по клинической фармакологии Взаимодействие лекарственных средств 129
Выполните задание для самостоятельной работы валериану (Valeriana officinalis), девясил (Inula helenium),чабрец (Thymus
Задание 5.11. Проанализируйте случай из клинической практики*. serpyllum),душицу (Origanum vulgare), бессмертник (Helichrysum arenarium).
При ответе на вопросы используйте ТКФС «Аценокумарол», (раздел БАД «Капилар» содержит дигидрокверцетин, выделенный из листвен-
«Взаимодействие») Государственного реестра лекарственных средств ницы сибирской (Larix sibirica).
(www.regmed.ru), проведите поиск в базе PubMed (http://www.ncbi.nlm. 1. Какие из применяемых больным растений, в том числе вхо-
nih.gov/pubmed/) по ключевым словам acenocoumarol interaction, herbs, дящие в состав БАД, могли повлиять на биотрансформацию аце-
по латинским названиям лекарственных растений (см. ниже). нокумарола и по каким механизмам (индукция или ингибирование
Пациент М. 73 лет наблюдается у кардиолога по месту житель- изоферментов цитохрома Р-450)? Примите во внимание, что ацено-
ства с диагнозом: эссенциальная артериальная гипертензия 3-й сте- кумарол метаболизируется CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 и CYP1A2.
пени, очень высокий риск. ИБС. Стенокардия напряжения II ФК. 2. Как можно избежать развития чрезмерной гипокоагуляции и
Нарушение ритма сердца: постоянная форма мерцательной аритмии. кровоизлияний в кожу на фоне применения аценокумарола?
Тромбоз ушка левого предсердия. Атеросклероз аорты, коронарных,
брахицефальных артерий. Дисциркуляторная энцефалопатия II ста- БАД,
9 Синкумар 3 мг 8,86
дии. Постоянно принимает: амлодипин 10 мг в сутки, индапамид синкумар+
+ ОТМЕНА
1,5 мг в сутки, бисопролол 2,5 мг в сутки. В течение 5 лет, в связи с «Сосудистый
доктор»
высоким риском тромбоэмболических осложнений, получает ораль- «Капилар»
ный антикоагулянт аценокумарол (синкумар♠) в дозе 3 мг в сутки под Пустырник
Боярышник
Значения МНО
6
контролем МНО один раз в месяц. Среднее МНО за время наблюде-
ния составило 2,6. Пациент приехал в клинику для контроля МНО, Синкумар 3 мг
целеволе МНО 2,0–3,0 Синкумар
однако аценокумарол пациент не принимал в течение 2 нед в связи 3 мг
с невозможностью контроля МНО (был на даче за городом), уровень
3 2,9
МНО составил 1,2. Через 2 нед пациенту была возобновлена прежняя 2,45 2,6
доза синкумара♠. Повторный анализ крови на МНО состоялся через 2,04
2,4
1,82
две недели после возобновления приема аценокумарола, уровень МНО 1,2
составил 8,86, при этом больной отметил появление кровоизлияний
0
в кожу. При целенаправленном опросе пациента выяснилось, что в Сен. 06 Окт. 06 Нояб. 06 17 января 29 января 2 февраля Мар. 07 Апр. 07
течение 2 нед дополнительно к гипотензивной терапии, указанной 2007 2007 2007
выше, по совету жены принимал следующие БАДы: «Сосудистый
Рис. 5.2. Динамика международного нормализированного отношения у
доктор» («Фитогаленика»), «Капилар» («Диод ОАО»), а также отвар из
пациента М.
высушенных трав пустырника (Leonurus cardiaca) и плодов боярышника
(Crataegus oxyacantha), собранных самостоятельно. Все указанные БАДы
и травы отменены. Прием аценокумарола был временно прекращен и Полезная интернет-ссылка
возобновлен в прежней дозе после исчезновения кровоизлияний в кожу Справочник для врача по прогнозированию нежелательных
и получения результата МНО (2,4). Динамика МНО у пациента М. взаимодействий ЛС с фитопрепаратами с конкретными клини-
представлена на рис. 5.2. Примите во внимание, что БАД «Сосудистый ческими рекомендациями http://www.standardprocess.com/display/
доктор» содержит: зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), herbdruginteraction.spi
Сайт, посвященный взаимодействию ЛС с грейпфрутовым
соком: http://www.powernetdesign.com/grapefruit/
* Случай описан Михеевой Ю.А.
134 Практикум по клинической фармакологии Взаимодействие лекарственных средств 135
неправильный, шумов нет, ЧСС 120 в минуту, АД 90/50 мм рт. составило 1,3. ЭГДС в последующем выполнялись еще несколько
ст., живот мягкий, болезненный при пальпации в эпигастрии, раз: регистрировались отсутствие кровотечения, постепенная эпи-
симптомов раздражения брюшины нет, печень перкуторно не телизация эрозий, рубцевание язв. На 6-й день госпитализации по
увеличена, не пальпируется, селезенка перкуторно не увеличена, данным общего анализа крови отмечались нарастание гемоглобина,
не пальпируется, симптом Пастернацкого отрицателен с обеих увеличение содержания эритроцитов, уменьшение интенсивности
сторон, очаговой неврологической симптоматики не выявлено. лейкоцитоза (гемоглобин 87 г/л, эритроциты 2,95×1012/л, цветовой
При поступлении в клиническом анализе крови обращали на показатель 0,87, тромбоциты 153,4×10 9/л, лейкоциты 18,5×10 9/л,
себя внимание выраженная гипохромная анемия и лейкоцитоз недифференцированные элементы 0,5%, миелоциты 1%, метамие-
со сдвигом лейкоцитарной формулы влево (гемоглобин 35 г/л, лоциты 1%, палочкоядерные 9%, сегментоядерные 67,5%, эозино-
эритроциты 1,87×1012/л, цветовой показатель 0,55, тромбоциты филы 1%, базофилы 1%, лимфоциты 14%, моноциты 9%). В этот же
374×10 9/л, лейкоциты 61,0×10 9/л, недифференцированные эле- день больной был переведен из реанимационного в терапевтическое
менты 3%, промиелоциты 4%, миелоциты 9%, палочкоядерные отделение. В последующем состояние больного постепенно улуч-
24%, сегментоядерные 36%, лимфоциты 1%), в коагулограмме шается. На 10-й день госпитализации по данным общего анализа
отмечалось резкое увеличение значения МНО до 12,35. При экс- крови продолжается рост гемоглобина, увеличивается содержание
тренной ЭГДС были обнаружены: геморрагический гастрит, про- эритроцитов, исчез лейкоцитоз (гемоглобин 97 г/л, эритроциты
должающееся кровотечение из острых эрозий и язв луковицы 3,19×1012/л, цветовой показатель 0,91, тромбоциты 210,4×109/л, лей-
двенадцатиперстной кишки, диапедезное кровотечение из луко- коциты 9,1×109/л, палочкоядерные 3%, сегментоядерные 69%, эози-
вицы двенадцатиперстной кишки, геморрагический бульбит. При нофилы 1%, лимфоциты 18%, моноциты 5%).
ЭГДС проведено обкалывание кровоточащих эрозий и язв рас- 05.06.2008 по результатам общего анализа мочи было отмечено
твором спиртоновокаина 35% из 10 точек, после чего достигнут устранение лейкоцитурии и протеинурии, антибактериальные пре-
нестабильный гемостаз. В реанимационном отделении поставлен параты были отменены. Перед выпиской выполнена контрольная
диагноз относительной передозировки варфарином, осложнен- ЭГДС: картина гастродуоденита, рубцовая деформация луковицы
ной желудочно-кишечным кровотечением, геморрагический шок двенадцатиперстной кишки. Перед выпиской также был выпол-
3-й степени. Начата интенсивная терапия: переливания свежеза- нен клинический анализ крови: гемоглобин 117 г/л, эритроциты
мороженной плазмы, эритроцитарной массы, внутривенное вве- 3,97×1012/л, цветовой показатель 0,88, тромбоциты 714,4×10 9/л,
дение цефтриаксона, метронидазола, внутримышечное введение лейкоциты 7,3×109/л, палочкоядерные 3%, сегментоядерные 69%,
викасола♠, внутрь — эзомепразола. Варфарин и препарат сухого эозинофилы 2%, лимфоциты 22%, моноциты 4%. Во время госпи-
экстракта пальмы Сабаля отменены. На 2-й день госпитализации тализации у больного была взята кровь для проведения фарма-
выполнена еще одна ЭГДС, по результатам которой зафиксирована когенетического тестирования на предмет изучения возможной
остановка кровотечения: эрозивно-язвенный гастрит антрального генетически детерминированной чувствительности к варфари-
отдела желудка, эрозивно-язвенный бульбит с признаками состо- ну: определение носительства аллельных вариантов CYP2C9*2,
явшегося кровотечения. На 3-й день госпитализации на фоне про- CYP2C9*3 и генотипов по полиморфному маркеру G3673A гена
водимой терапии состояние улучшилось: уменьшилась слабость, VKORC1. По результатам фармакогенетического тестирования у
стабилизировалась гемодинамика (АД 110/70 мм рт.ст., ЧСС 88 в больного выявлены генотипы CYP2C9*1/*1 и GG, что говорит об
минуту), в общем анализе крови повысился уровень гемоглобина, отсутствии генетической предрасположенности к развитию кро-
однако выраженность лейкоцитоза несколько увеличилась (гемо- вотечений при применении варфарина в среднетерапевтических
глобин 70 г/л, лейкоциты 71,6×109/л). На 3-й день госпитализации дозах (см. модуль 6). Кроме того, больному проведено дополни-
значение МНО снизилось до 1,88, а на 5-й день госпитализации тельное генетическое исследование, направленное на изучение
138 Практикум по клинической фармакологии Взаимодействие лекарственных средств 139
В. Кодирующих ферменты I фазы биотрансформации ЛС. 9. Полиморфизм генов системы биотрансформации и транспортеров
Г. Транспортеры ЛС. у больного можно определить методом:
4. Изоферменты цитохрома Р-450: А. Иммуноферментного анализа.
А. Имеют низкую субстратную специфичность по отношению к Б. Иммунофлюоресцентного анализа.
ЛС. В. Полимеразной цепной реакцией.
Б. Метаболизируют определенные ЛС. Г. Высокоэффективной жидкостной хроматографией.
В. Генетически полиморфны. 10. Фармакогенетическое тестирование для индивидуализации фар-
Г. Участвуют в метаболизме эндогенных соединений. макотерапии показано:
5. Клиническое значение для индивидуализации фармакотерапии А. Больным с высоким риском развития нежелательных реак-
имеют исследования генетического полиморфизма: ций.
А. CYP2D6. Б. При назначении лекарственных средств с узким терапевтиче-
Б. CYP3A4. ским диапазоном.
В. CYP2C9. В. При применении большого числа лекарственных средств у
Г. CYP2C19. одного больного.
6. При выявлении у больного с постоянной формой фибрилляции Г. Больным, работающим с ионизирующим излучением.
предсердий гетерозиготного носительства медленного аллельного
варианта гена CYP2C9 необходимо: Что представляют собой генетические факторы, влияющие
А. Воздержаться от применения непрямых антикоагулянтов. на фармакологический ответ
Б. Воздержаться от применения варфарина, назначить аценоку- Эти генетические факторы (фактически генетические особен-
марол. ности пациента), как правило, представляют собой полиморфные
В. Воздержаться от назначения аценокумарола, назначить варфа- участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фар-
рин. макодинамике ЛС. Изменения этих участков может приводить
Г. Назначить варфарин или аценокумарол в минимальной началь- к нарушениям работы гена: отсутствию синтеза белка, синтеза
ной дозе. белка со сниженной или повышенной активностью, снижением
7. У больного с болевым синдромом, у которого выявляется дубли- или повышением синтеза неизмененного белка. Подобные изме-
кация гена CYP2D6, обезболивающий эффект при применении нения в полиморфных участках генов принято называть «поли-
трамадола будет: морфизмы» или «аллельные варианты». К изменению фармаколо-
А. Слабым. гического ответа может приводить носительство полиморфизмов в
Б. Выраженным. генах, кодирующих белки, которые принимают участие в фарма-
В. Средним. кокинетике и фармакодинамике ЛС. К первой группе относятся
8. Фармакогенетический тест может быть использован в клинической гены, кодирующие ферменты биотрансформации и гены транс-
практике, если: портеров, участвующих во всасывании, распределении и выведе-
А. Доказано, что при его использовании повышается эффектив- нии лекарственных средств из организма (так называемые фар-
ность и безопасность ЛС. макокинетические полиморфизмы). В настоящее время активно
Б. Доказано, что при его использовании снижаются затраты на изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов
лечение. биотрансформации лекарственных средств, в частности изофер-
В. Частота аллельного варианта, который определяет фармакоге- ментов цитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) и ферментов
нетический тест в популяции, превышает 1%. II фазы биотрансформации (N-ацетилтрансферазы). В последние
Г. Все перечисленное верно. годы начато изучение влияния на фармакокинетику ЛС полимор-
144 Практикум по клинической фармакологии Клиническая фармакогенетика 145
физма генов, так называемых транспортеров ЛС. Ко второй группе каких генах полиморфизмы могут повлиять на фармакологический
отнесены гены, кодирующие молекулы-мишени ЛС или белки ответ, а следовательно, на эффективность и безопасность ЛС. Для
функционально связанные с молекулами-мишенями (рецепторы, этого врачу нужно обратить внимание:
ферменты, ионные каналы), и гены, продукты которых вовлече- • на указанные в разделе «Фармакокинетика» ферменты, уча-
ны в патогенетические процессы (факторы свертывания крови, ствующие в биотрансформации (особенно если известно, что
аполипопротеины и т.д.), так называемые фармакодинамические они генетически полиморфные: CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19,
полиморфизмы (рис. 6.1) N-ацетилтрансфераза) или транспортеры, участвующие во вса-
Врач, ознакомившись с инструкцией по медицинскому приме- сывании, распределении и выведении ЛС (особенно, если извест-
нению ЛС или его ТКФС, самостоятельно может прогнозировать: в но, что они генетические полиморфны: гликопротеин-Р (P-gp),
который кодируется геном MDR1);
• на указанные в разделе «Фармакологическое действие» молекулы-
ACE I/D мишени ЛС, которые тоже могут быть генетически полиморф-
СYP2D6 ными.
CYP2D6
CYP2C19 • Всасывание Например, сделаем предположение о генах, полиморфизмы
NAT2 • Распределение • «Мишени» ЛС которых могут влиять на эффективность и безопасность карведи-
• Биотрансформация • Патогенетические пути лола. Используя информацию из разделов «Фармакокинетика» и
• Выведение заболевания «Фармакологическое действие» ТКФС Государственного реестра
Фармако+ Фармако+ ЛС, приложений 1 и 2 учебника В.Г. Кукеса «Клиническая фарма-
кинетика + динамика Ответ на ЛС кология», была составлена табл. 6.1, где представлены гены, поли-
морфизм которых может повлиять на эффективность и безопасность
• Ферменты биотранс+ • Рецепторы ADRB1 карведилола.
формации ЛС • Ферменты ADRB2
• Транспортеры ЛС • Ионные каналы Таблица 6.1. Гены, полиморфизм которых может повлиять на эффективность
• Липопротеины
• Факторы свертывания VKORC1 и безопасность карведилола
• Белки клеточного цикла ACE Гены, полиморфизм которых
MDR1 • «Сигнальные» белки влияет на фармакокинетику
BCRP (фармакокинетические Гены, полиморфизм
SLO1B1 которых влияет
Лекарственное полиморфизмы)
на фармакодинамику
средство Гены ферментов
Рис. 6.1. Гены, полиморфизмы которых могут влиять на фармакологиче- Гены транспорте- (фармакодинамиче-
метаболизма
ский ответ: CYP2D6 — ген, кодирующий изофермент цитохрома Р-450 2D6; ров лекарствен- ские полиморфизмы)
(биотрансфор-
CYP2C9 — ген, кодирующий изофермент цитохрома Р-450 2С9; CYP2C19 — ных средств
мации)
ген, кодирующий изофермент цитохрома Р-450 2С19; MDR1 — ген, коди-
рующий транспортер ЛС гликопротеин-Р; BCRP — ген, кодирующий транс- Гены, кодирующие
портер ЛС белок резистентности рака груди; SLO1B1 — ген, кодирующий α1-адренорецептор
транспортер органических анионов; ACE — ген, кодирующий ангиотензин- (ADRA1),
CYP2D6, MDR1(кодирует
превращающий фермент; ADRB1 — ген, кодирующий β1-адренорецептор; Карведилол α2-адренорецептор
CYP2C9 гликопротеин-Р)
ADRB2 — ген, кодирующий β2-адренорецептор; VKORC1 — ген, кодирую- (ADRA2),
щий витамин К эпоксидредуктазный комплекс, субъединицу 1 (молекула- β1-адренорецептор
мишень оральных антикоагулянтов) (ADRB1)
146 Практикум по клинической фармакологии Клиническая фармакогенетика 147
Выполните задание для самостоятельной работы 1. Какие показания для проведения фармакогенетического
Задание 6.2. Проанализируйте случай из клинической прак- тестирования были у пациентки?
тики. 2. Какой фармакогенетический тест мог прогнозировать высо-
Больная П. с июня 2009 г. принимала линдинет 20♠ (монофаз- кий риск развития тромботических осложнений у пациентки
ный гормональный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол (табл. 6.1) и какие рекомендации необходимо дать пациентке при
и гестоден) с целью контрацепции по рекомендации гинеколога. выявлении носительства соответствующего полиморфизма?
Заболела остро: появились боли в грудной клетке при дыхании,
сухой кашель, а через 4 дня повысилась тела до 37,4 °С, отметила
Какие принципы интерпретации результатов
усиление болей при дыхании. Через неделю после начала забо-
фармакогенетического тестирования необходимо
левания появилась интенсивная одышка в покое, обратилась к
знать врачу
терапевту по месту жительства, терапевтом диагностирован сухой
Для каждого фармакогенетического теста, применяемого в клини-
плеврит слева, был назначен цефотаксим (по 1 г 2 раза в сутки,
ческой практике, разработаны свои алгоритмы выбора ЛС и их режи-
внутримышечно в течение 7 дней), на фоне чего боли, одышка
мов дозирования (см. табл. 6.1). Существуют общие закономерности
исчезли, кашель уменьшился, однако сохранялась лихорадка (до
интерпретации результатов (выбор дозы ЛС) фармакогенетических
37,7 °С). Больная была направлена участковым терапевтом на
тестов, в основе которых лежит определение полиморфизма генов,
компьютерную томографию легких, по результатам которой диа-
кодирующих ферменты биотрансформации. В большинстве случаев
гностирована двусторонняя полисегментарная пневмония (кли-
при применении изначально активного ЛС, метаболизирующегося
новидные субплевральные инфильтраты в S8, S9, S4, S5 левого
определенным ферментом до неактивных метаболитов, выбор дозы
легкого и S9 правого легкого) и утолщение листков плевры слева.
в зависимости от результатов фармакогенетического тестирования
В связи с чем больная направлена в стационар, госпитализирована
осуществляется следующим образом:
для обследования и лечения в пульмонологическое отделение. В
• если носительство полиморфизма гена фермента биотранс-
пульмонологическом отделении на основании рентгенологическо-
формации не было обнаружено (такой генотип обозначается,
го исследования легких, данных перфузионно-вентиляционной
как ГЕН*1/*1 или «дикий» генотип, например CYP2D6*1/*1, а
сцинтиграфии легких и компьютерной томографии грудной клет-
пациентов называют «распространенными метаболизаторами»),
ки с контрастированием сосудов легких диагностирована тром-
то необходимо выбрать среднюю терапевтическую дозу ЛС (по
боэмболия мелких ветвей легочной артерии с формированием
инструкции и ТКФС);
инфарктной пневмонии. При более детальном сборе семейного
• если выявлено гетерозиготное носительство медленного полимор-
анамнеза стало известно, что у матери больной обнаружен тромбоз
физма (аллельного варианта) гена фермента биотрансформации
глубоких вен голеней. Врачи предположили, что тромбоэмболия
(такой генотип обозначается ГЕН*1/*Х, например CYP2D6*1/*4,
мелких ветвей легочной артерии могла быть вызвана приемом гор-
а пациентов называют «промежуточными метаболизаторами»),
монального контрацептива, поэтому при поступлении больной в
то необходимо выбрать минимальную терапевтическую дозу ЛС
стационар Линдинет 20♠ был отменен, начаты антикоагулянтная
(по инструкции и ТКФС). Если таким пациентам применять ЛС
терапия (гепарин натрия под контролем АЧТВ с последующим
в средней терапевтической дозе, то велика вероятность развития
переходом на варфарин под контролем МНО), антибактериальная
у них НПР;
терапия. На фоне проведенного лечения состояние улучшилось,
• если выявлено гомозиготное носительство медленного полимор-
инфарктная пневмония разрешилась, больная выписалась в удо-
физма (аллельного варианта) гена фермента биотрансформации
влетворительном состоянии.
(такой генотип обозначается ГЕН*Х/*Х, например CYP2D6*4/*4,
154 Практикум по клинической фармакологии Клиническая фармакогенетика 155
3. Какая начальная доза диклофенака должна была быть для Выполните задание для самостоятельной работы
пациента с учетом результатов фармакогенетического тестирова- Задание 6.5. Проанализируйте случай из клинической практи-
ния? ки. При ответе на вопросы используйте ТКФС «Варфарин» (раз-
4. Какие еще меры необходимо предпринять врачу для того, делы «Фармакокинетика», «Режим дозирования», «Побочное дей-
чтобы избежать данной НПР? ствие») Государственного реестра лекарственных средств (www.
regmed.ru).
Для некоторых фармакогенетических тестов (в том числе и в Пациентка 52 лет наблюдается в поликлинике по поводу хро-
которых определяются полиморфизмы генов ферментов биотранс- нической сердечной недостаточности III ФК класса (по NYHA),
формации) созданы более сложные и одновременно более точные развившейся вследствие дилатационной кардиомиопатии.
(обладают большей предсказательной ценностью) алгоритмы выбо- Больная не курит. На ЭКГ: постоянная форма фибрилляции
ра дозы ЛС. Как правило, эти алгоритмы учитывают не только предсердий, нормосистолическая форма. В анамнезе — тромбо-
генетические, но и негенетические факторы (пол, возраст, расовую эмболия левой лучевой артерии. По назначению кардиолога по
принадлежность, отношение к курению, состояние функции почек месту жительства больная получает эналаприл 20 мг в сутки,
и печени, совместно применяемые ЛС и т.д.). Например, такой алго- фуросемид 40 мг в сутки, спиронолактон 25 мг в сутки. Для про-
ритм создан для выбора дозы орального антикоагулянта варфарина филактики тромбоэмболических осложнений назначен варфа-
(так называемый алгоритм Gage). Этот алгоритм представляет собой рин в начальной дозе 5 мг в сутки (согласно инструкции и ТКФС)
сложную математическую формулу, в которую вводятся индивиду- под контролем МНО (целевое значение МНО 2,5, т.е. между 2 и
альные характеристики пациента, включая выявленные генотипы. 3). МНО до начала лечения составило 1,2. На 5-й день лечения
При этом вычисляется индивидуальная начальная доза варфарина. больная обратилась в поликлинику в связи с появлением на коже
В связи с тем, что вычисления по этой формуле сложны, авторы макулезной и петехиальной сыпи ярко-красного цвета, местами
алгоритма разработали on-line калькулятор для вычисления началь- с синюшным оттенком, со склонностью к слиянию, которая
ной дозы варфарина. была интерпретирована как геморрагический васкулит, инду-
цированный варфарином (рис. 6.3), в связи с чем больная была
госпитализирована в стационар. В стационаре зарегистрировано
Полезная интернет-ссылка
МНО 9,1, варфарин был отменен, проводились переливания све-
On-line калькулятор для вычисления начальной дозы варфари-
жезамороженной плазмы, назначался викасол♠. На фоне лечения
на на основе индивидуальных характеристик пациента, включая
явления геморрагического васкулита были купированы, МНО
результаты фармакогенетического тестирования:
снизилось до 1,1, решается вопрос о повторном назначении вар-
http://www.warfarindosing.org
фарина. При обследовании обнаружено увеличение активности
Программа для вычисления начальной дозы варфарина на рус-
АСТ (78) и АЛТ (95), картина жирового гепатоза по данным УЗИ,
ском языке в составе комплексного программного продук- та для
вес больной составляет 67 кг, рост 172 см. При фармакогенети-
клинических фармакологов (Г.Г. Кетова, В.М. Цветов):
ческом тестировании оказалось, что больная является носителем
http://pharmsuite.ru
генотипа CYP2C9*1/*3, генотипа АА по полиморфному маркеру
Программа для вычиления начальной дозы варфарина на
G3673A гена VKORC1, носительство других полиморфизмов не
английском языке, разработанная Международным консорциумом
определялось.
по фармакогенетике варфарина (IWPC), в программе Excel:
1. Какие показания для проведения фармакогенетического
http://content.nejm.org/cgi/content/full/360/8/753/DC1
тестирования были у больной?
158 Практикум по клинической фармакологии
Номер журнала «Безопасность лекарств и фармаконадзор» Выполните задание для самостоятельной работы
(2009, № 2), посвященный проблемам безопасности применения Задание 7.2. Охарактеризуйте изменения фармакокинетических
ЛС у беременных и лактирующих женщин: http://www.regmed. процессов ЛС при беременности и оцените клиническое значение
ru/Downloads/Examples/FCM/Journ_SafRemedy/2009_02_Journ_ этих изменений, заполнив табл. 7.2.
SafRemedy/2009-02_SafRemed.pdf
Рекомендации Всероссийского научного общества кардиоло- Таблица 7.2. Фармакокинетические параметры лекарственных средств и
гов по лечению артериальной гипертензии у беременных www. беременность
cardiosite.ru/recommendations/article.asp?id=5491 Фармакокинетический Как изменяется Клиническое
параметр во время беременности значение
Таблица 7.1. Категории риска для плода при применении лекарственных Абсорбция
средств Объем распределения
Безопасность для плода Безопасность для плода Связь с белками плазмы
Категория FDA в эксперименте в клинических исследованиях Биотрансформация
на животных (у человека)
Выделение
А Безопасно Безопасно
Период полуэлиминации
В Безопасно Не проводились
С Опасно Не проводились
К сожалению, в ТКФС Государственного реестра ЛС информа-
ция о категориях A, В, С, D, X, как правило, отсутствует. В ТКФС
D Не важно Опасно часто можно встретить формулировку: «при беременности при-
менять с осторожностью», что следует трактовать, как «применять
по жизненным показаниям», поскольку данные ЛС, как правило,
Выполните задание для самостоятельной работы
относятся к категории С или D. Решая вопрос о назначении ЛП
Задание 7.1. Проанализируйте случай из клинической практи-
беременной, следует исходить не только из ТКФС, в которой содер-
ки. При ответе на вопросы используйте ТКФС «Варфарин» (раз-
жится обобщенная информация по различным ЛП, но и ориен-
делы «Противопоказания», «Особые указания») Государственного
тироваться на инструкции, так как одно и то же ЛС, но в разных
реестра лекарственных средств (www.regmed.ru), инструкцию FDA
дозах, может быть показано или противопоказано при беремен-
по применению варфарина.
ности. Например, дозировка фолиевой кислоты 5 мг — противо-
К сосудистому хирургу обращается женщина 32 лет с вари-
показана беременным, а 400 мкг фолиевой кислоты — показана
козной болезнью нижних конечностей. В анамнезе полгода назад
(для профилактики дефектов развития нервной трубки у плода в
тромбоз глубоких вен голеней, осложненный тромбоэмболией
I триместре беременности).
мелких ветвей легочной артерии. С целью профилактики даль-
нейших тромбозов врач решает назначить длительную терапию
варфарином. Выполните задание для самостоятельной работы
1. К какой категории ЛС по опасности для плода относится Задание 7.3. Используя материал учебника (Кукес В.Г.
варфарин? Клиническая фармакология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. —
2. Какие рекомендации должен дать врач женщине для предот- С. 186–213), выберите наиболее безопасные ЛС у беременных с
вращения тератогенного эффекта варфарина? различными заболеваниями, заполнив табл. 7.3.
164 Практикум по клинической фармакологии Особенности применения лекарственных средств… 165
Таблица 7.3. Наиболее безопасные лекарственные средства у беременных Существует и другой аспект фармакотерапии — чрезмерный страх
ЛС, безопасные беременных пациенток, а иногда и врачей, перед фармакотерапией. В
ЛС, безопасные связи с этим необходимо выделить ряд состояний, при которых фар-
Состояние Применяемые ЛС во II и III три-
в I триместре
местрах макотерапия беременным должна проводиться обязательно (потен-
Цефтриаксон, циальный вред для плода при отсутствии лечения превышает вред
Пиелонефрит норфлоксацин, от применения ЛС), к таким состояниям относятся:
нитрофурантоин • бронхиальная астма;
Эналаприл, лизи- • эпилепсия;
ноприл, метопро- • артериальная гипертензия;
Артериальная
лол, атенолол, • сахарный диабет;
гипертензия
метилдопа, инда-
• тяжелая пневмония и другие гнойно-воспалительные заболева-
памид, амлодипин
ния;
Метронидазол,
Перитонит амикацин, цефтри-
• ВИЧ-инфекция;
аксон, линкомицин • токсоплазмоз;
Парацетамол, ибу- • гестозы.
Болевой синдром профен, кодеин,
трамадол, морфин Какие особенности применения лекарственных средств
Сальбутамол, тео- у лактирующих женщин?
филлин, флутика- Безопасность фармакотерапии при лактации остается актуальной
Бронхообструк- зон, салметерол, проблемой современной клинической фармакологии. Основными
тивный синдром ипратропия бро- параметрами, определяющими безопасность фармакотерапии при
мид, метилпредни- лактации, считаются концентрация препарата в грудном молоке
золон и потенциальная токсичность для младенца. Например, препарат
Варфарин, гепарин может проникать в грудное молоко, но не оказывать негативного
Гиперкоагуляция натрия, надропа- влияния на ребенка, и наоборот. Концентрация ЛС в грудном молоке
рин кальция
определяется физико-химическими и фармакокинетическими свой-
Диазепам, фено-
ствами препарата:
барбитал, фени-
Эписиндром • молекулярной массой вещества — чем больше молекулярная
тоин, вальпроевая
кислота масса, тем меньше степень проникновения в молоко;
• липофильностью — липофильные ЛС легче проникают в грудное
молоко;
Выполните задание для самостоятельной работы • степенью ионизации — неионизированные молекулы легче про-
Задание 7.4. Проанализируйте случай из клинической практики. никают в грудное молоко;
К врачу общей практики обращается беременная (срок беременно- • степенью связывания с белками плазмы — чем больше связь с
сти 10–11 нед) с жалобами на продуктивный кашель, субфебрильную белками плазмы крови, тем хуже ЛС проникает в молоко;
температуру. Врач ставит диагноз: острый бронхит и считает необхо- • степенью активной секреции препарата в грудное молоко.
димым назначить антибиотики и отхаркивающие препараты. Описывается показателем соотношения: концентрация препа-
1. Выберите наиболее безопасный антибиотик. рата в грудном молоке/концентрация в плазме крови матери, или
2. Выберите наиболее безопасный отхаркивающий препарат. М/П. Если показатель М/П >1, препарат активно проникает в
166 Практикум по клинической фармакологии Особенности применения лекарственных средств… 167
грудное молоко. В некоторых случаях, если известны концентра- Таблица 7.4. Фармакокинетические параметры препаратов из группы
ция препарата в крови матери и показатель М/П, можно рассчи- β-адреноблокаторов
тать дозу препарата, получаемую младенцем: Биодоступ- Связь Активные
Препарат Т1/2, ч
ность, % с белками, % метаболиты
Dмлад = Смат × М/П × Vмол,
Пропранолол 30 90–95 Нет 3–5
где Dмлад — доза препарата, получаемая младенцем; Не метаболизиру-
Смат — концентрация препарата в крови матери; Атенолол 40 6–16 6–9
ется
М/П — отношение концентрации препарата в грудном молоке к Метаболиты
концентрации в плазме крови матери; Метопролол 50 10 с активностью 3,5–7
Vмол — объем молока, потребляемый младенцем за сутки. в 50% от исходного
В специальной литературе на эту тему также можно встретить Бетаксолол 80 50 Нет 14–22
показатель «скорректированная в соответствии с массой тела мате-
ринская доза» (получаемая ребенком доля материнской дозы (в %),
Какие особенности применения лекарственных средств
скорректированная на массу ребенка). Если данный показатель менее
у детей?
10% для относительно нетоксичных препаратов, то препарат совме-
Один из основных постулатов педиатрии гласит: «Ребенок — это не
стим с грудным вскармливанием. Кроме того, фармакокинетиче-
маленький взрослый», особенности анатомии и физиологии ребенка
скими характеристиками ЛС, которые позволяют применять его у
диктуют необходимость выработки специальных подходов к фарма-
лактирующей женщины, считаются следующие:
котерапии детей. Основными проблемами при назначении ЛС детям
• низкая биодоступость при приеме внутрь;
считаются:
• короткий период полувыведения;
• отсутствие активных метаболитов; 1. Выбор наиболее эффективного и безопасного ЛС.
• высокий процент связи ЛС с белками плазмы крови. • По этическим соображениям клинические испытания ЛС прово-
При этом рекомендуется кормить грудью перед приемом очередной дятся в основном на взрослой популяции; данные о безопасности
дозы ЛС, т.е. в момент минимальной равновесной концентрации, что ЛС в детской популяции получаются в основном по ретроспек-
обеспечивает минимальное проникновение ЛС в молоко матери. тивному анализу сообщений о НПР. Несмотря на наличие декла-
При необходимости применения опасных для младенца ЛС грудное раций о необходимости предоставления детям наилучшей меди-
вскармливание рекомендуют прервать. К таким препаратам относятся цинской помощи, врачебные решения о применении лекарств у
соли лития, цитостатики, радиоизотопы, многие антибактериальные детей часто основываются на прямом экстраполировании све-
препараты (тетрациклины, фторхинолоны), ретиноиды, амиодарон. дений, полученных в ходе клинических испытаний у взрослых.
Иногда отмечается и другая крайность — использование в педиа-
трической практике «привычных», относительно безопасных,
Выполните задание для самостоятельной работы
но не имеющих доказанной эффективности у детей лекарств. И
Задание 7.5. Проанализируйте случай из клинической практики.
то, и другое не обеспечивает предоставления детям наилучшей
Кормящей женщине с диагнозом: нарушение ритма, синусовая
медицинской помощи, для чего должны быть доступны научные
тахикардия, наджелудочковая экстрасистолия врач назначает ЛС
доказательства, т.е. проводятся клинические испытания лекар-
из группы β-адреноблокаторов. Проанализировав фармакокине-
ственных средств у детей (European Parliament http://www.europarl.
тические параметры ЛС из этой группы (табл. 7.4), выберите наи-
europa.eu). Так, по данным Научного центра здоровья детей РАМН
более безопасное ЛС. Проверьте адекватность выбора по ТКФС
на 2006 г., 70–80% ЛС, применяемых в педиатрии, не проходили
соответствующих ЛС (www.regmed.ru).
клинические испытания у детей и не менее 70% лекарств, при-
168 Практикум по клинической фармакологии Особенности применения лекарственных средств… 169
Площадь поверхности тела ребенка можно определить по специ- Для детей от 1 до 12 лет:
альным номограммам (рис. 7.1).
Dдет = возраст (годы) ÷ (возраст (годы) + 12) × Dвзр , (3)
3. Дозирование, основанное на возрасте (имеет меньшее значение,
поскольку у детей одного возраста могут быть значительные различия где Dдет — доза для ребенка;
в антропометрических характеристиках). Dвзр — средняя доза для взрослого.
Для детей от 1 до 12 мес:
I II III
80
Dдет = возраст (месяцы) × Dвзр ÷ 150, (4)
70 где Dдет — доза для ребенка;
2,0
60
240 1,8 Dвзр — средняя доза для взрослого.
220 50
1,6
200 40 Полезная интернет-ссылка
1,4
190 On-line калькуляторы доз для детей для некоторых ЛС доступ-
180 1,2
170 30 ны на сайте: http://www.rphworld.com/viewlink-25496.html
160 Площадь поверхности тела, м 2 1,0 25
150 Пример расчета дозы ЛС для детей.
0,9
140 20
0,8 Необходимо рассчитать дозу амоксициллина/клавуната для ребен-
130
0,7 15 ка 5 лет, ростом 115 см, весом 21 кг для лечения внебольничной пнев-
120
монии средней степени тяжести. Согласно ТКФС «Амоксициллин/
110 0,6
клавунат» (www.regmed.ru), раздел «Режим дозирования»: «…Детям
10
Рост, см
100 0,5
Вес, кг до 12 лет — в виде суспензии, сиропа или капель для приема внутрь.
9,0
90 8,0 Разовая доза устанавливается в зависимости от возраста: дети до
0,4 7,0 3 мес — 30 мг/кг/сут в 2 приема; 3 мес и старше — при инфекциях
80 6,0 легкой степени тяжести — 25 мг/кг/сут в 2 приема или 20 мг/кг/сут
70 5,0 в 3 приема, при тяжелых инфекциях — 45 мг/кг/сут в 2 приема или
0,3
4,0
40 мг/кг/сут в 3 приема. Взрослым и детям старше 12 лет или с массой
60 тела 40 кг и более: 500 мг 2 раза в сутки или 250 мг 3 раза в сутки.
3,0 При инфекциях тяжелой степени тяжести и инфекциях дыхательных
0,2 путей — 875 мг 2 раза в сутки или 500 мг 3 раза в сутки.
50 2,5
Максимальная суточная доза амоксициллина для взрослых
2,0
и детей старше 12 лет — 6 г, для детей до 12 лет — 45 мг/на 1 кг
40 массы тела.
1,5
Максимальная суточная доза клавулановой кислоты для взрослых
и детей старше 12 лет — 600 мг, для детей до 12 лет — 10 мг/на 1 кг
0,1 1,0 массы тела».
30 В данном случае получаем:
Рис. 7.1. Номограмма для определения площади поверхности тела ребенка. минимальная Dдет = 25×21=525 мг;
Значение площади поверхности тела находят в точке пересечения прямой,
соединяющей показатели роста (на шкале I) и веса (на шкале III) со шкалой II максимальная Dдет = 45×21=945 мг;
172 Практикум по клинической фармакологии Особенности применения лекарственных средств… 173
Рассчитаем суточную дозу ЛС согласно приведенным выше фор- действий ЛС. Снижение мнестико-интеллектуальных возможностей,
мулам. Для этого необходимо установить стандартную дозу амокси- неблагоприятный социальный статус могут влиять на комплаент-
циллина/клавуната для взрослого, согласно ТКФС она составляет ность. В связи с этим общими правилами применения ЛС у пожилых
875/125 мг 2 раза в сутки, т.е. 1750/250 мг в сутки. считаются следующие:
1. Дозирование, основанное на массе тела, используя формулу (1) 1. Для препаратов с большим процентом ЛС выводимым почка-
(правило Кларка): ми в неизмененном виде (высоким показателем fu: для ЛС с узким
терапевтическим диапазоном более 0,5, для остальных — более 0,75)
Dдет = 21×1750÷68=540 мг.
необходимо всегда проводить коррекцию дозы с учетом клиренса
2. Дозирование, основанное на площади поверхности тела. креатинина (см. модуль 2).
По номограмме, представленной на рис. 7.1, определяем площадь 2. Для препаратов с высоким печеночным метаболизмом (выра-
поверхности тела — S = 0,85 м 2. Используя формулу (2), рассчиты- женным эффектом первого прохождения через печень) лечение необ-
ваем: ходимо начинать с минимальных доз ЛС.
3. Проводить мероприятия по повышению комплаенса
Dдет = 1750×0,85÷1,73 = 860 мг.
(см. модуль 3), особенно эффективными из которых у пожилых счи-
3. Дозирование, основанное на возрасте. таются:
Для детей от 1 до 12 лет используем формулу (3): • сокращение кратности приема ЛС до 1–2 раз в сутки, перейдя на
применение пролонгированных лекарственных форм;
Dдет = 5÷(5+12)×1750 = 514 мг.
• использование меньшего количества ЛС, применяя фиксирован-
Таким образом, рациональная доза амоксициллина/клавуната ные комбинации ЛС;
для данного пациента составляет 514–860 мг в расчете на амокси- • составление памятки для пациента;
циллин. • использование специальных устройств для удобного дозиро-
вания ЛС (например, небулайзеры, спейсеры при применении
бронхолитиков у больных с бронхообструктивным синдро-
Выполните задание для самостоятельной работы
мом);
Задание 7.7. Рассчитайте разными методами дозу ванкомицина
• при наличии проблем с глотанием твердых лекарственных форм
для ребенка 7 лет весом 30 кг, ростом 125 см. Используйте ТКФС
выбирать жидкие (растворы, сиропы и т.д.).
«Ванкомицин» (www.regmed.ru), раздел «Режим дозирования», фор-
4. Более тщательный контроль безопасности ЛС (увеличение крат-
мулы (1, 2, 3).
ности проведения методов контроля безопасности: клинических,
лабораторных, инструментальных), особенно для ЛС с узким тера-
Какие особенности применения лекарственных средств певтическим диапазоном.
у пожилых? 5. Для большинства ЛС, назначаемых пожилым, необходимо начи-
В пожилом возрасте (старше 65 лет) происходит угасание физиоло- нать лечение с минимальных доз.
гических механизмов, что изменяет как фармакокинетику, так и фар-
макодинамику ЛС. У пожилых пациентов, по сравнению с молодыми,
Выполните задание для самостоятельной работы
в 2–3 раза чаще развиваются НПР. В связи с большим количеством
Задание 7.8. Охарактеризуйте особенности фармакокинетики
сопутствующих заболеваний увеличивается частота полипрагмазии,
ЛС у пожилых, заполнив табл. 7.6.
пожилой возраст считается фактором риска нежелательных взаимо-
174 Практикум по клинической фармакологии Особенности применения лекарственных средств… 175
* В подготовке модуля принимал участие докт. мед. наук, проф. В.В. Архипов.
178 Практикум по клинической фармакологии Клинические исследования лекарственных средств. … 179
Зачем врачу необходимо знать о методологии проведения Таблица 8.1. Фазы клинических испытаний
клинических исследований лекарственных средств Характеристика Раздел инструкции,
Клиническое исследование (КИ) — это любое исследование Фазы Цель
участников для которого по резуль-
клинического клинического
с участием людей в качестве испытуемых (не только ЛС), в част- клинического татам исследования
исследования исследования
ности проводящееся для выявления, или проверки клинических, исследования получают информацию
фармакологических и/или фармакодинамических свойств одно- Фаза Ι
го или нескольких исследуемых медицинских продуктов, и/или Фаза ΙΙ
нежелательных реакций на один или несколько медицинских про- Фаза ΙΙΙ
дуктов, и/или изучение всасывания, распределения, метаболизма и Фаза ΙV
выведения одного или нескольких медицинских продуктов с целью
подтверждения его/их безопасности и/или эффективности. Таким Данные об эффективности ЛС при тех или иных заболевани-
образом, целями КИ лекарственных средств считаются оценка ях (состояниях, синдромах, при наличии симптомов), которые
терапевтической или профилактической эффективности и пере- фигурируют в разделе «Показания» инструкции и ТКФС, могут
носимости нового ЛС, установление наиболее рациональных доз и быть получены в КИ различных видов. В соответствии с этим
схем его применения, а также сравнительная характеристика с уже обозначают так называемые уровни доказательности (рейтинги
существующими препаратами. Таким образом, при проведении КИ доказательности) эффективности совокупности данных в отноше-
оцениваются эффективность и безопасность ЛС и других лечебных нии определенного применения ЛС. Как правило, уровень дока-
вмешательств. В КИ для оценки эффективности ЛС используются зательности обозначается латинскими буквами от A до D, где А
так называемые конечные точки. Первичные конечные точки — это соответствует самому высокому уровню (данные нескольких рандо-
основные показатели, связанные с возможностью удлинения жизни мизированных клинических исследований), а D — самому низкому
больного. В клинических исследованиях к ним относят такие пока- уровню (отдельные клинические наблюдения, мнения экспертов
затели, как общая смертность, смертность от сердечно-сосудистых или консенсус экспертов). Существуют и другие классификации
заболеваний и т.д. Вторичные конечные точки отражают улучшение уровней доказательности (по классам от I до IV, по буквам от A до
качества жизни либо вследствие снижения заболеваемости неле- E; эти классификации доказательности применяются в отдельных
тальным инфарктом миокарда, либо из-за облегчения симптомов программах и не различаются по принципу). Наличие в разделе
заболевания, например, бронхиальной астмы (уменьшение часто- «Показания» инструкции или ТКФС заболевания не означает, что
ты приступов). В некоторых КИ могут оцениваться третичные эффективность ЛС при нем соответствует самому высокому уровню
(суррогатные) конечные точки — показатели любых лабораторных доказательности.
исследований или физикальных данных, которые используются Самому высокому уровню доказательности соответствуют резуль-
в качестве основы для клинического выражения конечной точки таты нескольких рандомизированных клинических исследований,
(например, уровень холестерина ЛНП). Результаты клинических включающих большое количество пациентов, выполненных в соот-
исследований ЛС лежат в основе разработки всех разделов инструк- ветствии с международными стандартами, именуемыми как GCP
ции и ТКФС. (Good Clinical Practice), которые приняты и в России.
Допустим, в ходе сравнительного клинического исследования в В нашем примере риск обострения в лечебной группе составляет
группе больных, получавших препарат А, у 76 больных были обо- 76/(76+399), а в контрольной группе — 128/(128+322). Таким образом,
стрения заболевания, а у 399 больных не было (таким образом, в относительный риск в нашем примере составит 0,559, т.е. каждый
этой группе обострения наблюдались у 16% больных). В контрольной больной, получающий препарат А, имеет только 56% шансов на
группе обострения отмечались существенно чаще — у 128 больных неудачу (обострение) по сравнению с шансами больного из группы
(28,6%), а у 322 больных обострений не было. Сравнение при помо- контроля.
щи теста Фишера выявили статистически значимые различия между Обычно вычисляется не просто величина относительного риска,
группами по частоте обострений (р <0,0001). Как оценить эффек- но и 95% доверительный интервал. Размер 95% доверительного интер-
тивность вмешательства (применение препарата А) по сравнению с вала указывает, что величина RR составляет в среднем 0,559 (или
контролем (табл. 8.3). 56%), однако с вероятностью в 95% снижение риска может состав-
лять только 33% (100–77) или же может быть существенно выше: 59%
Таблица 8.3. Эффективность вмешательства А по сравнению с контролем
(100–41).
Обострения в ходе наблюдения Снижение абсолютного риска (Absolute Risk Reduction или Risk
Вмешательство
нет есть Difference, ARR). Снижение абсолютного риска указывает на абсолют-
Препарат А 76 (16%) 399 ные различия в вероятности изучаемого явления между группами. В
Контроль 129 (28,6%) 322 нашем примере снижение абсолютного риска составляет:
АRR = 0,286 – 0,16 = 0,126.
Относительный риск (Relative Risk или Risk Ratio, RR). Данный
показатель отображает отношение риска в лечебной группе к риску На столько риск обострения при терапии препаратом А ниже, чем
в контрольной. Он показывает, во сколько раз чаще достигается в контрольной группе. Однако наиболее часто результаты исследова-
выбранная конечная точка при применении ЛС по сравнению с ния представляются не в виде снижения абсолютного риска (ARR),
плацебо или ЛС-сравнения (группа контроля). Чем ближе величина а в виде снижения относительного риска (RRR, см. ниже), что счи-
относительного риска к 1, тем меньше различий в эффективности тается более наглядным.
изучаемого ЛС и плацебо или ЛС-сравнения. Относительный риск Снижение относительного риска обозначает степень снижения
вычисляется с использованием так называемой таблицы сопряжен- риска в экспериментальной группе, по сравнению с контрольной.
ности (табл. 8.4). Этот показатель отображает, на сколько относительный риск дости-
жения конечной точки при применении ЛС выше или ниже, чем при
Таблица 8.4. Таблица сопряженности для расчета показателя относительного
применении плацебо или ЛС-сравнения (группа контроля), обычно
риска
он выражается в процентах. Для его вычисления также составляется
Количество пациентов, Количество пациентов, таблица сопряженности (см. табл. 8.4), затем применяется формула:
у которых не достиг- у которых достигнута
нута конечная точка конечная точка RRR = [c ÷ (c + d) – a ÷ (a + b)] ÷ [c ÷ (c + d)].
Лечебная группа (паци-
В нашем примере снижение относительного риска составляет
енты принимали иссле- a b
дуемое ЛС) 0,441.
Группа сравнения (паци-
Таким образом, можно утверждать, что лечение препаратом А
енты принимали плацебо c d снижает риск на 44% по сравнению с контролем.
или ЛС-сравнения) Важно измерять не только относительное снижение риска, но и
абсолютное. Допустим, есть два исследования, в которых отмечалось
RR = [a ÷ (a + b)] ÷ [c ÷ (c + d)]. снижение риска летальных исходов (табл. 8.5).
186 Практикум по клинической фармакологии Клинические исследования лекарственных средств. … 187
Таблица 8.5. Снижение риска летальных исходов в группах лечения и кон- Как врачу принимать решение о применении
троля лекарственных средств в соответствии с принципами
Заключение Риск ARR RRR доказательной медицины?
Смертность в группе лечения 0,001% В клинической практике чаще всего возникают вопросы, связан-
0,0001% 10% ные с выбором наиболее эффективного и безопасного ЛС у конкрет-
Смертность в группе контроля 0,0009%
ного пациента. Таким образом, выбор ЛС должен основываться не
Смертность в группе лечения 50%
5% 10% только на обсуждаемом ранее принципе совпадения «профиля» паци-
Смертность в группе контроля 45% ента и «профиля» ЛС, но и на основе принципов доказательной меди-
цины. Как указывалось выше, самым простым способом получения
В первом исследовании снижение риска летального исхода (ARR)
информации, для того чтобы принять решение о применении ЛС на
оказалось ничтожным — на 0,0001%, в то время как во втором
основе принципов доказательной медицины, остается использование
исследовании лечение снижало летальность на 5%, но относительное
врачом клинических рекомендаций (guidelines) профессиональных
снижение риска (RRR) в обоих случаях составило 10%. Таким обра-
сообществ (национальных или международных) по лечению тех или
зом, нельзя строить объективное суждение о выраженности эффекта
иных заболеваний (см. модуль 1). В них приводятся рекомендации
только лишь по величине относительного снижения риска, при ана-
по применению ЛС при том или ином заболевании с указанием
лизе результатов клинических исследований необходимо обращать
соответствующего уровня доказательности. Кроме того, уровни дока-
внимание на снижение абсолютного риска (ARR).
зательности приводятся в некоторых справочниках ЛС (например,
NNT (Number Needed to Treat, NNT). Этот показатель показывает,
ежегодные выпуски «Доказательной медицины» 1-й выпуск (2002),
сколько больных должны получать изучаемое вмешательство по срав-
2-й выпуск (2003), 3-й выпуск (2004) издательства «Медиасфера»,
нению с контролем, чтобы дополнительно избежать одного неблаго-
переведенные на русский язык). Руководствуясь этой информацией,
приятного исхода. В нашем примере:
врач принимает решение о применении ЛС у конкретного пациента.
NNT = 1 ÷ ARR = 1 ÷ 0,126 = 8. Однако в настоящее время клинические рекомендации созданы «не
на все случаи жизни», они нередко носят общий характер, может
То есть, если вместо препарата контроля назначить у 8 больных
отсутствовать указание на уровень доказательности рекомендаций,
препарат А, тем самым получится избежать одного случая обостре-
рекомендации могут быть устаревшими или подготовленными орга-
ния. Чем меньше величина NNT, тем выше эффективность лечения.
низациями, находящимися под влиянием производителя опреде-
Этот показатель особенно полезен для практикующих врачей, кото-
ленного ЛС. Вот почему врачу приходится оценивать рекомендации
рые хотели бы знать, насколько вероятные выгоды от новых методов
и иногда самому выступить в роли эксперта по оценке результатов
лечения будут целесообразны для их пациентов.
клинических исследований, для того чтобы принять решение о
В тех случаях, когда показатель эффективности зависит от време-
применении ЛС на основе принципов доказательной медицины.
ни (летальность, заболеваемость), вместо относительного риска (RR)
При этом общий алгоритм использования принципов доказатель-
применяется отношение риска или коэффициент риска (hazard ratio).
ной медицины в клинических ситуациях для выбора ЛС выглядит
То есть вероятность исхода (например, смерти) за фиксированный
следующим образом:
промежуток времени;
1. Правильно сформулировать вопрос о применении ЛС. Вопрос
В ретроспективных исследованиях создается не относительный
должен включать четыре основных части: клиническая ситуация,
риск, а отношение шансов (Odds ratio, OR). Шансы исхода оценива-
вмешательство, сравниваемое вмешательство, исход.
ются, как отношение числа больных, у которых исход наступил, к
2. Выбрать адекватные источники информации об эффективности
числу больных, у которых данного исхода нет, а шансы, как отно-
и безопасности ЛС. Как указывалось выше, наибольшей силой дока-
шение числа больных, у которых исход наступил, к общему числу
зательности обладают систематические обзоры и метаанализ, данные
больных.
188 Практикум по клинической фармакологии Клинические исследования лекарственных средств. … 189
рандомизированных клинических исследований, тогда как мнения считать целесообразным назначение пациентке ацетилсалициловой
экспертов (например, ваших старших коллег) «замыкают» иерархию кислоты? Воспользуемся описанным выше алгоритмом.
доказательности. Поиск результатов клинических исследований сле- 1. Формулировка вопроса. Очевидно, что целью применения ЛС в
дует поводить с помощью электронных интернет-баз данных, таких, данном случае будет считаться первичная конечная точка — увели-
например, как MEDLINE (PubMed). чение продолжительности жизни пациентки, поэтому вопрос можно
3. Проанализировать полученные результаты: сформулировать следующим образом: «Приведет ли назначение аце-
• исключить исследования, не соответствующие клинической тилсалициловой кислоты (вмешательство) женщине с низким риском
ситуации; развития сердечно-сосудистых осложнений (клиническая ситуация)
• исключить исследования с низким уровнем доказательности; к увеличению продолжительности жизни/выживаемости (исход)
• оценить, насколько велик терапевтический эффект и насколь- по сравнению с пациентками, не получающими ацетилсалицило-
ко объективной была оценка эффекта, в том числе и с позиции вую кислоту (сравниваемое вмешательство)? Также вопрос можно
конечных точек исследования. сформулировать, опираясь на вторичные или третичные конечные
4. Принять решение. точки — развитие сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта мио-
карда, инсульта) и задать следующий вопрос: «Какова частота раз-
вития сердечно-сосудистых осложнений (исход) у женщин с низким
Полезная интернет-ссылка
риском сердечно-сосудистых событий, принимающих ацетилсали-
Более подробно алгоритм использования принципов доказа-
циловую кислоту (вмешательство), по сравнению с пациентками, не
тельной медицины в клинических ситуациях изложен в статье:
получающими данное ЛС (сравниваемое вмешательство)»?
Rosenberg W., Donald A. BMJ. Evidence based medicine: an approach to
2. Поиск источников информации. Обратимся к электронной базе
clinical problem-solving. — 1995. — Apr. 29. — 310(6987). — 1122–6.
MEDLINE. Поисковыми критериями будут: acetylsalicylic acid, women,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2549505/pdf/bmj00590-
trial, primary prevention (первичная профилактика). Получаем около 45
0046.pdf
результатов поиска, т.е. 45 публикаций, в резюме которых встречается
Доступ к ресурсам MEDLINE (PubMed) возможен с сайта
искомая комбинация слов.
Национальной медицинской библиотеки США (представлены
3. Анализ полученных результатов:
резюме статей, а в некоторых случаях и полные их тексты): www.
• отсеиваем ненужные (например, исследования, посвященные
pubmed.com
заместительной гормональной терапии, сахарному диабету, вита-
База отечественных медицинских публикаций (представлены
мину Е, к поисковому запросу добавляем NOT «diabetes» NOT
резюме статей): http://ucm.sibtechcenter.ru/
«hormones», NOT «vitamin E» и др.);
• анализируя уровень доказательности, приходим к выводу, что
Разберем пример принятия решения о применении ЛС на основе
нашему запросу соответствует одно крупное исследование
принципов доказательной медицины.
«Women’s Health Study», анализ результатов исследования пред-
К врачу общей практики обращается женщина 54 лет. Ее отец
ставлен в табл. 8.6;
умер от инфаркта миокарда в возрасте 50 лет. Она обеспокоена
• поскольку большинство исследований применения ацетилса-
возможным развитием у нее инфаркта миокарда и спрашивает о
лициловой кислоты для первичной профилактики сердечно-
мерах профилактики и необходимости приема ацетилсалициловой
сосудистых событий проводилось с участием мужчин или не
кислоты. Пациентка не курит, не страдает артериальной гипер-
осуществлялся половой анализ, целесообразно сопоставить дан-
тензией, имеет нормальную массу тела и нормальные уровни глю-
ные метаанализов исследований с участием как мужчин, так и
козы и липидов в крови. Врач оценивает риск развития сердечно-
женщин (см. табл. 8.6).
сосудистых осложнений у данной пациентки как низкий. Можно ли
Таблица 8.6. Результаты поиска клинических исследований по запросу в базе MEDLINE 190
Характерис-
Тип исследо- Доза
Публикация тика испы- Результат сравнения
вания АСК
туемых
Достоверных различий в общей частоте развития
сердечно-сосудистых осложнений не выявлено (RR —
0,91; 95% ДИ — [0,80–1,03]; Р = 0,13).
В группе АСК — снижение относительного риска раз-
Двойное
вития инсульта (RR — 0,83; 95% ДИ [0,69–0,99]; P =
слепое, 39 876 здо-
0,04), преимущественно ишемического (RR — 0,76;
рандомизи- ровых жен-
Ridker P., 2005 95% ДИ [0,63–0,93]; P = 0,009).
рованное, щин старше
«Women’s 100 мг Достоверных различий в развитии инфаркта миокарда
плацебо 45 лет, пери-
Health Study» (RR — 1,02; 95% ДИ — [0,84–1,25]; P = 0,83) и смертно-
контро- од наблюде-
сти от сердечно-сосудистых заболеваний (RR — 0,95;
лируемое ния — 10 лет
95% ДИ — [0,74–1,22]; P = 0,68) не выявлено.
испытание
В группе АСК выше частота ЖКК, требующих транс-
фузий (RR — 1,40; 95% ДИ — [1,07–1,83]; P = 0,02).
В группе АСК — снижение риска развития сердечно-
сосудистых событий у женщин старше 65 лет
Группа АСК — снижение относительного риска (RRR)
Метаанализ 95 000 лиц
развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений
6 исследо- (мужчины и
на 12% (p = 0,0001).
Antithrombotic ваний пер- женщины)
Смертность от сердечно-сосудистых осложнений не
Trialists' Att вичной про- с низким
– различалась (р = 0,7).
Collaboration, филактики риском
Назначение АСК приводило к увеличению риска раз-
2009 сердечно- сердечно-
вития серьезных желудочно-кишечных и экстракра-
сосудистых сосудистых
ниальных кровотечений (0,10% в группе АСК и 0,07% в
событий событий
группе плацебо в год, p <0,0001)
Примечание. ДИ — доверительный интервал, RR — относительный риск, АСК — ацетилсалициловая кислота,
Практикум по клинической фармакологии
«Ослепление»
Контролируемое
Рандомизация, метод
ния VALIANT
+
ного снижения риска, NNT.
Рецидив
300 (30%)
200 (20%)
1906.
Двойное
700
800
конкретном клиническом случае не оправдано.
Число больных
Нет рецидива
Клинические исследования лекарственных средств. …
Модель Кокса, Каплана–Майера (n/N), где n — количество пациентов в группе с ожидаемым исходом
Коэффициент риска смертности: (инфаркт миокарда), а N — общее число больных. Например, в группе
1. Валсартан + каптоприл/каптоприл 0,98 рофекоксиба это соотношение 54/6638. В столбце «Placebo» представ-
[0,89–1,09], p = 0,73. лены аналогичные данные по группе плацебо. Внизу каждого столбца
Результаты
2. Валсартан/каптоприл 1,0 [0,9–1,1], P = 0,98. дана заболеваемость инфарктом миокарда пациентов из группы кок-
В группе валсартан + каптоприл наблюда- сибов (0,6% в год) и группы плацебо (0,3% в год).
лось наибольшее число НПР
Уровень Myocardial infarction Coxib Placebo
Высокий
доказательности
Rofecoxib 37 54/6638 30/6415
Валсартан и каптоприл обладают равной
эффективностью у пациентов, перенесших Celecoxib 41 44/8976 9/4953
Принятое решение инфаркт миокарда, добавление валсартана к Etoricoxib 17 2/753 0/414
каптоприлу приводит к увеличению побоч-
ных эффектов, не влияя на выживаемость Lumiracoxib 12 5/1375 2/584
Valdecoxib 14 8/748 1/273
5,0 10,0
Рис. 8.2. Метаанализ эффективности назначения респираторных фторхинолонов при внебольничной пневмонии
fluoroquinolones
Таблица 8.9. Таблица сопряженности метаанализа влияния коксибов на раз-
витие инфаркта миокарда
Пациенты, у которых Пациенты, у которых
Favours
control
с = 42 d = 12639–42=12 597
(плацебо)
0,2
(OR) развития инфаркта миокарда в группе приема коксибов по сравне-
нию с плацебо. Показатель OR вычисляется следующим образом:
• составляется таблица сопряженности (см. табл. 8.9);
0,1
• далее OR вычисляется по формуле:
OR = a × d ÷ c × b.
1,44 (0,63–3,30)
0,47 (0,04–5,69)
1,48 (0,88–2,49)
1,28 (0,65–2,52)
В нашем случае OR = 113×12597÷42×18337=1,86, следовательно, риск
1,40 (0,82–2,40)
0,95 (0,45–1,99)
0,95 (0,38–2,41)
1,42 (0,79–2,52)
1,39 (0,81–2,38)
0,77 (0,46–1,28)
1,22 (0,78–1,90)
1,06 (0,73–1,53)
0,93 (0,28–3,11)
1,05 (0,52–2,14)
1,16 (0,63–2,14)
1,17 (1,00–1,36)
развития инфаркта миокарда выше в группе коксибов по сравнению с
плацебо, а значит, от их применения следует воздержаться у больных
с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Если бы пока-
затель OR был равен единице, что соответствует вертикальной линии,
следовательно, риск для двух групп был бы одинаков. Если бы показа-
тель OR находился в интервале от 0 до 1, следовательно, риск развития
participants
229/305
229/244
221/238
144/168
128/153
171/208
140/197
136/175
180/211
Fluoroquinolones Control
90/105
88/137
93/116
19/20
87/97
17/24
границы 95% доверительного интервала, что соответствует границам
No. of
ромба, отражающего результаты метаанализа. Если ромб пересека-
ет вертикальную линию, а границы 95% доверительного интервала
включают единицу, результаты сравнения недостоверны. В нашем
No. of
treatment succeses
случае результаты достоверны, так как 95% доверительный интервал
2162/2568
286/348
150/200
Petitpretz et al31 173/200
218/233
219/235
239/314
95/106
96/132
93/111
83/93
18/20
18/26
Выполните задание для самостоятельной работы
Задание 8.5. Проанализируйте результаты исследований, пред-
Fogarty et al20
Fogarty et al19
ставленных в виде метаанализа на рис. 8.2. Определите значение
Carbon et al14
Zervos et al36
30
Potrier et al32
Torres et al33
Welte et al34
Frank et al21
Norrby et al
показателя отношения шансов (OR), доверительного интервала,
Katz et al26
Lin et al28
Xu et al35
сделайте вывод о достоверности результатов. Будете ли вы выби-
Study
рать респираторные фторхинолоны при внебольничной пневмо-
Total
нии на основании результатов метаанализа?
196 Практикум по клинической фармакологии Клинические исследования лекарственных средств. … 197
Для чего врачу необходимо уметь интерпретировать вакцин у детей обеспечивает значительные преимущества в виде
результаты фармакоэкономического анализа? сокращения потери рабочих дней родителями и уменьшения дру-
Особое значение для выбора ЛС, как для отдельного пациента, так гих нематериальных расходов. Источниками данных о потреблении
и ЛПУ, системы здравоохранения региона и страны в целом, имеет медицинских ресурсов могут быть амбулаторные карты, истории
стоимость ЛС. Фармакоэкономика — направление экономики здра- болезни, индивидуальные регистрационные карты. Для регистра-
воохранения, которая оценивает результаты использования и стои- ции затрат самого пациента разрабатываются специальные анкеты.
мости ЛС для принятия решения о его применении и определении Перевод медицинских ресурсов в денежные единицы осуществляется
политики ценообразования. Главной предпосылкой появления фар- на основании стоимости медицинского обслуживания. Источниками
макоэкономики стало увеличение общих затрат на здравоохранение, информации о стоимости считаются оптовые цены на ЛС, тарифы
которые в развитых странах достигают десятков и сотен миллиардов отдельного лечебного учреждения или административной области.
долларов. На сегодняшний день ни одно государство, даже с наиболее Фармакоэкономическое исследование обязательно должно иметь
развитой экономической системой, не в состоянии полностью обе- сравнительный характер, так как без сравнения с показателями
спечить все потребности национального здравоохранения, поэтому стоимости/эффективности других ЛС или методов лечения нельзя
проведение фармакоэкономической оценки эффективности отдель- сделать вывод о фармакоэкономической целесообразности примене-
ных методов диагностики и лечения считается необходимым для ния исследуемого режима терапии.
принятия решения о финансировании перспективных программ и
всей экономики здравоохранения в целом. Фармакоэкономический Какие виды фармакоэкономического анализа существуют
анализ включает в себя несколько этапов. На первом этапе опреде- и когда они применяются?
ляется стоимость заболевания и связанные с лечением расходы. В Существуют четыре основных вида фармакоэкономического ана-
экономике здравоохранения стоимость заболевания складывается из лиза.
следующих составляющих: 1. Анализ «минимизации затрат» по сравнению с другими мето-
• прямые затраты включают расходы, непосредственно связанные дами фармакоэкономического анализа остается самым простым. Для
с оказанием медицинской помощи (стоимостью лекарственной его проведения необходимо достоверное доказательство отсутствия
терапии, стоимостью пребывания пациента в стационаре и т.д.); различий в клинической эффективности и безопасности сравни-
• косвенные затраты включают расходы вследствие утраты трудо- ваемых ЛС. В ходе данного анализа сравнивается стоимость иссле-
способности; затраты самого пациента, его родственников; дуемых методов лечения с целью определения наименее дорогого.
• нематериальные затраты — затраты, которые трудно оценить в Примерами, когда проведение данного анализа считается обоснован-
денежном выражении (боль, беспокойство, снижение интереса к ным, может служить сравнение препаратов генериков с оригиналь-
окружающему миру и т.д.). ными препаратами, или сравнение различных путей введения одного
При проведении фармакоэкономического анализа необходимо и того же ЛС. Во всех случаях для проведения анализа «минимизации
учитывать все затраты, связанные с проведением данного лечения. затрат» необходимо доказать отсутствие различий в эффективности
Фармакоэкономический анализ можно проводить с точки зрения исследуемых препаратов.
интересов пациента, лечебного учреждения, организации, оплачи- Следует отличать анализ «минимизации затрат» от анализа затрат
вающей лечение исходя из социальных интересов (перспектива фар- (стоимости), при котором не проводится сравнение клинических
макоэкономического анализа). Например, оказывается, что примене- результатов исследуемых вмешательств. Анализ затрат (стоимости)
ние вакцинации против детских инфекций малоэффективно с точки имеет две разновидности: анализ стоимости заболевания и анализ
зрения организаций, оплачивающих лечение, или стационаров, так стоимости фармакотерапии. В первом случае определяют затраты,
как основная масса больных лечится дома и не требует стационар- связанные с конкретным заболеванием: стоимость лекарственной
ной помощи. Вместе с тем с социальной точки зрения применение терапии, госпитализации, диагностических исследований, диспан-
198 Практикум по клинической фармакологии Клинические исследования лекарственных средств. … 199
серного наблюдения и т.д. Анализ затрат (стоимости) фармакотера- несет в себе исследуемое лечение. Оба показателя — стоимость и
пии включает только стоимость ЛС на курс лечения и стоимость его преимущество — выражаются в денежном эквиваленте. Самым труд-
введения. ным методологическим этапом анализа «затраты–выгода» считается
2. Анализ «затраты (стоимость)–эффективность» — это метод перевод результатов применения исследуемых препаратов в денеж-
экономического анализа, целью которого считается сравнение не ный эквивалент.
только стоимостей, но и результатов использования сравниваемых 4. Анализ «затраты–полезность» («стоимость–польза») часто
ЛС. Стоимость выражается в денежном эквиваленте, а результаты рассматривается как разновидность анализа «затраты (стоимость)–
в общепринятых в медицинской практике показателях (количество эффективность». Принципиальное отличие заключается в оцен-
случаев клинической эффективности, число лет сохраненной жизни ке клинических результатов. В анализе «затраты–полезность» при
и т.д.). оценке результатов используют показатели качества жизни, и часто
Например, необходимо провести сравнение двух препаратов А и результаты выражаются в количестве лет сохраненной качественной
Б для лечения заболевания, где клиническим результатом считается жизни.
число случаев выздоровления. В сравнении с другими методами фармакоэкономического ана-
В группе лечения с применением препарата А клинический лиза анализ «затраты–полезность» остается наиболее сложным и
результат составляет Х, а в группе Б — Y, стоимость соответствен- дорогостоящим. Выделяют четыре ситуации, когда необходимо
но — M и N. Для фармакоэкономического сравнения в каждой группе его проведение. Во-первых, когда динамика качества жизни явля-
определяют коэффициент «затраты (стоимость)–эффективность», ется важным показателем эффективности терапии заболевания.
который для препарата А составляет — M÷X, для препарата Б — Например, при ревматоидном артрите или бронхиальной астме.
N÷Y. Коэффициент «затраты (стоимость)–эффективность» показыва- Во-вторых, когда динамика качества жизни является важным пока-
ет среднюю стоимость лечения при клинической эффективности. В зателем результата лечения. Например, химиотерапия при онкологи-
случае, если препарат А превосходит по стоимости и по эффективно- ческом заболевании может увеличивать продолжительность жизни
сти препарат Б, определяют инкрементальный коэффициент «затра- и одновременно снижать качество жизни за счет НПР. В-третьих,
ты (стоимость)–эффективность». Он определяется как отношение когда программа оказывает влияние на заболеваемость и смерт-
разницы в стоимости между препаратами А и Б к разнице в эффек- ность. Например, гормональная терапия в постменопаузальный
тивности между препаратами А и Б — (M–N)÷(X–Y) и позволяет период, с одной стороны, уменьшает симптомы климактерического
проанализировать возможность дополнительных финансовых вложе- периода, риск остеопороза и перелома костей, с другой стороны,
ний для достижения более высокой клинической эффективности. может увеличивать риск рака эндометрия. В-четвертых, когда про-
Заключение о том, что исследуемая терапия (А) более целесоо- грамма имеет многосторонние результаты, например программа,
бразна по показателю затраты (стоимость)/эффективность в сравне- направленная на расширение блока интенсивной терапии ново-
нии с альтернативным режимом (Б), может означать, что: терапия А рожденных, или создание отделения для лечения больных с арте-
стоит меньше, чем терапия Б, и превосходит терапию Б по эффек- риальной гипертензией.
тивности; терапия А стоит больше и превосходит по эффективности Фармакоэкономика остается специфичной для каждой страны.
терапию Б, причем высокая эффективность терапии А оправдывает Специфика заключается не в различной методологии проведения
разницу в стоимости; терапия А уступает в эффективности и меньше фармакоэкономических исследований, она обусловлена различия-
по стоимости терапии Б, где высокую стоимость терапии Б можно ми в эпидемиологии заболеваний, стоимости ЛС, стоимости меди-
считать неоправданной с точки зрения эффективности. цинских услуг, источников финансирования системы здравоохране-
3. Анализ «затраты–выгода» («стоимость–преимущество») предна- ния. Вышеуказанные факторы часто ограничивают экстраполяцию
значен для сравнения стоимости исследуемой лекарственной терапии, зарубежных фармакоэкономических данных и требуют проведения
которая складывается из затрат на лечение и преимущества, которые локальных фармакоэкономических исследований.
200 Практикум по клинической фармакологии Клинические исследования лекарственных средств. … 201
Как врачу использовать результаты Следовательно, с экономической точки зрения более выгодно при-
фармакоэкономического анализа для принятия решения менять препарат X, однако эффективность препарата Z значительно
о выборе и применении лекарственного средства? выше, чем у X.
Рассмотрим схемы принятия решений о применении ЛС на основе В таких случаях рассчитывают, какова будет дополнительная
результатов фармакоэкэномического анализа. стоимость излечения одного больного при использовании препара-
та E вместо препарата С, т.е. показатель приращения эффективности
Пример 1.
затрат (ICER) по формуле:
Препарат А стоит 2 тыс. рублей и излечивает 44% больных.
Препарат Б стоит 3 тыс. рублей, но излечивает 68% больных. ICER = (Сx – Сz) ÷ (Еfx – Efz),
Применение какого препарата будет наиболее выгодно?
где ICER — показатель приращения эффективности затрат, или
Рассчитаем коэффциент CER для препаратов А и Б по формуле:
инкрементальная стоимость;
CER = C ÷ Ef, Сx — стоимость препарата X;
Сz — стоимость препарата Z;
где CER — коэффициент эффективности затрат;
Efx — эффективность лечения препаратом X;
С — стоимость препарата;
Efz — эффективность лечения препаратом Z.
Ef — эффективность лечения препаратом.
Для препарата А: ICER = (5000 – 20 000) ÷ (0,53 – 0,95) = 15 000 ÷ 0,42 = 35 714 руб.
CER = 2000 ÷ 0,44 = 4545 руб. Таким образом, при использовании препарата Z вместо препара-
та X эффективность лечения возрастет на 42%, при этом затраты на
Для препарата Б:
излечение одного дополнительного пациента составят 35 714 рублей.
CER = 3000 ÷ 0,68 = 4411 руб. Затем решается вопрос, приемлема ли такая стоимость лечения в
конкретном случае (в зависимости от тяжести заболевания, бюджета
CER препарата А больше CER препарата Б, а эффективность пре-
ЛПУ, системы здравоохранения и т.д.).
парата А меньше, чем Б, следовательно, применение препарата Б будет
Согласно рекомендациям ВОЗ, медицинское вмешательство при-
более эффективно и экономически выгодно, несмотря на то, что его
знается рентабельным, если показатель ICER ниже, чем утроенный
стоимость выше.
валовой национальный доход на душу населения (для России утро-
Пример 2. енный валовой национальный доход на душу населения составляет
Препарат X стоит 5 тыс. руб. на курс лечения и приводит к изле- примерно 700 000 руб.), и применение препарата Z будет экономи-
чению 53% больных, препарат Z стоит 20 тыс. руб. на курс лечения и чески целесообразным в условиях России.
приводит к излечению 95% больных. Применение какого препарата
будет экономически целесообразным?
Выполните задание для самостоятельной работы
Рассчитаем коэффициент CER для препаратов X и Z по фор-
Задание 8.6 (адаптировано из статьи Колбина А.С., Короле-
муле:
вой О.А., Климко Н.Н. Оценка эффективности затрат приме-
Для препарата X:
нения вориконазола для лечения инвазивного аспергиллеза //
CER = 5000 ÷ 0,53 = 9434 руб. Фармакоэкономика. — 2009. — № 3. — С. 46–55). Авторы срав-
нивали к линико-экономическую эффективность различных
Для препарата Z:
противогрибковых средств для лечения инвазивного аспер-
CER = 20 000 ÷ 0,95 = 21052 руб. гиллеза.
202 Практикум по клинической фармакологии Клинические исследования лекарственных средств. … 203
• два года жизни, оцененные как 0,5 QALY, равняются одному году
Стоимость лечения (включая стоимость госпитализации, лабо- здоровой жизни, т.е. 1,0 QALY, и т.д.;
раторных исследований и др.) для амфотерицина В составила • определяется прибавка показателя QALY в результате лечения;
901 245 руб., а для вориконазола 1 021 984 руб., при этом эффек- • далее рассчитывается стоимость года лечения в расчете 1,0 QALY.
тивность амфотерицина В составила 57%, а вориконазола — 69%. Например, стоимость лечения «А» составляет 300 тыс. руб. в год.
Какой препарат вы предпочтете? Лечение «А» улучшает качество жизни с 0,4 до 0,5 QALY. За 10 лет
лечения больной приобретает 10×(0,5–0,4)=1,0 QALY.
Стоимость в расчете на 1,0 QALY составляет 300 тыс. руб. В
Что такое концепция QALY и как ее использовать
настоящее время для США и страны Евросоюза приняты следующие
для принятия решения о выборе и применении
градации экономической эффективности лечения, рассчитанной на
лекарственного средства?
основании показателя QALY:
Частным случаем анализа «затраты (стоимость)–эффективность»
• стоимость лечения менее $20 тыс./QALY считается экономически
считается анализ «затраты–полезность» («стоимость–полезность»),
эффективной;
при котором учитывается не только клиническая эффективность
• стоимость от $20 тыс./QALY до $40 тыс./QALY — приемлемой
метода, но и субъективное восприятие пациентом результатов лече-
(большинство методов лечения имеют именно такую стоимость);
ния с точки зрения улучшения качества жизни, для чего используется
• от $40 тыс./QALY до $60 тыс./QALY — пограничной;
концепция QALY. QALY (Quality-adjusted life years) — количество сохра-
• от $60 тыс./QALY до $100 тыс./QALY — дорогой. Стоимость лече-
ненных в результате медицинского вмешательства лет качественной
ния более $100 тыс./QALY пока считается слишком дорогой.
жизни, или год жизни с поправкой на его качество. Для расчета
Также в некоторых исследованиях используется величина доба-
показателя QALY применяются стандартные опросники качества
вочного (incremental) QALY по сравнению со стандартным лечением.
жизни, где ответу на каждый вопрос присваивается ранговая вели-
Приведем пример использования концепции QALY для выбора ЛС.
чина и подсчитывается совокупность рангов ответов. При опреде-
Пациенту 65 лет с диагнозом полиостеоартроз требуется длительная
лении весовых категорий рангов учитываются пожелания пациента
терапия НПВС. Пациент также страдает стенокардией напряжения,
относительно возможных последствий и исходов своего заболевания.
для лечения которой он принимает метопролол, ацетилсалицило-
Несмотря на универсальность, методология QALY имеет ряд допу-
вую кислоту 125 мг в сутки, симвастатин (в связи с сопутствующей
щений, например: не учитываются возраст, пол, социальный статус
гиперлипидемией). Известно, что использование селективных инги-
пациентов, а также продолжительность состояния, достигаемого с
биторов ЦОГ-2 сопряжено с меньшим риском желудочно-кишечных
помощью лечения.
осложнений, однако данная группа препаратов значительно дороже
В некоторых исследованиях используется показатель DALY
по сравнению с традиционными НПВС и может повысить риск раз-
(Disability-adjusted life years) — количество утраченных в результа-
вития инфаркта миокарда. Оправданы ли будут затраты на селектив-
те нетрудоспособности или преждевременной смерти лет здоровой
ные ингибиторы ЦОГ-2 при их использовании у пациента в условиях
жизни. Этот показатель делает поправку на возраст и вводит понятие
стационара и в амбулаторных условиях?
эквивалентных лет жизни. Одно и то же состояние, например утрата
Итак, в данной клинической ситуации возможно несколько вари-
зрения в возрасте 20 или 65 лет, оцениваются по-разному.
антов лечения:
Основные положения концепции QALY следующие:
А) селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы, мелоксикам);
• QALY принимает значения от 0 до 1, где 0 соответствует смерти, а
Б) традиционные НПВС;
1 — состоянию полного здоровья;
В) традиционные НПВС + ингибиторы H+, K+-АТФазы.
• один год абсолютно здоровой жизни оценивается как 1,0 QALY;
1. В первую очередь необходимо сравнить клиническую эффек-
• год жизни, прожитый с проблемами со здоровьем, оценивается
тивность и безопасность возможных вариантов лечения. Отметим,
меньше 1,0;
204 Практикум по клинической фармакологии Клинические исследования лекарственных средств. … 205
что в данном случае у пациента имеются факторы риска желудочно- (т.е. селективные ингибиторы ЦОГ-2 улучшают качество жизни в
кишечных осложнений (возраст, прием ацетилсалициловой кислоты), меньшей степени при более высокой стоимости).
а также инфаркта миокарда (пациент страдает ИБС с сопутствующей 3. Принятие решения: назначение коксибов в данной ситуации не
гиперлипидемией). Обратимся к систематическому обзору, посвя- оправдано как с клинической точки зрения (повышают риск разви-
щенному селективным ингибиторам ЦОГ-2. По болеутоляющему тия инфаркта миокарда), так и с экономической — высокая стоимость
действию селективные ингибиторы ЦОГ-2 и традиционные НПВС 1,0 QALY. Приемлемым можно считать назначение мелоксикама или
обладают примерно одинаковой эффективностью. Коксибы и мелок- комбинации ибупрофена с ингибитором H+, K+-АТФазы.
сикам значительно реже вызывают желудочно-кишечные ослож-
нения. Однако назначение коксибов сопряжено с большим риском Зачем в лечебно профилактическом учреждении нужен
развития кардиоваскулярных осложнений (в частности, инфаркта врач — клинический фармаколог?
миокарда) по сравнению с плацебо и некоторыми традиционными Специальность «врач — клинический фармаколог» относительно
НПВС, такими, как ибупрофен и напроксен. Четких данных об уве- молодая, она была введена приказом МЗ РФ № 131 от 05.05.1997.
личении риска развития инфаркта миокарда при приеме мелоксикама Служба клинической фармакологии призвана решать проблемы
не получено. Также известно, что комбинация традиционного НПВС эффективной и безопасной фармакотерапии, оптимизации исполь-
с ингибитором H+, K+-АТФазы обладает приблизительно одинаковой зования средств на лекарственное обеспечение, проведения контроля
степенью риска развития желудочно-кишечных осложнений по срав- и коррекции НПР. Клинический фармаколог должен обеспечивать
нению с селективными ингибиторами ЦОГ-2. рациональное использование ЛС.
2. Анализ данных фармакоэкономических исследований. В фар- Основные направления деятельности врача — клинического фар-
макоэкономическом анализе проводилось сравнение стоимости и маколога:
эффективности селективных ингибиторов ЦОГ-2 целекоксиба и 1. Подготовка лекарственного формуляра.
рофекоксиба по сравнению с напроксеном (традиционным НПВС). 2. Оценка рациональности и эффективности лекарственного обе-
Оказалось, что у лиц с низким и средним риском развития желудочно- спечения путем проведения ABC/VEN анализа.
кишечных осложнений стоимость прибавки 1,0 QALY при примене- 3. Экспертиза рациональной фармакотерапии в ЛПУ, включающая:
нии коксибов составляет $275 800, а с учетом кардиоваскулярных • ретроспективный анализ историй болезни с оформлением «Карты
осложнений — $395 тыс., тогда как в группе пациентов с высоким экспертной оценки качества фармакотерапии» (форма 131у);
риском желудочно-кишечных осложнений стоимость прибавки 1,0 • экспертизу фармакотерапии при разборе на врачебной комиссии;
QALY составила $55 803. Стоимость в $275 800 считается слишком • экспертизу фармакотерапии случаев с летальным исходом.
дорогой, а $55 803 — пограничной. Таким образом, назначение кокси- 4. Консультативная работа при назначении ЛС в случаях:
бов оправдано у пациентов с высоким риском желудочно-кишечных • назначения антиконвульсантов, антибиотиков резерва, препара-
кровотечений. В ряде других исследований, посвященных сравне- тов железа для внутривенного введения, потенциально опасных
нию экономической эффективности целекоксиба и традиционных комбинаций ЛС;
НПВС (ибупрофена, диклофенака), получены сходные результаты — • заболеваний почек, печени, изменяющих фармакокинетику ЛС;
стоимость прибавки 1,0 QALY у лиц со средним риском развития • при наличии фармакогенетических особенностей у пациента.
желудочно-кишечных осложнений превышает $150 тыс. Стоимость 5. Мониторинг НПР.
прибавки 1,0 QALY при приеме высоких доз мелоксикама составила 6. Участие в проведении конференций, консилиумов и др.
17 800 английских фунтов, что составляет около $30–40 тыс. Однако Роль клинического фармаколога в фармакоэкономических иссле-
при сравнении комбинации традиционного НПВС (диклофенака, дованиях:
ибупрофена) с ингибитором H+, K+-АТФазы и селективных ингиби- • оценка фармакоэпидемиологических данных о структуре лекар-
торов ЦОГ-2 величина добавочной QALY оказалась отрицательной ственного обращения и частоты развития НПР;
206 Практикум по клинической фармакологии Клинические исследования лекарственных средств. … 207
летней историей, отмеченной открытиями принципиально новых компаний в рамках саморегулирования. В 1981 г. IFPMA, объединяв-
препаратов, появление которых означало революцию в лечении. шая в то время 50 национальных ассоциаций, приняла «Кодекс мар-
Конкурентоспособность таких компаний обеспечивается за счет кетинговой практики фармацевтических производителей», соблю-
миллиардных вложений в научные разработки и высокие техно- дение которого с 1988 г. стало условием членства для национальных
логии, а также благодаря многоступенчатому контролю качества ассоциаций и соответственно требованием к входящим в их состав
продукции и ее безопасности для пациентов. Начиная с 1940-х компаниям. Ассоциация международных фармацевтических про-
годов практически все новые лекарственные средства были созданы изводителей (AIPM), некоммерческая организация — член IFPMA,
именно такими компаниями. Причем на сегодняшний день только действующая на территории Российской Федерации и в настоящее
клинические испытания новых препаратов обходятся создателям время представляющая интересы 47 ведущих международных фар-
примерно в 2 млрд долларов и требуют не менее 10–15 лет исследо- мацевтических компаний, в 1998 г. приняла Кодекс маркетинговой
ваний. Деятельность фармацевтических компаний не ограничивается практики AIPM, имеющий целью «установление минимальных тре-
сугубо производственной частью, но имеет также важный социаль- бований, которым должны следовать фармацевтические компании
ный аспект: фармкомпании несут ответственность перед обществом на территории РФ». Современная редакция принята в 2006 г. Важно,
за качество своей продукции и полноту информации о ней. В то что оба документа описывают лишь минимальные требования к
же время фармкомпании остаются коммерческими предприятиями, средствам продвижения препаратов.
целью которых является получение прибыли. Не секрет, что в ряде
случаев специалисты фармкомпаний намеренно искажают информа-
Полезная интернет-ссылка
цию о своем продукте или используют недопустимые с точки зрения
Руководство ВОЗ «Этические критерии продвижения лекар-
этики способы его продвижения. Вот почему врач должен уметь
ственных средств» на русском языке, доступно на сайте: http://www.
противостоять агрессивному продвижению ЛП, избегать конфликта
apteka.ua/article/4324
между профессиональными обязанностями и экономическими инте-
Этический кодекс AIPM доступен на сайте: http://aipm.org/
ресами, отличать собственно информацию о ЛП от маркетинговых
publication/codecrus/
ходов, научные симпозиумы и публикации от мероприятий по про-
движению ЛП и т.п.
Именно для продвижения своих ЛП фармкомпании вступают во
Выполните задание для самостоятельной работы
взаимоотношение с врачами, но врач должен разделять этичные и
Задание 8.9. Укажите, какие виды отношений между фарма-
неэтичные отношения. Основные этические нормы продвижения ЛС
цевтической компанией и врачом этичны согласно руководству
изложены в специально разработанном в 1988 г. Руководстве ВОЗ.
ВОЗ и кодексу AIPM, а какие неэтичны (при условии, что врач
Крупные компании — лидеры рынка — объединены в Международную
не является научным консультантом компании и не участвует в
федерацию производителей фармацевтической продукции (IFPMA —
клиническом исследовании), заполнив табл. 8.12: отметьте значком
www.ifpma.org). Члены этой организации обязаны соблюдать доста-
«+» в соответствующих столбцах.
точно жесткие правила этичного продвижения своей продукции
на рынке. Разумеется, далеко не всегда реальная политика компа-
Таблица 8.12. Виды отношений между врачом и фармацевтической компанией
ний полностью соответствует декларируемым принципам, однако на
Западе случаи нарушения этических норм, как правило, быстро пре- Этично Неэтично
даются огласке и могут причинить серьезный вред репутации компа- Информирование врача о лекар-
нии. В развитых странах представители фармацевтической индустрии ственном препарате
под давлением общества еще в середине прошлого столетия начали Вознаграждение врача за назначе-
принимать нормы, регламентирующие маркетинговую деятельность ние препарата в любом виде
210 Практикум по клинической фармакологии Клинические исследования лекарственных средств. … 211
• Не принимайте от медицинских представителей рекламные пред- Таблица 8.13. Тактика отношений с фармацевтическим представителем
меты и плакаты, замаскированные под информационные и про- Ваше отношение
светительские издания для пациентов. Какие
Сообщение Нужно Игнорируется вопросы
Обычно медицинскими представителями становятся бывшие медицинского Принимается задать допол- как неинформа- следует
врачи, поэтому в общении с ними старайтесь поддерживать колле- представителя к сведению нительные тивное или без- задать?
гиальность и доброжелательность, но при этом жестко обрывайте вопросы доказательное
любые попытки подменить рассказ о реальных особенностях пре- Наш препарат
паратов пустой болтовней. Крупные компании уделяют большое обеспечивает
внимание профессиональной подготовке своих представителей, быстрый, надеж-
но, как и в любой другой области, профессионализм отдельных ный и простой
контроль над АД!
специалистов может отличаться как в лучшую, так и в худшую
сторону. Следует отметить, что если вас интересует какой-либо Наш антибиотик —
последнее слово в
ЛП, то совершенно не нужно ждать, пока вас посетит медицин-
терапии заболева-
ский представитель. В любую компанию, соблюдающую правила ний, передающих-
этического продвижения своих ЛП, можно обратиться по телефону ся половым путем
и попросить, чтобы ее медицинский представитель специально В одном из иссле-
встретился с вами. Выбирайте тот ЛП, который вам интересен, и дований наш пре-
ограничивайте разговор именно этим ЛП. Помимо медицинских парат оказался на
представителей в состав любой фармацевтической компании вхо- 18% эффективнее,
дит так называемый медицинский отдел. Сотрудник этого отдела чем препарат Х
(медицинский советник) обязан обладать полной информацией о В исследовании
ЛП (как правило, каждый советник курирует 1–2 ЛП своей ком- Braun с соавт.,
пании), кроме того, он принимает участие в сборе информации по 2009 г., у 3400 боль-
безопасности, а также обязан отвечать на любые вопросы врачей и ных с умеренным
и тяжелым тече-
пациентов, связанных с применением ЛП. В распоряжении меди-
нием ХОБЛ наш
цинского советника имеется полная информация по ЛП, в том препарат на 16%
числе результаты всех публикаций. Если вам нужны более глубо- снижал число обо-
кие сведения: данные исследований, описания редких побочных стрений ХОБЛ по
эффектов, режимы дозирования в трудных случаях (гемодиализ, сравнению с пре-
ХПН), имеет смысл связаться с медицинским советником компа- паратом Х
нии. Ответ на все подобные вопросы входит в компетенцию этого Наш генерик так
сотрудника. же эффективен,
как оригинальный
препарат, но стоит
Выполните задание для самостоятельной работы в 2 раза меньше
Задание 8.10. Определите свою тактику в отношении аргумен- Наш препарат —
тов, высказываемых медицинским представителем о ЛП, заполнив самый дешевый в
табл. 8.13. своем классе
216 Практикум по клинической фармакологии Клинические исследования лекарственных средств. … 217
взвешенной, честной, объективной и достаточно полной, чтобы у ее Таблица 8.14. Анализ качества рекламного материала о лекарственном пре-
читателя могло быть сформировано объективное мнение об эффек- парате
тивности и безопасности ЛП. Информация должна быть основана на Характеристика материала Что написано в материале?
современной оценке всех значимых фактов (без утаивания «неудоб- Торговое название
ных» фактов). Информация не должна вводить врачей в заблуждение
МНН
путем искажения, преувеличения, умолчания или иных приемов.
Информация о том, является ли
При этом производители должны избегать двусмысленности, утверж-
ЛП оригинальным или генериком
дений абсолютного или всеохватывающего характера. Сравнительная
По данным рекламного материала:
реклама в материалах должна проводиться по идентичным харак- Показание к применению
теристикам и не должна вводить в заблуждение врачей в связи с По ТКФС:
умалчиванием части существенной информации. Вся информация о По данным рекламного материала:
Противопоказания
ЛП должна подтверждаться соответствующими научными данными По ТКФС:
(прежде всего опубликованными статьями и т.д.). Не принимайте По данным рекламного материала:
Неблагоприятные побочные реак-
рекламных материалов, в которых утверждения не подкреплены
ции По ТКФС:
ссылкой на литературные источники — статьи в авторитетных жур-
налах. Каждое ответственное заявление медицинского представителя По данным рекламного материала:
Взаимодействие с другими ЛС
(«наш препарат более эффективен, чем препарат конкурентов!», «у По ТКФС:
нашего препарата отсутствуют такие побочные эффекты») должно Ссылки на источник информации
подкрепляться ссылками на литературные источники. Материал по параметрам эффективности и
должен быть основан на современной оценке всех значимых фактов безопасности рекламируемого ЛП
(без утаивания «неудобной информации») и изложен четко и после- (статьи), указать какие
довательно. Обращайте внимание на качество доказательств: прове- Информация о сопоставлении
дение рандомизации, «ослепления». На небольшом числе пациентов рекламируемого ЛП с другими ЛП
или без группы контроля следует отвергать. Не принимайте в каче- Наличие утверждений об исклю-
стве доказательств аргументы общего порядка («это всем известно», чительности, безальтернативно-
«такие исследования есть») и ссылки на авторитеты («на последнем сти ЛП
конгрессе академик N. сказал…»). Помните, что производителям Информация о производителе:
запрещено рекламировать применение ЛС по показаниям, для кото- название фармкомпании, адрес
рых ЛС не зарегистрировано (т.е. их нет в инструкции по медицин- Российского представительства,
скому применению ЛП). телефоны, e-mail
Полезная Интернет-ссылка
О состоянии проблемы взаимоотношения врачей и фарма-
цевтического бизнеса за рубежом вы можете узнать из статьи:
Белялов Ф.И. Фармацевтическая индустрия, медицинская наука
и практика: проблемы и решения // Кардиологическая наука и
Ответы на тестовые задания 223
6. А
ОТВЕТЫ НА ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ 7. А
8. А
9. Б
Модуль 2
10. Д
1. 1— Г, 2 — А, 3— В, 4 — Д, 5 — Б
2. 1— Б, 2 — А, 3— Г, 4 — В Модуль 6
3. В 1. – Б
4. В 2. А, Б
5. Б 3. В, Г
6. В 4. Б, В, Г
7. Б 5. А, В, Г
8. А, В 6. Г
9. В 7. Б
10. А, Г 8. Г
11. Б, В, Г, Д 9. В
12. А,Б,Г 10. А, Б, В
Модуль 3 Модуль 7
1. Б 1. Б
2. 1— Б, 2— А, 3— В 2. В
3. 1— Б, 2— А, 3— В 3. А
4. Д
Модуль 4
5. Б
1. А, Б, В, Г
6. А
2. А, Б, В, Г
7. Г
3. А
8. Б
4. Б
5. Б Модуль 8
6. В 1. Б
7. Г 2. 1 — Г, 2 — А, 3 — Б, 4 — В
8. Д 3. Г, В, А, Б, Д
9. Б
10. Д
Модуль 5
1. Д
2. Д
3. Б, Г
4. Б
5. Б