FRMACOS TERATOGNICOS INTRODUCCIN

El trmino adquiere relevancia Frmaco teratgeno se demuestra a finales de la dcada de 1950, cuando se demuestra que la administracin a las mujeres embarazas de talidomida pude producir severas malformaciones congnitas; demostrando que stas no slo se pueden deber a causa gentica. La administracin de frmacos a una mujer embarazada requiere una cuidadosa evaluacin, ya que muchos de estos frmacos pueden alcanzar al embrin o al feto, colocndolo en una situacin de riesgo de sufrir defectos congnitos. Por esta razn, debe sopesarse cuidadosament e este riesgo potencial con el beneficio aportado a la madre por esa medicacin. Una mujer gestante puede llegar a recibir ms de 11 medicaciones diferentes durante su embarazo. Se calcula que alrededor del 35% de las mujeres gestantes (para otros hasta el 80%) han tomado cualquier tipo de frmaco en este periodo, bien por prescripcin facultativa o automedicacin. Se estima que un 2-4% de los nacidos vivos tienen anomalas congnitas en forma de anomalas estructurales mayores, aumentando el porcentaje a 8-10% si se alarga la vigilancia hasta los 5 aos, debido a que los teratgenos funcionales suelen manifestarse ms tardiamente. A pesar de su importancia, tanto desde el punto de vista mdico como social, se desconoce la causa del 65 -70% de los casos de malformaciones congnitas. Las enfermedades hereditarias constituyen el 15-20%, los trastornos cromosmicos 5% y factores ambientales como la exposicin a frmacos 2-4%; infecciones congnitas y enfermedades sistmicas causan el resto. De lo expresado en el prrafo anterior, hoy da se acepta una etiologa multifactorial para explicar estas malformaciones congnitas, que contrasta con las antiguas creencias que otorgaban a la intervencin divina o satnica, a hibridacin con otras especies o a una experienci a terrorfica de la mujer gestante, un papel preponderante en su gnesis. Los efectos teratgenos son, segn la OMS, Los efectos adversos

morfolgicos, bioqumicos o de la conducta causados durante la vida fetal y detectados en el momento del parto o m s tardamente.

TERATOGENESIS

Teratognesis proviene del griego teratos, que significa monstruo. El sentido original de la palabra viene a referirse a malformaciones anatmicas macroscpicas, aunque los conceptos actuales de este trmino se han expandido para incluir anomalas del desarrollo ms stiles, como el retraso del desarrollo intrauterino, alteraciones de la conducta, muerte intrauterina y otras deficiencias funcionales. Es la disciplina cientfica encarg ada del estudio de las malformaciones congnitas. Son aquellos agentes que pueden inducir o aumentar la incidencia de las malformaciones congnitas cuando se administran o actan durante el embarazo Propiedad de un agente para causar malformaciones en un feto en desarrollo. Es un efecto colateral de ciertos frmacos. La teratogenicidad es diferente de la mutogenicidad que causa mutaciones genticas en clulas.

CONCEPTOS BSICOS ANOMALAS CONGENITAS

Las anomalas, malformaciones o defectos congnitos son anormalidades estructurales, de la conducta, funcionales y metablicas que se encuentran en el momento del nacimiento. Existen 4 tipos de anomalas con importancia clnica: Malformacin: es el defecto morfolgico de un rgano (o parte de este) o de una regin de mayor tamao del cuerpo que se da debido a un proceso de desarrollo intrnsecamente anmalo (la capacidad de desarrollo del primordio es anmala desde el inicio) Alteracin: es el defecto morfolgico de un rgano (o parte de este) o de una regin de mayor tamao del cuerpo que se da debido a una interrupcin extrnseca de un proceso de desarrollo inicialmente normal (Por ejemplo: cambios morfolgicos secundarios a la exposicin a teratgenos). Deformacin: una forma, aspecto o posicin anmala de una parte del cuerpo originada por fuerzas mecnicas (Por ejemplo el oligohidramnios causado por compresin intrauterina). A finales de los aos cincuenta se aprob para uso en seres humanos un nuevo frmaco con efectos sedantes e inductores del sueo y antiemticos, la talidomida. Su consumo se extendi por Canad, Japn, Australia y Europa, y fue administrado a mujeres embarazadas. Los efectos sobre el embrin no se haban valorado, y comenzaron a nacer cientos de nios con anomalas graves en los miembros superiores e inferiores, el corazn, los genitales y el sistema digestivo. Se estima que unos 10.000 nios nacieron con graves malformaciones, lo que marc un hito de la farmacologa. Tanto las compaas farmacuticas como las administraciones sanitarias asumieron la necesidad de desarrollar sistemas de control que permitiesen
garantizar la

seguridad de los medicamentos. As, se introdujo el estudio de la actividad teratgena de todo nuevo frmaco en distintas especies animales durante la fase preclnica. Sin embargo, la extrapolacin de lo s resultados obtenidos en los animales a los seres humanos es difcil, ya que tanto las dosis como

las vas metablicas, la sensibilidad de las clulas y rganos son muy diferentes. As pues, un anlisis epidemiolgico post comercializacin es el nico que puede detectar el p otencial teratgeno de un producto. El frmaco puede actuar directamente sobre el em brin o el feto y afectar la sntesis proteica o de ADN (la talidomida, citotxicos, antitiroideos, etc.) o de manera indirecta sobre la placenta (vitamina A), el tero (vasoconstrictores que reducen el flujo sanguneo que llega al feto causndole anoxia) o la sntesis de hormonas maternas. El perodo ms crtico para el embrin lo constituyen las primeras 3-10 semanas, cuando la madre puede desconocer todava su embarazo y cuando se est produciendo la organognesis. Por eso siempre que una mujer presente la posibilidad de con cebir, el mdico debe tenerlo en cuenta al prescribir un frmaco. Las alteraciones en la ltima fase del embarazo no suelen producir lesine anatmicas visibles, pero si puede resultar afectado el funcionamiento de diversos rganos y sistemas. Por ejemplo la administracin de Litio puede causar la aparicin de Bocio el feto, las tetraciclinas pueden producir alteracines en el desarrollo de los dientes y los huesos, la aspirina puede afectar cardiovascular manteniendo el conducto arterioso. Es difcil asignar un potencial teratgeno en un fr maco, ya que a veces ste se administra para controlar los sntomas de una enfermedad que po r s misma puede causar teratogenia. Este seria el caso de los vmitos matutinos que ocurren en las embarazadas en el perodo en el que el feto es mas vulnerable. En princi pio, habra que restringir el numero de frmacos para este sntoma, pero tambin hay que tener en cuenta que los vmitos incoercibles pueden acompaarse de cambios bioqumicos capaces de daar por s mismos al feto. Por lo tanto, dado
que el nico

la funcin

camino para confirmar si un frmaco causa

dao al feto sera realizar pruebas en seres humanos, es necesario que los mdicos sospechen que cualquier frmaco puede causar teratogenia cuando sta ha ocurrido y lo notifiquen al centro de frmaco vigilancia correspondiente

AGENTES TERATGENOS

Un agente teratgeno es un medicamento, un agente qumico, un virus, un elemento fsico o un estado deficitario que, si se presenta en el perodo embrionario o fetal altera la morfologa o la (posterior) funcin en el perodo prenatal. Las estadsticas efectuadas indican que aproximadamente un 50 % de las embarazadas usa al menos una droga indicada por su mdico y una cantidad mayor sin prescripcin mdica. Muchas embarazadas son advertidas de evitar todo tipo de medicacin, lo cual no siempre es posible debido a que hay patologas en la cual la medicacin se vuelve indispensable ya que existe un compromiso vital ya sea con la madre o con el feto.

CLASIFICACIN

Los agentes teratognicos se pueden clasificar en diferentes categoras:

Qumicos Fsicos Biolgicos Nutricionales Agentes qumicos: muchas drogas de uso teraputico son capaces de

producir. teratogenicidad, por lo que el mdico debe ser extremadamente cuidadoso a la hora deprescribir una medicacin a una mujer embarazada. Los frmacos teratognicosincluyen una larga lista de agentes que exceden el objetivo de este tema y que se vern con ms detalle en la materia Farmacologa. Las drogas de uso adictivo son teratognicas, casi en su totalidad y suelen causar graves defectos en el sistema nervioso. El alcohol es otro agente teratognico a tener en cuenta, con efectos en el desarrollodel sistema nervioso y en el desarrollo del embrin en general, ya

que muy comnmente origina Retardo del Crecimiento Intrauterino (RCIU), lo que tambin se conoce como bajo peso al nacer. La nicotina (tabaco) es tambin causante de teratogenicidad, sobre todo afectando elsistema nervioso y como causal importante de RCIU. Agentes fsicos: las radiaciones ionizantes (nucleares) y los rayos X constituyenagentes teratognicos de alta efectividad y con los que se debe ser muy cuidadosos,sobre todo en el acto mdico de indicar una radiografa a una paciente embarazada. Pueden producir roturas cromosmicas, microcefalia, fisuras del paladar, trastornos esquelticos.
Agentes biolgicos: existen numerosos agentes biolgicos, tales como virus,

bacterias y parsitos, capaces de causar teratogenicidad:

Citomegalovirus:

ocasiona

microcefalia,

retardo

mental

hepatoesplenomegalia.
Rubola: existe una trada caracterstica que acompaa a la rubola

congnita: ceguera congnita (por cataratas o por glaucoma), sordera congnita (generalmente por destrucci n del rgano de Corti) y cardiopatas congnitas (siendo las CIA las ms frecuentes); pero aparte de esta trada, el beb con rubola cong nita puede padecer retardo mental, RCIU, microcefalia.
Virus de la inmunodeficiencia humana (HIV): si bien causa enfermedad fetal

(como se dijo ms arriba), en algunas ocasiones produce microcefalia, labio leporino y alteraciones craneales y/o faciales.
Toxoplasma gondii: este parsito es capaz de producir microcefalia,

hidrocefalia y microftalma.
Sfilis: las malformaciones asociadas a la sfilis congnita incluyen defectos

seos (tibia en sable, nariz en silla de montar), alteraciones dentarias y defec tos en el sistema nervioso.

Agentes nutricionales: son por igual teratognicos tanto el dficit de

elementos en la alimentacin, como ciertos excesos. Existe cierta relacin entre el dficit de cido flico (vitamina B9) y la aparicin de disrafias. El dficit de yodo puede ocasionar alteraciones en el funcionamiento de la tiroides fetal que originan cretinismo. El exceso de glucosa que se observa en madres diabticas puede originar fetos macrosmicos, defectos cardacos y en sistema nervioso.

EMBRIOGENESIS Y TERATOGENICIDAD

La administracin de frmacos durante el embara zo presenta unas caractersticas particulares debido a los cambios fisiolgicos que acompaan a la gestacin y que pueden obligar al reajuste en la dosificacin de los medicamentos. Los frmacos pueden afectar al em brin o al feto y provocar malformaciones congnitas (defectos irreversibles presentes al nacer) u otros efectos adversos que pueden no manifestarse hasta un pe rodo posterior del desarrollo posnatal. I ncluso medicamentos bien tolerados por los adultos pueden causar importantes malformaciones congnitas, como ocurri con el desastre de la talidomida en los aos sesenta. El perodo durante el cual un frmaco entraa mayor riesgo de producir alteraciones congnitas es durante las primeras 8 semanas de gestacin (perodo de organognesis), pero la posibilidad de producir efec tos adversos persiste a lo largo de toda la gestacin. Otras veces, los efectos cancerosos de un medicamento sobre el feto pueden no manifestarse hasta varios aos despus del nacimiento (p. ej., la induccin can cergena del dietilestilbestrol). Es difcil predecir los efectos adversos de los medicamentos durante la gestacin, porque en muchos casos no existe una correlacin entre los efectos obser vados en animales de experimentacin y los que apa recen en el ser humano, y en otros en cada embarazo acontecen circunstancias y factores diferentes que pueden incidir directamente en la produccin de los efectos adversos (le los medicamentos. Para que se produzca una malformacin congnita, el frmaco no slo debe administrarse en una dosis suficiente, sino que debe actuar tambin sobre un embrin genticamente susceptible y en un momento muy preciso de su desarrollo.

CONDICIONES PARA EL DESARROLLO DE MALFORMACIONES CONGNITAS ETAPAS DEL DESARROLLO

La etapa de reimplantacin (primera semana pos-fertilizacin) es el perodo de mxima embriotoxicidad. Los frmacos pueden producir la muerte del em brin, pero no dan lugar a malformaciones o, al menos, no se dispone de pruebas de que puedan producirlas. En la etapa de embriognesis (desde la implantacin hasta el trmino de la 8va semana de implantacin) es cuando la vulnerabilidad del embrin es ms elevada y cuando se pueden producir malformaciones especfi cas importantes. Entre los diversos frmacos que pueden causar alteraciones, algunos presentan una accin preferente sobre rganos especficos. La etapa fetal comienza al trmino de la 8va semana, cuando falta por completar muy poca diferenciacin orgnica. Los acon tecimientos ms importantes en esta fase del desarrollo son el cierre completo del paladar, la reduccin de la hernia umbilical al final de la 9a semana, la diferenciacin de los genitales externos y la histo gnesis del SNC. Este ltimo proceso dura todo el perodo de desa rrollo intrauterino y no se completa hasta unos meses despus del nacimiento. En consecuencia, durante el perodo fetal los agentes dismorfognicos no determinan de los genitales externos y la histognesis del SNC. la produccin de malformaciones morfolgicas muy importantes pero pueden afectar la diferenciacin

SUSCEPTIBILIDAD GENTICA

La respuesta del embrin a los agentes exgenos depende de su constitucin gentica. Estas diferencias hacen muy difcil la extrapolacin de datos del animal al hombre y obligan a realizar los estudios de teratoge necidad al menos en dos especies animales. Incluso, dentro de una misma especie pueden existir muchas diferencias de susceptibilidad. Un ejemplo de ello es el hecho de que entre todas las mujeres que tomaron talidomida durante el perodo crtico del embarazo, me nos del 20 % tuvieron nios deformes.

ESTADO FISIOPATOLGICO DE LA MADRE

Entre los factores fisiolgicos son importantes la edad (demasiado jvenes o de edad avanzada), el estado de nutricin y la situacin socioeconmica de la gestante. Los riesgos de malformaciones y de mortalidad perinatal son superiores en las madres muy jvenes y, sobre todo, en las de edad ms avanzada. Tambien hay factores patolgicos sobre todo algunas en fermedades crnicas y metablicas (como diabetes, hipertensin, toxemia o lupus eritematoso sistmico), que pueden potenciar la accin txica de los frmacos y aumentar la frecuencia de las alteraciones fetales.
ANTICOAGULANTES Y TERATOGENECIDAD

La heparina, a causa de su gran tamao molecular y su carga elctrica negativa no atraviesa la placenta en cantidades signicativas; parto Por el contrario, la administracin de anticoagulantes (warfarina ,dicumarol )y sus anlogos) durante el ultima parte del embarazo produce hemorragias fetales y placentarias . la utilizacin de warfarina y posiblemente de los dems anticoagulantes orales durante las primeras 8 semanas de gestacin pueden ocasionar malformaciones congnitas ,sobre todo hipoplasia nasal ,lesiones oseas,malformaciones oculares retraso del crecimiento intrauterino. Retraso del desarroll. Por consiguiente debe evitarse la utilizacin de anticoagulantes orales en el pri mer trimestre a causa de sus posibles efectos teratogenicos de las tres tres ultimas semanas de la gestacin, objeto de prevenir la aparicin de hemorragia perinatal. En general el tratamiento anticoagulante de la embarazada debe utilizarse con heparina excepto en los pacientes con prtesis valvular, en las que la mayor eficacia de la heparina subcutnea quiz justifique su uso hasta las ultimas 3 semanas de embarazo ,seguido de la heparina por va intravenosa hasta el parto . Se comentan los aspectos clnicos del tratamiento a nticoagulante en la paciente embarazada. por ello no se observan alteraciones de la coagulacin del feto cuando se administra ala madre antes del

El embarazo humano normal se asocia con alteraciones importantes en todos los componentes de la triada de Virchow, de tal forma que el efecto procoagulante se vuelve dominante: (1). El embarazo es un estado de hip ercoagulabilidad en el que se puede incrementar hasta en cinco veces el rie sgo de eventos tromboemblicos. (2). Los cambios en el sistema de coagulacin comienzan en el momento de la concepcin y slo terminan 8 semanas postparto (3).En mujeres con trombofilia, el riesgo durante el embarazo se incrementa hasta el doble de un embarazo normal (4). Tambin poseen riesgo aumentado de desprendimiento placentario, preeclampsia, restriccin del crecimiento intrauterino, muerte fetal in tero y probablemente aborto . (5).La terapia anticoagulante se indica durante el embarazo para la prevencin y tratamiento del embolismo sistmico en pacientes portadoras de vlvulas cardiacas mecnicas y valvulopatas con fibrilacin auricular. (6.) Habitualmente tambin para la prevencin de complicaciones durante el embarazo en mujeres con anticuerpos antifosfolpidos y otras trombofilias que han presentadocomplicaciones con anterioridad . (7). El objetivo de esta comunicacin es presentar los aspectos bsicos del tratamiento anticoagulante durante el embarazo.
INDICACIONES DE DISTINTOS NIVELES DE ANTICOAGULACIN EN PACIENTES EMBARAZADAS

Anticoagulacin a full dosis (ajustada) Trombosis actual

 Necesidad de coagulacin permanente Sndrome antifosfolpido con historia de trombosis Anticoagulacin a full dosis o a dosis intermedia y moderada Deficiencia de antitrombina Mutacin homocigota para el factor V de Leiden Mutacin homocigota para el gen de protrombina G20210A Heterocigocidad compuesta para ambos genes Tromboprofilaxis con bajas dosis Antecedente de trombosis sin evento desencadenante Sndrome antifosfolpido con mala historia obsttrica como nico criterio clnico Trombofilia y mala historia obsttrica. Observacin estricta Antecedente de trombosis en el contexto de factores de riesgo transitorios Trombofilia sin antecedentes de trombosis.
Enfermedad tromboembolica venosa durante el embarazo Por qu se produce?

Las mujeres son ms susceptibles a que se produzca durante el embarazo, el parto y el postparto. Esto est favorecido porque la sangre de la embarazada, como concecuencia de las hormonas placentarias, tiene ms facilidad para formar cogulos por algunos ca mbios que se producen en el proceso de la coagulacin. A esto se suma el tero aumentado de tamao, que por esta razn disminuye la circulacin en las venas, principalmente en los miembros inferiores. Existe mayor predisposicin a su aparicin en las mujer es con vrices o cuando se debe hacer reposo por perodos prolongados. Tambin es ms propensa a aparecer si hay obesidad y cuando la madre tiene ms de 30 aos

ha

tenido

ms

de

tres

partos.

Puede aparecer en las venas superficiales (debajo de la piel) o en las venas profundas (no visibles). La incidencia de su aparicin es del 2% en los casos de las tromboflebitis superficiales y, por suerte, muy raras veces en las venas profundas. Estas ltimas pueden complicarse por la liberacin del cogulo que puede llegar a ubicarse en los pulmo nes, con riesgos importantes para la salud de la madre.
Cul es su tratamiento?

En la tromboflebitis superficial, se debe colocar el miembro en una posicin elevada, y comprimir la zona con medias especiales o vendas elsticas adems de medicarse con aspirina. En las trombosis profundas se usan medicamentos anticoagulantes del tipo de la heparina, inicialmente en forma intravenosa y luego subcutnea. Muy pocas veces el cogulo circula por la sangre y se localiza en el pulmn, generando una embolia pulm onar. En estos casos el tratamiento es ms complejo, muchas veces quirrgico y requiere de interaccin en centros especializados.

Heparina

La heparina (del griego

, hepar, "hgado") es un anticoagulante usado en

varios campos de la medicina. Es una cadena de polisacridos con peso molecular entre 4 y 40 kDa. Biolgicamente acta como cofactor de la antitrombina III, que es el inhibidor natural de la trombina. Es un glucosaminoglucano formado por la unin de cido-D-glucornico o cido Lidurnico ms N-acetil-D-glucosamina, con una repeticin de 12 a 50 veces del disacrido, y se encuentra naturalmente en pulmones, hgado, piel y clulas cebadas (mastocitos). Su obtencin industrial es a partir de pulmn bovino y de mucosa intestinal de cerdo. Inhibe la accin de varios factores de la coagulacin (IXa, Xa, XIa, XIIa), adems de tener cierta accin sobre las plaquetas y el sistema fibrinoltico

Mecanismo de accin

La heparina es una sustancia natural de la sangre que interfiere con el proceso de la coagulacin sangunea. Acta sobre una sustancia llamada trombina, que juega un importante papel en la formacin del cogulo en la sangre. La heparina clasica ejerce su efecto anticoagulante acelerando la formacin de complejos moleculares entre la antitrombina III y los factores II(trombina), IX, X, XI, XII, los que quedan inactivados. Sin embargo, los fac tores ms importantes que quedan inactivados son el factor II y el factor
Embarazo

Anticoagulante de eleccin en el embarazo, pero tiene riesgo, especialmente en ltimo trimestre y posparto (hemorragias).
Contraindicaciones

Hipersensibilidad. Hemorragia activa o incremento del riesgo hemorrgico. Trombocitopenia inducida por heparina o antecedentes. Endocarditis bacteriana aguda. Intervenciones quirrgicas recientes en SNC, ojos u odos. Lesiones orgnicas susceptibles de san grar (p. ej., lcera pptica activa, aneurismas, ACV o neoplasias cerebrales). Anestesia regional, cuando la heparina se usa como tto. (No como profilaxis).
Reacciones adversas

Hemorragias en cualquier rgano. Elevacin de AST, ALT y gamma -GT. Hipersensibilidad. Osteoporosis y alopecia en tto. Prolongado.

ANTICONVULSIVANTES Y TERATOGENICIDAD

anticonvulsivantes de mayor uso: Valproato, Carbamazepina y Fenitona . Fue precisamente durante finales de la dcada de los setentas y a inicios de los ochentas que se comenz a detectar que las drogas anticonvulsivantes de mayor uso aumentaban malformaciones tipo microcefalia, retardo de crecimiento y otras anomalas de ca ra y dedos en infantes expuestos a estos medicamentos durante el embarazo. Diversas publicaciones sin embargo han sealado que aadido al potencial efecto teratognico de las drogas, las condiciones mdico-maternas por s mismas, aumentaban el riesgo fetal de alteraciones; identificando mujeres con hipertensin o cncer con tener nios con retardos en el crecimiento, y a mujeres diabticas y epilpticas con nios con malformaciones. En la mayora de las mujeres con tratamiento por epilepsia, los eventos con vulsivos permanecen bien controlados durante el embarazo y la mayora de los casos culminan con bebs saludables1. Durante el embarazo, los cambios en procesos metablicos y excretores propios del embarazo pueden afectar las condiciones plasmticas de los anticonvulsivantes3, situacin ante la que debemos estar alerta y que nos obliga a un control prenatal ms estricto en las mujeres embarazadas. Diversos estudios han demostrado que existe un pequeo aumento en la incidencia de malformaciones fetales en las mujeres epilpticas: 3% encomparacin con un 2% en la poblacin en general. Este riesgo aumenta con el nmero de drogas anticonvulsivantes que la mujer est tomando: 3% con una sola droga, 5% con dos, 10% con tres y hasta un 20% con 4 drogas4. Con el uso de anticonvulsivantes en embarazo se ha llegado inclusive a identifi car sndromes que incluyen dismorfi smos faciales, labio y paladar hendido, defectos cardiacos, hipoplasia digital, displasias ungeales y diversos defectos en sistema nervioso central. Aunque inicialmente fue adscrito a la fenitona (Sndrome de hydantona fetal), hoy se sabe que muchas de estas malformaciones pueden ocurrir con varios anticonvulsivantes, incluyendo la carbamazepina y el cido valproico, y se agrupan bajo el trmino de embriopata anticonculsivante4. El uso de cido valprico y la carbamazepina estn asociados con una mayor incidencia de defectos del tubo neural que la poblacin en general aproximadamente 1 a 2% y 0,5 a 1% respectivamente3,

de aqu la suma importancia de extremar en la poblacin epilptica en edad reproductiva las medidas profi lcticas con cido flico desde antes de la concepcin; y pese a que no se cuentan con estudios formales en este mbito, investigadores consideran razo- nable utilizar el cido flic o en las embarazadas con tratamiento anticonvulsivante a dosis ms altas de las usuales, igualando las.
DROGA EFECTO TERATOGNICO

Efectos

teratognicos

malformaciones

asociadas

al

uso

de

antoconvulsivantes
Fenitona Retardo del crecimiento, defectos de SNC, defectos del septo

ventricular, hipospadia
Fenobarbital Labio hendido unilateral Carbamazepina Defectos del tubo neural, defectos del septo interventricular,

anormalidades vertebrales
Acido Valproico Defectos del tubo neural Fenitona + Fenobarbital Ano imperforado, polidactilia Fenitona + Carbamazepina Defectos del septo ventricular Carbamazepina + Acido Valproico Espina bfida

FENITONA MECANISMO DE ACCIN

Anticonvulsivante derivado de la hidantona . Inhibe la propagacin de la actividad elctrica desde el foco epileptgeno al resto del cerebro. Los mecanismos celulares de fenitona responsables de sus acciones anticonvulsivantes incluyen una modulacin de los canales de sodio voltaje -

dependientes de las neuronas, una inhibicin del flujo de calcio a travs de las membranas neuronales, una modulacin de los canales del calcio voltaje dependientes de las neuronas y un aumento de la actividad ATPasa sodio potasio neuronal y de las clulas gliales. La mo dulacin de los canales de sodio puede constituir un mecanismo anticonvulsivante primario, ya que esta propiedad es compartida por otros anticonvulsivos, adems de la fenitona.
INDICACIONES

- EPILEPSIA: Crisis de Gran Mal. Epilepsia del lbulo temporal. - Otros estados que cursen con CONVULSIONES
CONTRAINDICACIONES

- Alergia a fenitona o ALERGIA A HIDANTOINAS. - PORFIRIA: su metabolizacin heptica puede potenciar la sntesis de determinados enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a un aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbacin de la enfermedad. - BLOQUEO CARDIACO DE SEGUNDO GRADO y BLOQUEO CARDIACO DE TERCER GRADO, BRADICARDIA SINUSAL. - Embarazo. - Lactancia
EMBARAZO

Categora D de la FDA. La fenitona atraviesa la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Adems de informes que han registrado un aumento en la incidencia de teratogenia (labio leporino, paladar hendido, malformaciones cardacas) con fenitona y otros antiepilpticos, se han registrado ms casos recientes de sndrome fenitonico fetal (anomalas craneofaciales, hipoplasia de las falanges y uas, deficiencia del crecimiento prenatal, microcefalia y deficiencia mental), no obstante la

relacin causa-efecto no ha sido completamente establecida. Tambin ha habido casos aislados de enfermedades malignas, incluyendo neuroblastoma, en nios de madres tratadas con fenitona. Estudios retrospectivos han registrado un aumento exponencial de los efectos teratgenos con la administracin conjunta de antiepilpticos. Hay estudios que sugieren la asociacin entre la ingestin materna de antiepilpticos, particularmente barbitricos e hidantoinas, y un defecto de coagulacin neonatal (sangrado neonatal); se ha sugerido administracin profilctica a la madre de vitamina K el mes anterior y durante el parto, y al recin nacido inmediatamente despus del nacimiento. Parece ser que existe un mayor riesgo de malformaciones fetales en hijos de madres epilpticas, relacionado con una predisposicin gentica. Los hijos de madres epilpticas tratadas con anticonvulsivantes, tienen cerca del doble de probabilidades (4%) de adquirir una mal formacin congnita, no obstante, en casos graves, se recomienda no discontinuar la administracin de frmacos antiepilpticos, ya que los riesgos asociados al tratamiento suelen ser menores que los derivados de precipitarse el status epilpticas (hipoxia y trauma asociado, pudiendo llegar a muerte fetal); se deber considerar la interrupcin del tratamiento slo en aquellos casos en que la naturaleza, frecuencia y severidad de las convulsiones no conlleve un riesgo serio. Durante el embarazo, puede alterarse la absorcin o metabolismo de fenitona, por lo que puede aumentar la frecuencia de las convulsiones; se aconseja monitorizar los niveles plasmticos y ajustar la posologa en consecuencia, pudiendo ser necesario retornar a los niveles originales despu s del embarazo; tambin se recomienda suplemento de cido flico durante el embarazo. Los mtodos anticonceptivos no hormonales son los recomendados en mujeres en edad frtil en tratamiento con antiepilpticos que quieran evitar un embarazo.

ESTRGENOS Y ANTITIROIDEOS Y TERATOGENICIDAD ANTITIROIDEOS

La ingestin de yoduros (presentes en algunos

jarabes para la tos) por la

madre puede producir un bocio eutiroideo fetal, a veces suficientemente amplio para provocar obstruccin de la va respi ratoria. La administracin de yodo radiactivo a la madre causa en ocasiones un hipotiroidismo grave en el feto, y la ingestin de frmacos como el propiltiuracilo los derivados imidazolicos imidazlicos (carbimazol o metiniazol) se ha aso ciado en algunos casos con un defecto del cuero cabe lludo conocido como aplasia del cutis. En el tratamiento del hipertiroidismo en la mujer embarazada est

contraindicado el yodo radiactivo, y la dosis de los frmacos antitiroideos debe reducirse a la mnima posible, sobre todo al final del embarazo. Se considera que el frmaco de eleccin es el propiltiou racilo, debido a que se encuentra en la leche materna slo en pequeas cantidades y debido a la posible aso ciacin del metimazol con aplasia cutnea. ESTROGENOS Numerosos estudios han referido la masculiniza cin de los genitales externos en las nias expuestas a progestgenos o a otros compuestos que poseen actividad androgenica durante la vida prenatal. Se ha se alado que el tipo de , anomala parece depender de la etapa del embarazo en la que la madre es tratad con , estos compuestos. Se ha observado que el dietilestilbestrol, un estr geno sinttico, ejerce un efecto similar, posiblemente, por estimulacin de la produccin de andr ogenos en la glndula suprarrenal del feto. Este compuesto pue de desencadenar la aparicin de adenocarcinoma vaginal de clulas claras en mujeres jvenes (14 a 22 aos) que estuvieron expuestas al frmaco durante su vida prenatal. Aunque no se ha registrado un incremento de la incidencia de cncer entre los varones durante este perodo, se han observado alteraciones anatmicas y funcionales del a parato genitourinario en la poblacin masculina correspondiente.

Se ha sugerido, aunque no se ha demostrado, una asociacin entre la exposicin a hormonas femeninas durante el primer trimestre del embarazo y diversas malformaciones congnitas, en especial cardiovasculares y esquelticas. Se necesitan nuevos estudios que demuestren esta asociacin, debido a la frecuente exposicin a contraceptivos hormonales, a pruebas de embarazo hormonales y a la administracin de progestgenos durante la
g

estacin. Aunque los ries gos pueden ser pequeos, el empleo de hormonas

femeninas en las primeras fases del embarazo debe evitarse siempre que sea posible.
LA TETRACICLINA Y EL EMBARAZO

Esta hoja habla sobre los riesgos que la exposicin a la tetraciclina pueda tener durante el embarazo. En cada embarazo, las mujeres tienen del 3 al 5 por ciento de probabilidad de tener un beb con defectos congnitos. Esta informacin no deber usarse como un sustituto del cuidado mdico o los consejos de su proveedor de la salud.
Qu es la tetraciclina?

La tetraciclina es un antibitico que se usa para tratar condiciones como el acn e infecciones respiratorias. Pertenece a un grupo de antibiticos que incluyen la minociclina, oxitetraciclina, doxiciclina y otros antibi ticos. En general lo aqu analizado en esta hoja informativa es sobre la tetraciclina y estos antibiticos relacionados. La tetraciclina por lo general se toma oralmente (por la boca). Primer mes de embarazo. Hay algn riesgo de malformaciones?

Los investigadores han estudiado el resultado de los embarazos cuando las mujeres tomaron tetraciclina durante el primer trimestre (las primeras 12 semanas), el periodo cuando todos los rganos se estn formando. Estos estudios no mostraron ningn incremento e n el riesgo de malformaciones mayores en los nios expuestos a la tetraciclina en el primer trimestre de embarazo.

Puede haber un aumento mnimo de riesgo a malformaciones menores como hernia inguinal, mas el nmero de reportes es muy pequeo para estar se guros de que existe un riesgo. Una vez que sepa que est embarazada, es una buena idea hablar con su proveedor de salud sobre el uso continuo de la tetraciclina por el resto de su embarazo Existe el riesgo de otro problema si tomo tetraciclina en cualquie r etapa del embarazo? S. Toma tetraciclina despus del cuarto mes de embarazo, se corre el riesgo de decoloracin (color gris) de los dientes del beb. La decoloracin de los dientes del beb se debe a calcificacin (endurecimiento) de los dientes, lo c ual ocurre ms o menos a los cuatro meses. Este problema parece ser que slo es cosmtico y parece que no afecta el desarrollo del esmalte o la posibilidad de caries. No sabemos qu porcentaje de bebs expuestos tienen decoloracin de los dientes. Por esta razn, el uso de la tetraciclina deber ser evitado despus del cuarto mes de embarazo a menos que exista una condicin especial en la que el mdico necesite prescribir este tipo de antibitico 14 semanas de embarazo y esta tomando tetraciclina. Si deja de tomarla ahora, por cunto tiempo se queda la tetraciclina en el organismo? Toma menos de 5 das para que la tetraciclina se elimine del organismo de la mayora de las personas. Si deja de tomar el medicamento ahora, su beb no estar expuesto a la tetraciclina despus de una semana. Como con cualquier medicamento, deber hablar con su proveedor de la salud antes de dejar de tomar la tetraciclina.

ORIGEN Medicamento Clortetraciclina Origen A partir del Streptomyces

aureofaciens. Oxitetraciclina A partir del Streptomyces

rimosus. Tetraciclina Semisinttico clortetraciclina Democlociclina Mutacin de una cepa de S. aureofaciens Metaciclina Doxiciclina Minociclina Limeciclina Las tetraciclinas son un gran grupo de frmacos con estructura qumica bsica, actividad antimicrobiana y propiedades farmacolgicas comunes. Los microorganismos resistentes a este grupo muestran resistencia cruzada amplia a todas las tetraciclinas. A pesar de que pueden establecerse diferencias especficas (origen, estructura qumica) sus caractersticas generales, como mecanismo de accin, espectro, y otras, permite describirlas como un solo grupo. Derivados semisintticos a partir de

ESTRUCTURA QUMICA La nomenclatura genrica de estos compuestos se deriva de las sustituciones de 4 anillos en el ncleo hidronaftaceno (son derivados anlogos de la naftaceno-carboxaneda policclica) (fig.).

FIG. Frmula estructural de las tetraciclinas.

MECANISMO DE ACCION

Las tetraciclinas inhiben la sntesis de protenas y son bacteriostticas para muchas bacterias grampositivas y gramnegativas. Actan a nivel del ribosoma bacteriano, pero para que las mismas tengan acceso a ste es necesario su difusin pasiva por la membrana celular exterior a travs de los poros hidrfilos, en el caso de la doxiciclina y la minociclina, que son ms lipoflicas, pasan directamente por la doble capa de lpidos, pero en todos los casos se requiere de un segundo proceso dependiente de energa que transporta activamente todas las tetraciclinas a travs de la membrana citoplasmtica interna. Una vez en el interior de la clula bacteriana inhiben la sntesis de protenas y se ligan a la subunidad 30S de los ribosomas, impiden el acceso de l aminoacil RNAt al sitio aceptor del complejo RNAmribosoma, y esto tiene como consecuencia la no adicin de aminocidos a la cadena peptdica en crecimiento. RESISTENCIA La resistencia a la tetraciclina es mediada por plsmidos y es un rasgo inducible y transferible, o lo que es lo mismo, las bacterias se hacen resistentes slo despus de expuestas a la droga y son capaces de trasmitir esta resistencia a otras bacterias mediante la transferencia plasmdica. Uno de los ms grandes problemas asociados con estos antibiticos ha sido el surgimiento de resistencia por mutacin y seleccin durante la terapia. Los neumococos han ido incrementando la resistencia a las tetraciclinas, aunque

sta est actualmente entre el 5 y el 10 % y hasta el 20 % de resistencia en los Streptococos betahemolticos. 3 FARMACOLOGA Generalmente todas las tetraciclinas se absorben en el tracto gastrointestinal, fundamentalmente a nivel del estmago e intestino delgado superior, la absorcin es menos completa a nivel del tracto intest inal inferior. La absorcin aumenta en ayunas y se deteriora si se administra con leche u otros productos lcteos, geles de hidrxido del aluminio y magnesio, quelantes con cationes divalentes de calcio e hierro, preparados de huevos y bicarbonato de sodio , posiblemente en relacin con el pH gstrico. La clortetraciclina se absorbe menos (30 %); la absorcin de tetraciclina, oxitetraciclina y democlociclina es intermedia (60 -80 %), y es ms elevada la de doxiciclina y minociclina (95 % o ms). Una dosis oral de 250 mg de clorhidrato de tetraciclina proporciona valores sricos de 3 mg/mL y sin embargo dosis de 100 mg de doxiciclina alcanzan concentraciones en sangre de 2 mg/mL. Se distribuyen ampliamente en los tejidos, se metabolizan en el hgado y se concentran en la bilis. Se excretan principalmente a travs de esta ltima y por la orina. Excepto la doxiciclina, todas se acumulan en la insuficiencia renal y son antianablicas a dosis altas. La doxiciclina no requiere ajustarse en la insuficiencia renal; las otras tetraciclinas deben evitarse o administrarse a dosis menores. En el lquido cefalorraqudeo (LCR) sus concentraciones son bajas e inadecuadas por lo que las hacen intiles para el tratamiento en general de todas las sepsis del sistema nervioso central. TOXICIDAD Y EFECTOS SECUNDARIOS

Debemos sealar que no existe base cientfica alguna que sustente que la administracin concomitante de vitaminas incremente la tolerancia a las tetraciclinas. Alergia: raramente hay reacciones de hipersensibilidad exantemas. con fiebres o

Gastrointestinales: son frecuentes y pueden estar dadas por diarreas, nuseas y anorexia. stas pueden disminuir al reducir la dosis, pero en ocasiones es necesario suspender el frmaco. Luego de unos das de tratamiento oral la flora intestinal se altera con formas resistentes, esto puede traer aparejado trastornos funcionales, prurito anal e incluso enterocolitis con shock y muerte. Toxicidad sobre tejidos calcificados. No se recomienda el uso de las tetraciclinas durante el embarazo, ya que durante los primeros segundo y tercer trimestre es cuando puede ocurrir el mayor dao a dientes y huesos del feto. Toxicidad heptica: infiltracin lipdica difusa del hgado; es m s comn en las embarazadas, en presencia de dao heptico previo, est en relacin directa con dosis mayores de 3 g EV. Toxicidad renal: casi siempre ocurre en relacin con una disfuncin renal previa o con medicamentos pasados de su fecha de vencimiento. Las ms comunes son: hiperazoemia, acidosis tubular renal, agravamiento de una insuficiencia renal establecida (disminuye la funcin renal, se reduce la excrecin de la droga y alcanza niveles txicos), hiperfosfatemia, etc. Las tetraciclinas pueden aumentar el nitrgeno ureico sanguneo cuando se administran diurticos. OTROS EFECTOS ADVERSOS La candidiasis vaginal es una complicacin comn del tratamiento de las tetraciclinas. Estos antibiticos, especficamente la democlociclina, pueden causar fotosensibilizacin, en especial en personas de tez clara. La administracin endovenosa de estos productos pueden originar tromboflebitis y su administracin por va intramuscular, inflamaciones vestibulares (vrtigos, mareos, nuseas, vmitos). La democlociclina inhibe la hormona anti diurtica

OTROS FARMACOS QUE CAUSAN TERATOGENECIDAD

Tabla I
Frmacos cuya teratognia se ha comprobado en humanos
FRMACO ANTIBIOTICOS Tetraciclinas Tincin dental, hipoplasia enamel. Posible retraso crecimiento seo. Alrededor de 50% de los expuestos a tetraciclina; 12,5% de expuestos a oxitetraciclina. MALFORMACIONES DETECTADAS RIESGO

ANTICOAGULANTES Cumarinas Sndrome fetal de la warfarina: hipoplasia nasal, condrodisplasia punctata, braquidactilia, defectos craneales, orejas anomalas, ojos malformados, malf. en sistema nervioso central, microcefalia, hidrocefalia, deformidades esquelticas, retraso mental, atrofia ptica, espasticidad; malformacin de Dandy Walker. El 16% tiene malformaciones, un 3% hemorragias. Se producen hasta un 8% de abortos.

ANTIEPILEPTICOS Carbamacepina Fenitoina Aumento del riesgo de sufrir defectos del tubo neural. Sndrome fetal de la fenitoina: aplanammiento puente nasal, pliegues epicantales internos, ptosis, estrabismo, hipertelorismo, orejas anormales o de baja implantacin, hipoplasia de falanges distales y uas, anomalas esquelticas, microcefalia y retraso mental, deficiencias del crecimiento, neuroblastoma, defectos cardacos, paladar hendido y labio leporino. Sndrome fetal de la trimetadiona: retraso crecimiento intrauterino, anomalas cardacas, microcefalia, labio y paladar hendidos, anomalas en orejas, facies dismorfica, retraso mental, fstula traqueo-esofgica, muerte postnatal. Espina bfida con mielomeningocele, defectos en sistema nervioso central, microcefalia, defectos cardiacos. Se estima un riesgo del 1%. El 5-10% puede sufrir el sndrome tpico. Un 30% parcialmente. Hasta un 7% de descendientes con coeficiente intelectual bajo.

Trimetadiona (Troxidona)

Basndose en casos notificado: 83% y 32% de muerte infantil o neonatal.

Acido valproico

Un 1% de riesgo de defectos del tubo neural.

ANTINEOPLASICOS Alquilantes Busulfan Clorambucil Retraso del crecimiento, paladar hendido, microftalmia, hipoplasia ovrica, opacidad Entre el 10-50% de los casos pueden

Ciclofosfamida Clormetina

corneal, agenesia renal, malformaciones de los dedos, defectos cardacos, otras anomalas mltiples.

presentar malformaciones, aunque este riesgo, extrado de series de casos puede estar exagerado.

Antimetabolitos Aminopterina Azauridina Citarabina Fluorouracilo Mercaptopurina Metotrexato Hidrocefalia, meningoencefalocele, anencefalia, malf. craneales, hipoplasia cerebral, retraso del crecimiento, malformaciones oculares y del odo, malformaciones nasales, paladar hendido, malf. en miembros y dedos. Sndrome fetal de la aminopterina: disostosis craneal, hidrocefalia, hipertelorismo, anomalas de odo externo, micrognatia, paladar hendido. HORMONAS Dietilestilbestrol Descendencia femenina: Adenocarcinoma de clulas claras vaginal o cervical en mujeres jvenes expuestas "in utero" (antes de la semana 18); oligomenorrea, reduccin de las tasas de embarazo, incremento de las tasas de embarazos pretermino, incremento de la mortalidad perinatal y de aborto espontneo. Descendencia masculina: Quistes epididimarios, criptorquidia, hipogonadismo, disminucin de la espermatognesis, estenosis de meato, hipospadias. NEUROLEPTICOS Litio Mayor riesgo de anomala de Ebstein; no se ha detectado un mayor riesgo de otro tipo de malformaciones. Cambios morfolgicos congnitos en epitelio vaginal en el 39% de las expuestas. En exposicin antes de la 18 semana: riesgo de carcinoma 1.4 por 1000 de expuestas. Entre el 7-75% de los casos expuestos, aunque este riesgo, extrado de series de casos puede estar exagerado.

PENICILAMINA Hiperclastosis cutnea (cutis laxa) RETINOIDES SISTEMICOS Isotretinoina Etetrinato Aborto espontneo, deformidades craneales, de orejas, cara, corazn, extremidades e hgado; hidrocefalia, microcefalia, defectos cognitivos (incluso sin malformaciones aparentes). Isotretinoina: 38%. El 80% son malformaciones del sistema nervioso central. Pocos casos. Riesgo desconocido.

TALIDOMIDA Focomelia, amelia, hipoplasia de miembros, defectos cardacos congnitos, malformaciones renales, criptorquidia, parlisis VI par, sordera, Alrededor del 20% cuando la exposicin ocurre entre 4-8

microtia, anotia.

semana.

Tabla II
Frmacos y situaciones clnicas cuya teratogenia no es definitiva
FRMACO ANALGESICOS Opiaceos Aspirina Antiinflamatorios no esteroideos Depresin respiratoria en neonatos. Posible sangrado periparto y hemorragias en SNC. Constriccin del ducto arterioso oligohidramnios, hipertensin pulmonar primaria, ducto arterioso patente, enterocolitis necrotizante. Son casos anecdticos. Se recomienda precaucin. No parecen ser teratognicos en primer trimestre. SINTOMATOLOGA ASOCIADA COMENTARIOS

ANTIARRITMICOS Amiodarona Efectos adversos a nivel tiroideo en neonatos. Estos efectos adversos son similares a los vistos en adultos pero mucho ms leves.

ANTIBACTERIANOS Aminoglucsidos Ototoxicidad En la actualidad parece haber una incidencia bastante menor de lo que se pensaba. No se han notificado malformaciones. Algunos estudios recientes las consideran seguras.

Cloranfenicol Sulfamidas

Colapso cardiovascular (Sndrome gris). Kernicterus. Algunos casos de hemolisis especialmente en casos con deficiencia de G6PD.

ANTIDIABETICOS ORALES Hipoglucemia secundaria a hiperinsulinismo. ANTIEPILEPTICOS Fenobarbital Fenitoina ANTIHIPERTENSIVOS Tiazidas Trombocitopenia e hiponatremia e hipotonia neonatales. Enfermedad hemorrgica del recien nacido. Puede prevenirse, en parte, dando vit. K a la madre en las ltimas semanas de embarazo. Suele revertir en 4-6 das. Algunos frmacos de este grupo son teratognicos en animales.

Inhibidores de la ECA

La exposicin durante el segundo y tercer trimestre se asocia con: retraso crecimiento intrauterino, oligohidramnios (por fallo renal fetal), hipoplasia huesos craneales, hipotensin, anuria u oliguria, ducto arterioso persistente.

Contraindicados durante el embarazo.

ANTINEOPLSICOS Ciclosporina ANTITIROIDEOS Propiltiouracilo Metimazol HIPNOTICOS Benzodiacepinas Hipotermia, hipotonia, apnea. Sndrome deprivacin neonatal. Se han asociado con labio y paladar hendido, pero los estudios epidemiolgicos no lo han confirmado. Hipotiroidismo y bocio neonatal. Suele ser un cuadro leve que se resuelve espontneamente en unos das. Dao renal.

Conclusiones

Los agentes teratgenos, descritos son capaces de formar alteraciones morfolgicas o funcionales en el perodo embrionario o fetal, son actualmente materia de vital importancia al momento de estudiar los cuidados que la madre debe tener en su perodo de gestacin. Si bien se ha avanzado a pasos agigantados con respecto al descubrimiento de agentes teratgenos, en cuanto a su efecto y el perodo en que son particularmente vulnerables, an se puede considerar este tpico como un campo totalmente abierto. Sin duda, e xiste una innumerable cantidad de agentes que pueden ser nocivos para el desarrollo normal del organismo, razn por la cual es necesario el tener siempre una actitud preventiva y de alerta ante el ingreso de nuevos frmacos, e incluso ante alteraciones en el cambio de dieta, hbito y actitudes de la madre. Es de vital importancia conocer los efectos de estos agentes teratogenos en el embarazo, para as informar a tiempo a la mujer embarazada que se mantenga en alguna terapia o tenga un habito perjudicia l para el bebe en desarrollo, y de esta manera alterarla y evitar el posible dao. As por ejemplo a pesar del mayor riesgo trombosis en embarazo, los anticoagulantes no se indican rutinariamente, ya que generalmente los riesgos superan sus ventajas. La excepcin a esto, son las mujeres que tienen indicacin de anticoagulacin de por vida y/o mujeres con historia de trombosis o de trombofilia. En estas ltimas, la literatura sugiere que los anticoagulantes, adems de disminuir el riesgo de trombosis, puede reducir el riesgo de un mal resultado obsttrico. El clnico debe estar en conocimiento de los efectos secundarios y de las posibles complicaciones de la terapia para manejar los anticoagulantes con seguridad durante la gestacin. La epilepsia constituye uno de los trastornos neurolgicos ms frecuentes y su adecuado control requiere en muchas ocasiones el uso de mltiples frmacos. Una importante cantidad de los pacientes que padecen de epilepsia, lo constituyen mujeres en edad reproductiva, quienes en ca so de un embarazo

podran exponer a el producto de la concepcin al efecto de estos frmacos. La presente revisin rene informacin de diversos estudios y artculos sobre el uso de los anticonvulsivantes en el embarazo, sus potenciales riesgos teratognicos y complicaciones obsttricas. La exposicin a drogas anticonvulsivantes se asocia con mayor riesgo de teratogenicidad independientemente del tipo de epilepsia o de su indicacin por patologas no relacionadas con la epilepsia. La exposicin a un nico frmaco anticonvulsivante, durante la gestacin, se asoci con mayor frecuencia de anormalidades congnitas en comparacin con controles y recin nacidos de madres epilpticas pero que no haban recibido ninguna medicacin.

BIBLIOGRAFIA

http://es.scribd.com/doc/40291846/FARMACOS-TERATOGENOS http://www.cfnavarra.es/bif/boletines/15/1503.htm http://www.ser.es/wiki/index.php/F%C3%A1rmaco_teratog%C3%A9nico

Genotoxicidad y potencial teratgeno

Belinda C. Gmez Meda y Guillermo M. Ziga Gonzlez
Todos los organismos vivos estn expuestos constantemente a elementos que por sus propiedades fsicas, qumicas o biolgicas, al ser ingeridos, inhalados, aplicados tpicamente o inyectados, son capaces de provocar alteraciones orgnicas, funcionales y aun la muerte. Tal exposicin puede ser inadvertida, accidental o incluso inevitable o intencional. Algunos de estos elementos son inocuos, pero varios de ellos pueden provocar reacciones biolgicas de naturaleza farmacolgica o txica. A menudo, estas reac ciones dependen de la conversin de las sustancias absorbidas en un metabolito activo, lo que puede provocar diversos problemas de salud. Teratgenos y teratognesis Existen agentes qumicos presentes en el ambiente y nuevos productos farmacuticos que se han identificado como causantes de cncer o de defectos en el nacimiento; otros, quiz la mayora de ellos, an aguardan que se demuestre su capacidad de causar dao al ser humano en la fase perinatal. Los txicos pueden producir efectos fisiolgicos o bioqumicos adversos en cualesquiera de las etapas del desarrollo, y son causa frecuente de muerte uterina, aborto, prematurez e intoxicaciones neonatales; aunque el embrin humano est bien protegido en el tero, ciertos agentes ambientales, llamados tera tgenos (del griego teratos , monstruo, y gne - sis, produccin), causan alteraciones en el desarrollo cuando la madre se ha expuesto a ellos. Un teratgeno es cualquier agente que produce anomalas congnitas o aumenta su frecuencia en la poblacin. Particularmente, los teratgenos son aquellos qumicos que al actuar cuando se forma el embrin (embriognesis) interfieren con su desarrollo normal, de lo que resultan diversas malformaciones orgnicas. En ocasiones, un mismo compuesto acta como txico o como teratgeno dependiendo de la etapa en la cual se produjo la exposicin a l. Los teratgenos, durante las dos primeras semanas de desarrollo, pueden matar al embrin o no tener efecto alguno; asimismo, durante la formacin de los rganos (u organo gnesis) alteran su desarrollo y pueden producir defectos congnitos mayores, en particular de cerebro y ojos. Entre las causas que generan este fenmeno se incluyen ciertos factores genticos y ambientales; desafortunadamente, el agente causante an no ha sido reconocido en un porcentaje elevado de casos, por lo que es posible que muchos de estos teratgenos se encuentren en nuestro medio ambiente ocasionando daos. Es indiscutible que los defectos al nacimiento debidos a la accin de teratgenos provocan sufrimiento a las familias y aumentan los problemas socioeconmicos. Adems, se ha descrito que aproximadamente 3% de todos los humanos nacidos tienen anormalidades congnitas, de las cuales un tercio amenazan su vida; con el

incremento de la edad, ms d el doble de tales defectos puede ser detectado. Como ejemplo de esto ltimo est el caso del dietilestilbestrol (estrgeno, clasificado como anticonceptivo poscoital), que administrado a la madre en las primeras semanas de la gestacin puede ocasionar aden ocarcinoma vaginal en sus hijas, el cual aparece despus de la pubertad. Placenta y membranas fetales La circulacin fetal est separada de la materna por una capa delgada de tejidos conocida como membrana o barrera placentaria. La placenta es permeable y es la interfase entre la madre y el producto de la concepcin. Proporciona soporte, nutricin, intercambio de gases y eliminacin de desechos ya que permite el paso de agua, oxgeno y sustancias nutritivas, hormonas de la madre al embrin o feto, pero tambin de algunos agentes nocivos. La placenta tambin produce hormonas imprescindibles para el mantenimiento del embarazo y puede metabolizar y almacenar agentes externos al organismo (xenobiticos). Casi todos los frmacos y sus metabolitos cruzan la pla centa por difusin simple, con excepcin de los que tienen una similitud estructural con los aminocidos; adems, algunos medicamentos causan anormalidades congnitas importantes, y todos los sedantes y analgsicos afectan al feto en cierto grado. Por esta razn, puede ocurrir toxicomana fetal en los humanos por el uso materno de drogas, como la herona, y presentar los recin nacidos sntomas de abstinencia; por tanto, los frmacos que ingiere la madre afectan al embrin o feto de manera directa o indirec ta al interferir con el metabolismo materno o placentario, y la cantidad de frmaco o metabolito que llega a la placenta guarda relacin con la concentracin sangunea de la madre y el flujo de sangre a travs de la placenta. Los frmacos como teratgenos La teratogenicidad de los frmacos vara mucho. Algunos teratgenos causan alteraciones graves en el desarrollo de ciertas partes del embrin si se administran en alguna etapa de la organognesis. Durante la gestacin, el uso de medicamentos de prescripcin y populares es sorprendentemente alto. Entre 40 y 90% de las mujeres gestantes consume cuando menos un frmaco durante el embarazo; aun as, menos de 2% de las anomalas congnitas depende de las drogas y frmacos, y slo algunos medicamentos se consideran como teratgenos en el ser humano. Si bien entre 7 y 10% de las anomalas es causado por teratgenos reconocibles, continan identificndose nuevos agentes. Las mujeres gestantes deben evitar cualquier medicamento en el primer trimestre, a menos q ue haya una firme justificacin mdica para su uso, y en este caso slo si son reconocidos como seguros para el embrin. La razn de esta precaucin es que aunque algunos estudios bien controlados de ciertas drogas no demuestran riesgo como teratgenos, pe rjudican al embrin de otras formas, como la disminucin de su peso al nacer. Adems, es de destacar que muchos de los genotxicos denominados mutagnicos tienen potencial teratgeno en el embrin. En el estudio de los compuestos que afectan a los organis mos a lo largo de su desarrollo, se consideran tres reas de estudio bsicas, las que dependen de la etapa o de la forma de afectacin: 1) la toxicologa del desarrollo, que es el estudio de los efectos adversos sobre el organismo, los cuales ocurren en cu alquier momento y que pueden sobrevenir por la exposicin a agentes qumicos o fsicos antes de la concepcin de uno u otro progenitor durante el desarrollo prenatal, o despus del nacimiento y hasta el momento de la pubertad; 2) la teratologa, que es el estudio de

los defectos inducidos durante el desarrollo, entre la concepcin y el nacimiento, y 3) la toxicologa de la reproduccin, que es el estudio de la aparicin de fenmenos adversos sobre el aparato reproductor del macho o de la hembra, los que pu eden aparecer por la exposicin a ciertos agentes qumicos o fsicos. El estudio de la teratogenicidad Cuando se considera la posible teratogenicidad de un agente, se deben tomar en cuenta tres principios importantes: PERIODOS CRTICOS DEL DESARROLLO. La etapa del desarrollo de un embrin determina su susceptibilidad a un teratgeno. El periodo ms crtico del desarrollo es cuando se encuentran al mximo la divisin y diferenciacin celulares, as como cuando los tejidos y rganos se encuentran en formaci n. DOSIS DEL FRMACO O SUSTANCIA QUMICA. Estudios en animales demost raron que hay relacin entre la dosis y la respuesta a los teratgenos; sin embargo, las dosis que se utilizan en animales para producir anomalas son frecuente mente mucho ms altas que las exposiciones en los humanos. Para que un frmaco se considere teratgeno humano se debe observar la relacin entre dosis y respuesta; es decir, cuanto mayor sea la exposicin durante la gestacin, ms grave ser el efecto sobre los genes. GENOTIPO DEL EMBRIN. Diversos experimentos indican diferencias gent icas en la respuesta a un teratgeno, por lo que la constitucin gentica individual del embrin determinar si un agente teratognico puede alterar o no su desarrollo. Jim Wilson propuso los p rincipios de la teratologa en su monografa Environment and birth defects , publicada en 1973, que constituy un punto decisivo en el rea. Durante los aos transcurridos desde la publicacin de este documento se han identificado diversos genotxicos que a fectan el desarrollo de los seres humanos, y la experimentacin en animales ha generado una mayor comprensin de los mecanismos y el origen de los defectos congnitos. Los efectos producidos por un compuesto en los animales de laboratorio, cuando se califi can de manera apropiada, son aplicables tambin a los seres humanos. Adems, la exposicin de los animales de experimentacin a los agentes txicos en dosis altas es un mtodo necesario y vlido para descubrir sus posibles peligros en nosotros. El objetivo general de las pruebas de teratogenicidad de frmacos, sustancias qumicas, aditivos de alimentos y pesticidas es identificar los agentes que pueden causar dao durante el desarrollo del embrin y advertir a los mdicos y a las mujeres embarazadas de sus posibles peligros. Las pruebas de toxicidad no estn diseadas para demostrar que una sustancia qumica es segura, sino para caracterizar los efectos txicos que una sustancia qumica puede producir. Por ello, se utilizan cuatro tipos de pruebas en anim ales para examinar el potencial de un agente para alterar el desarrollo y la reproduccin: la fecundidad general y el desempeo de la reproduccin, el potencial teratgeno, la toxicidad perinatal y postnatal y los efectos de las sustancias qumicas sobre e l aparato reproductor. Los bioensayos Los bioensayos ofrecen la ventaja de que un organismo vivo puede transformar un compuesto cualquiera a metabolitos que podran ser an ms txicos que el

compuesto original. Es conocido que existen numerosos qumic os medioambientales e industriales y que la administracin de frmacos produce dao gentico en animales experimentales con resultados consistentes; es obvio que este potencial pudiera tener efectos similares en el ser humano, ya que adems se sabe que ha y diferencias entre las especies en cuanto al efecto teratognico de un mismo compuesto, por lo que realizar estudios acerca de los efectos genotxicos o el potencial teratgeno de los compuestos en animales es una herramienta de gran utilidad. Asimismo, s abemos que una sola prueba o modelo en toxicologa gentica no es suficiente para determinar el potencial genotxico de un compuesto, por lo que se justifica el empleo del mayor nmero de ellos para contar con mayores evidencias del resultado obtenido; por ello, los experimentos en animales pueden sugerir que probablemente ocurran efectos similares en el humano. Si una droga o sustancia qumica produce efectos teratgenos en alguna especie animal, se debe considerar que la probabilidad de riesgo en el hombre es alta, pero se debe estimar la dosis del frmaco. Asimismo, las instituciones de salud indican que para proporcionar proteccin adecuada de salud pblica se requieren pruebas en animales de laboratorio y la vigilancia de la poblacin. Las investigaciones en animales de laboratorio estn guiadas por los requisitos reguladores para la comercializacin de frmacos y sustancias qumicas y por el deseo bsico de entender los mecanismos de toxicidad de los compuestos utilizados en las terapias qumicas. Las pruebas de genotoxicidad Las pruebas para detectar agentes que daan al ADN son de gran importancia, pues los compuestos genotxicos tienen la capacidad de alterar el material gentico en los organismos, incluido el hombre, y adems pueden tener efectos teratognicos, causar mutaciones en las clulas germinales, inducir enfermedades cardiacas, influir en los procesos de envejecimiento y generar mutaciones en las clulas somticas que pueden contribuir al desarrollo del cncer. Algunas de las pruebas uti lizadas para detectar el dao gentico son el cariotipo, el estudio del ndice mittico, el intercambio de cromtides hermanas, el ensayo cometa, el estudio de la induccin de apoptosis, la prueba de Ames y la prueba de microncleos. Los microncleos son fragmentos de cromosomas o cromosomas completos que quedan fuera del ncleo en la mitosis; mediante su estudio se pueden evaluar los efectos de los genotxicos y carcingenos ambientales y ocupacionales. Dado que la presencia de microncleos se traduce en el mbito celular como una prdida de ADN, esta tcnica es entonces una alternativa muy eficaz para el monitoreo de genotxicos de manera fcil, sencilla, rpida y con resultados contundentes. La prueba de eritrocitos micronucleados en la sangre perifri ca ofrece resultados claros y definitivos, con la posibilidad de trabajarla in vivo, y requiere de slo una gota de sangre, lo que la hace una prueba sencilla, rpida y econmica. El sistema reticuloendotelial es el encargado de retirar a los eritrocitos c on alteraciones, incluidos los eritrocitos micronucleados, entre otras anormalidades presentes. El bazo, como parte del sistema reticuloendotelial, filtra la sangre, elimina las partculas extraas y dest ruye o el imina los eritrocitos viejos o sus fragme ntos. Aunque todas las clulas reticuloendoteliales participan en la destruccin de los eritrocitos viejos, las del bazo estn situadas anatmicamente de tal modo que son los detectores ms sensibles de cualquier anormalidad en los eritrocitos. En el ser humano, el nmero de eritrocitos micronucleados en la sangre perifrica es prcticamente nulo, pero los podemos observar cuando la persona tiene mal funcionamiento del bazo, o cuando por indicacin del mdico este rgano tiene que

ser extirpado. De esta m anera, el humano se convierte en un monitor natural; sin embargo, cuando el requerimiento es el de probar un nuevo frmaco, por consideraciones bioticas los bioensayos que muestren de manera natural eritrocitos micronucleados en su circulacin nos dan la oportunidad de probar los efectos de dichos compuestos. Aplicacin prctica Con base en estudios previos, se han estado identificando a las especies con ms eritrocitos micronucleados espontneos a fin de proponerlas como bioindicadores para evaluar los efectos genotxicos de los frmacos, sobre todo si estos se usarn en seres humanos. Es sabido que en algunas especies de animales de pocos das de nacidos o en animales relativamente jvenes incluido el hombre hay numerosos eritrocitos micronucleados; estas mismas especies tienen un nmero de eritrocitos micronucleados muy bajo o cercano a cero en estado adulto. Esto significa que posiblemente el sistema reticuloendotelial de tales especies es inmaduro en la etapa juvenil y madura al paso del tiempo. Es pertinente sealar que tambin los nios prematuros presentan eritrocitos micronucleados, lo que es un hallazgo importante, ya que poder implementar modelos experimentales con caractersticas semejantes al humano (el de tener eritrocitos micronucleados en la etapa de inmadurez pero no en el estado adulto) permite hacer extrapolaciones con mayor certeza respecto a los efectos de los compuestos que se evalen. De las especies que se han descrito, varias presentan cierta dificultad para trabajarlas como animales experimentales. En este sentido, si hay que elegir especies para trabajar con ellas en el laboratorio, las ratas y conejos son animales comunes de experimentacin por sus condiciones de manutencin y ciclos de reproduccin cortos, bien definidos y fciles de controlar; sin embargo, en los estudios de genotoxicidad por medio del conteo de microncleos est limitado su empleo a los de mdula sea, lo que requiere el sacrificio del animal, pues el nmero de microncleos espontneos en eritrocitos es muy bajo en ambas especies. Aun as, se pueden encontrar frecuentemente estudios hechos en ratas, pero muy pocos en conejos. En el caso de las ratas recin nacidas, es factible realizar este tipo de pruebas de forma econmica y rpida para disponer de info rmacin til sobre la genotoxicidad y el potencial teratgeno de compuestos ingeridos durante la gestacin, as como los efectos de las enfermedades maternas en el recin nacido. Esto mismo puede hacerse en conejos neonatos o en algn otro organismo de los descritos con esas caractersticas. Por lo anterior, el estudio de teratgenos potenciales es muy importante, pues es necesario contar con mayores conocimientos acerca de los efectos de los compuestos y medicamentos a fin de reducir los costos del trat amiento que ocasiona su uso. Contar con ms alternativas para el estudio de teratgenos potenciales har posible la prevencin de sus posibles daos en forma sencilla y econmica mediante el uso de la prueba de microncleos. Es esta una nueva herramienta p ara el estudio de frmacos que, de acuerdo a los lineamientos de la Administracin de Drogas y Alimentos de Estados Unidos, deben ser probados en varias especies de animales antes de poder utilizarse en los seres humanos. La alternativa de emplear como mod elos de experimentacin a la rata y al conejo que son de las especies ms utilizadas en la investigacin y que adems tienen la ventaja de que, al igual que en el humano, slo se observan eritrocitos micronucleados en su sangre perifrica en etapas de inmadurez permite hacer extrapolaciones con mayor certeza a fin de contar con nuevos modelos experimentales para determinar el potencial teratgeno de diversos compuestos de uso humano sin tener que sacrificar animales experimentales ni

observar malformaciones en los recin nacidos, sino solamente mediante la observacin del incremento en el nmero de microncleos en eritrocitos de sangre perifrica. As, todo compuesto que tenga la capacidad de atravesar la barrera placentaria e inducir eritrocitos micr onucleados en el feto ser considerado como un teratgeno potencial. Para el lector interesado Moore, K.L. y Persaud, T. V. N. (1999). Embriologa clnica . Mxico: McGraw-Hill Interamericana. Torres B., O., Zamora P., A. L., Esparza F., A., Lpez G., B. , Feria V., A., Cant, J. M. y Ziga, G. (1999). Eritrocitos micronucleados en nios esplenectomizados con y sin quimioterapia. Boletn Mdico del Hospital Infantil de Mxico , 56, 212-217. Ziga G., G. (2001). Sistemas de deteccin de dao gentico. E n Moya (Ed.): Gentica, ambiente y salud , 2 ed., pp.127 -150. Guadalajara (Mxico): Universidad de Guadalajara. Ziga G., G. y Gmez M., B. (2006). La prueba de microncleos. La Ciencia y el Hombre , 19 (1), 127 -150.

Teratogenicidad embrio-fetal inducida por medicamentos

Enviado por Dr. Noel Taboada Lugo y Otros Autores Cdigo ISPN de la Publicacin: EEYZZYYAEEKTHVYOZM
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Resumen: Los medicamentos constituyen el recurso ms empleado en la historia de la medicina. El incremento del nmero de productos farmacolgicos disponibles y la informacin creciente acerca de su efectividad y seguridad son un efecto del desarrollo cientfico -tcnico de la sociedad actual. Segn estudios realizados, la mujer consume entre 4 y 10 drogas distintas durante el embarazo, con el resultado de que hoy el feto presenta tanto riesgo por el uso de medicamentos bien intencionados, como por complicaciones que pueden ocurrir durante el embarazo y/o trabajo de parto. Palabras clave: Anomalas inducidas por drogas/prevencin y control, prescripcin de medicamentos, complicaciones del embarazo, desarrollo embrionario y fetal.

Resumen
Los medicamentos constituyen el recurso ms empleado en la historia de la medicina. El incremento del nmero de productos farmacolgicos disponibles y la informacin creciente acerca de su efectividad y seguridad son un efecto del desarrollo cientfico-tcnico de la sociedad actual. Segn estudios realizados, la mujer consume entre 4 y 10 drogas distintas durante el embarazo, con el resultado de que hoy el feto presenta tanto riesgo por el uso de medicamentos bien intencionados, como por complicaciones que pueden ocurrir durante el em barazo y/o trabajo de parto. Se relacionan los eventos cronolgicos morfolgicos y funcionales del desarrollo embriolgico y fetal por semanas de gestacin, los efectos teratognicos ms frecuentemente producidos por un grupo de medicamentos con probada te ratogenicidad en humanos, as como los probables efectos de una serie de frmacos con riesgo potencial de producir afectacin embrio- fetal y en recin nacidos.

Palabras clave: Anomalas inducidas por drogas/prevencin y control, prescripcin de

medicamentos, complicaciones del embarazo, desarrollo embrionario y fetal.

Summary
Drugs are the most used resource in the history of medicine. The increase of the number of pharmacologicals available and the increasing information about their effectiveness and safety are an effect of the scientific and technical development of society nowadays. According to conducted studies, women consume between 4 and 10 different drugs during pregnancy and, as a result, the fetus presents as much risk due to the well-intended use of drugs as due to the complications that may occur during pregnancy and/or labor. The chronological, morphological and functional events of embriological and fetal development by weeks of gestation, the teratogenic effects most frequently produced by a group of drugs with teratogenesis tested in humans, as well as the probable effects of a series of drugs with potential risk for producing embryofetal affectation are referred to.

Key words: Anomalies induced by drugs/prevention and control, drug prescription, pregnancy
complications, embrionary and fetal growth. Los medicamentos constituyen el recurso ms empleado en la historia de la medicina. El incremento del nmero de productos farmacolgicos disponibles y la informacin creciente acerca de la efectividad de estos son un efecto del desarrollo cientfico-tcnico y la globalizacin de la sociedad actual. El Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiologa, en coordinacin con la Comisin de Formulario Nacional del Ministerio de Salud Pblica de Cuba, son los encargados de disear el Cuadro Bsico de Medicamentos, que en el ao 2003 incluy 780 productos farmacolgicos (527 de produccin nacional y 253 de importacin) de los cuales 301 son vitales, 295 esenciales y 74 no esenciales. Adems, 110 clasificados como especiales, que se utilizan en programas especficos (transplantes de rganos, ciruga cardiovascular, tratamiento del SIDA y otros).1 Segn estudios realizados, la mujer embarazada consume entre 4 y 10 drogas distintas durante

la gestacin, con el resultado de que hoy el feto presenta tanto riesgo por el uso de medicamentos bien intencionados, como por las complicaciones que pueden ocurrir durante el embarazo y/o el trabajo de parto.2,3 Los mecanismos de lesin embrio-fetal son mltiples, tales como la accin que pueden producir sobre el material hereditario, las alteraciones del crecimiento de los tejidos, deteccin o modificacin de la morfognesis normal y destruccin celular. Por su parte, la variabilidad en la expresin del potencial teratognico de un medicamento depende de factores como: la dosis consumida, perodo del embarazo en que se administr, la interaccin con otros factores ambientales (multiterapia, etc.) y la susceptibilidad individual de la madre y el feto.4 Como resulta lgico, cuanto ms inmaduro es el producto de la concepcin, ms sensible resulta a los posibles agentes nocivos. Adems del agente en s, interesa el momento de actuacin de la noxa patgena. Segn se muestra en el esquema modificado de Moore queda bi n establecido e el momento de mayor vulnerabilidad para cada rgano o sistema de rganos. Las barras negras corresponden a los perodos de mayor susceptibilidad, en dependencia del calendario de morfognesis por perodos del desarrollo y que corresponde a la fase de mxima intensidad en la sntesis de ADN en cada uno de esos rganos o sistemas.5

Fig. Esquema de Moor modificado (tomado de Alonso y otros).2 En dependencia con los cambios especficos por semanas de desarrollo embrio -fetal resultarn las posibles afectaciones producidas por el agente teratognico, por lo que se detallan los eventos cronolgicos morfolgicos y funcionales del desarrollo embrionario y fetal por semanas de gestacin:

Semana 3 del desarrollo

Formacin del corazn, se inicia el desarrollo del cerebro y de la mdula espinal, comienza el desarrollo del tracto gastrointestinal .

Semanas 4 y 5
Formacin del tejido que se ha de convertir en el tubo neural y tambin en el del maxilar inferior, hueso hioides y el cartlago de la laringe, comienza el desarrollo de las estructuras del odo y oculares, continua el desarrollo del corazn que en esta fase late a un ritmo regular, circulacin rudimentaria a travs de los vasos mayores, el cerebro ya presenta 5 reas y algunos nervios craneales se hacen visibles, las matrices formadoras de brazos y piernas comienzan a hacerse visibles con almohadillas de manos y pies.

Semana 6
Comienza el desarrollo de la nariz, continua el desarrollo del cerebro, la postura se presenta ms derecha, se pueden identificar los maxilares, la trquea se desarrolla con 2 matrices formadoras de los pulmones, se forma el labio superior, se comienza a formar el paladar, se presenta

desarrollo auricular, los brazos y las piernas se han alargado, pero los brazos se han desarrollado ms que las piernas, aparecen los dedos en las manos y en los pies, pero pueden an estar adheridos por membranas, disminuye la velocidad de crecimiento de la parte terminal de la columna, el corazn est casi completamente desarrollado, la circulacin fetal se presenta ms desarrollada.

Semana 7
La cabeza presenta un aspecto ms redondeado, los ojos se proyectan hacia la parte anterior del rostro, comienzan a formarse los prpados, el paladar est casi desarrollado, comienza a formarse la lengua, el tracto gastrointestinal se separa del tracto genitourinario, todos los rganos vitales han comenzado, por lo menos, a formarse.

Semana 8
En esta fase el embrin tiene aspecto humano, continua el desarrollo de las caractersticas faciales, los prpados comienzan a fusionarse, las caractersticas externas del odo comienzan a tomar su forma final, pero todava estn localizadas en la parte inferior de la cabeza, la parte externa de los genitales comienza a tomar forma, se abre el canal anal, pero la membrana rectal est intacta, la circulacin a travs del cordn umbilical est bien desarrollada, los huesos largos comienzan a formarse, los msculos tienen la capacidad de contraerse.

Semanas de la 9 a la 12
En este momento el embrin est lo suficiente desarrollado como para denominarse feto y se presentan todos los rganos y estructuras propias de un recin nacido a trmino completo. El perodo de desarrollo fetal es un tiempo de crecimiento y de continuidad del desarrollo de aquellas estructuras que comenzaron a diferenciarse durante el perodo embrionario. El feto alcanza una longitud de 8,1 cm (3,2 pulgadas), el tamao de la cabeza corresponde casi a la mitad del tamao del feto, ya existe el cuello, la cara est bien formada, los odos comienzan a mostrar un aspecto completamente desarrollado, los prpados se cierran y no se vuelven a abrir casi hasta la semana 28, aparecen los grmenes dentarios, las extremidades son largas y delgadas, los dedos estn bien formados, el feto puede empuar sus dedos, el tracto urogenital termina su desarrollo, los genitales parecen bien diferenciados, el hgado comienza a producir glbulos rojos, los sonidos del corazn se pueden escuchar con aparatos electrnicos.

Semanas de la 13 a la 16
El feto alcanza una longitud de ms o menos 15,2 cm (6 pulgadas), en la cabeza se desarrolla un cabello delgado denominado lanugo, la piel es casi transparente, se ha desarrollado ms tejido muscular y seo y los huesos se vuelven ms duros, se mueve activamente, hac movimientos e de succin, deglute el lquido amnitico, se forma el meconio en el tracto intestinal, se presenta el desarrollo posterior de los pulmones, se desarrollan las glndulas sudorparas, el hgado y el pncreas comienzan a secretar adecuadamente.

Semana 20
El feto alcanza una longitud de 20,3 cm (8 pulgadas), todo el cuerpo se cubre de lanugo, la piel se vuelve menos transparente a medida que la grasa comienza a depositarse en ella, aparecen los pezones, aparecen las cejas y las pestaas, aparecen las uas en pies y manos, el feto se muestra ms activo y su desarrollo muscular aumenta, comienza usualmente a patear (momento en el cual la madre siente los movimientos fetales), los latidos cardacos fetales se pueden escuchar con el fetoscopio.

Semana 24
El feto alcanza una longitud de 11,2 pulgadas, pesa ms o menos 1 libra 10 onzas, el cabello de la cabeza crece, las cejas y las pestaas estn bien formadas, todas las estructuras del ojo estn bien desarrolladas, presenta el reflejo de prensin y de sobresalto, la piel de las manos y de los pies es ms gruesa, se comienzan a formar las huellas de la piel plantar y palmar, se comienzan a formar los alvolos pulmonares, todo el cuerpo se cubre de vernix caseosa (una sustancia protectora caseosa secretada por el feto).

Semanas de la 25 a la 28
El feto alcanza una longitud de 15 pulgadas, pesa ms o menos 2 libras 11 onzas, se presenta un desarrollo rpido del cerebro, el sistema nervioso est lo suficientemente desarrollado para controlar algunas funciones corporales, los prpados se abren y se cierran, si el feto es varn los testculos comienzan a descender a la bolsa escrotal, el sistema respiratorio aunque inmaduro, se ha desarrollado al punto de permitir el intercambio gaseoso, un beb que nazca en este perodo de desarrollo fetal puede sobrevivir, pero la posibilidad de que se presenten complicaciones y la muerte siguen siendo altas.

Semanas de la 29 a la 32
El feto alcanza una longitud de ms o menos 15 a 17 pulgadas, pesa ms o menos 4 libras 6 onzas, se presenta un aumento rpido en la cantidad de grasa corporal, aumento del control del sistema nervioso central (SNC) sobre las funciones corporales, se presentan movimientos respiratorios rtmicos, los pulmones no han alcanzado una madurez completa, la temperatura fetal corporal es parcialmente autocontrolada, los huesos estn completamente desarrollados, pero permanecen blandos y flexibles, los testculos permanecen en el canal inguinal, el feto comienza a almacenar hierro, calcio y fsforo.

Semana 36
El feto alcanza una longitud de ms o menos 40,6 a 48,6 cm (16 a 19 pulgadas), pesa ms o menos de 5 libras 12 onzas a 6 libras 12 onzas, el lanugo comienza a desaparecer, se presenta un aumento en la grasa corporal, la uas de las manos llegan hasta las puntas de los dedos, se presenta un aumento en el control del SNC sobre las funciones corporales, un beb que nazca en este perodo de desarrollo tiene una alta posibilidad de sobrevivir, pero podra necesitar de algunas intervenciones o cuidados.

Semanas de la 38 a la 40
Un feto que llega a la semana 38 de desarrollo se considera de trmino completo, puede alcanzar una longitud de 48,2 a 53,34 cm (19 a 21 pulgadas), el lanugo persiste solamente en la parte superior de los brazos y de los hombros, las uas de las manos se extienden por encima de las puntas de los dedos, se presentan pequeas matrices formadoras de mamas en ambos sexos, el cabello de la cabeza presenta un aspecto ms grueso y ms voluminoso, la madre abastece al feto con anticuerpos que lo protegern de enfermedades, el feto llena completamente el tero.6

Teratogenicidad embrio- fetal inducida por medicamentos

Al profundizar en la teratogenicidad embrio-fetal inducida por medicamentos, el desarrollo de la gentica est demostrando cada vez con mayor claridad, que estos insultos prenatales de naturaleza ambiental, actan sobre un terreno genticamente predispuesto, por lo que existe una relacin estrecha entre genotipo y ambiente. Esto explica el hecho de que un mismo medicamento no presente la misma potencialidad teratognica en 2 gestantes que lo hayan consumido en el mismo perodo y con igual dosis, lo que pudiera deberse a la existencia en tal caso de un defecto gnico que conlleve una alteracin en un metabolito o enzima que intervenga en la va metablica de la degradacin de dicho medicamento. Otro ejemplo en tal sentido lo constituye la administracin de un aminoglucsido a dosis mnima en 2 gemelos dicigticos, en la que uno desarroll sordera y el otro no. La existencia de la mutacin 1555 en el ADN mitocondrial de uno de ellos explica tal situacin, pues la presencia de esta mutacin predispone a la ototoxicidad por aminoglucsidos. Sin embargo esta alteracin del genotipo constituye una causa necesaria pero no suficiente; para que se desarrolle la sordera es preciso la intervencin del ambiente, en este caso la administracin de algn frmaco de este grupo farmacolgico.4,5 La embriofetopata causada por agentes con un alto riesgo teratognico como la talidomida o la warfarina, son relativamente fciles de identificar. Desdichadamente, resulta ms difcil detectar un teratgeno dbil que origina defectos congnitos tan slo en un nmero reducido de casos. Esto se debe a la incidencia relativamente elevada de los defectos congnitos y al hecho de que muchas embarazadas toman medicamentos en algn momento de la gestacin para el tratamiento de enfermedades, tales como la gripe.7

La teratogenicidad embrio-fetal inducida por agentes qumicos puede ser sospechada ante la presencia de ciertas caractersticas fenotpicas comunes, como la deficiencia en el crecimiento pre y posnatal, retardo del crecimiento y desarrollo, alteraciones en la morfognesis tales como los defectos del tubo neural (DTN), cardiopatas congnitas (CC), defectos esquelticos y de extremidades, alteraciones funcionales como retraso mental (RM), y patrn dismrfico facial como la hipoplasia medio-facial, aunque algunos medicamentos muestran "predileccin" por algn rgano o sistemas de rganos especfico, por tratarse de estructuras embrionarias para las que tienen receptores o especial afinidad.4,5 A continuacin se relacionan un grupo de medicamentos con un probado efecto teratognico embrio-fetal. Estas sustancias son responsables del 2 % de todos los defectos congnitos.7-9

Medicamentos con alto riesgo teratognico en humanos 4,7,10-16

Otras drogas con riesgo potencial de producir afectacin embrio-fetal y en recin nacidos 4-7,1016

Referencias bibliogrficas
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Autores
Dr. Noel Taboada Lugo, Dr. Roberto Lardoeyt Ferrer, Lic. Katia Quintero Escobar y Lic. Yuselis Torres Snchez 1- Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Genetica Clinica. E- Mail: noeltbd@yahoo.com 2- Especialista de II Grado en Genetica Clinica. 3- Licenciada en Enfermeria. 4- Licenciada en Defectologia.

Enviado por Dr. Noel Taboada Lugo y Otros Autores Contactar mailto: noeltbd@yahoo.com Cdigo ISPN de la Publicacin: EEYZZYYAEEKTHVYOZM Publicado Tuesday 2 de January de 2007