DOI: 10.

1177/0269881110379307

REIMPRESIN DE:

Declaracin de consenso de la British Association for Psychopharmacology sobre el tratamiento basado en la evidencia del insomnio, las parasomnias y los trastornos del ritmo circadiano
SJ Wilson y col.

Artculo original

Declaracin de consenso de la British Association for Psychopharmacology sobre el tratamiento basado en la evidencia del insomnio, las parasomnias y los trastornos del ritmo circadiano
SJ Wilson1, DJ Nutt2, C Alford3, SV Argyropoulos4, DS Baldwin5, AN Bateson6, TC Britton7, C Crowe8, D-J Dijk9, CA Espie10, P Gringras11, G Hajak12, C Idzikowski13, AD Krystal14, JR Nash15, H Selsick16, AL Sharpley17 y AG Wade18
Resumen

Journal of Psychopharmacology

0(0) 125 The Author(s) 2010 Separatas y autorizaciones: sagepub.co.uk/journalsPermissions.nav DOI: 10.1177/0269881110379307 jop.sagepub.com

Los trastornos del sueo son comunes en la poblacin general y an ms en la prctica clnica, aunque todava son relativamente poco comprendidos por los mdicos y otros profesionales de la atencin de la salud. Estas guas de la British Association for Psychopharmacology estn diseadas para enfocar este problema a fin de brindar una actualizacin accesible y destacar los principales problemas basados en la evidencia, especialmente aquellos que se relacionan con un diagnstico confiable y un tratamiento adecuado. En Londres, en mayo del ao 2009, tuvo lugar una reunin de consenso. Los profesionales invitados para asistir incluyeron miembros de la BAP, mdicos representativos con un fuerte inters en los trastornos del sueo y expertos reconocidos y dedicados a este campo, comprendiendo representantes de los principales pases de Europa y los Estados Unidos. Se les solicit a los presentadores que brindaran una revisin de la literatura y una identificacin de los estndares de la evidencia en sus reas, poniendo nfasis en los metaanlisis, las revisiones sistemticas y los estudios controlados aleatorizados cuando estuvieran disponibles, ms las actualizaciones de la prctica clnica actual. Cada presentacin fue seguida por una discusin, con el objetivo de alcanzar un consenso donde la evidencia y/o la experiencia clnica eran consideradas adecuadas o, de otro modo, sealar un rea como orientacin para la investigacin futura. Luego se hizo circular a todos los participantes un borrador de los resmenes para que hicieran sus comentarios. Las publicaciones clave subsiguientes fueron aadidas por el redactor y los oradores en la etapa de preparacin del informe. Se incorporaron todos los comentarios como fue posible en el documento final, el cual representa la opinin de todos los participantes aunque los autores asumieron la responsabilidad por el documento final.

Palabras clave
Sueo, insomnio, parasomnias, trastornos del ritmo circadiano, consenso, tratamiento

Introduccin

Los trastornos del sueo son comunes en la poblacin general y an ms en la prctica clnica, aunque todava son relativamente mal comprendidos por los mdicos y otros profesionales de la atencin de la salud. Estas guas de la British Association for Psychopharmacology (BAP) estn diseadas para enfocar este problema a fin de brindar una actualizacin accesible y destacar los principales problemas basados en la evidencia, especialmente aquellos que se relacionan con un diagnstico confiable y un tratamiento adecuado. Nosotros nos limitamos a discutir los problemas del sueo que no estn considerados como secundarios a los problemas respiratorios (por ej., apnea del sueo ver pautas NICE Guidance TA139), ya que estos quedan fuera de los asuntos remitidos de la BAP. Tampoco consideramos algunos trastornos neuropsiquitricos para los cuales ya existen grupos de pautas recientes, tales como la narcolepsia (Billiard et al., 2006) y el sndrome de piernas inquietas (Vignatelli et al., 2006); tambin derivamos a los lectores interesados al sitio web de la British Sleep Society website http://www.sleeping.org.uk.

Psychopharmacology Unit, University of Bristol, UK. Edmond Safra Chair in Neuropsychopharmacology, Imperial College London, UK. 3 Applied Psychology, University of the West of England, Bristol, UK. 4 Institute of Psychiatry, Kings College, London, UK. 5 Clinical Neuroscience Division, University of Southampton UK. 6 Institute of Membrane and Systems Biology, Faculty of Biological Sciences, University of Leeds UK. 7 Kings College Hospital, London, UK. 8 Mater Private Hospital, Dublin, Eire. 9 Surrey Sleep Research Centre, University of Surrey, UK. 10 University of Glasgow Sleep Centre, Sackler Institute of Psychological Research, University of Glasgow, UK. 11 Kings College London, and Paediatric Sleep Disorder Unit, Evelina Childrens Hospital, London, UK. 12 Sleep Disorder and Research Centre, University of Regensburg, Germany. 13 Edinburgh Sleep Centre, SAAS, Edinburgh, UK. 14 Duke Sleep Disorders Laboratory, Duke University School of Medicine, Durham, NC, USA. 15 Betsi Cadwaladr University Health Board, Mold, Flintshire, UK. 16 University College London Hospitals, UK. 17 University Department of Psychiatry, Warneford Hospital, Oxford, UK. 18 CPS Clinical Research Centre, Glasgow, Scotland, UK.
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Autor para la correspondencia: Sue Wilson, Psychopharmacology Unit, Dorothy Hodgkin Building, Whitson st, Bristol, BS31 1TD, UK Email: Sue.Wilson@bristol.ac.uk

Journal of Psychopharmacology

As, el objetivo principal de este documento es cubrir el insomnio, los trastornos del ritmo circadiano y las parasomnias ms comunes que es probable que se presenten a los mdicos psiquiatras o a los mdicos de atencin primaria. La BAP es una asociacin de psiquiatras, psicofarmaclogos y cientficos preclnicos que estn interesados en el amplio campo de las drogas y el cerebro. La BAP es la organizacin nacional ms grande de este tipo a nivel mundial, y publica el Journal of Psychopharmacology. La asociacin comenz publicando declaraciones de consenso hace ms de una dcada, y las primeras guas de la BAP sobre depresin fueron una publicacin que se consider un hito cuando aparecieron en 1993 (Montgomery, 1993). Ese documento, actualizado en el ao 2000 y en el ao 2008 (Anderson et al., 2000; Anderson et al., 2008), se ha vuelto el estndar de atencin en numerosos pases y est considerado como un consenso accesible para orientar a los psiquiatras prcticos. Las pautas adicionales cubrieron el manejo del trastorno bipolar (Goodwin, 2003; Goodwin, 2009), tratamientos con drogas para las adicciones (Lingford-Hughes et al., 2004), trastornos de ansiedad (Baldwin et al., 2005), psicofarmacologa en la vejez (Burns et al., 2006), y el trastorno por dficit de atencin con hiperactividad (TDAH) (Nutt et al., 2007) todos los cuales utilizan un estilo y proceso similares. Todas las pautas estn disponibles en el sitio web de la BAP (http://www.bap.org.uk).

potencia de las recomendaciones refleja no solo la calidad de la evidencia, sino tambin la importancia del rea en estudio. Por ejemplo, es posible tener una evidencia metodolgicamente fuerte (categora I) en relacin con un rea de prctica que es clnicamente irrelevante, o tener un efecto tan pequeo que sea de poca importancia prctica y por lo tanto genera una menor potencia para la recomendacin. Sin embargo, ms comnmente, ha sido necesario extrapolar a partir de las evidencias disponibles que conducen a niveles ms dbiles de recomendacin (B, C o D) sobre la base de establecimientos de evidencia de categora I. Los costos de la reunin fueron parcialmente sufragados por subsidios educacionales irrestrictos provenientes de dos compaas farmacuticas (Lundbeck y GSK). Se invit a participar a observadores de estas compaas pero no participaron en los resmenes o en el boceto de las pautas. Todos los participantes completaron las declaraciones de conflictos de inters que se mantienen en las oficinas de la BAP de acuerdo con las polticas de la BAP.

Alcance de las guas

Nuestra intencin es presentar una declaracin amplia para orientar a los mdicos, quienes estn tratando pacientes en atencin mdica primaria o secundaria.

Mtodos
Una reunin de consenso se llev a cabo en Londres, el 21 y 22 de mayo de 2009. Los invitados para asistir incluan a miembros de la BAP, mdicos representativos con un fuerte inters en los trastornos del sueo y expertos reconocidos y dedicados a este campo, comprendiendo representantes de los principales pases de Europa y de los EE.UU. Los principales subtipos clnicos y grupos de edad se cubrieron especficamente a travs de oradores individuales. Se les solicit a los presentadores que brindaran una revisin de la literatura y la identificacin del estndar de evidencia en cada rea, poniendo nfasis en los metaanlisis, las revisiones sistemticas y los estudios controlados aleatorizados (ECA) cuando estuvieran disponibles. Cada presentacin era seguida por una discusin, con el objetivo de alcanzar un consenso donde la evidencia y/o la experiencia clnica se consideraran adecuadas o, de otro modo, sealar un rea como orientacin para la investigacin futura. Se realiz un borrador con todas las presentaciones reunidas en conjunto y las transcripciones de los resmenes grabados redactados por SJW y DJN, y se hizo circular a todos los oradores y a los otros participantes para que hicieran sus comentarios. Las publicaciones clave subsiguientes fueron aadidas por el redactor y los oradores en la etapa de preparacin del informe. Se incorporaron todos los comentarios como fue posible en el documento final, el cual representa las opiniones de todos los participantes aunque los autores asumieron la responsabilidad por el documento final. En la Tabla 1 se brindan las categoras de evidencia para las relaciones causales, las relaciones observacionales y la potencia de las recomendaciones; fueron tomadas a partir de Shekelle et al., 1999. La

Definicin de insomnio
El insomnio es un trastorno comn cuya definicin a menudo no est claramente comprendida. Una cantidad de organizaciones internacionales con inters en los trastornos del sueo han propuesto diferentes definiciones del insomnio que comparten tres elementos clave (ver Criterios diagnsticos). Todos estn de acuerdo en que el insomnio es una entidad de sueo insatisfactorio, ya sea en trminos de comienzo del sueo, mantenimiento del sueo o despertar temprano. Tambin todos estn de acuerdo en que el insomnio es un trastorno que afecta el bienestar diurno y las capacidades y funcionamiento subjetivo, y por lo tanto puede ser considerado un trastorno de las 24 horas. Es importante reconocer que el insomnio es un trastorno subjetivo, y su diagnstico se realiza a travs de la observacin clnica en lugar de a travs de mediciones; en este sentido, es un sndrome similar al dolor. La causa del insomnio puede ser conocida o no, y el conocimiento de la causa no es necesario para realizar un diagnstico. Sin embargo, en algunos casos puede ser posible identificar y solucionar una causa fsica del insomnio (ver seccin tratamiento). A menudo el insomnio comienza con un problema especfico, por ejemplo un evento vital estresante, la prdida de un trabajo o el cambio a uno ms demandante, o a travs de algo que cambia los patrones del sueo como el nacimiento de un nio o comenzar un trabajo con horarios cambiantes. En algunas personas, este insomnio agudo persiste hacia un estado crnico. Los factores involucrados en la persistencia del insomnio no estn completamente clarificados, pero incluyen la ansiedad acerca del sueo, los hbitos de sueo maladaptativos y la posibilidad de una vulnerabilidad subyacente en

Wilson et al.

Definicin de insomnio: criterios diagnsticos

Clasificacin Internacional de los Trastornos del Sueo (International Classification of Sleep Disorders) (ICSD) y Criterios Diagnsticos para Investigacin de Insomnio (Research Diagnostic Criteria for Insomnia) (RDC) (Edinger et al., 2004) A Dificultad iniciar el sueo, mantener el sueo, despertar demasiado temprano o el sueo crnicamente es no reparador o de mala calidad B Se produce a pesar de la oportunidad y circunstancias adecuadas para el sueo C Por lo menos una forma de deterioro diurno i. Fatiga, malestar ii. Deterioro de la atencin, concentracin o memoria iii. Disfuncin social o vocacional o mal rendimiento escolar iv. Alteracin del estado de nimo o irritabilidad v. Somnolencia diurna vi. Reduccin de la motivacin, energa o iniciativa vii. Propensin a los errores o accidentes en el trabajo o mientras se conduce viii. Tensin, cefaleas o sntomas gastrointestinales en respuesta a la prdida de sueo ix. Preocupaciones o temores acerca del sueo Marcado distrs personal o interferencia con el funcionamiento personal en la vida diaria

Clasificacin Internacional de las Dificultad Enfermedades (International Classification para quedarse dormido, of Diseases) ICD-10 (1992) mantenimiento del sueo, sueo no reparador Manual de Diagnstico y Estadstica de Trastornos Mentales (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) DSM-IV Queja predominante dificultades para iniciar el sueo, dificultades para mantener el sueo, sueo no reparador

3 veces por semana y por un perodo ms largo que 1 mes

Durante por lo menos un mes

Distrs clnicamente significativo o deterioro en el funcionamiento social, ocupacional u otras reas importantes

Tabla 1. Niveles de evidencia Categoras de evidencia de acuerdo con relaciones causales y tratamiento Ia: Ib: IIa: IIb: III: IV: evidencia proveniente de metaanlisis de estudios controlados aleatorizados evidencia proveniente de por lo menos un estudio aleatorizado evidencia proveniente de por lo menos un estudio controlado sin aleatorizacin evidencia proveniente de por lo menos un otro tipo de estudio o casi experimental evidencia proveniente de estudios descriptivos no experimentales, tales como los estudios comparativos, estudios de correlacin y estudios de casos y controles evidencia proveniente de informes u opiniones de comit de expertos y/o experiencia clnica de autoridades respetadas

Esta categorizacin es ms adecuada para las preguntas de relaciones causales. An no existen taxonomas similares para otros tipos de preguntas de investigacin y se proponen las siguientes. Categoras propuestas de evidencia para relaciones no causales I: evidencia proveniente de muestras de poblacin representativas amplias II: evidencias provenientes de muestras pequeas, bien diseadas, pero no necesariamente representativas III: evidencia proveniente de encuestas no representativas, informes de casos IV: evidencias provenientes de informes de comit de expertos u opiniones y/o experiencia clnica de autoridades respetadas Potencia de la recomendacin Las recomendaciones tienen grados de A a D como se muestra ms abajo. Nosotros distinguimos entre la categora de evidencia y la potencia de la recomendacin asociada. Es posible tener una evidencia de criterio metodolgicamente fuerte (categora I) acerca de un rea de la prctica que es irrelevante desde el punto de vista clnico o que tiene un efecto tan pequeo que es de poca importancia clnica y por lo tanto atrae una fuerza menor de recomendacin. Ms comnmente, un establecimiento de evidencia slo cubre una parte de un rea en la cual se realizar una recomendacin, en una forma que genera conflicto con otra evidencia. Por lo tanto, para producir recomendaciones amplias es necesario extrapolarlas a partir de las evidencias disponibles. Esto puede llevar a evidencias de recomendaciones ms dbiles (B, C o D) que se basan en establecimientos de evidencia de categora I Potencia de la recomendacin A B C D directamente basada en evidencia de categora I directamente basada en evidencia de categora II o recomendacin extrapolada a partir de evidencia de categora I directamente basada en una evidencia de categora III o recomendacin extrapolada a partir de evidencia de categora I o II directamente basada en una evidencia de categora IV o recomendacin extrapolada a partir de evidencia de categora I, II o III

Journal of Psychopharmacology

los mecanismos de regulacin del sueo. Tambin puede contribuir la persistencia del estresor precipitante. Algunos casos de insomnio estn precipitados, o estn en comorbilidad con otros trastornos psiquitricos, especialmente la ansiedad y la depresin, o por enfermedades fsicas tales como cncer o artritis. La naturaleza del sueo cambia con la edad. Una mayor edad est asociada con mediciones del sueo objetivamente peores, con un tiempo de sueo ms corto, disminucin de la eficiencia del sueo y mayores despertares, y estos cambios pueden estar ms marcados en los hombres que en las mujeres, de acuerdo con un estudio muy amplio de personas ancianas que viven en sus casas, realizado en los EE.UU. (Sleep Heart Health Study, Unruh et al., 2008). En el mismo estudio, la asociacin de un informe subjetivo de mal sueo en edades mayores fue ms fuerte en las mujeres. La prevalencia ms elevada de entidades crnicas de la salud, que incluyen la apnea del sueo, en los adultos mayores no explica los cambios de los parmetros del sueo con el envejecimiento y las diferencias edad/ sexo en estas relaciones. Existe cierto desacuerdo acerca de cunto tiempo debe estar presente el insomnio antes de requerir una intervencin (ver seccin tratamiento), pero existe acuerdo general en que cuando el insomnio causa un distrs personal significativo como un marcado deterioro entonces es adecuada alguna forma de tratamiento.

trastornos del sueo as como una disfuncin diurna significativa (LeBlanc et al., 2009; Sivertsen et al., 2009). Se comunicaron las tasas de incidencia a un ao del 30,7% para los sntomas de insomnio y del 7,4% para el sndrome de insomnio. Estas tasas disminuyeron al 28,8% y al 3,9% para aquellos sin un episodio previo de insomnio en la vida (LeBlanc et al., 2009). Existe abundante evidencia acerca de que el insomnio es un trastorno a largo plazo. En un gran estudio realizado en GB, alrededor de las tres cuartas partes de los pacientes comunicaron sntomas que duraron por lo menos un ao (Morphy et al., 2007) y en un estudio longitudinal de tres aos basado en la poblacin el 46% de los sujetos que tenan insomnio a nivel basal todava lo tenan en un punto de tiempo a los 3 aos. El curso del insomnio era ms probable que fuera persistente en aquellos con insomnio ms severo a nivel basal, y en las mujeres y los adultos mayores (Morin et al., 2009a). Hay una incidencia ms elevada de insomnio en las mujeres, y la incidencia aumenta en los hombres y en las mujeres a medida que envejecen. La prevalencia del sntoma cambia con la edad, de manera tal que las personas mayores de 65 aos muestran ms problemas con el mantenimiento del sueo pero una disminucin en los problemas diurnos comunicados en comparacin con los grupos de personas ms jvenes, con pocos cambios en la prevalencia del insomnio de comienzo del sueo.

Epidemiologa del insomnio

Qu se sabe acerca de la prevalencia del insomnio Los estimados de prevalencia del insomnio varan de acuerdo con la definicin utilizada (Ia) La prevalencia de los sntomas vara con la edad, con aumento de despertares nocturnos pero disminucin de las quejas de un sueo no reparador a medida que la gente envejece (Ib) Hay una prevalencia entre 1,5 y 2 veces ms elevada en las mujeres que en los hombres (Ia) El insomnio es un trastorno de largo plazo; muchas personas han tenido insomnio durante ms de dos aos (Ib) Aproximadamente la mitad de todos los insomnios diagnosticados estn relacionados con un trastorno psiquitrico (Ib) Qu es lo que no se sabe Cul es la prevalencia del distrs? Cul es la significacin de la duracin de los sntomas bajo distrs? Los estudios de prevalencia del insomnio en la poblacin general indican que la tercera parte de los adultos en los pases occidentales experimentan dificultades con la iniciacin o mantenimiento del sueo por lo menos una vez por semana (LeBlanc et al., 2009; Lger and Poursain, 2005; Sateia et al., 2000), y se consideran que el 615% cumplen con los criterios de insomnio en que comunican

Diagnstico
Insomnio
El insomnio es una queja subjetiva. Los pacientes se quejan de que el sueo es inadecuado, ya sea por ser demasiado corto (tal como despus de un perodo largo de tratar de quedarse dormido, o debido a un despertar temprano), demasiado interrumpido o que no logra reparar o descansar en forma suficiente. En numerosos pacientes existe una combinacin de estos factores. Como consecuencia de la disrupcin del sueo, el funcionamiento diurno est afectado. Existe una cantidad de formas en las que se puede evaluar el sueo. La ms simple es preguntarle al paciente (y a los miembros de la familia o cuidadores, si es posible) acerca del sueo, y un registro de sueo. Esto permite la evaluacin de las dificultades del sueo en el tiempo y los indicadores de la contribucin potencial de un sueo deficiente y los hbitos de vida al deterioro diurno. Ms adelante se resumen algunas cuestiones preliminares para eliminar otros trastornos del sueo como diagnstico principal. Es importante determinar si otro trastorno del sueo (ver preguntas preliminares), o una enfermedad fsica (como dolor, enfermedad cardaca o pulmonar), neurolgica (como la enfermedad de Parkinson o la enfermedad cerebrovascular) o un trastorno psiquitrico (como una enfermedad depresiva, trastorno de ansiedad o mal uso de sustancias) es el diagnstico primario. Sin embargo, en la depresin, en numerosos casos el insomnio puede ser visto como una entidad comrbida, en vez de como una secundaria. La mayora de la evidencia epidemiolgica sugiere

Wilson et al.

que el insomnio tpicamente precede a otros sntomas psiquitricos y puede representar un factor de riesgo independiente para el desarrollo, en particular, de depresin (ver ms abajo).

Parasomnias
Las parasomnias son episodios o conductas no habituales que se producen durante el sueo que alteran al paciente o a los dems; aqu nos enfocamos en aqullas que causan un distrs significativo y por lo tanto se presentan al tratamiento. La evaluacin de una parasomnia puede ser posible con una historia detallada del paciente o de un testigo pero, en general, es necesaria, para un diagnstico adecuado, la derivacin a un centro especialista en sueo para realizar una polisomnografa (PSG) y un registro de video. Los ataques nocturnos violentos o no habituales pueden tener origen en el sueo profundo no REM (terrores nocturnos y sonambulismo) o del sueo REM (pesadillas recurrentes severas, trastorno de conducta del sueo REM), y los tratamientos dependen del tipo de trastorno que est presente. Los terrores nocturnos (tambin denominados terrores del sueo) son episodios recurrentes de un despertar abrupto del sueo profundo no REM, habitualmente en el primer tercio de la noche, y habitualmente con un grito y signos de intenso miedo y activacin autonmica. El paciente no responde a la tranquilizacin; puede sentarse en la cama y a veces involucrarse en una conducta automtica asociada con el miedo y el escape. Tambin habitualmente no hay un recuerdo detallado, y si el paciente se despierta a partir de un terror (no es comn), existe confusin y desorientacin y slo una memoria vaga del miedo. Los terrores nocturnos son comunes en los nios, con un 3040% que tienen por lo menos un episodio, y episodios repetidos en alrededor del 5%. La edad pico para estos episodios es alrededor de los 27 aos, con una disminucin gradual hasta la adolescencia temprana (DiMario and Emery, 1987). En algunos casos, los terrores nocturnos persisten en la edad adulta; la prevalencia en los adultos se desconoce. Casi todos los pacientes adultos han tenido terrores nocturnos o sonambulismo cuando eran chicos (Crisp, 1996). Existe un fuerte componente gentico (Nguyen et al., 2008), y son bastante comunes los terrores nocturnos y el sonambulismo en el mismo paciente. El sonambulismo solamente es probable que tenga una prevalencia a lo largo de la vida del 1520%. El sntoma principal es una conducta automtica durante la noche en la que el sujeto que la sufre no responde a los alrededores y a las otras personas. En la mayora de los casos, la conducta es caminar alrededor, pero tambin puede incluir otras conductas que son altamente familiares al sujeto tales como vestirse, lavarse, hacer un t, ordenar objetos en la casa, etc. Algunos casos de sonambulismo parecen relacionados con el uso de ciertas drogas, por ejemplo el alcohol y los hipnticos, especialmente el zolpidem y el triazolam (Pressman, 2007). Es raro que los individuos afectados se presenten en busca de tratamiento, salvo que ellos se hayan lastimado a s mismos o a la pareja, o se hayan puesto a s mismos en un peligro potencial, o tengan una excesiva fatiga diurna debido a la alteracin durante la noche. Otra razn para la presentacin es la ansiedad y la disrupcin del sueo de la pareja, familia o personas que viven con el sujeto. Las pesadillas y el trastorno de conducta del sueo REM (TCR) son trastornos que se originan durante el sueo REM, y la principal diferencia en la presentacin de los episodios del sueo no REM es

Para eliminar otros trastornos del sueo como principales: preguntas preliminares para un seguimiento ms detallado. Usted ronca muy fuerte? Su pareja dice que usted algunas veces interrumpe la respiracin durante la noche? (sndrome de apnea obstructiva del sueo (SAOS)) En la cama sus piernas se mueven mucho y no puede quedarse quieto? Usted se despierta del sueo con movimientos de las piernas de tipo sacudidas? (sndrome de piernas inquietas (SPI), movimientos peridicos de los miembros durante el sueo (MPMS)) Durante el da a veces usted se queda dormido completamente sin advertirlo? Tiene usted colapsos o extrema debilidad muscular desencadenada por una emocin, a veces cuando usted se est riendo? (narcolepsia) Tiene usted tendencia a dormir bien pero justo en los momentos equivocados; y el sueo y el despertar son en horarios regulares? (trastornos del sueo del ritmo circadiano; se evidencian tambin a partir del registro diario) Usted tiene conductas inusuales que se asocian con el sueo que lo perturban o que son peligrosas? (parasomnias ver texto)

Trastornos del ritmo circadiano

Los trastornos del ritmo circadiano son trastornos del sueo en los que existe un desajuste entre los ritmos circadianos y el ciclo vigiliasueo requerido. En efecto puede haber falta de sueo cuando se intenta dormir en un momento no sealado por el reloj interno, y una somnolencia excesiva cuando se necesita estar despierto. Algunos trastornos del ritmo circadiano (jet lag o el trastorno por cambio de horarios de trabajo) se deben a un estilo de vida individual, que incluye programas de viajes y de trabajo, que estn en conflicto con el reloj interno. Otros son: Sndrome de la fase del sueo retrasada (SFSR), donde existe una dificultad para quedarse dormido antes de las 23 a.m. (a veces ms tarde), y en los das en los que no tiene trabajo/escuela/universidad la hora preferida para despertarse es despus de las 10 a.m., lo que produce insomnio de comienzo del sueo y dificultades para despertarse a la maana en los das en que es necesario acostarse temprano para levantarse temprano. Trastorno del sueo no ajustado al ciclo de 24 hs (con movilidad libre) donde existe un incremento diario del momento de dormir y despertar (hacindolo cada da ms tarde). A menudo esto est asociado con insomnio de gravedad variable y somnolencia diurna.

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que normalmente son recordados por el paciente, que se despierta de ellos y es consciente del episodio y puede describirlo. El TCR es un trastorno, descripto por primera vez hacia fines de 1980, con una conducta compleja, violenta, durante la noche, que en la mayora de los casos es recordada por el paciente. Hay dos anormalidades del sueo; ausencia de atona durante el sueo REM, y aumento del contenido vvido y/o displacentero de los sueos. La conducta violenta se describe como una actuacin de los sueos, que se hace posible por la falta de parlisis muscular normal en el sueo REM. Su incidencia se desconoce (probablemente <1%), se produce en personas adultas con un aumento estable despus de los 55 aos de edad, y tiene una marcada preponderancia en los hombres. Puede ser idioptico pero mucho ms a menudo est asociado con la enfermedad de Parkinson (se lo ve en hasta el 50% de los pacientes con enfermedad de Parkinson), demencia con cuerpos de Lewy (~70%) y atrofia de mltiples sistemas (>90%). El TCR puede ser la primera manifestacin de estos trastornos, precediendo el comienzo del parkinsonismo, sndrome cerebeloso, disautonoma y demencia en varios aos (Gagnon et al., 2006). La Figura 1 resume el algoritmo diagnstico para los problemas del sueo.

Qu es lo que no se sabe Cules son los potenciales efectos de confusin de la medicacin y de trastornos comrbidos en los informes de aumento de accidentes? Hasta qu medida pueden los tratamientos rectificar los riesgos del insomnio para la salud? Varios grandes estudios han demostrado la reduccin de la calidad de vida, el aumento del deterioro funcional, y un aumento de los costos de atencin de la salud en el insomnio (Chevalier et al., 1999; Lger et al., 2001; Philip et al., 2006; Simon and VonKorff, 1997; Zammit et al., 1999). Los comunicados ms ampliamente se refieren a las reas de vitalidad, energa, salud mental y emocional. Un estudio muestra que el insomnio severo se asocia independientemente con una calidad de vida relacionada con la salud peor casi hasta en la misma medida que entidades crnicas tales como la insuficiencia cardaca congestiva y la depresin mayor (Katz and McHorney, 2002). Los estudios sugieren que la sobrecarga econmica resultante del insomnio es muy elevada, con la mayor proporcin de todos los gastos (76%) atribuibles a las ausencias laborales relacionadas con el insomnio y la reduccin de la productividad (Daley et al., 2009). La incidencia de accidentes de trnsito est aumentada en los individuos con insomnio (Lger and Bayon, 2010), pero no se han estudiado extensamente el potencial de confusin de los efectos de la medicacin y los trastornos mdicos en comorbilidad. Las personas con un diagnstico de insomnio tienen quejas subjetivas de un funcionamiento diurno malo. Cuando se los compara con controles apareados, ellos muestran un aumento de somnolencia subjetiva pero disminucin de la somnolencia objetiva, debido al hecho de que estn habitualmente sobreexcitados, pero se sienten subjetivamente cansados. En forma objetiva, estos sujetos muestran un peor rendimiento en las pruebas psicomotoras, especialmente aquellas requiriendo cambio de la atencin (por ej., tareas ejecutivas/ frontales) (Edinger et al., 2008), medidas objetivamente en el momento de vigilia luego del comienzo del sueo (WASO) fueron los mejores predictores de alteracin del rendimiento diurno. Del mismo modo, Altena et al. (2008) han comunicado que las personas con insomnio rinden ms escasamente en las reas cognitivas complejas, un efecto que se normaliza luego de una intervencin con terapia cognitiva conductual (TCC). En el insomnio primario, existe un aumento del riesgo de trastornos de ansiedad y depresin subsiguientes. El insomnio fue asociado con: (1) un aumento del riesgo de desarrollar depresin subsiguiente; (2) un aumento de la duracin de una depresin ya establecida; y (3) una recada luego de un tratamiento para la depresin (Riemann, 2009). Por otro lado, es ampliamente sabido que los trastornos del sueo son un sntoma central del trastorno depresivo mayor en lugar de un trastorno comrbido asociado (Mendlewicz, 2009). La mala calidad del sueo parece correlacionarse con altas emociones negativas y bajas emociones positivas, ambas en muestras clnicas y subclnicas. Un buen sueo parece estar asociado con altas emociones positivas, pero no necesariamente con bajas emociones negativas (Baglioni et al., 2010).

Recomendaciones
El diagnstico de insomnio se basa principalmente en las quejas derivadas del paciente y las quejas de un familiar o cuidador, como se determin a travs de la entrevista clnica, y en forma ideal, con un registro del paciente (A). En algunas circunstancias puede ser necesario hacer una derivacin a un centro especialista para solicitar otras investigaciones, por ejemplo: Diagnstico diferencial de trastornos del ritmo circadiano (actigrafa) (A) Otros trastornos primarios del sueo sospechados que incluyen las parasomnias (polisomnografa) (A) En caso de un fracaso teraputico (D)

Costos y consecuencias del insomnio

Qu se sabe acerca de los efectos perjudiciales del insomnio La calidad de vida est alterada por el insomnio (I) En aquellos sujetos con un insomnio persistente, existe un aumento del riesgo de un primer episodio depresivo subsiguiente y de la recada en la depresin (I) El insomnio primario se asocia con un sueo objetivo escaso y una alteracin medida en forma objetiva del rendimiento diurno (II) Hay un aumento del riesgo de hipertensin en el insomnio con una medicin en forma objetiva de la corta duracin del sueo (II) En el insomnio aumentan el ausentismo y los accidentes en el trabajo o accidentes vehiculares (II)

Wilson et al.

Quejas de pacientes con problemas de sueo

Dificultades para ir a dormir o quedarse dormido con deterioro del funcionamiento diurno

Somnolencia diurna excesiva

Conductas no habituales durante la noche, lesivas o que producen distrs

Ronca fuerte? Tiene sndrome de piernas inquietas? Tiene episodios o ataques de sueo sbito o cataplexia? No Son adecuados los hbitos de sueo? Programa de sueo OK? Son adecuados los hbitos de sueo? No recibe drogas sedativas? Programa de sueo OK? S

Derivar a un especialista de sueo

No Aconsejar sobre hbitos de sueo, estilo de vida, revisin con un registro, considerar trastornos del ritmo circadiano

Ingesta de sustancias que alteran el sueo?

Revisin de drogas, etc

No Diagnstico de insomnio

Figura 1. Algoritmo diagnstico.

El rea de reclutamiento epidemiolgico del Instituto Nacional de Salud Mental (National Institute of Mental Health Epidemiologic Catchment Area), que entrevist a 7954 adultos en dos ocasiones con un ao de diferencia, destac primero la fuerte asociacin entre los trastornos del sueo y la depresin subsiguiente. Se encontr que el 14% de los sujetos con insomnio en la primera entrevista haban desarrollado depresin mayor nueva al ao siguiente (Ford and Kamerow, 1989). Este riesgo aumentado de desarrollar depresin fue confirmado en otras investigaciones: en una encuesta de 1200

adultos jvenes en Michigan, la relacin de proporcin de depresin nueva era cuatro veces mayor en aquellos sujetos que haban tenido insomnio 3 aos antes (Breslau et al., 1996), y de un trastorno de ansiedad nuevo el riesgo era dos veces mayor. En un cuestionario de una encuesta de adultos realizada en GB hubo un aumento del riesgo de tres veces de depresin nueva y un riesgo de dos veces de un trastorno de ansiedad nuevo si los sujetos haban comunicado tener un problema del sueo en la mayora de las noches un ao antes (Morphy et al., 2007). En un estudio mucho ms grande en

Journal of Psychopharmacology

Noruega con dos encuestas separadas por 10 aos (Neckelmann et al., 2007), el riesgo de tener un diagnstico de trastorno de ansiedad en el segundo momento de la encuesta aumentaba alrededor de una vez y media si haba habido insomnio en la primera entrevista de la encuesta y en alrededor de cinco veces si el insomnio estaba presente en ambos momentos de la encuesta, lo que indica el riesgo ms elevado del insomnio de larga duracin. En un estudio prospectivo, los mdicos que se haban quejado de insomnio durante la facultad de medicina entre los aos 1950 y 1960 era dos veces ms probable que hubieran desarrollado depresin en el seguimiento hacia los aos 1990 (Chang et al., 1997). El insomnio est asociado con activacin del eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal (HPA) con un aumento de la adrenocorticotrofina y el cortisol en la mayora de los estudios (Varkevisser et al., 2005; Vgontzas et al., 1998; Vgontzas et al., 2001). Cuando la queja de insomnio est acompaada por un sueo de corta duracin medido en forma objetiva, hay un aumento de 3 a 5 veces del riesgo global de hipertensin, que es comparable al observado en otros trastornos comunes del sueo, tales como el trastorno del sueo relacionado con la respiracin (Vgontzas et al., 2009).

Qu es lo que no se sabe Los efectos a largo plazo de un esquema de tratamiento correcto de hipnticos son mejores o peores que despus de la TCC? Los efectos a largo plazo de la TCC versus el uso optimizado de hipnticos (por ej., intermitente) en el largo plazo El tratamiento psicolgico del insomnio debe considerarse adecuado por dos razones. En primer lugar, el insomnio es un trastorno psicofisiolgico, en que los factores mentales y conductuales juegan papeles predisponentes, precipitantes y perpetuadores. Las caractersticas esenciales del insomnio son una excitacin aumentada y asociaciones que impiden el sueo aprendido. La excitacin puede reflejar una hipervigilancia cognitiva general y numerosos pacientes describen pensamientos frecuentes como un problema cuando estn intentando quedarse dormidos. Se desarrolla un crculo en el que cuanto ms se intenta dormir, la persona se torna ms agitada y es menos posible quedarse dormido. La TCC para el insomnio (TCCi) emplea un conjunto de intervenciones diseadas para estimular a las personas que duermen mal a pensar y sentir como los que duermen bien. El tratamiento es manualizado, y los profesionales de la salud pueden estar entrenados en administrarlo ya sea en forma individual o en un marco grupal. Las terapias son multimodales, e incorporan tcnicas tales como la restriccin de sueo y el control de estmulos as como la reestructuracin cognitiva. Por lo tanto, la TCC es una modalidad de tratamiento, como lo es la farmacoterapia del sueo. Esta ltima comprende un rango de medicamentos aprobados y la primera un rango de mtodos psicoteraputicos aprobados. Ha habido numerosos investigadores de TCC en el insomnio pero es desafiante disear un estudio controlado aleatorizado ya que el tratamiento no puede ser ciego, y el contacto con los profesionales es difcil de igualar con un grupo de comparacin. Sin embargo, en 85 estudios clnicos que involucraron un total de 4194 participantes (que incluyeron 12 estudios en el insomnio asociado con trastornos mdicos/psiquitricos), el 70% de los pacientes que completaron el esquema alcanzaron una mejora sostenida en los informes del sueo y de la actividad diurna, lo que refleja tamaos del efecto moderados a grandes sobre la lista de espera (Irwin et al., 2006; Morin et al., 2006). Sobre la base de esto y de otras evidencias extensas publicadas, que incluyen nueve revisiones sistemticas o metaanlisis, el National Institutes of Health Consensus and State of the Science Statement (NIH, 2005) concluy que un paquete de TCC que contiene mtodos cognitivos y conductuales es tan efectivo como la prescripcin de medicamentos para el tratamiento a corto plazo del insomnio crnico. Adems, existen indicaciones de que los efectos beneficiosos de la TCC, en contraste con aquellos producidos por los medicamentos, pueden durar mucho ms all de la terminacin del tratamiento activo. En la mayora de los estudios, la TCC emplea un paquete de las tcnicas mencionadas previamente que estn diseadas para estimular a quienes duermen mal a pensar y sentir como las personas que duermen bien. Habitualmente la terapia es realizada a partir de un manual, y los profesionales de la salud pueden estar entrenados para administrarla ya sea en forma individual o en un marco grupal. La

Recomendaciones
Es importante tratar el insomnio ya que esta entidad disminuye la calidad de vida, est asociada con un deterioro del funcionamiento en numerosas reas y conduce a un aumento del riesgo de depresin, ansiedad, y posiblemente trastornos cardiovasculares (A). Objetivos del tratamiento: disminuir el sufrimiento y mejorar el funcionamiento diurno Tipo de tratamiento: Orientado hacia el paciente Por el patrn particular del problema, es decir, insomnio de comienzo del sueo, o de mantenimiento Por la eleccin de los tratamientos con una base en la evidencia

Tratamiento psicolgico del insomnio

Qu se sabe acerca del TCC para el insomnio - TCCi La TCC es un tratamiento efectivo para el insomnio administrado ya sea en forma individual o con el formato de grupos pequeos (Ia) La TCC ha mostrado ser tan efectiva como la prescripcin de medicamentos para el tratamiento a corto plazo del insomnio crnico. Adems, existen indicaciones en las que los efectos beneficiosos de la TCC pueden durar mucho ms all de la terminacin del tratamiento activo (Ia)

Wilson et al.

terapia es multimodal, incluyendo tcnicas tales como la restriccin del sueo y el control de los estmulos as como la reestructuracin cognitiva. La restriccin del sueo y el control de los estmulos no prolongan el tiempo de sueo pero producen un acortamiento del tiempo total de sueo durante un perodo de tratamiento agudo, ya que los pacientes reducen la cantidad de tiempo destinado en la cama a travs de retrasar el tiempo de ir a acostarse o dejando la cama cuando se despiertan durante el perodo de sueo. Esto implica que la mejora en la continuidad del sueo y los parmetros de calidad, en lugar del tiempo de sueo total, han tenido en general mediciones de resultados significativas en estos estudios. Ha habido varios estudios comparativos de TCC versus farmacoterapia. Un metaanlisis reciente (Riemann and Perlis, 2009) concluy que durante el perodo de tratamiento se produjeron mejoras comparables; que el tratamiento psicolgico produce significativos efectos beneficiosos a largo plazo; y seala que no fueron comunicados los estudios de los efectos a largo plazo de la farmacoterapia de corto plazo. Un estudio aleatorizado reciente de tratamiento combinado (Morin et al., 2009b), en el que dos grupos de pacientes fueron sometidos a una intervencin con TCC durante seis semanas, con un grupo que tambin recibi zolpidem a la noche durante el tratamiento agudo, encontraron una tasa de respuesta de aproximadamente el 60% en ambos grupos. Luego de la fase aguda, los pacientes del grupo de zolpidem fueron vueltos a asignar al azar para realizar una TCC extendida ms o menos zolpidem en forma intermitente; el tratamiento combinado produjo una tasa de remisin ms elevada en comparacin con la TCC solamente durante la fase extendida de 6 meses y el perodo de seguimiento de 6 meses. En los pacientes con insomnio persistente, la adicin de medicacin a la TCC produjo beneficios adicionales durante el tratamiento agudo, pero los resultados a largo plazo se optimizaron cuando la medicacin se discontinu durante el mantenimiento de la TCC. Por fuera del marco de la investigacin, por ejemplo en la prctica clnica en GB, la tasa de admisin en la TCC no es clara por ejemplo, en el grupo de tratamiento del insomnio de Bristol, que slo estaba disponible durante un da por semana en horarios de trabajo habitual, y que implica un viaje considerable para numerosos pacientes, slo la mitad de los pacientes derivados a una clnica de sueo de atencin secundaria para el insomnio crnico estuvieron de acuerdo en atenderse y algunos abandonaron antes del final del esquema teraputico; por lo que un objetivo urgente es hacer que el tratamiento sea ms accesible en trminos de flexibilidad de horarios y lugares. En GB, la provisin de tratamientos psicolgicos para el insomnio es un problema, ya que hay pocos terapeutas entrenados y el insomnio no es una prioridad para los psiclogos en el Servicio Nacional de Salud (National Health Service). Se ha sugerido un abordaje que implique una atencin escalonada (Espie, 2009) donde, de acuerdo con la severidad, cronicidad y complejidad del insomnio, las personas puedan ser asignadas a los diferentes niveles, con una TCC autoadministrada (por ej., un libro) como un nivel de entrada en forma de manual, un grupo pequeo de TCC administrado por enfermeras como el siguiente nivel, y el compromiso de profesionales ms especializados de ah en ms. Esto podra permitir que esta relativa escasez de recursos

fuera aplicada en una forma costo-efectiva para alcanzar una mejor atencin clnica.

Recomendaciones
Los paquetes de tratamiento sobre la base de la TCC para el insomnio crnico que incluyen restriccin del sueo y control de los estmulos son efectivos y por lo tanto deben ser ofrecidos a los pacientes como una primera lnea de tratamiento (A). Se requiere el aumento de disponibilidad de este tipo de tratamiento.

Tratamiento farmacolgico para el insomnio

Qu se sabe acerca del tratamiento con frmacos para el insomnio Las drogas Z y las benzodiacepinas de accin corta son eficaces para el insomnio (Ia) La seguridad (eventos adversos y efectos remanentes) son menores y menos graves cuando las vidas medias disminuyen (Ib) La melatonina de liberacin prolongada mejora la latencia de comienzo del sueo y la calidad del sueo en los pacientes mayores de 55 aos de edad (Ib) Qu es lo que no se sabe La mejora del insomnio dura despus de que se interrumpi el tratamiento? El tratamiento reduce el riesgo de depresin subsiguiente?

Farmacologa - principales fundamentos

En la Tabla 2 se brinda una revisin del modo en el que se considera que actan las diferentes drogas, clasificadas de acuerdo con lo que se cree que es su sitio de accin primario sobre el sueo. La funcin vigilia-sueo refleja un equilibrio complejo entre sistemas fisiolgicos inductores del sueo y del despertar. La investigacin actual sugiere que la excitacin y la vigilia estn promovidas por sistemas neurotransmisores paralelos cuyos cuerpos celulares estn ubicados en centros del tronco cerebral o el cerebro medio, con proyecciones hacia el tlamo y el cerebro anterior. Estos neurotransmisores que activan son la noradrenalina, serotonina, acetilcolina, dopamina e histamina. Adems del recientemente descubierto sistema de la orexina con los cuerpos celulares en el hipotlamo que promueve la vigilia a travs de la regulacin de vas de excitacin (e inhibe otras sedativas) (Samuels and Szabadi, 2008; Saper et al., 2005). Para todos estos neurotransmisores de la activacin, el sueo puede ser promovido a travs del bloqueo de sus acciones a nivel postsinptico, lo que conduce a una disminucin de la activacin. Por ejemplo, numerosos agentes de venta libre que promueven el

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Tabla 2. Neurotransmisores y sueo en los seres humanos Trasmisores endgenos GABA Mantienen la vigilia Promueven el sueo 4 Agentes que promueven la vigilia antagonistas (aunque no estn estudiados en seres humanos) Agentes que promueven el sueo agonistas, moduladores alostricos positivos por ej. benzodiacepinas agonistas M1 y M2 Agentes que causan sedacin agonistas, moduladores alostricos positivos

Melatonina Adenosina Noradrenalina Dopamina

4 4 4 4

antagonista (cafena) liberadores bloqueantes de la recaptacin (estimulantes) estimulantes (liberadores) y bloqueantes de la recaptacin bloqueantes de la recaptacin antagonistas H3

antagonista a1 posiblemente agonistas (efecto paradjico a menudo ataques de sueo) antagonistas 5HT2, 5HTP ? antagonistas H1 antagonistas H1 antagonistas muscarnicos antagonistas OR1 y/o 2

Serotonina Histamina Acetilcolina Orexina

4 4 4 4

sueo contienen antihistamnicos, que bloquean el receptor H1 y de ese modo disminuyen la activacin. La relativa baja eficacia de estos compuestos puede explicarse a travs del hecho de que se dirigen slo a uno de los sistemas de activacin paralelos. Lo mismo es cierto para alguna droga que bloquea uno de los otros sistemas de activacin; las mismas producen un grado de sedacin pero en general no son hipnticos efectivos. Sin embargo, algunos agentes tienen acciones especficas sobre ciertos parmetros del sueo; por ejemplo, las drogas que bloquean los receptores 5HT2 (tales como la ritanserina o eplivanserina) pueden incrementar el sueo de ondas lentas (Idzikowski et al., 1988; Landolt et al., 1999) mientras que el prazosin, un bloqueante alfa-1 adrenrgico, es til en las pesadillas relacionadas con el trastorno por estrs postraumtico (Raskind et al., 2007). El trazodone es habitualmente utilizado para promover el sueo y tiene acciones bloqueantes a nivel de los receptores de la noradrenalina, la 5HT y la histamina; esta accin mltiple probablemente explique por qu es ampliamente utilizado, aunque hay pocos estudios clnicos controlados. Otras drogas tales como los antidepresivos y antipsicticos sedativos probablemente promuevan el sueo en una forma similar. La promocin del sueo est regulada por una cantidad de otros neurotransmisores (ver Tabla 2); entre estos principalmente est el cido gamma-aminobutrico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro. La mayora de las clulas cerebrales estn inhibidas por el GABA, por lo que el incremento de su funcin reduce la activacin y produce sueo, y eventualmente anestesia. Existen numerosos subgrupos de neuronas GABA distribuidas a nivel de todo el cerebro pero existe un agrupamiento particular en el hipotlamo (ncleo preptico ventrolateral) que puede ser considerado el switch del sueo (Saper et al., 2005). Estas neuronas switch off (de desconexin) apagan los sistemas de activacin cerebral a nivel de los cuerpos celulares y por lo tanto promueven el sueo. Los receptores GABA en la corteza tambin pueden promover sedacin y sueo a travs de la inhibicin de neuronas blanco del sistema de activacin. Los efectos inhibitorios del GABA estn mediados a travs del

receptor GABAA, que es un complejo de protenas con sitio de unin para una cantidad de drogas que promueven el sueo, en particular las benzodiacepinas, las denominadas drogas Z y los barbitricos, todos los cuales incrementan los efectos de las acciones del GABA a nivel de los receptores GABAA. Existe una cantidad de subtipos de este receptor que son relevantes para el sueo, no solamente debido a su ubicacin diferente en el cerebro sino tambin al hecho de que algunas drogas hipnticas son selectivas para un subtipo particular. El subtipo alfa-1 est altamente expresado en la corteza y probablemente medie los efectos sedativos e hipnticos de numerosas drogas Z que actan en el sitio de las benzodiacepinas; el zolpidem y el zaleplon se dirigen preferentemente a este subtipo (Sanna et al., 2002). El subtipo alfa-3 predomina en el ncleo reticular del tlamo, que juega un papel importante en la regulacin del sueo. A este subtipo se dirige particularmente la eszopiclona (Jia et al., 2009). Los hipnticos benzodiazepnicos tradicionales actan sobre los cuatros subtipos alfa 1, 2, 3 y 5 lo que puede explicar algunas diferencias entre ellos y las drogas Z. El otro neurotransmisor importante que promueve el sueo es la adenosina. Los niveles cerebrales de sta aumentan durante el da y se considera que conducen a la somnolencia, la que aumenta cuanto mayor sea el tiempo transcurrido desde el ltimo sueo. Los efectos activantes y de alteracin del sueo de la cafena (Landolt et al., 2004) se considera que se deben al bloqueo de los receptores A2 de la adenosina, atenuando este proceso natural (Porkka-Heiskanen et al., 2002). La cafena es un modelo traslacional til para el insomnio y sus efectos en roedores son muy similares a los de los seres humanos y pueden ser utilizados para seleccionar nuevos tratamientos potenciales (Paterson et al., 2007). La melatonina es una hormona natural que est producida en la glndula pineal y que tiene un papel importante en la regulacin de los ritmos circadianos (Cajochen et al., 2003; Dijk and von Schantz, 2005). El marcapasos circadiano en el ncleo supraquiasmtico (NSQ) del hipotlamo conduce a la sntesis y secrecin de melatonina a partir de la glndula pineal. Una vez que la melatonina aparece en el plasma ingresa en el cerebro y se une a los receptores de melatonina

Wilson et al.

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en el hipotlamo, formando un asa de retroalimentacin. El NSQ contiene receptores de melatonina 1 y melatonina 2, y actualmente hay mucha investigacin en curso sobre su papel en la regulacin vigilia/sueo y ritmos circadianos. La melatonina tiene efectos de cambio de fase (phase-shifting) (que cambian el momento del reloj biolgico), y efectos directos que facilitan el sueo. La administracin de melatonina exgena o anlogos tales como el ramelteon (aprobado en los Estados Unidos) pueden promover el comienzo del sueo. Se ha aprobado una formulacin de liberacin lenta de melatonina sobre la base de la mejora de la continuidad del sueo y el bienestar diurno en personas mayores de 55 aos con insomnio. Se ha informado que la produccin de melatonina declina con la edad y es ms baja en los pacientes de edad mediana y ancianos con insomnio que en aquellos que duermen bien (Attenburrow et al., 1996; Dowling et al., 2008; Haimov, 2001; Lger et al., 2004).

que debe ser tomado muy cerca de las cinco horas antes del momento deseado para despertarse, sin el riesgo del deterioro por el hangover (ver SPC and Walsh et al., 2000). Una vida media muy corta limita la duracin de accin de la droga sobre el sueo, y el zaleplon y en alguna medida el zolpidem, no son particularmente efectivos para mantener el sueo a lo largo de la noche. Una formulacin de liberacin controlada de zolpidem (CR*, slo disponible en la actualidad en los Estados Unidos) prolonga sus acciones nocturnas e incrementa la continuidad del sueo, aunque slo por algunas decenas de minutos (Greenblatt et al., 2006). Hay factores individuales que parecen importantes y algunas personas son ms susceptibles al efecto remanente que otras, probablemente a causa de diferencias individuales, ya sea en la tasa de depuracin de la droga, que puede variar tanto como dos veces entre los sujetos, o la sensibilidad a las acciones de la droga.

Farmacocintica - principales fundamentos

En la Figura 2 se enumeran los principios del hipntico ideal que fueron discutidos durante dcadas. Todos los hipnticos aprobados mejoran uno o ms aspectos del sueo subjetivo y algunos tambin mejoran el funcionamiento diurno (ver ms abajo - pero seala que los resultados de este tratamiento slo se han visto cmo importantes en los ltimos aos, de manera tal que las drogas no han sido evaluadas en este parmetro). Los aspectos cinticos son importantes tanto en trminos de cun rpidamente ingresan en el cerebro y cun larga es la duracin de sus efectos (ver Tablas 3 y 4). Cuanto ms rpido ingresa el hipntico en el cerebro, ms rpidamente induce el sueo. Algunos agentes utilizados como hipnticos no fueron activos en este aspecto del sueo debido a las propiedades cinticas: por ejemplo, los comprimidos de temazepam tienen una biodisponibilidad peor y una absorcin ms lenta (y por lo tanto una presencia ms prolongada en el organismo) que las formulaciones previas en gel. Las drogas que ingresan en el cerebro muy rpidamente, aunque eficaces, pueden necesitar ser tomadas en el dormitorio o incluso en la cama para prevenir que la persona se caiga dormida antes de estar en la cama (ver resumen de las caractersticas del producto zolpidem (SPC)) (ver http://www. medicines.org.uk/emc/medicine/22443/SPC/Zolpidem%20Tartrate%2010%20mg%20Tablets/NHSEvidence). La facilidad para despertarse y la propensin a los efectos diurnos remanentes (hangover) estn determinados por la duracin de la accin -ms tpicamente definida por la vida media de eliminacin de las drogas (ver Tablas 3 y 4) y la dosis ingerida. Las drogas con vidas medias de ms de seis horas tienden a dejar suficiente droga residual en el cerebro como para causar hangover en la maana. Particularmente, ste fue el caso de los primeros hipnticos benzodiazepnicos tales como el nitrazepam, que estuvo asociado con sedacin y cadas diurnas (Trewin et al., 1992). El fundamento para el desarrollo de las drogas Z fue en parte ser drogas con una vida media ms corta con mnimos efectos de hangover (Nutt, 2005b). Esto fue ampliamente alcanzado, aunque existe cierto hangover observado con la zopiclona (Staner et al., 2005). La vida media muy corta del zaleplon implica

Tolerancia, dependencia y discontinuacin

El aumento de las dosis por encima de las dosis recomendadas en los pacientes con insomnio solo es poco comn, y la tolerancia a los efectos de las drogas hipnticas no es un problema frecuente en la experiencia clnica; numerosos pacientes utilizan la misma dosis de hipnticos durante meses o aos y todava sienten sus acciones. Sin embargo, un empeoramiento temporario del sueo, habitualmente con un aumento de latencia del comienzo del sueo, ha sido comunicado durante el perodo de discontinuacin para la mayora de los agentes (Hajak et al., 2009; Soldatos et al., 1999; Voshaar et al., 2004). Si bien no se han realizado estudios de comparacin directa dirigidos a esta cuestin, existe algn nivel de evidencia ms bajo en los seres humanos de que el subtipo de drogas selectivas, tales como la eszopiclona, producen menos tolerancia y rebote (Krystal et al., 2003; Nutt and Stahl, 2009). La investigacin en animales y en seres humanos demuestra cambios en la funcin de los receptores cerebrales en respuesta al tratamiento crnico con agonistas de los receptores de las benzodiacepinas, y esto lleva tiempo hasta volver a los niveles previos a la medicacin despus de interrumpir el medicamento. Existen evidencias provenientes de estudios en animales de que la administracin crnica de benzodiacepinas produce cambios adaptativos en el receptor que atenan los efectos del neurotransmisor endgeno GABA, y de ese modo produce sntomas con la discontinuacin (Bateson, 2002). Puede ser posible desarrollar drogas con una menor propensin a tales efectos e incluso a travs de hacer que se dirijan a subtipos especficos del receptor de benzodiacepinas, a travs del cambio de la estructura qumica para producir una interaccin diferente a nivel del farmacforo, o a travs de hacerlos agonistas parciales (Doble et al., 2004). Las consideraciones de la dependencia son mucho ms contingentes sobre lo que ocurre cuando se interrumpe el tratamiento. En numerosos pacientes se ve una dependencia psicolgica y algunos no desean interrumpir el tratamiento. Si ellos lo interrumpen pueden
* Disponible tambin en nuestro pas.

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Journal of Psychopharmacology

Absorcin rpida Sin efectos sobre la memoria Sin depresin respiratoria Induccin rpida del sueo Acta durante la noche

Sin interaccin con otras drogas o alcohol La droga hipntica ideal Sin efectos de ataxia

Induce un patrn normal de sueo

Sin efectos residuales

Ausencia de tolerancia

Mecanismo de accin especfico

Sin dependencia Sin insomnio de rebote

Segura en sobredosis

Figura 2. La droga hipntica ideal.

Tabla 3. Datos farmacocinticos de los hipnticos que actan en receptores de las benzodiacepinas Disponibilidad (%) Nitrazepam Flurazepam Loprazolam Lorametazepam Temazepam Zaleplon Zolpidem Zopiclona Eszopiclona 78a 90q 80t, 7080u 91a 30d, 30i 70d, 70l, 70m 70d, 75j, 80l Unin plasmtica (%) 87a (85b) 96a 85q 92b 98a, 96b 60b 92b, 90l, 92m 80b, 45j, 4580l 5259e Tiempo hasta el Tmx (h) 1,6b, 15l, 0,50,83x 0,51,5l, 0,51v, 0,51x 2q, 2r, 0,5x 2b 1,1b, 23l, 0,751x 1,4b, 1f, 0,91,5g, 1h, 0,8i, 0,250,5x 1,72h, 0,752,6m, 0,5x 1,5c, 0,250,5x 1,5c, 1e, 11,5w Vida media (h) 26a, 24b, 2040l, 2835o, 1538p, 2535x * 76a, 40100l, 40103o, 47100(2,3)v, 47100x 78n, 15o, 612p, 12q, 12r, 4,611,4x 10b, 10o, 1012p, 10t, 7,911,4x 11a, 9,1b, 520l, 12o, 815p, 225x 1b, 1f, 0,91,1g, 1h, 1i, 1x, 2,02,2h, 1,53,2m, 1,54,5x 5,6c, 45j, 5l, 3,56,5x 3,8c, 6e, 6k, 6,97,3w

Datos provenientes de aBenet et al., 1996; bNutt, 2005a, cNajib, 2006; dDrover, 2004; eMelton et al., 2005; fPatat et al., 2001; gBeer et al., 1994; hGreenblatt et al., 1998; iRosen et al., 1999; jGaillot et al., 1982; kFernandez et al., 1993; lChouinard et al., 1999; mSalva and Costa, 1995; nClark et al., 1988; oJochemsen and Breimer, 1986; p Ashton, 1994; qwww.fda.gov/medwatch/safety/2006/Nov_PIs/Ativan_PI.pdf; rGreenblatt et al., 1976; tHumpel et al., 1982; uDe Vanna et al., 2007; vwww.fda.gov/cder/foi/ label/2001/16721s74lbl.pdf; wBrunello et al., 2008; xWagner and Wagner, 2000. *Metabolizado a desalquilflurazepam (Chouinard et al., 1999).

Wilson et al.

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Tabla 4. Datos farmacocinticos de otros hipnticos Disponibilidad (%) Hidrato de cloral (NB t1/2 es demasiado corto, los valores son del metabolito activo principal, el tricloroetanol) Triclofos de sodio Clometiazol Clorhidrato de prometazina Oxibato de sodio Trazodone Mirtazapina Olanzapina Quetiapina Melatonina 15l NC 2542 25y 75a, 6080b 50 ,
d s

Unin plasmtica (%) 35p, 35q

Tiempo hasta el Tmx (h) 0,760,98o, 2p, 8,2q

Vida media (h) 9,310,2o, 9,310,9p

NC

35q 63
s

8,2q 0,92r 4,39u 0,60,9w, 0,52y 12b, 12c 0,252 , 1,8 , 2

c d e

NC 3,65s 18,6u 0,570,73w, 0,51y 6,5a, 613b, 715c 2040c, 16,3d, 2040e 30c, 24f, 30g 7c, 6h, 5,3i, 5,3j 0,760,86k, 1l

12,340t, 25u

NC <1y 93a, 8995b 85 ,

e

60g

93g 83h 71,5m, 80n

5c, 6g 1c, 1,5h, 2i, 2j 0,50,88k, 0,871l

Datos provenientes de aBenet et al., 1996; bDeVane, 1994; cKrystal, 2009; dVoortman and Paanakker, 2004; eCaraco Mirtazapina PIL, 2/08; fTauscher et al., 2002; g zyprexa-pi LillyInfo 2009; hSeroquel PIL Astrazeneca; iGefvert et al., 1998; jDavis et al., 1999; kMarkantonis et al., 2008; lDeMuro et al., 2000; mRizzo et al., 2002; nDi et al., 1998; oZimmermann et al., 1998; pMerdink et al., 2008; qSellers et al., 1978; rRtz et al., 1999; sJostell et al., 1978; tKoytchev et al., 1994; uStrenkoski-Nix et al., 2000; w Abanades et al., 2006; yhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000593/WC500057103.pdf NC: no conocido

recaer, y los sntomas originales del paciente regresan o se producen sntomas de rebote, donde por una o dos noches hay un empeoramiento de los disturbios del sueo, con una latencia del comienzo del sueo ms larga y aumento de despertares durante el sueo; esto es comnmente comunicado por los pacientes y ha sido documentado en algunos estudios de investigacin (Hajak et al., 2009; Soldatos et al., 1999). Ms raramente se produce un sndrome de discontinuacin ms prolongado. Todo esto puede ser mejorado retomando la medicacin. Este sndrome de discontinuacin est caracterizado por la aparicin de sntomas que no se haban experimentado previamente, tales como agitacin, cefaleas, mareos, disforia, irritabilidad, fatiga, despersonalizacin, hipersensibilidad al ruido y estmulos visuales. Los sntomas fsicos que fueron descriptos incluyen nuseas, vmitos, calambres musculares, sudoracin, debilidad, dolor muscular o sacudidas y ataxia. Este sndrome en forma tpica se resuelve dentro de unas pocas semanas, pero en algunos pacientes persiste, y puede estar relacionado con rasgos de personalidad y factores cognitivos (Murphy and Tyrer, 1991).

Tratamiento hipntico con drogas

Todas las drogas aprobadas son eficaces; en la Tabla 5 se resumen los niveles de evidencia para su administracin a corto plazo (an no hay revisiones sistemticas o evidencias de metaanlisis para la melatonina de liberacin prolongada) y en la Tabla 6 se muestran los factores del sueo que mejora cada droga. En efecto, por ejemplo, en un paciente con insomnio predominante de comienzo del sueo, una droga de accin ms corta como el zolpidem o la melatonina de liberacin prolongada pueden ser adecuadas, y para aquellos con despertares a lo largo de la noche una droga de accin levemente ms prolongada como la zopiclona puede ser preferible. La mayora de las drogas aprobadas incrementan la funcin del GABA en el cerebro. Del mismo modo que promueven el sueo,

estas drogas son ansiolticas, anticonvulsivantes y miorrelajantes, y pueden causar ataxia y problemas de memoria cuando se toman en otro momento que no sea justo antes del perodo en la cama. Si su efecto persiste en el cerebro despus de levantarse a la maana, estos efectos estn descriptos como tener hangover, por lo tanto son de particular importancia las diferencias en la farmacocintica de las benzodiacepinas (o las drogas Z) en forma individual. La melatonina no da lugar a efectos a nivel motor o de la memoria. Estudios clnicos recientes han comenzado a medir los resultados diurnos despus de las medicaciones hipnticas, y se han comunicado efectos beneficiosos para la melatonina en mayores de 55 aos, el zolpidem, zopiclona, eszopiclona y lormetazepam. Estas mediciones no han sido utilizadas en estudio de otras drogas, por lo que sus efectos sobre la funcin diurna no estn documentados. En las revisiones sistemticas de las benzodiacepinas y las drogas Z, los eventos adversos/efectos colaterales son menos comunes y menos severos para las drogas Z zolpidem, zaleplon y eszopiclona (Buscemi et al., 2007). Los estudios controlados que miden funcin cognitiva y psicomotora (tales como pruebas de sustitucin de smbolos-dgitos, y memoria) slo han mostrado al da siguiente efectos deletreos en forma consistente luego del uso del flurazepam (de accin muy prolongada) o dosis muy altas de otras benzodiacepinas (Buscemi et al., 2005). En los pacientes con insomnio, la evidencia de efectos hipnticos al da siguiente cuando manejan es limitada; sin embargo, estudios epidemiolgicos muestran que los accidentes de trnsito se incrementan en las personas que toman benzodiacepinas o zopiclona (Barbone et al., 1998; Neutel, 1995). Los estudios en voluntarios sanos muestran que los efectos residuales de los hipnticos aumentan con la duracin de su vida media (Verster et al., 2006). Los efectos del insomnio por s mismo sobre el manejo no han sido estudiados, pero la deprivacin del sueo altera el rendimiento para conducir (Connor et al., 2002). En un estudio controlado de pacientes con insomnio en un simulador de manejo hubo un deterioro al da siguiente luego de haber recibido zopiclona y lormetazepam pero no con zolpidem,

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Tabla 5. Nivel de evidencia Ia de la eficacia de los hipnticos provenientes de la calificacin subjetiva del sueo o mediciones polisomnogrficas objetivas Latencia total del sueo Autoevaluado Benzodiacepinas Drogas Z 4 4 PSG 4 4 Tiempo total de sueo Autoevaluado 4 4 PSG Eficiencia del sueo Autoevaluado PSG 4 4 4 4 Tiempo despierto despus del comienzo del sueo Autoevaluado PSG 4 4 Calidad del sueo Autoevaluado 4 4

Tabla 6. Efectos de drogas individuales (diferentes significativamente del placebo (Ib)) sobre los parmetros del sueo Latencia total del sueo Autoevaluado Temazepam Lormetazepam Zopiclona Zolpidem Zaleplon Eszopiclona Ramelteon Melatonina PR (4)* 4 4 4 4 4 4 4 PSG (4) 4 4 4 4 4 4 4 Tiempo total de sueo Autoevaluado 4 4 4 4 No 4 4 No medidos PSG 4 4 4 4 No 4 (solo 1 semana) No Tiempo despierto despus del comienzo del sueo Calidad del sueo Autoevaluado 4 4 4 4 No 4 4 No medidos PSG 4 4 4 No No 4 No No Autoevaluado 4 4 4 4 4 4 4 4

PSG: polisomnografa. *Cambio de formulacin a partir de los estudios; el tiempo de absorcin es ms largo con los comprimidos actuales cf formulacin previa de cpsulas de gel.

cuando se los compar con placebo (Staner et al., 2005). Se han comunicado incrementos transitorios en la latencia del comienzo del sueo y disminucin en el tiempo del sueo luego de interrumpir casi todas las drogas hipnticas, excepto con zaleplon, melatonina y ramelteon: el comienzo y la duracin estn relacionados con la vida media, lo que se produce en la primera o segunda noche despus de haber interrumpido drogas de vida media corta, y ms tarde y ms prolongado con aquellas de accin ms prolongada (Hartmann and Cravens, 1973; Voderholzer et al., 2001).

Tambin existe evidencia de que la dependencia es ms probable con algunos agentes o con mediciones de resultados de la polisomnografa en comparacin con las mediciones de resultados por autoinformes La posologa intermitente puede reducir an ms el riesgo de tolerancia y dependencia (Ib) Qu es lo que no se sabe Cmo podemos predecir la duracin del requerimiento de tratamiento? Cmo y cundo se debe interrumpir el tratamiento? La posologa para largos perodos debe ser todas las noches o intermitente? Cmo detectamos en la clnica que un individuo es propenso al abuso? El tratamiento con hipnticos afecta el curso del insomnio o de las entidades asociadas? Una de las reas ms controvertidas en psicofarmacologa es la cuestin del tratamiento hipntico a largo plazo. Se ha establecido hace tiempo que la medicacin hipntica no debe ser utilizada a largo plazo para el tratamiento del insomnio. sta era la opinin del panel de consenso de una conferencia de consenso de los Institutos Nacionales de la Salud en 1983 (National Institute of Health (NIH, 1983) Consensus Conference) sobre el tratamiento medicamentoso del insomnio, que se convirti en una pauta para la prctica clnica en los Estados Unidos, y luego el Comit sobre Seguridad de Medicamentos y el Colegio Real de Psiquiatras de Gran Bretaa (UK Committee on Safety of Medicines and the Royal College of

Recomendaciones
Los factores que los mdicos necesitan tener en cuenta cuando prescriben son la eficacia, seguridad y duracin de la accin (A). Otros factores son la eficacia previa de la droga o los efectos adversos, antecedentes de abuso o dependencia de sustancias (D).

Uso de hipnticos a largo plazo

Qu se sabe acerca del tratamiento con hipnticos a largo plazo A menudo el insomnio es de larga duracin y con frecuencia en la prctica clnica es tratado con hipnticos por largos perodos (Ib) Estos estudios sugieren que la dependencia (tolerancia/ discontinuacin) no es inevitable con el tratamiento hipntico hasta un ao con eszopiclona, zolpidem, ramelteon (Ib)

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Psychiatrists) ambos recomendaron slo el uso a corto plazo. Si bien se apreci que los agentes hipnticos benzodiazepnicos tenan una relacin riesgo-beneficio favorable y eran los agentes de primera lnea para el tratamiento del insomnio, todos estos informes expresaban preocupaciones acerca de los riesgos de dependencia fsica y recomendaban que su utilizacin deba limitarse a perodos de 23 semanas. Esta opinin no estaba basada en datos que demostraran una transicin no favorable en la relacin riesgo-beneficio despus de 23 semanas de tratamiento, sino parece haber sido porque no haba estudios controlados con placebo sustantivos que se hubieran llevado a cabo con hipnticos por perodos ms largos que unas pocas semanas. A pesar de que la recomendacin para el tratamiento con drogas hipnticas fuera slo de 24 semanas, muchos millones de pacientes a nivel mundial se mantuvieron en tratamiento a largo plazo (Balter and Uhlenhuth, 1992; Ishigooka et al., 1999; Ohayon et al., 1999; Mellinger et al., 1985). Las razones para el uso a largo plazo son complicadas y difciles de investigar, pero son probablemente similares a aquellas que afectan la comprensin del tratamiento con benzodiacepinas a largo plazo en los trastornos de ansiedad. Nosotros no sabemos las proporciones de los usuarios a largo plazo que han continuado con insomnio requiriendo el tratamiento a diario con drogas, o que no necesitaban la droga para nada, o que tenan miedo de intentar discontinuarla debido al temor de experimentar un rebote del insomnio. En un estudio en el que las personas discontinuaron en forma exitosa los hipnticos benzodiazepnicos, un seguimiento despus de dos aos revel que aproximadamente el 40% haba reasumido el uso regular (Belanger et al., 2005; Morin et al., 2005a), lo que sugiere que algunas personas han mantenido problemas con el sueo que se beneficiaba del tratamiento. El insomnio puede tener algunas similitudes con la depresin, en que ambos representan trastornos a largo plazo en el que el tratamiento de mantenimiento puede ser requerido en numerosos pacientes (Jindal et al., 2004). Un problema relacionado es si la intervencin temprana al comienzo del insomnio puede reducir la probabilidad de que el mismo persista. Existen pocas evidencias disponibles sobre esto, y puede ser considerado como una prioridad de investigacin. Slo recientemente se han emprendido estudios controlados con placebo de tratamiento hipntico por duraciones ms prolongadas que las tres semanas que puedan evaluar en forma ms definitiva la seguridad y eficacia, y determinar si se producen fenmenos de dependencia. Los estudios de posologa nocturna durante un perodo de hasta 6 meses de duracin sugieren que la tolerancia y sndrome de discontinuacin en general no se producen con algunos hipnticos: eszopiclona (dos estudios de 6 meses de duracin); ramelteon (un estudio de 6 meses con resultados evaluados con PSG pero no por autoinforme); y temazepam (un estudio de 2 meses) (Bastien et al., 2003; Krystal et al., 2003; Mayer et al., 2009; Morin et al., 1999; Walsh et al., 2007). No se han realizado estudios con otros agentes por duraciones ms largas. La evidencia disponible no sugiere que haya una transicin riesgo/beneficio no favorable a las 34 semanas para ningn agente. Los estudios abiertos de posologa nocturna diaria durante perodos de hasta un ao con los agentes estudiados (zaleplon, eszopiclona

y ramelteon) sugieren que los sntomas de la discontinuacin son leves e infrecuentes (Ancoli-Israel et al., 2005; Richardson et al., 2009). La posologa intermitente, no de todas las noches, tambin es una consideracin importante con respecto al tratamiento hipntico a largo plazo. Muchos individuos no tienen insomnio todas las noches, y el tratamiento slo en las noches cuando la droga es requerida puede disminuir los riesgos y los costos del tratamiento, y reducir la dependencia psicolgica y la ansiedad con la discontinuacin del tratamiento. Existe evidencia proveniente de un estudio controlado con placebo de la eficacia y seguridad sostenidas de un tratamiento segn necesidad de 6 meses (se requiri que los sujetos tomaran por lo menos 3 dosis por semana) con zolpidem de liberacin prolongada de 12,5 mg (Krystal et al., 2008). En conclusin, el insomnio a menudo es de larga duracin y con frecuencia es tratado con hipnticos por largos perodos en la prctica clnica. Los estudios controlados de la utilizacin a ms largo plazo estn siendo realizados y los mismos sugieren que la dependencia (tolerancia/discontinuacin) no es inevitable con el tratamiento hipntico hasta 1 ao, y no es caracterstica de los diferentes agentes estudiados. La dependencia puede ser ms probable con algunos agentes o con las mediciones de resultados con la PSG en comparacin con las mediciones de resultados autoinformadas. La seguridad y eficacia a largo plazo de muchos otros hipnticos comnmente utilizados sigue siendo incierta. Quedan sin resolver una cantidad de otros temas crticos. Actualmente no tenemos los medios para determinar quin debera recibir tratamiento a largo plazo y para predecir la duracin requerida del tratamiento. No contando con medios para determinar la duracin ptima del tratamiento, un abordaje racional es realizar ensayos peridicos de disminucin gradual y de discontinuacin de la medicacin para determinar si el tratamiento sigue siendo indicado (Krystal, 2009). De este modo, la duracin del tratamiento se decide a travs de una serie de decisiones riesgo/beneficio sobre la base del ensayo de la discontinuacin. Este abordaje brinda una estrategia de salida y de ese modo se dirige a las preocupaciones que, una vez comenzado, el tratamiento hipntico podra ser interminable. Durante la discontinuacin gradual, puede ser til realizar un tratamiento con TCC (Morin et al., 2006). Otro problema no resuelto es si implementar la posologa de los hipnticos todos los das por la noche o en forma intermitente para un paciente determinado. En muchos casos esto es una decisin prctica sobre la base de si el paciente puede predecir, cuando va a ir a la cama, si tendr dificultades para dormir.

Recomendaciones
Usar como est clnicamente indicado (A). Para interrumpir la medicacin, intentar el uso intermitente al comienzo si tiene sentido, luego intentar interrumpir con intervalos regulares, cada 36 meses dependiendo de las circunstancias vitales en curso y con el consentimiento del paciente (D). La TCC durante la discontinuacin gradual mejora los resultados (A).

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Antidepresivos
Qu se sabe acerca del uso de los antidepresivos para tratar el insomnio Existe evidencia limitada de la eficacia de la doxepina, trimipramina, trazodone, paroxetina en el insomnio (Ib) Los antidepresivos pueden afectar un amplio rango de receptores cerebrales y tener efectos remanentes de larga duracin ms prolongados que las drogas hipnticas tradicionales los antidepresivos estn asociados con un aumento del riesgo de accidentes de trnsito especialmente en forma precoz en el tratamiento de la depresin (Ib) Qu es lo que no se sabe El efecto de los antidepresivos sobre el insomnio dura (particularmente ya que a menudo son prescriptos por largos perodos)? Son ms eficaces que los hipnticos tradicionales? Mejoran el humor o reducen el riesgo de la aparicin de depresin en los pacientes? Los antidepresivos tricclicos y algunas otras clases de antidepresivos fueron usados durante mucho tiempo para el insomnio, mientras que los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) como clase general producen una disrupcin del sueo temprana en el curso del tratamiento (Mayers and Baldwin, 2005). El efecto de alerta de los ISRS puede suprimirse a travs de la administracin concomitante de antidepresivos sedativos tales como el trazodone, probablemente debido a que bloquean los receptores 5HT2 que estn siendo sobreestimulados por un incremento en la 5HT (Kaynak et al., 2004). Otros antidepresivos antagonistas 5HT2 tales como la nefazodona (actualmente discontinuada) (Hicks et al., 2002) y la mirtazapina (Winokur et al., 2003) han mostrado reducir el insomnio en la depresin, en especial precozmente en el tratamiento. Durante dcadas, para tratar el insomnio se han utilizado dosis bajas (subteraputicas para la depresin) de tricclicos sedativos, en particular amitriptilina, dosulepina y doxepina. Esto es especialmente comn en la prctica en atencin primaria en GB, donde una dosis de amitriptilina de 10 o 25 mg tambin se utiliza durante perodos prolongados en numerosos pacientes con enfermedades crnicas, especialmente en aquellos que tienen sndromes dolorosos. La amitriptilina en esta dosis probablemente acte principalmente como un antagonista de los receptores H1 de la histamina, aunque tambin puede contribuir a un grado de antagonismo 5HT2 y antagonismo muscarnico y colinrgico. No hay estudios controlados de la eficacia hipntica de dosis bajas de amitriptilina en el insomnio, y los tricclicos es ms probable que, en sobredosis, sean ms letales que los hipnticos aprobados (Nutt, 2005a). Los estudios controlados han demostrado un efecto de la doxepina en el insomnio, con dosis bajas (25 mg) durante 4 semanas con insomnio de rebote (Hajak et al., 2001),

y los estudios con una microdosis muy baja que utilizan 1, 2 o 6 mg cada dos noches en los adultos (Roth et al., 2007) y en los pacientes ancianos con insomnio (Scharf et al., 2008) han mostrado una mejora del sueo; en esta dosis es fundamental la accin antihistamnica. El trazodone es un antagonista de los receptores 5HT1a, 5HT2 y a-1 adrenrgicos as como un inhibidor dbil de la recaptacin de 5HT, y es la segunda medicacin ms prescripta para el insomnio en los EE.UU. Est percibido con ausencia de riesgo, es barato, y no hay restriccin sobre la duracin de uso, pero el 2530% de los pacientes experimentan dificultades para tolerar el trazodone y las tasas de abandono tienden a ser ms elevadas que para las benzodiacepinas o las drogas Z. Si bien hay 18 estudios con trazodone que miden los resultados sobre el sueo, solo dos se realizaron en insomnio primario y solo uno fue un estudio controlado (Walsh et al., 1998). Este estudio utiliz 50 mg de trazodone versus placebo, y encontr un efecto significativo sobre los parmetros de mantenimiento del sueo a la semana 1 pero no a la semana 2, y una alta incidencia de somnolencia diurna. La trimipramina es un antidepresivo tricclico que bloquea los receptores a-1 adrenrgicos, H1 histaminrgicos, D2 dopaminrgicos, 5HT2 serotoninrgicos y colinrgicos (Gross et al., 1991; Richelson, 1994). Existe un estudio controlado en insomnio (Riemann et al., 2002) con dosis de 50200 mg durante 4 semanas que encontr una mejora significativa en la eficiencia del sueo medida por la PSG, en paralelo con mejoras subjetivas. Los efectos colaterales se describieron como marginales. La paroxetina, un ISRS, fue estudiada en pacientes con insomnio mayores de 55 aos de edad con una dosis promedio de 20 mg por 6 semanas (Reynolds et al., 2006), teniendo una tasa de respuesta del 50% (placebo 38%) con una mejora subjetiva de la calidad del sueo y el bienestar diurno. Esta aparentemente accin paradjica de la paroxetina para mejorar el sueo probablemente est relacionada con su buena eficacia en numerosos trastornos de ansiedad, donde parece reducir el pensamiento y las rumiaciones recurrentes. La toma de ISRS, venlafaxina, mianserina o mirtazapina aumenta el riesgo de sndrome de piernas inquietas (SPI) y de movimientos peridicos de los miembros durante el sueo (MPMS) (Hoque and Chesson, 2010), y se sabe que los ISRS inducen o exacerban el bruxismo durante el sueo (Wilson and Argyropoulos, 2005).

Recomendaciones
Utilizar drogas de acuerdo con un conocimiento de farmacologa (A). Considerar el uso de antidepresivos cuando hay un trastorno del estado de nimo coexistente, pero entonces utilizarlos a dosis teraputicas (A). Ser consciente de la toxicidad de los antidepresivos tricclicos en sobredosis incluso cuando se prescriben unidades de bajas dosis (A).

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Antipsicticos
Qu se sabe acerca del uso de antipsicticos para el tratamiento del insomnio La olanzapina y la quetiapina mejoran el sueo en voluntarios sanos (Ib) La quetiapina mejora el sueo en el insomnio primario (IIb) Los efectos colaterales son comunes debido a las acciones farmacolgicas de estas drogas (I) Qu es lo que no se sabe Cmo se comparan con las drogas hipnticas tradicionales? Los antipsicticos atpicos estn siendo relativamente utilizados en forma amplia para el tratamiento de los trastornos del sueo con muy pocas evidencias en estudios controlados, aunque un metaanlisis de agentes antipsicticos atpicos en la mana indica que todos producen somnolencia (Scherk et al., 2007). En voluntarios sanos se han llevado a cabo estudios de investigacin. Los estudios de investigacin que se han realizado en voluntarios sanos con la olanzapina han comunicado un aumento en el tiempo de sueo real objetivo y la continuidad del sueo y la calidad subjetiva del sueo (Gimenez et al., 2007; Lindberg et al., 2002; Sharpley et al., 2000), que tambin mejora la continuidad del sueo cuando se aade a un ISRS en la depresin (Sharpley et al., 2005). La quetiapina en dosis de 25 mg y 100 mg durante dos noches en voluntarios sanos aument el tiempo del sueo y la eficiencia y calidad subjetiva del sueo pero se incrementaron en forma significativa los movimientos peridicos de los miembros despus de 100 mg (Cohrs et al., 2004). Un estudio abierto pequeo, nico, de quetiapina (con una dosis de 25 mg en la mayora de los pacientes) durante 6 semanas en el insomnio primario (Wiegand et al., 2008) mostr mejoras en el tiempo total de sueo y la eficiencia del sueo, con efectos adversos transitorios de hangover por la maana y boca seca. Los efectos colaterales de estos antipsicticos estn bien documentados e incluyen aumento de peso, sndrome metablico, sntomas extrapiramidales y riesgo de disquinesia tarda. Hay algunos casos informados de abuso de quetiapina en pacientes internados y prisioneros (revisado en Sansone and Sansone, 2010).

Antihistamnicos
Los antihistamnicos son sedativos y se venden libremente como medicaciones para el sueo. Existen evidencias limitadas sobre que los antihistamnicos de venta libre acten, aunque se han comunicado recientemente algunos beneficios modestos despus de una posologa de 2 semanas con difenhidramina en el insomnio leve (Morin et al., 2005b). Los efectos agudos ms profundos sobre el sueo se han comunicado en voluntarios sanos con la prometazina y la hidroxizina (Adam and Oswald, 1986; Alford et al., 1992), pero esta ltima no est disponible como un hipntico de venta libre, y ambas tienen una duracin de accin prolongada de manera tal que es probable que causen hangover. La triprolidina se utiliza en muchos otros pases europeos y puede ser mejor porque tiene una vida media ms corta; sin embargo, no existen estudios controlados con placebo. Los antihistamnicos son comnmente utilizados para el alivio del insomnio en la deprivacin de drogas y de alcohol donde los hipnticos tradicionales son menos adecuados debido al riesgo de dependencia cruzada, aunque no hay estudios controlados en este marco.

Recomendaciones
Los antihistamnicos tienen un papel limitado en psiquiatra y en la prctica de atencin primaria para el tratamiento del insomnio (D). En la Figura 3 se resume el algoritmo de tratamiento del insomnio.

Poblaciones especiales
El sueo en las mujeres: efectos de la menopausia
El insomnio aumenta a medida que las mujeres se acercan y pasan a travs de la menopausia (Bixler et al., 2009; Kuh et al., 1997; Owens and Matthews, 1998). Esto se debe a una variedad de razones: los sntomas del climaterio tales como las oleadas de calor debidas a los cambios hormonales, trastornos psiquitricos y un aumento en la incidencia de trastornos del sueo relacionados con la respiracin (Bixler et al., 2001). Un estudio reciente que busca las diferencias de gnero en la presentacin clnica de los pacientes con diagnstico de sndrome de apnea obstructiva del sueo (SAOS) mostr que en el momento del diagnstico de SAOS, las mujeres eran ms probable que fueran tratadas por depresin, que tuvieran insomnio y que tuvieran hipotiroidismo que los hombres con grado similar de SAOS (Shepertycky et al., 2005). En la cohorte de individuos de Wisconsin seguida durante el tiempo, no hubo cambios significativos en la arquitectura del sueo

Recomendacin
Los efectos colaterales son comunes debido a las acciones farmacolgicas de estas drogas y hay pocos informes de abuso. Tomados en conjunto, estos indican que no existe indicacin para usarlos como tratamiento de primera lnea (D).

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en la PSG asociados con la transicin a la menopausia, pero existe un incremento en las apneas obstructivas (Young et al., 2003). Por el contrario, un estudio recientemente publicado en los EE.UU. de personas que duermen normalmente mostr que las mujeres duermen ms profundo que los hombres y que la menopausia est asociada con una latencia del sueo ms larga y una disminucin del sueo de ondas lentas. Adems, el tratamiento hormonal parece proteger a las mujeres de estos cambios desfavorables (Bixler et al., 2009).

Diagnstico de insomnio Asociado con otro trastorno

S

No

Asegurar que otros trastornos estn adecuadamente tratados El insomnio persiste

Distrs significativo y sntomas diurnos a pesar de buenos hbitos de sueo

Recomendaciones
Los mdicos deben apreciar que existe un aumento en la incidencia de trastornos del sueo relacionados con la respiracin despus de la menopausia y que la presentacin clnica, a menudo incluyendo insomnio, en las mujeres es diferente que en los hombres. La utilizacin de terapia hormonal debe involucrar el tratamiento de los sntomas informados en forma individualizada, buscando los riesgos y beneficios a la luz de los estudios recientes. Seguir las recomendaciones para el insomnio de las otras secciones.

Probablemente se resuelva rpido (por ej. duelo, estresor a corto plazo, etc.)
No

Considerar 3-7 das de droga Z

TCCi

Offer (patient del paciente) Sugerencia (eleccin choice) Drogas hipnticas

Disponibilidad?

Drogas Z Melatonina PR en mayores de 55 aos de edad Revisin Despus de TCCi En 4 semanas

Mejora ? Cita abierta

Sin mejora Reevaluacin Considerar medicacin alternativa Derivacin

El sueo en las mujeres: efectos del embarazo

Numerosas mujeres se quejan de un mal sueo durante el embarazo, con razones que varan dependiendo del trimestre. En el primer trimestre, las nuseas, el dolor lumbar y la frecuencia urinaria pueden causar alteracin del sueo. En el segundo trimestre tiende a ser ms fcil pero los movimientos fetales y la acidez pueden ser problemticos. Hacia el tercer trimestre, el sueo est ms alterado con quejas nuevamente de frecuencia urinaria y dolor lumbar adems de calambres, picazn y sueos desagradables. La mayora de las mujeres se quedan dormidas fcilmente pero se despiertan con mayor frecuencia (Schweiger, 1972). Si la paciente sufre de insomnio intratable y se requiere un agente farmacolgico, es til sealar que el zolpidem y la difenhidramina estn en la clase B de la FDA (posible riesgo fetal, pero improbable; ausencia de evidencias de riesgo fetal en los estudios animales); para una revisin ver Pien and Schwab, 2004. El zolpidem es preferible ya que es de accin corta y no tiene efectos colaterales anticolinrgicos. El SPI es comn en el embarazo con una prevalencia del 1126% y a veces se asocia con anemia (Manconi and Ferini-Strambi, 2004). Tambin se puede producir ronquido y trastorno del sueo de origen respiratorio, especialmente en los sujetos obesos y afectar la calidad del sueo (Pien and Schwab, 2004).

Figura 3. Algoritmo del tratamiento.

Recomendaciones
Mantener una buena higiene del sueo y del estilo de vida (D). Manejar las quejas generales asociadas con el embarazo, por ej. disminucin de la ingesta de lquidos, apoyo con una almohada (D). Los beneficios de la TCC en el embarazo no han sido publicados pero el abordaje podra parecer sensible (B). Reconocer el SPI a travs de la realizacin de una historia cuidadosa y de investigaciones si es necesario. Los agonistas dopaminrgicos estn contraindicados (categora C o mayor de la FDA). El hierro y el suplemento con cido flico han mostrado ser eficaces en el SPI. El suplemento se sugiere incluso si los niveles no estn descendidos (D). Tomar poca cafena porque puede exacerbar el SPI (D). Ejercicio leve a moderado por la tarde temprano, estiramiento, masajes (D) Si la paciente sufre de un insomnio intratable y se requiere un agente farmacolgico, el zolpidem es

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preferible ya que es de accin corta y no tiene efectos colaterales de tipo anticolinrgico. Se recomienda la utilizacin a corto plazo despus de la discusin sobre los potenciales riesgos y beneficios (D).

Tratamiento del insomnio en el anciano

Qu se sabe acerca del tratamiento del insomnio en el anciano El tratamiento cognitivo conductual es efectivo en el insomnio en el anciano (Ia) Las drogas Z de accin corta aumentan el riesgo de cadas en los pacientes ancianos (III) La melatonina de liberacin prolongada administrada durante 3 semanas mejora la latencia de comienzo del sueo y la calidad del sueo en los pacientes mayores de 55 aos de edad (Ib) Qu es lo que no se sabe Cul es la eficacia y seguridad a largo plazo de la melatonina?

el insomnio por s mismo, pero no la utilizacin de hipnticos, estuvo asociado con un incremento en las cadas y fracturas de cadera. Por lo tanto, el desarrollo de drogas que promueve el sueo sin efectos colaterales a nivel motor ser bienvenido. La melatonina de liberacin prolongada ha mostrado reducir el LCS y aumentar la calidad subjetiva del sueo en dos grandes estudios en pacientes mayores de 55 aos de edad (Lemoine et al., 2007; Wade et al., 2007); sus efectos son bastante modestos pero no se conocen efectos colaterales motores.

Recomendaciones
La TCC es eficaz y puede ser ofrecida como agente de primera lnea cuando se dispone de ella (A). Cuando est indicado un hipntico en un paciente mayor de 55 aos de edad, se debe intentar primero con la melatonina de liberacin prolongada (B). Si el hipntico que se utiliza es un GABAA entonces una vida media ms corta podr minimizar el indeseable hangover (A).

Tratamiento de los problemas de sueo en los nios

Qu se sabe La mayora de los trastornos del sueo en la infancia responden bien a los tratamientos conductuales (I). La melatonina reduce la latencia prolongada del sueo (luego de intervenciones conductuales adecuadas) en los nios con insomnio de comienzo del sueo o sndrome de fase de sueo retrasada y dificultades de aprendizaje, autismo y TDAH (II). Los antihistamnicos pueden tener un papel en el tratamiento sintomtico a corto plazo (II). Qu es lo que no se sabe Cules son los efectos a largo plazo de la melatonina?

Los pacientes ancianos responden bien a la TCC (ver seccin de tratamiento psicolgico). Los metaanlisis que comparan los resultados de la TCC en personas de edad mediana y adultos mayores (ms de 55 aos) han comunicado tamaos de efecto moderados a grandes independientemente de la edad, en la latencia de comienzo del sueo (LCS) y el tiempo de vigilia despus del comienzo del sueo (Irwin et al., 2006; Montgomery and Dennis, 2003). Una revisin sistemtica (Bain, 2006) y un metaanlisis (Glass et al., 2005) concluyeron que los hipnticos agonistas de los receptores de las benzodiacepinas tienen una relacin riesgo/beneficio no favorable en los pacientes ancianos. Sin embargo, los diferentes mtodos de recoleccin y de categorizacin de los efectos colaterales relacionados con la droga en los estudios incluidos los hacen difciles de interpretar. Los estudios controlados aleatorizados individuales con drogas Z de accin corta muestran poca evidencia de efectos adversos, especialmente efectos adversos de tipo cognitivo por la maana. Sin embargo, si un paciente necesita levantarse dentro de unas pocas horas despus de haber tomado una droga agonista de las benzodiacepinas puede tener efectos no deseados sobre el control motor. Las cadas se incrementan despus de recibir sedantes e hipnticos, neurolpticos y antipsicticos, antidepresivos, benzodiacepinas, drogas antiinflamatorias no esteroides y antagonistas de los canales del calcio (Woolcott et al., 2009) y, por ejemplo, existe un incremento de 2,5 veces en el riesgo de cada luego de la administracin de zolpidem (Rhalimi et al., 2009). Sin embargo, en los geritricos la situacin puede ser diferente; en un gran estudio (Avidan et al., 2005)

Los problemas de sueo comnmente estn asociados con determinados problemas genticos y del neurodesarrollo que exceden en los nios que incluyen TDAH, autismo, dificultades del aprendizaje y epilepsia. El poco conocimiento acerca de los trastornos del sueo peditrico y entrenamiento en los mismos hace que a menudo se retrase el diagnstico preciso y, por lo tanto, el tratamiento adecuado. La evidencia de revisiones sistemticas sugiere que la mayora de los trastornos del sueo en la infancia responden bien a los tratamientos conductuales (Mindell et al., 2006). Las medidas de higiene del sueo adecuadas y tcnicas ms especficas de extincin, o extincin graduada, son todas ms eficaces que el placebo para mejorar el sueo y reducir la cantidad de noches en vigilia semanales en nios por otra parte sanos que se despiertan regularmente durante

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la noche (Ramchandani et al., 2000). Estas intervenciones se pueden utilizar tpicamente para nios en desarrollo y nios con dificultades del aprendizaje y problemas de sueo. Estas intervenciones pueden no cambiar los parmetros del sueo en un nio, pero en cambio mejora los resultados relacionados con el impacto sobre los padres y otros cuidadores. Los efectos colaterales sedativos de los antihistamnicos pueden acelerar los programas conductuales por perodos cortos (France et al., 1991) pero parecen no actuar sin las intervenciones conductuales; en un estudio doble ciego controlado con placebo en lactantes de 627 meses, los mismos autores no encontraron efectos significativos de una dosis de 15 mg o 30 mg de tartrato de trimeprazina, y concluyeron que no est recomendado como un tratamiento farmacolgico para los trastornos del sueo del lactante salvo como un aditivo a un programa de terapia conductual (France et al., 1999). Clnicamente, la utilizacin a corto plazo de un bloqueante H1 para el insomnio extremo transitorio puede ser til y se emplea con frecuencia. Sin embargo, se puede desarrollar tolerancia rpidamente y algunos chicos pueden experimentar una hiperexcitacin paradjica y dramtica. Sin embargo, el ECA TIRED investig especficamente la utilizacin de difenhidramina en lactantes de 615 meses y encontr que no era ms eficaz que el placebo para disminuir los despertares durante la noche (Merenstein et al., 2006). La evidencia que respalda el uso de la melatonina para reducir la latencia prolongada del sueo (luego de intervenciones conductuales adecuadas) en poblaciones de nios con insomnio de comienzo idioptico (Smits et al., 2003) o SFSR y dificultades del aprendizaje, autismo y TDAH (van der Heijden et al., 2007) es cada vez mayor. Sin embargo, la evidencia de que la melatonina puede mejorar en forma significativa la fragmentacin del sueo y el tiempo total de sueo en este grupo slo es dbil. La mayora de la investigacin realizada en nios ha empleado dosis suprafisiolgicas de melatonina de liberacin rpida, y aunque hay poca evidencia de efectos adversos a corto plazo, tambin existen slo datos limitados sobre los efectos adversos potenciales a largo plazo. La melatonina en dosis entre 0,5 y 12 mg es usada comnmente como un agente sedativo en los nios que van a ser sometidos a procedimientos tales como un EEG, como una alternativa para la deprivacin del sueo que no afecta la morfologa del EEG. Un EEG de sueo inducido por melatonina fue tan til como un EEG deprivado de sueo, pero la conducta de los nios en el da del registro EEG de sueo inducido por melatonina fue ms aceptable para los padres (Wassmer et al., 2001). La clonidina es un agente antihipertensivo con efectos colaterales sedativos que puede mejorar el mantenimiento del sueo en algunos nios. La ventana teraputica es estrecha, para los efectos adversos sobre la arquitectura del sueo y la tolerabilidad. Tambin se desarrolla tolerancia a los efectos inductores del sueo con el tiempo, lo que conduce a la necesidad de incrementar las dosis con el riesgo de efectos adversos concomitantes. A pesar de estas preocupaciones,

todava es ampliamente usada en Gran Bretaa y tanto como por la tercera parte de los mdicos encuestados en los Estados Unidos (Schnoes et al., 2006). El hidrato de cloral y el triclofos todava son hipnticos populares para los nios pero tienen una vida media muy prolongada y un potencial considerable de efectos de hangover en los nios. La vida media del hidrato de cloral en s mismo es corta (unos pocos minutos), pero las vidas medias de sus metabolitos activos son ms largas, siendo de 812 horas para el tricloroetanol y de 67 horas para el cido tricloroactico. Una preocupacin importante es la toxicidad debido a la accin depresora del sistema nervioso central, el potencial arritmognico y la irritacin de estmago.

Recomendaciones
En los nios con trastornos del sueo se deben intentar las estrategias conductuales (A). La administracin de melatonina se puede utilizar para adelantar el comienzo del sueo a valores normales en los nios con TDAH que no reciben medicacin estimulante (A).

Tratamiento del insomnio en nios y adultos con discapacidad para el aprendizaje

Los estudios epidemiolgicos muestran una prevalencia muy elevada de alteraciones del sueo en las personas con discapacidad para el aprendizaje, con hallazgos que van desde el 5886% en los nios (Didden and Sigafoos, 2001) y del 1456% en los adultos (Brylewski and Wiggs, 1999) (este estudio comunic una prevalencia del 15% de parasomnias). Se han informado asociaciones positivas entre alteraciones del sueo y trastornos respiratorios del sueo, conducta desafiante, infancia temprana, discapacidad para el aprendizaje severa o profunda, cuidado institucional, autismo/TDAH, sndromes genticos variados, problemas de salud fsica, deterioro del sensorio, epilepsia e ingesta de cafena (Brylewski and Wiggs, 1999). Existen numerosos aspectos diferentes que contribuyen a su etiologa, tales como causas del neurodesarrollo, deterioros sensoriales, ambientes caticos o institucionalizados, fracaso del aprendizaje y medicaciones psicotrpicas que incluyen anticonvulsivos. La evaluacin clnica debe descartar cualquier factor etiolgico o de exacerbacin que pueda ser revertido. La evaluacin habitualmente tendr lugar a travs de la observacin directa en forma inicial. Se debe apoyar a los cuidadores para que hagan un registro estructurado de 24 horas del patrn del sueo y de la conducta. Cuando se sospecha un trastorno del sueo diferente del insomnio o por dificultades ambientales puede ser til realizar una actigrafa o un EEG. Los trastornos del ritmo circadiano se deben considerar en los individuos con deterioro visual (ver ms abajo).

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Existe un grado variable de evidencia para los tratamientos de las dificultades del sueo en esta poblacin heterognea. La cantidad relativamente pequea de estudios controlados en esta rea brindan respaldo para educacin de los padres/ cuidadores y para la modificacin de factores (Montgomery et al., 2004) y los regmenes conductuales tales como cronoterapia, disminucin de seales en el momento de acostarse, extincin, distanciamiento/desensibilizacin y programacin del sueo-vigilia (Gunning and Espie, 2003; Wiggs and France, 2000). Se ha descripto el uso de la terapia lumnica (Short and Carpenter, 1998). Existe muy poca evidencia de la eficacia de las drogas que promueven el sueo aparte de la melatonina. Un metaanlisis reciente (Braam et al., 2009) muestra que la melatonina (19 mg) disminuye la latencia del sueo y la cantidad de despertares por noche, y aumenta el tiempo de sueo total en los individuos con discapacidades intelectuales. En los estudios incluidos de relativamente corto plazo, hubo pocos eventos adversos y se necesita una mayor investigacin sobre la seguridad a largo plazo.

Recomendaciones
La evaluacin clnica debe describir el trastorno del sueo y descartar los factores etiolgicos y de exacerbacin (A). En primera lnea se deben utilizar los abordajes ambientales, conductuales y educacionales (A). La melatonina es eficaz para mejorar el sueo (A). El tratamiento debe ser planificado dentro del marco de mejores intereses/capacidad.

Tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano

Qu es lo que se sabe La melatonina es eficaz en el trastorno de jet lag (Ia), el sndrome de la fase del sueo retrasada (Ib) y el trastorno no ajustado al ciclo de 24 hs (IIa) La terapia con luz es eficaz en el sndrome de la fase del sueo retrasada (III) Qu es lo que no se sabe Cules son las mejores mediciones de eficacia subjectiva versus objetiva? Existe la necesidad de distinguir entre el trastorno de la fase del sueo retrasada en los adultos y adolescentes, dado que los momentos de sueo estn algo retrasados en la adolescencia normal? Es necesario distinguir entre individuos ciegos y los que ven? Para el trastorno de la fase del sueo retrasada es ms eficaz la melatonina que una terapia con luz?

La comprensin actual de los ritmos circadianos y de la fisiologa del sueo brinda una base terica fuerte para la utilizacin de la melatonina en algunos, pero no en todos los trastornos del ritmo circadiano (TRC). En algunos TRC, la evidencia emprica de la eficacia es fuerte, pero dbil o ausente en otros. Los agonistas de la melatonina pueden ser prometedores en el tratamiento de los TRC pero siguen siendo necesarios los ECA en poblaciones no tan bien caracterizadas. Existe suficiente evidencia para respaldar el uso de la melatonina en el jet lag (Herxheimer and Petrie, 2002; Sack et al., 2007b), pero la melatonina debe ser administrada cerca del momento deseado de acostarse porque de otra manera puede producir somnolencia diurna no deseada. Una estrategia basada en la evidencia para minimizar el jet lag que incluye la programacin estratgica del sueo combinado con melatonina fue brindada en un trabajo reciente de Sack (2010). En el trastorno de la fase del sueo retrasada, hay una base tanto terica como emprica para el uso de la melatonina, que es eficaz en la prctica, mostrada en dos revisiones sistemticas (Sack et al., 2007a; MacMahon et al., 2005); sin embargo, los estudios en estas revisiones varan en los resultados fisiolgicos y subjetivos medidos. No se ha informado de ninguna comparacin directa con otros tratamientos tales como la exposicin a la luz en determinado momento del da, para lo cual existe una pequea evidencia de eficacia (ver ms abajo), o la cronoterapia, para la cual no existen estudios controlados. En el trastorno no ajustado al ciclo de 24 hs en individuos que ven, los informes de casos (n = 5) sugieren un beneficio positivo de la melatonina. La evidencia de las personas ciegas es ms imperiosa, donde los informes de casos y dos pequeos estudios controlados simple ciego son positivos (Sack et al., 2007a; Skene and Arendt, 2007; Skene et al., 1999). No existe evidencia de eficacia de la melatonina en el ritmo vigilia-sueo irregular, o en el trastorno del cambio de horas de trabajo, aunque ha habido algunos informes del uso en trabajadores que cambian de horarios con resultados variados (para una revisin ver Sack et al., 2007b). El tratamiento con luz brillante ha sido usado en forma eficaz en el SFSR (para una revisin ver Shirani and St Louis, 2009). La exposicin a la luz brillante de 2500 lux por 2 horas en la maana temprano, combinada con restriccin de la luz despus de las 16.00 (oscurecer los ojos) es un tratamiento efectivo para el SFSR, y una mscara de luz que ofrece exposicin a una intensidad de luz gradualmente creciente a travs de los prpados cerrados durante las ltimas cuatro horas del tiempo de sueo habitual ha mostrado ser efectivo en estos pacientes. A pesar de la evidencia limitada, la Academia Americana de Medicina del Sueo (American Academy of Sleep Medicine) actualmente considera a la fototerapia regulada con el tiempo como una intervencin racional y efectiva para el SFSR (Sack et al., 2007a).

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Recomendaciones
La evaluacin clnica es esencial en el SFSR y en el trastorno no ajustado al ciclo de 24 hs (A/B). La melatonina puede ser til en el SFSR, en el trastorno no ajustado al ciclo de 24 hs y en el jet lag (A). Otros abordajes tales como los esquemas conductuales y programados con exposicin a la luz (en individuos que ven) tambin pueden ser utilizados (B/C).

con precaucin en los pacientes con demencia,of episodesde la Boeve et al., 2004) in reducing the number trastornos and marcha o el equilibrio although it concomitante con SAOS. Los injuries during them, o en forma should be used with caution in patients with dementia, disorders of gait or balance, la efectos beneficiosos ms pequeos fueron comunicados para or concomitant OSAS. Smaller benecial eects have been dosis de 312 mg de melatonina (Gagnon et al., 2006). Estudios de reported for melatonin 312 han (Gagnon et al., benecasos nicos y de series pequeasmg comunicado efectos2006). Single de la clonidina (Nash et series have reported benecial ficiososcase studies and small al., 2003), donepezilo (Massironi eects of clonidine (Nash et al., et al., 2003) y del oxibato de sodio 2003), donepezil (Massironi (Kosky et al., 2008). et al., 2003) and sodium oxybate (Kosky et al., 2008). Las drogas que pueden empeorar el TCR o provocar sus snDrugs which can worsen RBD or provoke its symptoms tomas incluyen los ISRS, venlafaxina, mirtazapina, bisoprolol y include SSRIs, venlafaxine, mirtazapine, bisoprolol, and tratramadol (Gagnon etal., 2006). madol (Gagnon et al., 2006).

a good eect for clonazepam 14 mg (Aurora et al., 2010;

Financiacin Funding Tratamiento de las parasomnias

Existen pocas evidencias de alto nivel para los tratamientos de estos trastornos. No hay estudios controlados de tratamiento de las parasomnias no REM en los adultos (ver Harris and Grunstein, 2009). Las prioridades son minimizar los posibles factores desencadenantes tales como filmes de terror, cafena, alcohol o comidas tarde por la noche, y estar seguro de que hay un programa de sueo-vigilia adecuado y estable. Es importante salvaguardar de los riesgos al paciente, tales como cerrar ventanas, cerrar las puertas, o dormir en el piso, y la seguridad del compaero de cama o del nio cercano tambin requiere atencin. Las decisiones del tratamiento con drogas se deben basar en la frecuencia y gravedad de los eventos. Se ha informado que el clonazepam en dosis de hasta 3 mg por noche es efectivo (serie de casos, n = 69) (Schenck and Mahowald, 1996). Unas series de casos ms pequeas han comunicado buenos efectos de la paroxetina (Wilson et al., 1997) y de la imipramina (Cooper, 1987) (ambas inmediatamente efectivas), y hay pequeas series de casos de hipnoterapia en los sonmbulos (Reid et al., 1981). Un estudio controlado aleatorizado de 3 semanas de duracin con 5-hidroxitriptamina en los nios encontraron evidencia de eficacia en el seguimiento a 6 meses (Bruni et al., 2004). Para las pesadillas, los tratamientos psicosociales son eficaces y estos se enfocan en la exposicin escribir los sueos o imaginera orientada, imgenes placenteras, y que cambian el final (Burgess et al., 1998; Krakow et al., 1995). Ha habido unas pocas series de casos que mostraban efectos beneficiosos del prazosin, bloqueante alfa-1 adrenrgico, para reducir las pesadillas relacionadas con el trastorno por estrs postraumtico tanto en el mbito militar como civil (Raskind et al., 2007). Se ha comunicado que las pesadillas pueden ser desencadenadas o empeoradas por numerosos tratamientos farmacolgicos, que incluyen los inhibidores de la colinesterasa, betabloqueantes, ISRS (especialmente la paroxetina), levodopa, y luego de la discontinuacin de los antidepresivos. No hay estudios controlados o prospectivos del tratamiento con drogas del trastorno conductual del sueo REM, pero las series de casos sugieren un buen efecto del clonazepam 14 mg (Aurora et al., 2010; Boeve et al., 2004) para reducir la cantidad de episodios y de lesiones durante los mismos, aunque debe ser utilizado

Esta investigacin no recibi subsidios especficos de ninguna This research received no specic pblico, comercial, o sin agencia de financiacin en el sector grant from any funding agency fines de in the public, commercial, or not-for-prot sectors. lucro. Los costos de la reunin fueron parcialmente The costs of the meeting were partly defrayed by unrestricted sufragados por subsidios educacionales no restrictos de dos educational grants from two pharmaceutical companies compaas farmacuticas (Lundbeck y GSK). (Lundbeck and GSK).

Conflictos de inters Todos los asistentes completaron Conflict of interest

oce according to BAP policy.

las declaraciones de conflictos de inters que se utilizan en la oficina de la British All attendees Psychopharmacology interest statements that Association forcompleted conict of de acuerdo con la poltica are held at de la BAP. the British Association for Psychopharmacology

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Ttulo y publicacin originales: British Association for Psychopharmacology consensus statement on evidence-based treatment of insomnia, parasomnias and circadian rhythm disorders S. J. Wilson et al. - Journal of Psychopharmacology (2010) DOI: 10.1177/0269881110379307 2010 SAGE Publications Responsable de la traduccin al espaol 2011 ContentEd Net S.A. de Argentina ContentEd Net es el agente exclusivo en Latinoamrica para la comercializacin de separatas de SAGE Aunque se ha tenido el mximo cuidado al recopilar los contenidos de esta publicacin, SAGE Publications, sus licenciatarios y sus empleados no son en modo alguno responsables del uso de la informacin, ni tampoco de cualquier posible error, omisin e inexactitud, o de las consecuencias derivadas de stos. Antes de la prescripcin, deber revisarse la informacin sobre el producto aprobado.

NOVO INSOMNIUM. Comprimidos recubiertos. Venta bajo receta archivada. COMPOSICIN: Cada comprimido recubierto de 2 y 3 mg contiene: eszopiclona 2 y 3 mg, respectivamente. Excipientes c.s. ACCIN TERAPUTICA: Hipntico no benzodiazepnico. INDICACIONES: Tratamiento del insomnio. En estudios controlados en pacientes ambulatorios y en estudios polisomnogrficos, eszopiclona disminuy el tiempo de latencia al sueo y mejor el mantenimiento del sueo. Hay estudios clnicos de 6 meses de duracin que avalan la eficacia de eszopiclona en el tratamiento del insomnio. ACCIN FARMACOLGICA: Eszopiclona es un hipntico no benzodiazepnico derivado de la pirrolopiracina de la clase ciclopirrolona. Se cree que su efecto proviene de su interaccin con el receptor GABA en los sitios de unin ubicados cerca o unidos alostricamente a los receptores de benzodiacepinas. POSOLOGA Y FORMA DE ADMINISTRACIN: La dosis de NOVO INSOMNIUM debe individualizarse. NOVO INSOMNIUM deber administrarse inmediatamente antes de acostarse. Adultos: La dosis inicial recomendada es de 2 mg. Esta dosis puede iniciarse en 3 mg o comenzar con una cantidad menor y luego aumentarla a esa dosis, segn indicacin mdica, ya que 3 mg son ms eficaces para el mantenimiento del sueo. Ancianos: Para ancianos cuya dificultad es la conciliacin del sueo, la dosis es de 1 mg. La dosis puede aumentarse a 2 mg segn indicacin mdica. Para aquellos pacientes ancianos cuyo problema principal es la dificultad para mantener el sueo, la dosis recomendada es de 2 mg. Poblaciones especiales: Pacientes con disfuncin heptica: La dosis inicial es de 1 mg. NOVO INSOMNIUM deber administrarse con precaucin en estos pacientes. Administracin concomitante con inhibidores CYP3A4: La dosis inicial no debe exceder a 1 mg. Si llegara a ser necesario, esta dosis puede incrementarse a 2 mg. Tomar NOVO INSOMNIUM antes o inmediatamente despus de una comida con alto contenido graso resulta en una absorcin ms lenta y se podra esperar una reduccin en el efecto de NOVO INSOMNIUM sobre el tiempo de latencia al sueo. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro componente de este medicamento. Menores de 18 aos. Insuficiencia respiratoria severa. Sndrome de apnea del sueo. Miastenia. Debido a la presencia de lactosa entre los componentes de este medicamento, el mismo est contraindicado en pacientes con galactosemia congnita, sndrome de malabsorcin de glucosa y de galactosa o con dficit de lactasa. Embarazo y amamantamiento. ADVERTENCIAS: Debido a que algunos de los eventos adversos importantes de eszopiclona parecen estar relacionados con la dosis, es importante utilizar la dosis efectiva ms baja posible, especialmente en ancianos. Se ha informado una variedad de cambios anormales de pensamiento y de conducta en relacin con el uso de sedantes/hipnticos. Algunos de estos cambios pueden estar caracterizados por la inhibicin disminuida (por ejemplo, la agresividad y la extroversin que no parecen ser parte del carcter de la persona), similar a los efectos producidos por el alcohol y otros depresores del Sistema Nervioso Central. Otros cambios informados de la conducta han incluido conducta extraa, agitacin, alucinaciones y despersonalizacin. Han sido reportadas conductas complejas

tales como manejar dormido cuando no se est completamente despierto, luego de la ingesta de un hipntico/sedante, con amnesia de este evento. El consumo de alcohol u otros deperesores del SNC en asociacin con eszopiclona parece incrementar el riesgo de que esto ocurra. Otras conductas complejas reportadas son: cocinar y comer, realizar llamadas telefnicas, tener relaciones sexuales. Impredeciblemente pueden ocurrir amnesia y otros sntomas neuropsiquitricos. En los pacientes primariamente deprimidos, se ha informado empeoramiento en la depresin, incluyendo pensamientos suicidas, en asociacin con el uso de sedantes/hipnticos. Cualquier nuevo signo o sntoma preocupante en la conducta requiere de evaluacin minuciosa e inmediata. Eszopiclona, como otros hipnticos, presenta efectos depresores del SNC. Los pacientes que reciben eszopiclona deben ser advertidos sobre la realizacin de tareas peligrosas que requieran alerta mental o coordinacin motora compleja, despus de tomar el frmaco, y deben ser advertidos sobre la dificultad potencial de la realizacin de dichas actividades el da posterior a la administracin de eszopiclona. Eszopiclona, como otros hipnticos, puede producir efectos aditivos depresores del SNC al coadministrarse con otros medicamentos psicotrpicos, anticonvulsivos, antihistamnicos, etanol y otros frmacos que producen, por s solos, depresin del SNC. NOVO INSOMNIUM no debe ingerirse con alcohol. Puede resultar necesario ajustar la dosis cuando NOVO INSOMNIUM se administra con otros agentes depresores del SNC, debido a los efectos potencialmente aditivos. Reacciones anafilcticas y anafilactoides severas: se reportaron raros casos de angioedema involucrando lengua, glotis o laringe. PRECAUCIONES: NOVO INSOMNIUM debe administrarse inmediatamente antes de acostarse. Tomar un sedante/hipntico mientras que todava se est levantado puede resultar en dificultades en la memoria a corto plazo, alucinaciones, dificultades en la coordinacin, vrtigo y mareos. Uso en Pacientes con Enfermedades Concomitantes: Eszopiclona debe utilizarse con precaucin en pacientes con enfermedades o condiciones que podran afectar el metabolismo o las respuestas hemodinmicas. Se recomienda precaucin si se prescribe NOVO INSOMNIUM a pacientes con funcin respiratoria comprometida severa. Interacciones Medicamentosas: Etanol. Olanzapina. Drogas que inhiben el CYP3A4 (ketoconazol). Drogas que inducen el CYP3A4 (rifampicina). Embarazo: Eszopiclona slo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto. Lactancia: NOVO INSOMNIUM debe administrarse con precaucin en mujeres que se encuentran amamantando. Uso Peditrico: No se ha establecido la seguridad y efectividad de eszopiclona en nios menores de 18 aos. REACCIONES ADVERSAS: Las ms frecuentes son: dolor de pecho, migraa, edema perifrico, gusto desagradable. PRESENTACIN: NOVO INSOMNIUM 2 y 3 mg: Envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el prospecto interior del envase o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin: May2008.

SOMIT CR. Comprimidos recubiertos de liberacin modificada. Venta Bajo Receta Archivada. COMPOSICIN: Cada comprimido recubierto de liberacin modificada de SOMIT CR 12,5 contiene: Zolpidem tartrato 12,5 mg; excipientes c.s. ACCIN TERAPUTICA: Hipntico. Sedante. INDICACIONES: SOMIT CR est indicado para el tratamiento a corto plazo del insomnio primario (DSM-IV). ACCIN FARMACOLGICA: Zolpidem es un hipntico de la clase de las imidazopiridinas. Zolpidem se une in vitro con el receptor (1) preferentemente, con un alto ndice de afinidad de las subunidades alfa1/alfa5. Esta unin selectiva de zolpidem al receptor (1) no es absoluta, pero puede explicar la ausencia relativa de los efectos miorrelajantes y anticonvulsivante en estudios en animales, as como la preservacin del sueo profundo (estadios 3 y 4) en estudios en humanos de zolpidem a dosis hipnticas. POSOLOGA Y FORMA DE ADMINISTRACIN: La dosis de SOMIT CR deber ser individualizada. En adultos, la dosis recomendada de SOMIT CR es de 12,5 mg una vez al da, inmediatamente antes de acostarse. Los pacientes ancianos o debilitados, pueden ser especialmente sensibles a los efectos de zolpidem; la dosis recomendada en estos pacientes es de 6,25 mg una vez al da, inmediatamente antes de acostarse. Los comprimidos de liberacin modificada de SOMIT CR debern ingerirse enteros y no partidos, triturados o masticados. El efecto de SOMIT CR puede ser lento al ingerirse con una comida o inmediatamente despus de la misma. CONTRAINDICACIONES: SOMIT CR est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al zolpidem o a alguno de los excipientes de la formulacin. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Generales: Dado que las alteraciones del sueo pueden ser la manifestacin de comienzo de un trastorno fsico y/o psiquitrico, el tratamiento sintomtico del insomnio debe iniciarse solamente despus de una cuidadosa evaluacin del paciente. Si el insomnio no remite luego de 7 a 10 das de tratamiento, esto puede indicar la presencia de una enfermedad psiquitrica y/o mdica primaria que debe ser evaluada. Dado que algunos de los efectos adversos importantes de zolpidem, parecen ser relacionados a la dosis, es importante usar la menor dosis efectiva posible, especialmente en ancianos. Reacciones anafilcticas y anafilactoides severas: Se han reportado casos raros de angioedema que involucr lengua, glotis o laringe, en pacientes, luego de tomar la primera dosis o las dosis subsiguientes de sedantes/hipnticos, incluyendo zolpidem. Los pacientes que desarrollan angioedema luego del tratamiento con zolpidem no deben recibir nuevamente el frmaco. Pensamiento anormal y cambios conductuales: Se ha reportado la ocurrencia de una variedad de pensamientos anormales y cambios conductuales asociados con el uso de sedantes/hipnticos. Algunos de estos cambios pueden caracterizarse por una disminucin de la inhibicin (por ej., agresividad y extroversin ajenas al carcter), similar a los efectos producidos por el alcohol y otros depresores del SNC. Se han reportado alucinaciones visuales y auditivas as como cambios conductuales, tales como conductas bizarras, agitacin y despersonalizacin. Se han reportado comportamientos complejos como conducir no completamente despierto (preparar comida y comer, realizar llamadas telefnicas, tener relaciones sexuales) luego de la ingesta de un sedante/hipntico, con amnesia del evento. Ansiedad y otros sntomas neuro-psiquitricos impredecibles: Se han reportado en pacientes que no estaban completamente despiertos luego de tomar un sedante/hipntico. Los pacientes habitualmente no recuerdan estos eventos. En pacientes con depresin primaria, se ha reportado el empeoramiento de la depresin, incluyendo pensamientos suicidas, en asociacin con el uso de sedantes/hipnticos. Raramente puede determinarse con certeza si una circunstancia particular de los comportamientos anormales mencionados, son inducidos por el frmaco, son de origen espontneo, o son resultado de un trastorno psiquitrico o fsico subyacente. No obstante, la aparicin de un nuevo signo o sntoma preocupante referido al comportamiento requiere evaluacin inmediata y cuidadosa. Efectos depresores del SNC: Los pacientes deben ser advertidos para evitar ocupaciones riesgosas que requieran atencin mental completa o coordinacin motora, como operacin de maquinarias o conducir un vehculo de motor, despus de ingerir el frmaco. Zolpidem mostr efectos aditivos cuando se combin con alcohol y no

debe tomarse con alcohol. Pueden requerirse ajustes de dosis cuando SOMIT CR se administra con frmacos depresores del SNC, dado los efectos aditivos potenciales. Poblaciones especiales: Uso en pacientes aosos y/o debilitados: En el tratamiento de pacientes aosos y/o debilitados, es motivo de preocupacin el rendimiento motor y/o cognitivo deteriorado luego de la exposicin repetida o una sensibilidad no habitual a los frmacos sedantes/hipnticos. Por lo tanto, la dosis recomendada en estos pacientes es de 6,25 mg para disminuir la posibilidad de tener efectos colaterales. Estos pacientes deben monitorearse estrechamente. Uso en pacientes con enfermedades concomitantes: Es aconsejable tener precaucin al usar SOMIT CR en pacientes con enfermedades o condiciones que pudieran afectar el metabolismo o las respuestas hemodinmicas. Deben observarse precauciones si se prescribe a pacientes con funcin respiratoria comprometida, dado que los sedantes/hipnticos tienen la capacidad de deprimir el impulso respiratorio. SOMIT CR debe ser utilizado con precaucin en pacientes con sindrome de apnea del sueo o miastenia gravis. En los pacientes con deterioro de la funcin renal no son necesarios los ajustes de dosis. El tratamiento debe iniciarse con 6,25 mg en los pacientes con compromiso heptico, y los mismos deben ser monitoreados estrechamente. Uso en depresin: Como con otros frmacos sedantes/hipnticos, SOMIT CR debe administrarse con precaucin en pacientes que muestran sntomas de depresin. Puede haber tendencias suicidas en estos pacientes y por ello deber prescribirse cada vez la menor cantidad de frmaco posible. Pruebas de laboratorio: No hay pruebas de laboratorio especficas recomendadas. INTERACCIONES FARMACOLGICAS: Frmacos activos en el SNC: imipramina, clorpromazina, alcohol, fluoxetina, sertralina. Cualquier frmaco con efectos depresores sobre el SNC podra incrementar potencialmente los efectos depresores de zolpidem sobre el SNC. Frmacos que afectan el metabolismo farmacolgico por medio del citocromo P450: itraconazol, rifampicina. Embarazo y Lactancia: El riesgo teratognico no puede ser descartado. Este medicamento no deber utilizarse durante el embarazo y la lactancia. Uso en pediatra: No se ha establecido la seguridad y la efectividad de zolpidem en la poblacin peditrica (<18 aos). Uso en geriatra: La dosis de zolpidem de liberacin modificada en pacientes mayores es de 6,25 mg para minimizar los efectos adversos relacionados con el deterioro del rendimiento cognitivo y/o motor y sensibilidad inusual frente a sedantes/hipnticos. ABUSO Y DEPENDENCIA: Durante los ensayos clnicos se reportaron los siguientes eventos adversos, luego de la sustitucin por placebo dentro de las 48 horas posteriores del ltimo tratamiento con zolpidem: fatiga, nuseas, rubor, aturdimiento, llanto no controlado, emesis, calambres estomacales, ataque de pnico, nerviosismo y malestar abdominal. Estos eventos adversos reportados ocurrieron con una incidencia del 1% o menos. Dado que las personas con antecedentes de adiccin o abuso de drogas o alcohol tienen un riesgo aumentado de habituacin y dependencia, deben estar bajo supervisin cuidadosa cuando reciben zolpidem o cualquier otro hipntico. REACCIONES ADVERSAS: Se han reportado con zolpidem reacciones adversas serias incluyendo reacciones anafilcticas y anafilactoides severas, pensamiento y comportamiento anormales, conductas complejas, efectos de retiro, amnesia, ansiedad, otros sntomas neuropsiquitricos y efectos depresores del SNC. Los efectos adversos ms comnmente observados que fueron asociados con el uso de zolpiden de liberacin modificada durante el tratamiento en adultos y ancianos en dosis diarias de 12,5 y 6,25 mg, respectivamente fueron: dolor de cabeza, somnolencia al da siguiente y mareos. Los eventos ms comnmente asociados con la discontinuacin del tratamiento con zolpidem de liberacin modificada fueron: somnolencia (1%), ansiedad (ansiedad, inquietud o agitacin) 1,5% y depresin (depresin, depresin mayor o humor depresivo) 1,5%. PRESENTACIN: Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos de liberacin modificada. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el prospecto interior del envase o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin: Sept2008.

SOMIT. Comprimidos ranurados. Venta bajo receta archivada. COMPOSICIN: Cada comprimido ranurado de SOMIT contiene: zolpidem hemitartrato 10 mg. Excipientes c.s. ACCIN TERAPUTICA: Hipntico. Sedante. INDICACIONES: Tratamiento a corto plazo del insomnio primario (DSM-IV). Zolpidem tambin ha demostrado disminuir la latencia del sueo durante hasta 35 das en estudios clnicos controlados. ACCIN FARMACOLGICA: Zolpidem es una imidazopiridina hipntica, agonista selectivo de la subclase de receptores omega 1. POSOLOGA Y FORMA DE ADMINISTRACIN: En todos los casos la dosis diaria se debe tomar inmediatamente antes de acostarse. El uso de hipnticos debe ser limitado a perodos de 7 a 10 das y se requiere de reevaluacin del paciente si se considera prolongar el tratamiento por 2 3 semanas. Zolpidem no debe prescribirse por periodos mayores a 1 mes. Dosis: Adultos: 10 mg/da. Ancianos o pacientes debilitados o pacientes con insuficiencia heptica: 5 mg/ da, que puede aumentarse slo bajo circunstancias excepcionales. En todos los casos, la posologa no deber superar 1 comprimido de 10 mg/da. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al zolpidem o a uno de los componentes del medicamento. ADVERTENCIAS: Dado que las alteraciones del sueo pueden ser la manifestacin de comienzo de un trastorno fsico y/o psiquitrico, el tratamiento sintomtico del insomnio debe iniciarse solamente despus de una cuidadosa evaluacin del paciente. Dado que algunos de los efectos adversos importantes de zolpidem parecen ser relacionados a la dosis, es importante usar la menor dosis efectiva posible, especialmente en ancianos. Se han reportado casos raros de angioedema que involucr lengua, glotis o laringe, en pacientes, luego de tomar la primera dosis o las dosis subsiguientes de sedantes-hipnticos, incluyendo zolpidem. Algunos de estos cambios pueden caracterizarse por una disminucin de la inhibicin, similar a los efectos producidos por el alcohol y otros depresores del SNC. Se han reportado alucinaciones visuales y auditivas as como cambios conductuales, tales como: CONDUCTAS BIZARRAS, agitacin y despersonalizacin. Otros comportamientos complejos: por ejemplo, preparar comida y comer, realizar llamadas telefnicas, tener relaciones sexuales, etc. Ansiedad y otros sntomas neuro-psiquitricos impredecibles: se han reportado en pacientes que no estaban completamente despiertos luego de tomar un sedante-hipntico. Los pacientes habitualmente no recuerdan estos eventos. En pacientes con depresin primaria, se ha reportado el empeoramiento de la depresin, incluyendo pensamientos suicidas, en asociacin con el uso de sedantes/hipnticos. Efectos de la discontinuacin: Luego de la disminucin rpida o la discontinuacin abrupta de sedantes/ hipnticos, ha habido reportes de signos y sntomas similares a los asociados con el retiro de otros frmacos depresores del SNC. Uso en pacientes aosos y/o debilitados: En el tratamiento de

pacientes aosos y/o debilitados, el rendimiento motor y/o cognitivo deteriorado luego de la exposicin repetida o al haber sensibilidad no habitual a los frmacos sedantes/ hipnticos, es un motivo de preocupacin. Por lo tanto, la dosis recomendada de Somit en estos pacientes es de 5 mg para disminuir la posibilidad de tener efectos colaterales. Estos pacientes deben monitorearse estrechamente. INTERACCIONES FARMACOLGICAS: Se observ ausencia de efecto del haloperidol sobre la farmacocintica o farmacodinamia de zolpidem. La imipramina en combinacin con zolpidem no produjo interaccin farmacocintica ms que una disminucin de un 20% en los niveles mximos de imipramina, pero hubo un efecto aditivo sobre la disminucin del estado de alerta. En forma similar, la clorpromazina en combinacin con zolpidem no produjo interaccin farmacocintica, pero hubo un efecto aditivo de la disminucin del estado de alerta y el rendimiento psicomotor. La ausencia de una interaccin farmacolgica luego de la administracin de una dosis nica no predijo la ausencia luego de la administracin crnica. Se demostr un efecto aditivo sobre el rendimiento psicomotor entre alcohol y zolpidem. En estudios de interaccin de dosis nica con 10 mg y fluoxetina 20 mg a niveles de estado estacionario en voluntarios varones sanos no demostr ninguna interaccin farmacocintica o farmacodinmica clnicamente significativa. Cuando se evaluaron dosis mltiples de zolpidem y fluoxetina a concentraciones de estado de equilibrio en mujeres sanas, el nico cambio significativo fue un aumento del 17% en la vida media de zolpidem. No hubo evidencia de un efecto aditivo en el rendimiento psicomotor. Luego de la administracin de cinco dosis nocturnas consecutivas de zolpidem 10 mg en presencia de sertralina 50 mg, en voluntarias sanas, la Cmax de zolpidem fue significativamente superior (43%) y la Tmax disminuy significativamente (53%). La farmacocintica de sertralina y N-desmetilsertralina no se vieron afectadas por el zolpidem. Dado que las evaluaciones sistemticas de zolpidem en combinacin con otros frmacos activos en el SNC ha sido limitada, debe tenerse cuidadosa consideracin con la farmacologa de cualquier frmaco activo en el SNC cuando se usa con zolpidem. Cualquier frmaco con efectos depresores sobre el SNC podra incrementar potencialmente los efectos depresores de zolpidem sobre el SNC. REACCIONES ADVERSAS: Las ms frecuentes son: somnolencia, mareos y diarrea. Otros eventos adversos fueron: astenia, ataxia, confusin, euforia, insomnio, vrtigo, hipo, diplopa, visin anormal. PRESENTACIN: Envase conteniendo 30 comprimidos ranurados. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el prospecto interior del envase o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin: Dic2007.