Семинар: АНТИБИОТИКИ

Группы 20-ТПМ-12,13
 АНТИБИОТИКИ
Антибиотики – это специфические вещества, образуемые живыми клетками, способные
избирательно подавлять функционирование других клеток – микроорганизмов, опухолевых
и т.д. Термин «антибиоз» - «жизнь против жизни» предложил Л. Пастер.
Антибиотики, в основном, синтезируют микроорганизмы, реже –растения.
Микроорганизмы – продуценты антибиотиков:
- актиномицеты (особенно стрептомицеты) -70% антибиотиков;
- плесневые грибы ( рода Cephalosporium и Penicillius);
- типичные бактерии (напр., бациллы, псевдомонады).
В настоящее время известно более 6500 антибиотиков – природного происхождения,
полусинтетических и синтетических.

◼ По происхождению различают антибиотики природные или естественные (получены из

бактерий, грибов, животных, растений и т.п.), полусинтетические и синтетические.

◼ По химической структуре – b-лактамы, тетрациклиновые, макролиды, аминогликозиды,

полипептиды, ациклические, гетероциклические и др.

◼ По направленности ингибирующего действия различают противобактериальные,

противогрибковые, противовирусные, противопротозойные и противоопухолевые
антибиотики.

◼ По спектру действия антибиотики делятся на следующие группы:

- узкого спектра, подавляющие грам(+)или грам(-) кокки;
- узкого спектра, подавляющие грам(-) бактерии;
- широкого спектра, подавляющие грам(+) и грам(-) кокки, бактерии, риккетсии, хламидии и др.
Классификация антибиотиков
(по молекулярной структуре)

1. β-Лактамные:
- пеницилины, цефалоспорины
2. Тетрациклины
3. Аминогликозиды
4. Макролиды
5. Полиеновые
6. Гликопептиды
7. Амфениколы
8. Линкозамиды
9. Противоопухолевые
10. Другие.
 β-Лактамные антибиотики

β-Лактамные антибиотики —
группа антибиотиков, которые объединяет
наличие в структуре β-лактамного кольца.
К β-лактамам относятся подгруппы
пенициллинов, цефалоспоринов,
карбапенемов и монобактамов.

Сходство химической структуры

предопределяет одинаковый механизм
действия всех β-лактамов (нарушение
синтеза клеточной стенки бактерий), а также
перекрестную аллергию к ним у некоторых
пациентов.

β-Лактамные антибиотики: 1-пенициллины. 2 –

цефалоспорины (бета-лактамное кольцо
выделено красным цветом):
 Пенициллины
◼ Пенициллины были открыты Александром Флемингом в 1928 г.
◼ Природным продуцентом пенициллинов являются грибы рода Penicillium.
◼ Наиболее активный из природных пенициллинов — бензилпенициллин, применяющийся с
конца 1940-х годов.

Главным компонентом всех пенициллинов служит 6-АПК (6-аминопенициллановая кислота),

состоящая из β-лактама и тиазолидинового кольца. Все пенициллины различаются лишь по
строению радикала.
Пенициллины действуют на грамположительные бактерии и не действуют на
грамотрицательные.

Пенициллины обладают преимущественно бактерицидным эффектом. Они препятствуют

синтезу пептидогликана, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий,
а именно подавляют транспептидазную реакцию синтеза компонентов клеточной стенки.
Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.

Поскольку пептидогликан и пенициллиносвязывающие белки отсутствуют у млекопитающих,

пенициллины практически не имеют серьезных побочных эффектов. Но у некоторых
больных могут развиться аллергические реакции на пенициллин, которые проявляются в
виде кожных высыпаний, отека гортани и повышения температуры, анафилактического
шока.
 Цефалоспорины
◼ Цефалоспорины были впервые выделены из культур

Cephalosporium acremonium в 1948 г. итальянским ученым Джузеппе

Бротзу, который заметил, что культуры продуцировали вещества, эффективно

уничтожавшие Salmonella typhi, возбудителя тифа, которая имела активный

фермент бета-лактамазу.

Первый антибиотик из группы цефалоспоринов — цефалотин был

получен Илаем Лилли в 1964 г.

Основными особенностями цефалоспоринов по сравнению с пенициллинами

являются их большая резистентность по отношению к β-лактамазам
Биосинтез β-лактамных антибиотиков
(общая схема): аминоадипиновая к-та + цистеин + валин
 Тетрациклиновые антибиотики
◼ 1945 г. — открыт первый представитель данной группы антибиотиков —
хлортетрациклин (торговое название биомицин) — выделен из культуральной
жидкости актиномицета Streptomyces aureofaciens; первые экспериментальные и
клинические работы, характеризующие активность, относятся к 1948 г.
◼ 1949 г. — открыт окситетрациклин (террамицин) — выделен из культуральной жидкости
другого актиномицета Streptomyces rimosus; в медицинской практике начали использовать
уже в 1950 г.
◼ 1952 г. — химическим путем, посредством восстановительного
дегалоидирования хлортетрациклина, получен полусинтетический антибиотик тетрациклин;
в 1953 г. был выделен из культуральной жидкости Streptomyces aureofaciens.

Тетрациклины группа антибиотиков, относящихся к классу поликетидов. Основой молекулы

тетрациклиновых антибиотиков является полифункциональное гидронафтаценовое
соединение с родовым названием тетрациклин.

Базовая химическая структура тетрациклинов:

 Тетрациклиновые антибиотики
◼ Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия.
Высокоактивны in vitro в отношении большого числа грамположительных и
грамотрицательных бактерий. В высоких концентрациях действуют на
некоторых простейших. Мало или совсем неактивны в отношении плесневых
грибов. Недостаточно активны в отношении кислотоустойчивых бактерий.
◼ Тетрациклины применяют при инфекциях желчевыводящих путей, ЖКТ, органов
дыхания и др.

◼ В основе антибактериального действия тетрациклинов лежит:

- замедление синтеза белка (через реагирование с рибосомами) и синтеза
аминокислот с участием ацетата;
- прекращение использования ацетата в цикле Кребса.

Продуценты тетрациклинов – актиномицеты рода Streptomyces.

 Аминогликозидные антибиотики
Аминогликозиды – группа антибиотиков, в молекуле которых имеется аминосахар,
соединенный гликозидной связью с аминоциклическим кольцом. Основное
клиническое значение аминогликозидов заключается в их активности в
отношении аэробных грамотрицатель-ных бактерий.

Механизм действия: аминогликозиды образуют необратимые ковалентные связи с

белками 30S-субъединицы бактериальных рибосом и нарушают биосинтез
белков в рибосомах, вызывая разрыв потока генетической информации в клетке.

Аминогликозиды являются бактерицидными антибиотиками, то есть

непосредственно убивают чувствительные к ним микроорганизмы, поэтому
проявляют быстрый эффект при большинстве тяжелых инфекций, вызванных
чувствительными к ним микроорганизмами.

Исторически первым аминогликозидом был стрептомицин, выделенный в 1944

году из актиномицета Streptomyces griseus. Он также был одним из первых
известных антибиотиков вообще, вторым после пенициллина. В 1957 году был
выделен канамицин.
 Полиеновые антибиотики
Полиены – антибиотики, в молекулах которых имеется макроциклическое лактонное кольцо с
определенным количеством сопряженных двойных связей. К лактонному кольцу
гликозидной связью присоединен остаток аминосахара.
Данный тип антибиотиков образуют грибы семейства Streptomyces.

Полиеновые антибиотики природного происхождения: амфотерицин В, леворин, микогептин,

нистатин.

Представители этой группы антибиотиков первыми применялись для лечения различных

грибковых инфекций.
Первым представителем полиеновых антибиотиков, который начал использоваться для
лечения грибковых инфекций, является нистатин. В 1954 году была обнаружена
противогрибковая активность препарата и он начал использоваться для лечения
кандидоза.
Нистатин (содержит аминосахар
– микозамин):
 Макролиды
Макролиды – антибиотики, в молекулах которых имеется лактонное кольцо (макроцикл), к
которому присоединены один или несколько углеводных остатков (сахара, в т.ч.
аминосахара).
Описано около 100 природных макролидов. Они различаются по структуре макроцикла – 12-ти,
14-ти и 16-ти членные циклы, а также по структуре и количеству присоединенных к агликону
(макроциклическому кольцу) сахаров.

Макролиды ингибируют синтез белка: прекращается образование пептидных связей между

аминокислотными остатками.

Примеры: эритромицин (14-ти членный макроцикл),1-ое поколение, наиболее известный; другие

– олеандомицин (14-ти членный макроцикл),спирамицин 16-ти членный макроцикл) и т.д.
2-ое поколение (полусинтетические): кларитромицин, рокситромицин.
Эритромицин положил начало классу макролидов был получен в 1952 году учеными
американской фармацевтической компании "Эли Лилли" из
почвенного актиномицета Streptomyces erythreus и использовался для лечения инфекций,
вызванных грамположительными бактериями как альтернативный препарат у пациентов с
аллергией на пенициллины.

Эритромицин:
 Макролиды

◼ Макролиды:
- оказавают преимущественно бактериостатическое действие;
- активны против грамположительных кокков (стрептококки,
стафилококки), внутриклеточных и мембранных паразитов
(микоплазмы, хламидии, кампилобактерии и легионеллы).

◼ Применяются при лечении инфекций дыхательных путей, мочеполовой

системы, кожи и мягких тканей.
◼ Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков. Макролидные
антибиотики являются одной из самых безопасных групп антимикробных
препаратов и хорошо переносятся пациентами.
 Линкозамиды
◼ Линкозамиды - группа антибиотиков, в которую входят природный
антибиотик линкомицин и его полусинтетический аналог клиндамицин. Обладают
бактериостатическими или бактерицидными свойствами в зависимости от концентрации в
организме и чувствительности микроорганизмов.

◼ Линкозамиды состоят из одного пирролидинового кольца , связанного

с пиранозным фрагментом (метилтио-линкозамидным) посредством амидной связи.

◼ Механизм действия: подавление в бактериальных клетках синтеза белка. Связывает

нуклеотидную субъединицу 23S большой субъединицы бактериальной рибосомы 50S и
приводит к преждевременной диссоциации комплекса пептидил-тРНК с рибосомы.
 Линкозамиды

◼ Линкозамиды используются при инфекциях, вызванных

грамположительными кокками (преимущественно в качестве препаратов второго ряда) и
неспорообразующей анаэробной флорой. Их обычно сочетают с антибиотиками,
влияющими на грамотрицательную флору (например, аминогликозидами).

◼ Линкозамиды назначаются для лечения стоматологических инфекций, инфекций брюшной

полости, абсцессов, воспалительных заболеваний органов таза и анаэробных инфекций.
◼ Побочные эффекты: аллергические реакции, в редких случаях — псевдомембранозный
колит.
 Амфениколы

◼ Основной представитель группы — хлорамфеникол (левомицетин) – впервые выделен в

1947 г. из культуральной жидкости актиномицета Streptomyces venezuelae. Позже получен
синтетическим путем.

◼ Активен против многих грамположительных и грамотрицательных микробов, риккетсий,

спирохет, хламидий.
◼ Является ингибитором синтеза белка в микробных клетках.

◼ Применяется в медицине, ветеринарии, животноводстве.

◼ Назначается при лечении брюшного тифа, дизентерии, менингококковой инфекции и других
заболеваний. Обладает высокой активностью.

◼ Крайне токсичен и часто оставляет тяжелые побочные эффекты при применении

внутрь. В связи с этим практически не применяется и рекомендуется только при
отсутствии альтернатив для лечения серьезных инфекций. Наиболее опасное (практически
летальное) осложнение применения хлорамфеникола — необратимая апластическая
анемия.
 Пептидные антибиотики
— разнообразная группа антимикробных соединений, в молекулах которых присутствуют
пептидные связи.

Большинство пептидных антибиотиков представляют собой циклические или линейные олиго- и

полипептиды, содержащие аминокислотные остатки, а также заместители непептидной
природы (остатки жирных кислот, алифатических аминов и спиртов, гидроксикислот, а также
сахаров и гетероциклов).

Различают пять основных видов пептидных антибиотиков:

I) производные аминокислот (циклосерин, пенициллин, ампициллин);

II) гомомерные пептиды — линейные и циклические, а также олигопептиды;
III) гетеромерные пептиды (полимиксины В, E и M), в том числе хелатообразующие
(блеомицин);
IV) пептолиды — хромопептолиды (актиномицины), липопептолиды, гетеропептолиды
(микамицин), и депсипептиды (валиномицин);
V) макромолекулярные пептиды (полипептиды) (низин, неокарциностатин, лизостафнин).
 Пептидные антибиотики
◼ Гомо- и гетеромерные пептиды, пептолиды имеют ряд характерных особенностей, к-рые
отличают их от обычных полипептидов и белков:

а) низкое содержание некоторых протеиногенных аминокислот

(аргинин, гистидин, метионин), наличие аминокислот D-конфигурации
и аминокислот необычной структуры (серосодержащих, сложных гетероциклич.,
ненасыщенных, N-метилированных, имино-, b- и g-аминокис-лот, производных пролина);
б) наличие в составе молекул пептидов заместителей непептидной природы;
в) преимущественно циклическая или линейно-циклич. структура без свободных карбокси-
и аминогрупп;
циклизация между собственными аминокислотными радикалами с образованием тиазолинов
и др. гетероциклич. структур.
г) пептидные антибиотики, как правило, устойчивы к действию гидролаз, хотя некоторые из
них (полимиксины, блеомицины) чувствительны к аминоацилазам и пептидазам микробного
и растит. происхождения.

◼ Пептидные антибиотики продуцируются в виде смеси родственных соединений,

отличающихся друг от друга одним или несколькими аминокислотными остатками или
вариациями в строении компонентов непептидной природы.

◼ Продуцентами являются различные виды актиномицетов, бактерий и грибов.

 Пептидные антибиотики
◼ Биосинтез пептидов осуществляется без участия рибосом и РНК с помощью специфич.
ферментных комплексов-синтетаз антибиотиков, содержащих всю необходимую
информацию.

Для ряда пептидных антибиотиков выяснен молекулярный механизм биосинтеза или

установлен состав синтетаз. В процессе полимеризации или после образования пептидной
цепи происходит циклизация молекулы и модификация отдельных аминокислот.
Биосинтез макромолекулярных пептидных антибиотиков (в частности,
низина) происходит на рибосомах с последующей модификацией белка-предшественника.

◼ Механизм действия
◼ Пептидные антибиотики имеют разнообразные биологические свойства. Среди них
встречаются:
- ингибиторы синтеза клеточной стенки (бацитрацин А, цефалоспорин) и синтеза липопротеидов
наружной мембраны грамотрицательных бактерий (бицикломицин),
- ингибиторы репликации и транскрипции (актиномицин D, блеомицины) и синтеза белка
(виомицин),
- ингибиторы функционирования клеточной мембраны (полимиксины, грамицидин,
валиномицин),
- антиметаболиты (аланозин, циклосерин).
 Пептидные антибиотики

◼ Пептидные антибиотики обладают высокой антибиотической активностью в

отношении грамположительных (бацитрацин А) и грамотрицательных
(полимиксины) бактерий, а также микобактерий (капреомицин 1-А, виомицин).

◼ Некоторые П.а. проявляют противоопухолевую (актиномицины) и

противогрибковую активность; дистамицин весьма активен в отношении
вирусов.
◼ П.а. широко применяют в ветеринарии (микамицин В, нетропсин), в качестве
кормовых добавок (бацитрацин А, стафиломицины), как консерванты (низин), в
биохимических исследованиях (валиномицин, грамицидины, актиномицины).
◼ Использование П.а. в медицине ограниченно из-за нежелательных побочных
эффектов.
 Циклосерин
◼ Циклосерин — антибиотик, выделенный из культур Streptomyces orchidaceus,
S.garyphalus, S.lavendulus, противотуберкулезное средство. Его структура
впервые была описана в публикации Ф. Хайди с соавторами в 1955 году. Тогда
циклосерин рассматривался только как высокотоксичное вещество.

◼ Препарат обладает широким спектром антибактериального действия: угнетает

грамположительные и грамотрицательные бактерии. Наиболее ценным
свойством является его способность задерживать рост микобактерий
туберкулеза (возбудителей туберкулеза). По активности
уступает стрептомицину, изониазиду и фтивазиду, но действует на
микобактерий туберкулеза, устойчивых к этим препаратам и пара-

аминосалициловой кислоте.

Циклосерин:
 Циклосерин

Механизм действия:циклосерин является конкурентным антагонист D-аланина. Ингибирует

ферменты, ответственные за синтез этой кислоты в МБТ.
В зависимости от концентрации может давать как бактериостатический, так и бактерицидный
эффект. Устойчивость наблюдается редко, даже при длительной терапии.
Подходит для лечения комплекса M. avium-intracellulare и других атипичных микобактериозов.
Препарат проходит во все органы и ткани, ГЭБ , через плаценту. Выводится почками,
удаляется при гемодиализе.

Применение: циклосерин рассматривается как «резервный» противотуберкулезный препарат, то

есть назначаемый больным хроническими формами туберкулеза, у которых ранее
применявшиеся основные препараты перестали оказывать эффект.

Побочные явления обусловлены главным образом токсическим влиянием препарата на

нервную систему: головная боль, головокружение, бессонница (иногда, наоборот,
сонливость), беспокойство, повышенная раздражительность, ухудшение памяти,
парестезии (чувство онемения в конечностях), периферические невриты (воспаление
нервов).
Иногда возможны более тяжелые симптомы: чувство страха, психастенические состояния
(состояние, характеризующееся быстрой сменой настроения, склонностью к депрессии
/подавленности/ и т. д.), галлюцинаторные феномены (бред, видения, приобретающие
характер реальности), эпилептиформные припадки (припадки, протекающие по типу
эпилептических), потеря сознания.
 Грамицидин С
◼ Грамицидин (Грамицидин C) — пептидный антибиотик, продуцируется
споровой палочкой Bacillus brevis var. Грамицидин содержит 10 АК,
имеет циклическую структуру. Один из двух первых советских антибиотиков,
созданных в 1942 году (второй — крустозин).

Грамицидин С:
 Грамицидин С
Грамицидин C был выделен сотрудниками московского Института малярии и
медицинской паразитологии Г. Ф. Гаузе и М.Г. Бражниковой в 1942 г.
Препарат сыграл важную роль в спасении многих тысяч жизней во
время Великой Отечественной войны.
Чтобы установить строение вещества Минздрав СССР в 1944 году передал
образец нового антибиотика в Великобританию, в Листеровский медицинский
институт (Лондон). Там им занялся известный биохимик Ричард Синг.
Было установлено, что молекула вещества циклическая, она содержит всего
пять различных аминокислот, причем каждая из них повторяется в цикле
дважды.

В сравнении с американским грамицидином советский грамицидин С имел

преимущества: более простой аминокислотный состав, более широкий спектр
действия и более высокая стойкость к внешним воздействиям.

Механизм действия
Грамицидин С проявляет разностороннюю биологическую активность, в том
числе нарушает синтез клеточной стенки бактерий , приводя их к гибели.
 Блеомицин
Блеомицин — цитостатический препарат, гликопептидный антибиотик,
синтезируемый бактериями Streptomyces verticillus.
Название «блеомицин» относится к группе структурно родственных
соединений; в качестве противораковых средств используются
блеомицины A2 и B2.
 Блеомицин
Механизм действия связан со способностью вызывать фрагментацию молекул ДНК. Обладает
слабо выраженной миелодепрессивной и иммунодепрессивной активностью.

Применяется при лечении: рака кожи, пищевода, легкого, шейки матки, щитовидной железы,
почки; злокачественных опухолей головы и шеи; саркомы мягких тканей, остеогенной
саркомы; лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, герминогенных опухолей яичка и
яичников. Лечение и профилактика экссудативного плеврита и лечение экссудативного
перитонита при злокачественных опухолях (внутриполостное введение).

Побочные явления:
- со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, фиброз легочной ткани;
- со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, ангулярный стоматит,
нарушения функции печени;
- со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек, частое и болезненное
мочеиспускание;
- со стороны ЦНС: головная боль, головокружение;
- со стороны репродуктивной системы: азооспермия, аменорея;
- аллергические реакции: эритема, крапивница, анафилактоидные реакции. Дерматологические
реакции: очаговые гиперкератозы, гиперпигментация, дерматиты, деформация ногтей,
алопеция;
- прочие: повышение температуры, лейкопения; редко — токсическое действие на сосуды (в
том числе церебральный артериит, инсульт, инфаркт миокарда).
 Задание
Вопросы:

1.Назовите основные классы антибиотиков (по структурному

типу).
2.Каковы механизмы антибактериального действия
антибиотиков?
3.Какие антибиотики обладают противогрибковым действием?