BASES METODOLGICAS DE LOS ENSAYOS CLNICOS II: TIPOS DE DISEO.

DISEO PARALELO, DISEO CRUZADO, DISEO FACTORIAL, OTROS DISEOS.

Las etapas a seguir en el desarrollo de un ensayo clnico son: 1. Definicin de objetivos 2. Diseo 3. Realizacin 4. Interpretacin

A) DEFINICIN DE DISEO
El conjunto de estrategias que establecen las condiciones experimentales adecuadas para la consecucin de los objetivos del ensayo, dentro de lo tcnicamente posible y lo ticamente defendible, y que permiten dar respuestas a las preguntas formuladas en el mismo. Solo se sabe que es mejor un ensayo controlado y randomizado que uno no randomiado; a partir de ah no hay ensayos mejores ni peores (doble ciego no tiene por qu ser mejor que simple ciego).

B) FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ELECCIN DE UN DISEO

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Los objetivos El tamao muestral El/los tratamientos a estudiar La enfermedad a estudiar La farmacologa La metodologa La estadstica La tica La sociedad

C) CLASIFICACIN DE LOS TIPOS DE DISEO

1. Segn el tipo de control controlado no controlado 2. Segn el tipo de aleatorizacin randomizado aleatorizacin simple aleatorizacin restrictiva o por bloques aleatorizacin estratificada aleatorizacin por agregados (cluster design) emparejamiento no randomizado 3. Segn el grado de enmascaramiento no enmascarado o abierto enmascarado simple ciego doble ciego evaluacin ciega por terceros
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4.

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cudruple ciego Segn la exposicin a la intervencin paralelo cruzado factorial Segn la fase de desarrollo fase I fase II fase III fase IV Segn el nmero de participantes megaensayos con tamao predeterminado secuencial ensayo de paciente nico Segn el aspecto de la intervencin que evalan explicativos (de eficacia) pragmticos (de efectividad) Segn el objetivo de equivalencia teraputica bsqueda de dosis dosis-respuesta concentracin-respuesta bioequivalencia estudio piloto Segn la preferencia de los participantes diseo de Zelen diseo de cohorte amplia (comprehensive cohort design) diseo de Wennberg

1. DISEO PARALELO
1. Caractersticas: es el diseo clsico controles concurrentes cada sujeto recibe un nico tratamiento se utilizan mtodos estadsticos para comparaciones independientes puede comparase con la basal
E V A L U A C I N

Tratamiento A Periodo Basal

Periodo preinclusin

Tratamiento B

Evaluacin 2

2. Variantes de diseo paralelo: A. Periodo previo con placebo:

Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento C Evaluacin

PLACEBO

Utilidad: o o o o

Acostumbrar al paciente al uso de frmacos. Lavar los efectos de frmacos que hayan sido utilizados previamente. Valorar el posible efecto teraputico del placebo. Homogeneizar la respuesta de los individuos frente a los frmacos al equilibrar la situacin previa.

B. Evaluacin de distintas dosis para cada tratamiento:

Tratamiento A1 Tratamiento A2 Tratamiento A3 Tratamiento B1 Tratamiento B2 Tratamiento B3

Tratamiento A

Tratamiento B

Evaluacin

3. Ventajas Frecuentemente es la nica posibilidad: o Si la enfermedad es variable no podemos realizar un ensayo clnico cruzado porque cuando apliquemos un segundo tratamiento la enfermedad del paciente ser distinta. o Si el tratamiento es curativo no hay posibilidad de probar dos tratamientos consecutivamente como requerira un ensayo clnico cruzado (el paciente ya est curado cuando va a recibir el segundo tratamiento) o Si los tratamientos son muy prolongados la aplicacin de varios tratamientos consecutivos puede resultar imposible, costosa, intolerable para el paciente etc...

Es poco sensible a los abandonos Las observaciones extremas tienen menor impacto (porque existen dos grupos de comparacin) Los aceptados para el registro 4. Inconvenientes Se ve influenciado por variacin interindividual (porque dos poblaciones con tratamientos distintos son difciles de comparar). Puede existir falta de comparabilidad (diferencias en situacin basal a pesar de la aleatorizacin). Necesitan tamaos muestrales grandes (frecuentemente multicntricos). Resulta difcil su realizacin en enfermedades raras (por la dificultad de encontrar tamaos muestrales grandes).

2. DISEO CRUZADO
Tratamiento A Tratamiento A

Periodo Basal

Tratamiento B

Tratamiento B

Periodo de lavado

1. Caractersticas Cada sujeto recibe todos los tratamientos. Los pacientes son sus propios controles. Se aleatoriza la secuencia. Es til cuando la variabilidad intraindividual es menor que la interindividual. Permite ahorrar pacientes. 2. Ventajas Requiere menor tamao muestral . Es til en enfermedades raras. Se asemeja a la prctica clnica (en sta si con un frmaco no conseguimos nuestro objetivo teraputico lo suspendemos y probamos con otro). Es idneo en trastornos crnicos estable con variables de evaluacin objetivas: o Ej: migraa, epilepsia, dolor crnico, cefalea crnica, angina, insomnio Tiene una menor variabilidad y mayor sensibilidad para detectar diferencias. Todos los pacientes tienen la oportunidad de probar todos los tratamientos. Valora las preferencias de los pacientes por uno u otro tratamiento. Como cada paciente es su propio control no requiere necesariamente un periodo basal de observacin. 3. Inconvenientes del ensayo clnico cruzado

Duracin prolongada. Mayor nmero de abandonos y mayor trascendencia de los mismos. Mayor sensibilidad a observaciones extremas. El paciente conoce los dos tratamientos. Efectos residuales farmacolgicos y psicolgicos. Puede plantearse un problema tico a la hora de cambiar un paciente a un segundo tratamiento cuando el primero ha logrado buenos resultados. El principal problema es determinar la variabilidad de anlisis,, dado que pueden existir dos efectos que inutilizan el ensayo: a. EFECTO SECUENCIA: segn el cual la secuencia de administracin de los frmacos influye en las respuestas frente a stos. Al administrar un primer frmaco podemos condicionar la respuesta al segundo. i.e. uso de corticoides y agonistas 2 en el asma. Si administramos primero los corticoides tendrn un efecto de arrastre durante el perodo de administracin de los agonistas 2 que har que el resultado sea distinto en los pacientes con esta secuencia al de los pacientes con la secuencia contraria, en los que los corticoides se administran con posterioridad a los agonistas 2 (evitando el arrastre). Este efecto se puede evitar intercalando un periodo de lavado entre cada periodo de administracin. EFECTO PERIODO: segn el cual el periodo de administracin de los frmacos influye en las respuestas frente a stos. Ej: uso de frmaco contra el asma alrgica en pocas polnicas y no polnicas.
b.

Periodo Secuencia 1 2 1 X(A) 2 Y(B) X+Y= Z+W Efecto secuencia

Z(B) W(A) X+Z=Y+W Efecto Periodo

4. Tipos de ensayos clnicos cruzados: a. Ensayo cruzado simple: todos los pacientes reciben primero un tratamiento y despus el otro. b. Ensayo cruzado en cruz latina: se divide a los pacientes en grupos de tratamiento distinto de forma que cada grupo recibe inicialmente un tratamiento y posteriormente cada grupo cambia su tratamiento por el que no haba recibido inicialmente. Permite detectar cambios debidos a la evolucin natural de la enfermedad, as como los posibles efectos secuencia y periodo. c. Ensayo cruzado completo: toda la muestra seleccionada recibe al final todos los frmacos. d. Ensayo cruzado incompleto: no todos reciben la totalidad de los frmacos a lo largo del estudio. e. Diseo de cuadrado latino: varios pacientes se exponen a varios tratamientos de forma que al final todos los pacientes se exponen a todos los tratamientos (sera un ensayo cruzado completo con ms de dos grupos de tratamiento).

ENSAYOS CRUZADOS CON DOS GRUPOS DE TRATAMIENTO

Periodo 1 Periodo 2 Paciente 1 A B Secuencia 1 Paciente 2 B A Secuencia 2 Paciente 3 B A Secuencia 2 Paciente 4 A B Secuencia 1

ENSAYOS CRUZADOS CON MS DE DOS GRUPOS DE TRATAMIENTO

Sujeto 1 2 3 4 Periodo 1 A D C B Periodo 2 Periodo 3 B C C A D B A D Diseo cuadrado latino Periodo 4 D B A C

3. DISEO FACTORIAL
Permite analizar interacciones entre distintos factores o intervenciones. Sirve para el estudio de la eficacia de frmacos solos o en combinacin (sinergismo). Establece grupos que reciben las distintas combinaciones posibles de los frmacos. o Frmacos: A, B y placebo. o Posibilidades: - A + placebo. - B + placebo. - A + B. - Placebo. Evala la eficacia de terapias combinadas y sus interacciones. Responde a varias preguntas a la vez (permiten el establecimiento de varios objetivos primarios). Supone un ahorro de pacientes del 50%. Es ms eficiente que un ensayo clsico porque permite tener ms pacientes que toman un determinado frmaco con un menor tamao muestral. Por ejemplo:
Diseo clsico Grupo I = A Grupo II = B Grupo III = C Grupo IV = No tratamiento Diseo factorial Grupo I = A Grupo II = B Grupo III = C Grupo IV = No tratamiento Grupo V = A + B + C Grupo VI = A + B Grupo VII = A + C Grupo VIII = B + C

0. Ventajas del diseo factorial.

Con un tamao muestral de 80 pacientes, para evaluar el tratamiento A tendremos 20 pacientes en el diseo clsico (los 20 pacientes del grupo I) y 40 en el factorial (10 del grupo I + 10 del grupo V + 10 del grupo VI + 10 del grupo VII). Su efecto aislado puede determinarse estadsticamente, aunque en algunos pacientes se haya administrado en combinacin con otros frmacos. Frmaco B No se da S se da Total
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Frmaco A Total

No se da S se da

N/4 N/4 N/2

N/4 N/4 N/2

N/2 N/2 N

4. DISEOS SEGN LA FASE DE DESARROLLO.

(Este tipo de diseo no lo explicaron en clase, pero aparece en los apuntes de C.P.H. del ao pasado, as que os lo incluyo tambin, por si os parece poco!). Fase 0 preclnica:

Fase I:

En ella se engloban las pruebas las pruebas en las que no participan seres humanos sino animales. Tal vez por eso algunos autores no la consideran parte del ensayo clnico sino algo que lo precede ya que la Ley del Medicamento define ensayo clnico como toda evaluacin experimental de una sustancia o medicamento mediante su administracin o aplicacin al hombre. Solo uno de cada diez mil frmacos que entran en esta fase pasan a la fase clnica precomercializacin (fases I, II y III) y, de ellos, slo el 20% llegan a comercializarse.

Constituyen el primer paso en la investigacin de una sustancia en el hombre. Son estudios de farmacocintica y farmacodinamia que proporcionan un perfil aproximado de seguridad y tolerancia del producto en sujetos sanos. El nmero de voluntarios suele ser pequeo (menor de 20) dentro de unidades de ensayos clnicos que garanticen control mdico continuo semiintensivo y tratamiento de las posibles urgencias mdicas. En algunos casos se realiza en pacientes enfermos (si el riesgo de efectos secundarios est compensado por la posibilidad de un > beneficio). Orientan la pauta de administracin para estudios posteriores. Su objetivo fundamental es obtener la mxima informacin con la mnima exposicin. Suelen ser abiertos, no aleatorizados, y muchas veces no comparativos (slo cuando se sospechan efectos secundarios difciles de objetivar puede requerirse comparacin con placebo y ciegos). Fase II: Su principal objetivo es conocer la dosis que consigue el mejor perfil riesgo/beneficio y la eficacia piloto tentativa, en las indicaciones que se apuntaron en la fase preclnica y I. Utiliza sujetos enfermos, en nmero por lo general pequeo (menor de 100). Generalmente son ensayos controlados, aleatorizados y con asignacin aleatoria del tto. Son ensayos clnicos destinados a evaluar la seguridad y la eficacia del tto experimental intentando reproducir las condiciones de uso habituales. Son estudios controlados, aleatorizados y enmascarados, en gran nmero de pctes, con criterios de inclusin y exclusin laxos (estudios de efectividad o pragmticos) y constituyen la evidencia de efectividad teraputica que las autoridades reguladoras exigen para la tramitacin del expediente de nuevo compuesto. Son estudios que se realizan con posterioridad a la comercializacin del frmaco. En las fases anteriores las poblaciones a estudio son restringidas y la exposicin del

Fase III:

Fase IV:

paciente al frmaco es limitada. Por tanto es importante continuar con estudios que amplen el conocimiento sobre: 1. La eficacia del frmaco durante un uso prolongado, pues el curso natural de una enfermedad puede modificarse a lo largo de meses o aos. 2. Las reacciones adversas que ocurren menos frecuentemente o con el uso de tratamiento a largo plazo. 3. La informacin sobre datos comparativos a largo plazo. 4. Las causas por las que algunos pacientes no responden al tratamiento. 5. La sobredosificacin, mala utilizacin y abuso de frmacos. 6. Las interacciones medicamentosas. 7. La accin en poblaciones especiales (ancianos, nios y gestantes).

5. DISEOS EXPLICATIVOS FRENTE A PRAGMTICOS.

No son diseos, son concepciones de estudios.
PRAGMTICOS Decidir la aplicacin clnica de Objetivo un tratamiento Fase IIIb/IV Criterios de seleccin Laxos Heterognea representativa de la Muestra poblacin general. Tamao muestral Grande Validez Externa Parmetro principal de Parmetro de evaluacin fuerte (ej. evaluacin mortalidad) Anlisis por intencin de tratar Anlisis = se incluye a todos los pacientes aleatorizados EXPLICATIVOS Ganar conocimiento sobre un determinado frmaco I/II/IIIa Restrictivos Homognea Pequeo Interna Parmetro de evaluacin de significado biolgico Anlisis por protocolo = se incluyen solo los pacientes que siguen el ensayo hasta el final

Podemos decir que los ensayos pragmticos buscan efectividad (aplicables a la poblacin) y que los explicativos slo eficacia (slo se plantean si el frmaco es o no activo o si es eficaz para un determinado uso). Nota: - Validez interna (explicativos): los resultados son aplicables a la muestra de poblacin seleccionada. - Validez externa (pragmticos): son tiles en toda la poblacin.

POBLACIN

MUESTRA Validez interna RESULTADOS

Validez externa

6. DISEOS UNI Y MULTICNTRICOS:

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UNICNTRICOS Pocos pacientes. Ritmo de reclutamiento bajo. Enfermedades frecuentes. Gran validez interna. Fase II Se requieren pocos recursos para la organizacin y planificacin del estudio.

MULTICNTRICOS Elevado nmero de pacientes. Ritmo de reclutamiento elevado. Enfermedades poco frecuentes. La validez externa es primordial. Fases III/IV. Se requieren buena infraestructura y abundantes recursos para la organizacin y monitorizacin.

7. DISEO SECUENCIAL.
Se define por: o No existe tamao muestral predeterminado. o El anlisis de las observaciones se realiza segn se dispone de ellas, de forma q: o Se siguen incluyendo pacientes hasta que exista evidencia de eficacia, efectos 2ios o cuando la probabilidad de obtener una diferencia relevante es muy baja. En una grfica de diseo secuencial se pone en el eje x las veces que el tto estndar es mejor que el nuevo y en el eje y el n de veces que el nuevo es mejor que el estndar. Con cada paciente se va alargando la lnea hacia x o hacia y, de modo que: o si se sale de la cuadrcula por y se ha demostrado que el tto. nuevo es mejor que el estndar. o si se sale por x se ha demostrado que el tto. estndar es mejor que el nuevo. o si se sale de la cuadrcula en la bifurcacin es porque no es posible distinguir cul de los ttos. es mejor. 1. Ventajas: No hay un tamao muestral predeterminado. Se incluyen pacientes en funcin de los resultados. ticamente correto. Adaptables a cualquier tipo de variable. Posibilidad de realizar mltiples anlisis intermedios. Ahorro de pacientes de hasta un 40%. 2. Inconvenientes: Variable principal nica. Necesidad de conocer los resultados de la intervencin poco despus de la inclusin del paciente. Riesgo de cometer errores tipo I. Mtodos estadsticos de diseo y anlisis complejos. Difcil planificacin de recursos. Un 10% necesita ms pacientes que el diseo con tamao fijo.

8. ENSAYOS n = 1.
Consiste en asignar a un mismo paciente dos tratamientos diferentes en distintos periodos de tiempo. El orden de ambas intervenciones se determina de forma aleatoria. Tanto el paciente como el clnico deben mantenerse ciegos acerca del orden de los ttos. 1. Ventaja:
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Posibilidad de ayudar al clnico a tomar decisiones acerca del mejor tratamiento a realizar en un paciente determinado para el que no se dispone, por ser su enfermedad de muy baja frecuencia, ensayos clnicos que le respalden o los existentes no son directamente extrapolables al paciente concreto. 2. Inconvenientes: Complicaciones ticas. Incapacidad de extrapolar a otros individuos las conclusiones obtenidas.

9. ALEATORIZACIN POR AGREGADOS (CLUSTER DESIGN)

a. Ventajas: Evalan el efecto de una intervencin realizada sobre todos los miembros de un mismo agregado o grupo. La unidad experimental en la que se basa la evaluacin de la respuesta es el agregado (familias, comunidades, barrios, colegios, hospitales, etc.). La intervencin se asigna de forma aleatorizada a los agregados. tiles en la evaluacin de intervenciones cuyo efecto en cada sujeto no puede considerarse independiente del resto de individuos que forman el agregado (efectividad de programas de promocin de la salud, campaas de informacin y deteccin precoz de enfermedades, en la valoracin de la calidad de atencin sanitaria en distintos hospitales, centros de salud, etc.). b. Inconvenientes: El poder estadstico es considerablemente menor con respecto a los ensayos con aleatorizacin individual de tamao muestral similar. En la seleccin del tamao muestral hay que tener en cuenta el nmero de agregados y la magnitud del efecto rebao (difcil de estimar previo al ensayo) para evitar que la contaminacin de los agregados control merme aun ms el poder estadstico del diseo. Imposibilidad de ajustar por las caractersticas individuales de cada agregado. Slo se puede comparar la media de la proporcin del efecto en cada agregado.

10. BIOEQUIVALENCIA Y EQUIVALENCIA TERAPUTICA.

1. Definiciones relevantes. Equivalentes farmacuticos: contienen la misma cantidad de la = sustancia activa, en las mismas formas de dosificacin y que cumplen los mismos o similares estndares. Frmacos bioequivalentes: son equivalentes o alternativas farmacuticas cuya biodisponibilidad, tras su administracin en la misma dosis molar, es tan similar que sus efectos sern esencialmente los mismos. Equivalente teraputico: aquel que contiene la misma sustancia activa o fraccin teraputica y que, clnicamente, muestra la misma eficacia y seguridad que aquel cuya eficacia y seguridad han sido establecidas. 2. Caractersticas del diseo de Bioequivalencia Son necesarios para el registro de genricos. Su objetivo es demostrar la misma biodisponibilidad. Es un diseo cruzado que utiliza dosis nicas. Su principal parmetro de evaluacin es el ratio AUCe/AUCr. Tiene rangos de referencia universales: 08-125. Intervalos de confianza al 90%. 3. Diferencia y equivalencia
A=B A<B A>B 10

Comparacin entre A y B:

A B

Estadsticamente no es posible determinar la igualdad de dos tratamientos, nicamente podemos demostrar que dos frmacos son diferentes con una probabilidad . Es bastante comn cometer el error de considerar dos frmacos iguales al no encontrar diferencias. Es necesario desarrollar una metodologa para demostrar la equivalencia teraputica. 4. Equivalencia teraputica: Se considera que un tto es equivalente a otro si, con una alta confianza del 95%, la diferencia verdadera entre los ttos est dentro de un rango (regin de equivalencia) aceptable definido con anterioridad. La eleccin de la regin de equivalencia ( ) pretende determinar la mxima diferencia que clnicamente no es relevante y depender de: - la patologa en la que est indicado el frmaco. - el tamao de la diferencia entre el frmaco de referencia y placebo. - la evaluacin de las ventajas que tenga el frmaco de prueba frente al de referencia (coste, efectos adversos, etc.). - aspectos clnicos (los ms importantes).
Inferioridad Equivalencia No superioridad/no inferioridad Superioridad IC95% - 0 +

5. Justificacin de los estudios de equivalencia teraputica: Imposibilidad de ensayos frente a placebo. Menos efectos adversos. Posibilidad de ser alternativa en caso de contraindicaciones relativas. Administracin ms facil/conveniente Menor coste.

11. DISEOS DE PREFERENCIA:

Al menos a un grupo de participantes se les permite elegir entre varias opciones teraputicas el tto que prefieren recibir. Tiene muchos problemas metodolgicos y ticos. Actualmente estn en desuso. Existen tres tipos: 1. De Zelen o de Prerrandomizacin. 2. Diseo de Cohorte amplio. 3. Diseo de Wennberg.

12. OTROS TIPOS DE ENSAYOS

ENSAYOS DE BSQUEDA DE DOSIS Encaminados a determinar la pauta teraputica:
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- dosis a administrar (inicial y de mantenimiento). - intervalo entre dosis. - va y modo de administracin. - tiempo de administracin. - duracin del tratamiento. Se obtienen los siguientes datos: - dosis mnima eficaz (inicio del ascenso de la curva de eficacia). - dosis mnima 50 (dosis en el punto medio de la curva de eficacia). - dosis mxima eficaz (final del ascenso de la curva de eficacia). - dosis mxima tolerada (inicio del ascenso de la curva de reacciones adversas). En cada fase los resultados obtenidos sern: - fase I: datos de tolerabiliad y farmacocintica. - fase II: determinar la eficacia con un esquema de dosis flexible. - fases II y III: dosis teraputicas ptimas. - fase IV: dosis teraputicas en otras indicaciones. A la hora de evaluar los resultados hay que tener en cuenta: - diferencias geogrficas, tnicas - factores farmacogenticos. - edad. - tabaquismo. - dieta. - cumplimiento. - si se realiza con pocos sujetos puede ser difcil detectar reacciones alrgicas medicamentosas de baja frecuencia. En los ensayos de bsqueda de dosis stas pueden administrarse de dos formas: 1. Ensayos de dosis escalonadas. Si hay un grupo para el tto. A y otro para el tto. B en cada uno de los grupos se va aumentando la dosis del tto. que le corresponde. Caractersticas: - se empieza con dosis bajas supuestamente eficaces. - se va incrementando hasta lograr la eficacia ptima o hasta que aparecen los efectos adversos. - suelen ser controlados. Ventaja: similar a la prctica clnica (ej. los antiparkinsonianos). Desventajas: - dificultad de mantener el ciego. - sobreestiman la dosis ideal (los pacientes suelen solicitar ms dosis). - influencia del factor tiempo. - sesgos por pacientes no respondedores. - efecto de arrastre. 2. Ensayos de dosis fija. Se forman varios grupos, cada uno con una dosis diferente y fija en todo momento. Caracterstica: se forman grupos con dosis que se mantienen constantes. Ventaja: diseo ms robusto. Desventajas: - problemas ticos. - no reflejan la variabilidad intraindividual. - requiere tamaos muestrales grandes.
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OTROS ESTUDIOS Ensayos De Retirada: Evalan el efecto producido al dejar de administrar un frmaco (ej. epilpticos largamente tratados sin antecedentes de crisis durante aos). Estudios De Supervivencia: Evalan los aos que han de transcurrir para la aparicin de un evento y el n de pacientes que lo presentan, o comparan curvas de respuesta a dos tratamientos a lo largo del tiempo. Ensayos Concentracin-Respuesta: Relacionan las respuestas con las concentraciones de frmaco alcanzadas, en lugar de relacionarlo con la dosis administrada. Estudio Piloto: Aqul que se utiliza como estudio preliminar de otro ensayo, para adquirir datos. Anlisis Intermedio: El que se realiza en un determinado momento de un estudio si, p. ej., se sospecha que el frmaco utilizado es totalmente eficaz y se puede suspender ya el resto del desarrollo del ensayo.

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