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Amostragem na Indstria Farmacutica

Por Humberto Zardo e Lauro Moretto

Introduo Os nossos conhecimentos, atitudes e aes, so baseados em grande parte sobre amostras, seja na vida quotidiana ou na pesquisa. Amostrar uma maneira econmica de obter dados e resumi-los rapidamente. A amostragem ser sempre relacionada a um lote, uma batelada, um universo e o seu objetivo nos ajudar a tomar deciso no sobre as amostras em si, mas sobre todo o universo que elas representam. Segundo a OMS, as partes envolvidas com a amostragem incluem os fabricantes, os compradores representados pelo setor privado ou organismos governamentais, bem como as autoridades governamentais (15). No mesmo documento, a OMS descreve os requerimentos bsicos para a qualificao do amostrador, os cuidados a serem tomados, a limpeza dos equipamentos usados na amostragem e d orientao sobre os locais para amostrar. Este documento, editado em 1990, se encontra em reviso e, muito provvel que sua nova edio conter incluses importantes. Dentro do esprito de globalizao e harmonizao, a International Organization for Standardization (ISO) vem revisando e consolidando uma srie de documentos e tabelas sobre amostragem que antes estavam dispersos. Por exemplo, em um de seus documentos (10), a ISO define amostragem como um mtodo estatstico sistemtico para obter informao sobre algumas caractersticas de uma populao, pelo estudo de uma frao representativa (amostra).

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Amostragem - Tcnicas e Tipos As tcnicas de amostragem empregadas podem ser ao acaso (randomizada), sistemtica, seqencial, lote saltado, etc. e a escolha de uma delas determinada conforme o propsito das condies sob as quais ela ser conduzida. A amostragem, segundo a mesma referncia ISO, pode ser de aceitao e de inspeo. A amostragem de aceitao est relacionada com a tomada de deciso referente aceitao ou no de um lote, baseada no resultado de uma amostra selecionada deste lote. Uma ampla srie de planos de amostragem de aceitao est disponvel para satisfazer requisitos e aplicaes especficas. A inspeo por amostragem usada em estudos contbeis ou analticos para estimar os valores de uma ou mais caractersticas em uma populao ou para estimar como estas caractersticas esto distribudas atravs da populao. Ainda que a inspeo por amostragem esteja relacionada com pesquisas, onde a informao recolhida de opinies pessoais sobre um tema, isto pode ser aplicado igualmente para dados recolhidos para outros propsitos, tais como auditorias. A amostragem da produo pode ser expressada como um processo de anlise de capacidade (capability). Todas as organizaes trabalhando com produtos para a sade, conforme as BPFs, devem estabelecer um sistema de qualidade com requerimentos e processos necessrios para conhecer e amostrar seus fornecedores, sejam de matrias-primas ou insumos, sejam empresas contratadas para executar parte ou a totalidade dos subprodutos ou partes usadas nas etapas de fabricao dos produtos que finalmente so entregues aos clientes e consumidores. As diferenas de desenho incluem os tipos de materiais usados na fabricao, as tolerncias de produo e a confiabilidade tecnolgica mediante o desenvolvimento das partes que compem o produto. A qualidade de conformidade indica quanto o produto cumpre as especificaes e as tolerncias requeridas pelo desenho. Influem na qualidade da conformidade fatores como: seleo do processo de fabricao, treinamento e capacitao dos trabalhadores e supervisores, o sistema de segurana da qualidade (controle de processos, testes, atividades de inspeo, etc.) e a profundidade de sua aplicao, motivao pessoal, etc. Os itens fora de especificao, na linguagem moderna so chamados de no conformidades. Tamanho da amostra Uma das primeiras perguntas quando se trabalha com amostragem o tamanho da amostra. Os passos principais para a seleo do tamanho da amostra, segundo Cochran(4) so os seguintes: 1. Deve existir um enunciado a respeito do que se espera da amostra, como por exemplo: limite de no conformidade aceitvel, deciso a tomar, etc. Este enunciado deve ser preparado pelos responsveis do uso dos resultados. 2. Deve-se encontrar uma relao que correlacione a amostra (n) com a preciso desejada. Esta equao depende do enunciado e do tipo de amostragem proposto. A amostragem probabilstica permite a elaborao desta equao.

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3. A equao ter como parmetro certas propriedades desconhecidas da populao, que devem ser estimadas para obteno de resultados especficos. 4. Os dados estipulados para certas subdivises maiores da populao e os limites de erro desejados se estabelecem para cada subdiviso. Neste caso, faz-se um clculo separado para o valor de n em cada subdiviso. 5. Geralmente se mede mais de um atributo ou caracterstica em pesquisa por amostragem. Caso se estipule um grau de preciso para cada atributo os clculos conduziro a uma srie de valores conflitivos e um n para cada atributo. Portanto, deve-se encontrar um mtodo para reconciliar estes valores. 6. Finalmente, deve-se apreciar o valor eleito de n para que seja consistente com os recursos disponveis de amostragem. Isto exige uma estimativa do custo, do trabalho, do tempo e de materiais necessrios para se obter a amostra do tamanho proposto. Algumas vezes necessrio reduzir drasticamente o valor de n e colher uma amostra muito pequena, at se poder contar com todos os recursos para a amostragem ideal. Amostragem e nveis de aceitao Para auxiliar no trabalho de selecionar a amostra adequada, o documento ISO 2859-1:1999 apresenta em sua parte introdutria a aplicao desta ferramenta e uma proposta sucinta para a progresso da amostragem, que basicamente pode ser esquematizada como mostrada no Figura 1 (9). A amostragem por atributos (conforma ou no; passa ou no passa a certa especificao) e seus nveis de aceitao da qualidade (acceptance quality level (AQL)) se aplicam inspeo de lote a lote. O propsito desta ferramenta induzir o fornecedor (fabricante) a manter o processo dentro dos AQL especificados, como mnimo, e ao mesmo tempo, proporcionar um limite mximo de risco ao cliente de, ocasionalmente, aceitar um lote fora das especificaes. Os esquemas de amostragem desta parte da ISO 2859 se aplicam, entre outros a: produto terminado; insumos, componentes e matrias-primas; operaes (processos); materiais em processo; materiais em inventrio; manuteno da operao; dados e registros; e procedimentos administrativos. Os esquemas propostos foram desenhados com o objetivo de seu uso em uma srie contnua de lotes, i.e., uma srie longa o suficiente para que se possa aplicar os critrios da proposta de reduzir ou aumentar o nvel de controle. As regras includas no documento ISO 2859:1 propiciam: a. Proteo ao cliente ou consumidor, quando, por detectar a deteriorao da qualidade, se aumenta o nvel de inspeo ou se descontinua a inspeo b. Um incentivo para reduzir os custos de inspeo (quando se passa da inspeo normal reduzida) uma vez que nveis aceitveis de qualidade foram alcanados e mantidos

Instituto de Cincia, Tecnologia e Qualidade Industrial - ICTQ c. O uso para a inspeo de lotes isolados, mas, nestes casos, o usurio fortemente encorajado a consultar os grficos caractersticos da operao, para encontrar um plano que proporcione a proteo desejada. Neste caso, o usurio deve consultar a tabela ISO 2859-2 para referncias aos ndices de qualidade limitante (limiting quality (LQ)). Inspeo normal: Uso de um plano de amostragem com um critrio de aceitao que foi estabelecido para assegurar ao fabricante uma alta probabilidade de aceitao quando a mdia do processo para o lote melhor que o AQL. usada quando no existe razo para suspeitar que a mdia do processo difere do nvel de aceitao. Inspeo exigente: Uso de um plano de amostragem com um critrio de aceitao que mais exigente que o correspondente para amostragem normal. usada quando os resultados de inspeo de um predeterminado nmero consecutivo de lotes indica que a mdia do processo pode ser inferior ao AQL. Inspeo reduzida: Uso de um plano de amostragem com um tamanho de amostra que menor que o plano correspondente para inspeo normal e com um critrio de aceitao que comparvel quele da inspeo normal. usada quando os resultados de inspeo de um predeterminado nmero consecutivo de lotes indica que a mdia do processo melhor que o AQL. Mdia do processo: Porcentagem de no conformidades durante o perodo de tempo definido ou a quantidade de produo definida durante a qual o processo est em estado de controle estatstico. Nvel ou limite de aceitao de qualidade (AQL): Mximo do limite tolervel para uma mdia de processo quando uma srie contnua de lotes submetida para amostragem. Seleo das amostras: Normalmente as amostras so coletadas de maneira randomizada conforme estabelecido no documento ISO 3 534-1 de 1993. Entretanto, se a populao for composta de vrios sublotes, identificados por algum critrio racional, usa-se a amostragem estratifica da para cada um, proporcional ao seu tamanho, conforme consta do documento ISSO 2859-0 de 1995. Geralmente, se usa a amostra normal no incio de um processo, e o acompanhamento das medidas propostas leva a um novo estado de controle, chamado melhoria da qualidade. Este estgio dura enquanto as medidas sugeridas estiverem em vigor ou at que uma nova descoberta melhore ainda mais o estado de controle criando um novo patamar de qualidade. Pode ocorrer tambm uma deteriorao do material e a amostragem ser mais exigente ou at a supresso do fornecimento. A classificao das no conformidades, em classes A,B ou C, se faz em funo do grau de gravidade. Para aqueles includas na Classe A, denominadas de alta gravidade, se atribuem valores baixos de AQL; para as da Classe B, consideradas de menor gravidade se atribuem valores maiores de AQL que aqueles da classe A, porm menores que a classe C, caso esta seja considerada.

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Amostragem de matrias primas No sentido amplo, matrias primas so todos os produtos qumicos, materiais de embalagem primrio e secundrio que entram na fabricao de um produto. Em algumas pases estes itens so chamados de materiais de partida ou insumos. No Brasil, a indstria farmacutica est, desde de julho de 2001 sujeita s exigncias da resoluo RDC no 134 (14), a qual, em sua parte 3.1 indica que o controle de qualidade a parte da BPF referente amostragem, especificaes, ensaios, etc. que deve assegurar que os ensaios foram executados e os itens liberados somente depois que sua qualidade foi julgada satisfatria. Na parte 3.2 (h) o mesmo documento indica que devem ser retiradas amostras suficientes das matrias-primas e do produto acabado, a fim de que possam ser feitos, se necessrio, exames futuros do produto; as amostras de produto terminado retidas devem ser mantidas em suas embalagens finais, a menos que as mesmas sejam excepcionalmente grandes. Em seu item 13.2.6 indica que se uma nica remessa de matriaprima contiver lotes distintos, cada lote deve ser considerado separadamente para amostragem e ensaios de liberao, e em sua parte 16.2.1.2 indica que devem ser realizados ensaios de identificao nas amostras retiradas de cada recipiente de matria-prima. A complexidade da amostragem para matriasprimas vem crescendo internacionalmente, em parte por problemas ocorridos com as de origem pouco clara. Alguns exemplos, como os problemas relatados em alguns pases, entre eles os EUA e Haiti (1). Em 16 de agosto de 2002 a Austrlia tornou oficial o seu novo cdigo de BPF para produtos medicinais[1] (Figura 2). Nos EUA, Christopher C. DeMerlis[7] reporta que os fabricantes e os usurios de excipientes devem ter uma maneira de identificar o perfil fsicoqumico dos excipientes cujas monografias estejam em compndios oficiais; porm, se um novo mtodo de fabricao ou uma nova matria-prima (material de partida) for usada, a identidade do excipiente deve ser confirmada, bem como a avaliao do seu perfil de impurezas, ismeros e polimorfismo. Misturas complexas de produtos de origem botnica ou animal podem necessitar maneiras de caracterizar suas propriedades (atributos qumicos, estrutura, pureza, descrio fsica) e descrio detalhada dos mtodos analticos usados. As caractersticas fsico-qumicas dos produtos biolgicos tambm devem incluir as propriedades fsicas, composio e estrutura. Se os excipientes forem heterogneos a composio da mistura dever ser determinada. Uma maneira de obter isto referenciar o Drug Master File (DMF) protocolado pelo fabricante junto s autoridades competentes. O IPEC (International Pharmaceutical Excipients Council est trabalhando, desde 1991, entre outros pontos, na harmonizao destas informaes. A Farmacopia Europia, est certificando fabricantes de frmacos e insumos auxiliares desde 1994. Alm da qualidade qumica de um material de partida, a qualidade de muito produtos depende do tamanho das partculas de um insumo, conforme detalhou Brittain em uma srie de artigos. Em um deles, que detalha o processo de amostragem para determinao do tamanho de partculas de ps, Brittain(2) menciona conceitos e tcnicas que vale a pena ressaltar e alertar para a sua melhor aplicao. Em concordncia com outros autores, toda amostragem deve, entre outros fatores, levar em conta o custo da amostragem,

Instituto de Cincia, Tecnologia e Qualidade Industrial - ICTQ o custo da anlise, a convenincia da amostragem e fundamentalmente o grau de preciso e exatido que se busca. Amostragem durante a produo A evoluo tpica das tcnicas estatsticas nas empresas segue um diagrama mais ou menos previsvel, segundo Montgomery(11), e que passa por ter trs estgios de maturidade: - Amostragem para aceitao, tambm denominado de peneirao; - Controle estatstico do processo, tambm chamado de dominao; - Desenhos de experimento, que inclui os critrios de validao de processo. No nvel mais baixo de maturidade, quando no se est consciente dos problemas de qualidade e na falta de um esforo organizado de garantia de qualidade se usa a amostragem para aceitao. Ao aumentar a maturidade se intensifica o uso de inspeo por amostragem o qual continuar at que se constate que a qualidade no pode ser adicionada ao produto mediante inspeo ou testes. Neste ponto se recorre aos controles estatsticos do processo num esforo de incorporar a qualidade no produto durante a sua fabricao. Este marco pode resultar em melhorias substanciais na qualidade, custos e produtividade. Com o passar do tempo se substitui a amostragem para aceitao pela do controle dos processos. Depois que os processos de fabricao se estabilizam as empresas comeam a utilizar os desenhos de experimentos para a contnua otimizao dos mesmos. O grau mais avanado de maturidade atingido quando as empresas usam, extensivamente, os desenhos de experimento e controles estatsticos de processos e um moderado baixo uso da amostragem para aceitao. O controle por peneirao usado no recebimento e sada de insumos e produtos da empresa, bem como na transferncia de subpartes entre setores e departamentos. A amostragem segue base estatstica sobre todo o lote recebido ou pronto para envio. Nos passado eram usadas as tabelas do Military Standard ( MILSTD105D de 29 APR 1963, Sampling Procedures and Tables for Inspection by Attributes), que hoje esto sendo substitudas e atualizadas pela ANSI/ASQC Z1.4 e ISO, 2859- 1 :1999. A vantagem do controle por peneirao que bloqueia materiais e/ou partes ou produtos em desacordo com as especificaes. Entre as desvantagens se incluem a recusa ou bloqueio de tramitao de um lote, a dificuldade na localizao de um defeito e a parada de mquinas ou setores. O controle estatstico o uso de grficos para cada equipamento de um setor, procurando manter o produto dentro dos limites do processo ou das faixas normais de influncia do processo. Este mtodo tem a vantagem de controlar cada equipamento de modo a forar que se respeitem os limites especificados. Entre as desvantagens se incluem, mas no se limitam ao desafio para estabelecer a freqncia e o tamanho da amostra, bem como o que fazer com as partes que no cumprem com as especificaes. O desenho de experimento (DDE) consiste em uma srie de tcnicas sistemticas para identificar as variveis principais do ajuste de equipamento ou material que afeta o processo e, pela determinao da condio tima, reduzir a variabilidade do produto obtido. Os DDE so extremamente teis para descobrir as variveis chaves que influem nas caractersticas de qualidade de

Instituto de Cincia, Tecnologia e Qualidade Industrial - ICTQ um produto. Faz-se o DDE variando-se sistematicamente os fatores controlveis de entrada e se estuda o efeito que h nos parmetros de sada do produto. So essenciais para reduzir a variabilidade das caractersticas da qualidade e determinar os nveis das variveis controlveis que otimizam o rendimento de um processo. O uso de DDE (2) importante durante as atividades de desenvolvimento e nas primeiras etapas de fabricao. Quando as aes sistemticas forem implementadas seu efeito pode ser visto nos grficos de controle, especialmente no caso de reduo da distribuio (variao). Entender e estudar os grficos uma das formas de tornar as aes eficazes. Muitas vezes, aps a melhoria do processo, necessrio fazer uma nova anlise da capabilidade e estabelecer novos parmetros de controle. Os elementos de um desenho de experimento incluem uma srie de testes atravs da mudana consciente dos fatores de um processo, para se observar as mudanas correspondentes. Outra ferramenta usada para a validao dos processos o estudo de capabilidade ou capacidade (capability). Embora os textos tradicionais faam meno somente ao termo capabilidade ou capacidade, algumas organizaes e especialistas comearam, a partir de 1991(3), a separar o estudo de capabilidade em Cpk e Ppk. (1) ... a incidncia cumulativa de intoxicao por dietilenoglicol durante os ltimos 60 anos, que provocou mais de 500 mortes de pacientes em todo o mundo pelo uso de glicerol contaminado intencional ou acidentalmente com dietilenoglicol, ou dietilenoglicol per se, na fabricao de produtos farmacuticos Produtos farmacuticos contaminados com dietielenoglicol, in Comit de Expertos de La OMS en especificaciones para ls preparaciones farmacuticas, 35 informe, OMS, Ginebra, pag 14 A terminologia utilizada e conceituao/definies mais tradicionais incluem(4): Cp = Capabilidade do processo Cpk = ndice da capabilidade do processo, ajustando o Cp para processos cuja distribuio no centrada Pp = Desempenho (performance) do processo Ppk = ndice de desempenho do processo, ajustando Pp para processos cuja distribuio no centrada Para efeito deste artigo, vamos usar a capabilidade a curto prazo (Cpk) e a capabilidade em processo e longo prazo (Ppk). Cpk e Ppk relacionam o resultado do processo com a especificao. O efeito do posicionamento do processo (mdia) e a abertura (sigma) so comparados com os limites de especificao segundo as frmulas a seguir. Cpk e Ppk so os menores dos dois valores calculados conforme as frmulas a seguir: Cpk ou Ppk= (mdia do processo limite inferior especificado) / n x desvio padro do processo ou Cpk ou Ppk= (limite superior especificado - mdia do processo) / n x desvio padro do processo

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Nota: Neste artigo usamos n=4 para Cpk e n=3 para Ppk. Anlise do processo em um curto espao de tempo, com a inteno de se verificar a capabilidade do mesmo com respeito s caractersticas selecionadas para o estudo. Por exemplo, este estudo pode ser baseado na anlise de pelo menos 25 subgrupos de 5 amostras cada, para um grfico de mdias ou amplitudes (X barra e R ou X-MR). A distribuio dos valores individuais (valor mdio da corrida 4s), deve estar dentro dos limites necessrios para o estudo. Um Cpk 1,33 (ou maior) indica que 99,994% dos valores, de uma distribuio normal, devem estar dentro dos limites 4s. Este estudo de grande valia quando: a. Transfere-se ferramentas de uma unidade produtiva a outra, como por exemplo moldes de injeo entre fbricas A e B. b. Opera-se um molde em diferente unidade produtiva na mesma fbrica, como por exemplo, de mquina n 1 para a n 2. c. Alguma ferramenta importante reinstalada aps reparos. Capabilidade a longo prazo (Ppk) A capabilidade do processo avaliada por um perodo de tempo suficientemente longo para os parmetros selecionados e vistos no estudo a curto-prazo, quantificados e comparados com as especificaes vigentes. Por exemplo, pode se analisar as amostras de vrios setups, corridas, mltiplos lotes de matrias-primas, vrios operadores/inspetores, ou vrias condies ambientais. Para a capabilidade a longoprazo, o valor mdio 3s deve estar contido dentro das exigncias para as variveis do processo em estudo. Este requisito corresponde a um Ppk de 1,00 ou maior. Ppk 1,00 (ou maior) indica que 99,73% dos valores individuais, de uma distribuio normal, devem estar dentro dos limites 3s. As vantagens do estudo de capabilidade incluem, mas no se limitam a estimar o processo, com base aos defeitos induzidos, a reduzir a freqncia de inspeo e contribui para entender como a organizao cumpre com as exigncias previamente definidas. Como conseqncia do desenho inadequado dos produtos e equipamentos, bem como da ausncia de validao do processo, pode-se ter muitas variaes nos produtos.Pode ocorrer que so rejeitados ou aceitam-se defeitos por inferncias para aprovlos em desacordo com as especificaes. Como conseqncia das rejeies, mais amostras so coletadas e mais ensaios realizados, acarretando um custo maior. Mesmo com todo o trabalho que este mtodo exige, produtos de baixa qualidade podem ser liberados. Este mtodo, segundo Deming (5,6), deveria ser chamado de muito caro e muito tarde. Amostragem de produto final ou acabado Nas compras por organismos governamentais, ou nos produtos importados, o procedimento de amostragem deve levar em considerao os testes exigidos para as formas farmacuticas consideradas. O processo de amostragem deve levar em considerao tanto a homogeneidade como a uniformidade do material a amostrar. Deve-se considerar tambm o histrico do fornecedor e o

Instituto de Cincia, Tecnologia e Qualidade Industrial - ICTQ nmero de amostras por embarque. A amostragem do produto final pode ser necessria para cumprir uma srie de finalidades, que incluem: aceitao de um embarque, liberao de um lote, controle em processo, controles especiais, inspeo para liberao alfandegria, inspeo de deteriorao, inspeo de adulterao, obteno de amostra de reteno. Como parte da globalizao e harmonizao a amostragem e inspeo antes de embarque (preshipment inspection) usada em muito contratos, especialmente os internacionais e particularmente aqueles enviados a pases com limitados recursos de inspeo oficial. Este sistema tambm muito usado a nvel domstico ou regional (e.g., membros do NAFTA e U.E), e muito comum entre fabricantes de dispositivos mdicos e tambm distribuidoras de produtos para sade bsica (sais de reidratao oral, vacinas, etc.). Embora a OMS tenha seu prprio critrio (3, 13 e 15), algumas empresas criaram sistema prprio para a amostragem (12) destes produtos. Fazem parte destes sistemas critrios que levam em conta o histrico de qualidade, os resultados de auditorias, a metodologia de amostragem, a determinao de quarentena e o nmero de amostras. Geralmente so colhidas amostras em triplicata e identificadas para evitar danos ao produto e prevenir mistura. Uma amostra analisada pelo fabricante, outra pelo comprador e a terceira amostra mantida para resolver divergncias. A quantidade a amostrar definida entre as empresas. Normalmente, para dispositivos mdicos e comodities se usa a tabela ISSO 2859-1 para estimar o nmero de amostras a serem colhidas. Para produtos farmacuticos pode-se usar a mesma tabela, os planos de amostragem da OMS (15) ou uma quantidade para um ensaio em triplicata mais as 30 unidades para a uniformidade de contedo, segundo o estabelecido pela U.S.Pharmacopeia. Planos de Amostragem Os planos de amostragem estabelecidos pela OMS so: a)Plano p, usado para verificar a identidade e uniformidade. Usa-se a frmula p = 0,4 x (raiz quadrada de N) e as amostras devem ser retiradas de todos os recipientes. Deve-se manter cada amostra em separado, identificada. Se conforme, formar r amostras usando mtodo apropriado para reuni-las, analisar cada uma delas. b)Plano r, usado quando houver suspeita de no uniformidade e/ou proveniente de fonte pouco conhecida. Tambm serve para materiais de origem botnica. Usa-se a frmula r = 1,5 x (raiz quadrada de N) e as amostras devem ser retiradas de todos os recipientes. Deve-se manter cada amostra em separado, cada uma verificada para aparncia e identificao (pode-se usar mtodo simplificado). Se conforme, formar p amostras usando mtodo apropriado para reun-las, analisar cada uma delas. c) Plano n Deve-se usar com precauo, somente quando o material considerado uniforme e de fonte bem conhecida. Usa-se a frmula n = raiz quadrada de N, arredondado para o prximo nmero inteiro. As amostras podem ser retiradas de qualquer parte do recipiente (geralmente da camada superior), amostra-se n recipientes de modo randomizado e mantm-se cada

Instituto de Cincia, Tecnologia e Qualidade Industrial - ICTQ amostra em separado; verificase a aparncia e identificao. Se estiver conforme, formar uma amostra reunida para anlise. O restante da amostra deve ser mantido como referncia. Embora este plano possa ser usado pelos rgos de fiscalizao, a OMS no recomenda seu uso pelos fabricantes de medicamentos. Um ponto em que todos os especialistas parecem discordar quanto ao nmero de recipientes a amostrar. Por exemplo, a OMS prope um nmero reduzido para os fabricantes de vacinas (17). A TGA recomenda que todos sejam amostrados at que se tenha os fabricantes e/ou fornecedores aprovados. Para os que seguem a raiz quadrada de n, e as amostras a serem colhidas forem distribudas entre todas as unidades a abrir, a diferena deve ser completada com unidades da ltima caixa (12). Um ponto, porm, que parece ser prtica comum entre as empresas que usam o sistema de inspeo pr-envio o controle da tal amostragem. Alguns critrios so aplicados, classificados com base no risco envolvido ou complexidade do produto. Esses critrios, levam em considerao a presena do representante do Controle de Qualidade do fornecedor no processo de amostragem, sua assinatura no certificado de conformidade, antes de se enviar a amostra. Outro ponto resultante da globalizao e harmonizao o envio de insumos diretamente para estoque. Est prtica requer que o item a ser enviado diretamente para estoque do cliente cumpra com todos os requisitos de qualidade das especificaes acordadas entre o fornecedor e o cliente. Qualquer desvio deve ser documentado e justificado ao cliente. Dependendo do desvio, o cliente deve ser consultado antes que o embarque seja autorizado. Este sistema se aplica a itens e fornecedores com histrico muito favorvel, o item deve tambm ter uma boa histria de estabilidade e o processo uma sustentvel capabilidade ao longo do tempo. Caso o fabricante, durante suas inspees, ou o cliente, durante o uso do item, tenham encontrado desvios, todas as aes corretivas e preventivas que forem executadas devero ser notificadas e aprovadas pelo cliente. O fornecedor pode perder o direito a envio para estoque se: 1) Receber qualquer observao classificada como crtica em uma auditoria; 2) No for implementada uma ao corretiva que foi aceita, dentro do prazo acordado, ou continuar a ter lotes rejeitados (duas rejeies pelo mesmo motivo, em seqncia ou separadas, mas dentro de um intervalo de 12 meses); 3) No apresentar resposta aceitvel para uma no conformidade, dentro do tempo acordado; 4) No conseguir manter Cpk e Ppk acordados; 5) Apresentar falha no cumprimento do sistema de qualidade acordado. A reviso da condio de envio para estoque deve ser feita com uma certa freqncia, e os itens a avaliar incluem, mas no se limitando histria de qualidade do componente e do fornecedor, s observaes de auditorias anteriores, relatrios de no conformidades, aes corretivas e preventivas, reviso da especificao, e infraes recebidas pelo fornecedor. A OMS reconhece que alguns dos seus pases membros no possuem laboratrios apropriados para o controle de qualidade dos produtos importados e por isso estabelece um esquema para que os produtos sejam praticamente enviados para estoque (3 e 13). Os lotes

Instituto de Cincia, Tecnologia e Qualidade Industrial - ICTQ enviados dentro deste esquema devem possuir um certificado emitido de acordo com o esquema de certificao da OMS (3), que prov suficiente informao com respeito qualidade e origem do produto. Para que tal seja vlido, as instalaes de fabricao devem ter sido inspecionadas por um rgo oficial, e o fabricante deve cumprir com as BPFs da OMS. Os fabricantes no exterior podem ter seus produtos adaptados para cumprir com os regulamentos do pas importador ou formulados especialmente para as condies tropicais. Para os produtos farmacuticos fabricados no pas, a certificao dos lotes o indicador da qualidade do produto. Isto significa que o resultado de uma inspeo pela autoridade competente tenha indicado que o fabricante capaz de produzir realisticamente produtos com a qualidade requerida. Anlise Retrospectiva e Tendncias . A disciplina Qualidade, como a conhecemos hoje, evoluiu gradualmente. Desde seus primrdios em 1819, at nossos dias, identificam-se 5 eras: Inspeo, Controle de Processo, Garantia, Qualidade Total e Validao. A era da Inspeo se baseou no controle de todas as unidades produzidas. A do Controle do Processo consistiu, basicamente, na amostragem estatstica e no uso dos grficos de controle. A era da Garantia foi estruturada com o envolvimento das pessoas no processo e a da Qualidade Total incluiu toda a administrao no processo da qualidade. A era da Validao engloba os procedimentos de validao dos mtodos analticos e dos processos produtivos, critrios que asseguram a consistncia e conformidade dos produtos com as especificaes e exigncias legais estabelecidas no registro dos mesmos. A evoluo, da era da Inspeo para a da Validao, possibilitou a melhoria continua dos processos e produtos, atravs de diferentes dimenses do que se entende por Qualidade. Nesse contexto, as tcnicas de tomada de amostras, os nveis de qualidade aceitvel, as tabelas, os planos de amostragem, detalhados atravs de critrios cientficos, constituem procedimentos que tornam a Amostragem uma das ferramentas mais importantes na avaliao dos produtos mdicos e farmacuticos. A adoo de procedimentos relacionados com a Amostragem, so indispensveis para o cumprimento das Boas Prticas Clnicas, de Fabricao e Controle, assim como de outras relacionadas com a Fiscalizao e nas relaes comerciais. A amostragem , portanto, uma ferramenta imprescindvel que deve ser tratada com a seriedade necessria para que as decises tomadas em decorrncia de sua aplicao, reflitam o melhor que se pode concluir sobre o universo de onde foi feita. Referncias
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