ACTUALIZACIN

Cncer de prstata
J.I. Martnez-Salamanca y J.A. Carballido Rodrguez
Servicio de Urologa. Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda. Universidad Autnoma de Madrid. Espaa.

PUNTOSCLAVE Epidemiologa. Tumormalignodealtaincidencia yprevalencia.Lamortalidadhadescendidoen losltimosaosgraciasaladeterminacin sistemticadeantgenoprostticoespecfico (PSA). Etiopatogenia (factores de riesgo). Laherencia pareceserelprincipalfactorderiesgo identificado.Algunosfactoresexgenos(dieta, alcohol,etc.)puedentenertambinsupapel.El consumodelicopenospuedetenerunpapel protectorcomoantioxidante. Diagnstico precoz y despistaje. Noest aceptadamayoritariamentelarealizacinde despistajepoblacional,perosladeteccin precozobsquedaactivadecasos.La determinacinsricadePSAyeltactorectalson lasestrategiasmseficientesparaindicaronola biopsiaprosttica,quellevaraldiagnstico histolgico. Opciones teraputicas. Lasopciones teraputicassonmuchasyvariadasdependiendo delestadioclnicodelaenfermedad.Desdela cirugaradical(prostatectoma)olaradioterapia externa-braquiterapiacomoprincipalesopciones enelcncerdeprstatalocalizado,hastala supresinandrognicaensusdiferentes modalidades(hormonoterapia)ylaquimioterapia enelcncerdeprstatametastsico.

Aspectos generales. Concepto

Un varn de nuestros das con cncer de prstata (CP) localizado es sustancialmente diferente del mismo hombre con CP hace 20 aos. Con la llegada del antgeno prosttico especfico (PSA) a partir de finales de los aos ochenta, y el drstico aumento de concienciacin de la poblacin sobre la enfermedad, los nuevos pacientes con CP se han sometido, por trmino medio, a mltiples determinaciones de PSA, e incluso podran haberse realizado una o ms biopsias prostticas. Cuando el cncer se detecta se encuentra en una fase sustancialmente temprana a menudo no palpable, estadio clnico T1c con quiz uno a varios cilindros de biopsia positivos. El paciente tpico suele estar muy familiarizado con su historial de PSA y tiene antecedentes de mltiples visitas, ya sea a su mdico de familia o al urlogo. Lo ms normal es que el paciente tenga un ndice de Gleason 6 7, que refleja el grado tumoral ms comn actualmente; los uropatlogos contemporneos asignan esta puntuacin con ms frecuencia que en el pasado, cuando este grupo de tumores se diagnosticaban frecuentemente con uno o dos grados ms bajos1. El paciente tipo de hoy tiene tambin ms comnmente niveles sricos de PSA en un rango de 4 a 10 n/ml. Tras el diagnstico el paciente estar frecuentemente bastante mejor informado y, en consecuencia, solicitar una segunda opinin de otros mdicos, incluidos otros urlogos o especialistas tales como especialistas en Oncologa Mdica o Radioterpica. Muchos centros ofrecen consultas o Comits de Tumores multidisciplinarios donde el paciente puede consultar con todos al mismo tiempo. Despus de examinar las opciones y de reunir varias opiniones, el paciente y su familia elegirn entre la vigilancia activa, la braquiterapia intersticial, la radioterapia externa (con o sin intensidad modulada [IMRT]), y la prostatectoma radical, tratamiento que comienza generalmente dos o tres meses despus del diagnstico. Desde el punto de vista conceptual nos centraremos en tres fases o momentos en el diagnstico y tratamiento de esta neoplasia: CP clnicamente localizado, CP localmente avanzado y CP metastsico.
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Epidemiologa
El CP es actualmente reconocido como una de las principales enfermedades a las que se enfrenta la poblacin masculina. En Europa se estima que cada ao se diagnostican 2,6 millones de nuevos casos de CP. El CP constituye aproximadamente el 11% de todos los cnceres masculinos en Europa2, y representa el 9% de todas las muertes por cncer entre los hombres dentro de la Unin Europea (UE)3. Se ha observado en la mayora de los pases, independientemente de que el CP sea comn o no en el pas o regin, un ligero aumento en la mortalidad por esta causa desde 19854. El CP suele afectar ms a los hombres de edad avanzada y es, por tanto, una mayor preocupacin de salud en los pases desarrollados, en los que aproximadamente el 15% de los cnceres del sexo masculino son de prstata, en contraste con

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los pases en desarrollo, en los que el CP constituye el 4% de las neoplasias malignas5. Hay que mencionar que existen, comparativamente, grandes diferencias entre reas geogrficas.

Etiopatogenia. Factores de riesgo

no son bien conocidos los factores que determinan el riesgo de desarrollar CP clnicamente significativo, sin embargo se han identificado algunos:

Factores genticos
Un factor de riesgo importante parece ser la herencia. En caso de que un familiar directo tenga la enfermedad, el riesgo, como mnimo, se duplica. Si hay dos o ms familiares directos afectados el riesgo aumenta entre 5 y 11 veces6.

Factores ambientales
La frecuencia de cnceres detectados en las autopsias es ms o menos la misma en diferentes partes del mundo7. Este hallazgo contrasta con la incidencia de CP clnico, que difiere ampliamente entre las diferentes zonas geogrficas, siendo alta en los Estados Unidos y el norte de Europa y baja en el Sudeste asitico4. Sin embargo, si los hombres japoneses se trasladaran de Japn a Hawai su riesgo de CP aumentara, y si se mudaran a California su riesgo aumentara an ms y se aproximara al de los estadounidenses8. Estos hallazgos indican que los factores exgenos afectan el riesgo de evolucin del as llamado CP latente al CP clnicamente significativo. Factores como el consumo de ciertos alimentos, pautas de comportamiento sexual, consumo de alcohol, exposicin a la radiacin ultravioleta y la exposicin ocupacional han sido todos ellos objeto de debate, dado que son puntos de importancia etiolgica. Un alto contenido de grasa animal en la dieta puede ser importante en el aumento del riesgo de desarrollar CP9. Los tomates contienen licopeno, un potente antioxidante, que ha sido ampliamente estudiado como posible agente protector para el desarrollo del CP10. En resumen, los factores hereditarios son importantes para determinar el riesgo de desarrollar CP clnico, y los exgenos pueden tener un impacto importante en este riesgo. La cuestin clave es si hay o no evidencia suficiente para recomendar cambios en el estilo de vida (disminuir la ingesta de grasa animal y aumentar la ingesta de frutas, cereales y hortalizas) con el fin de disminuir el riesgo11.

deteccin precoz o bsqueda activa de casos representa los hallazgos de casos individuales. Es iniciado por el explorado (paciente) y/o su mdico. Los criterios principales de valoracin en ambos son dobles: en primer lugar, la reduccin de la mortalidad por CP especfica. El objetivo no es detectar cada vez ms carcinomas ni la supervivencia global (SG) es el criterio de valoracin, porque la SG est muy influenciada por el tiempo. En segundo lugar, la calidad de vida es importante (ganar aos de vida) (QUALYs). La reduccin de la mortalidad segn se ha observado ltimamente en los Estados Unidos se atribuye, a menudo, a la extendida poltica agresiva de despistaje adoptada. Sin embargo, todava no hay una evidencia absoluta de que el despistaje mediante PSA sea la causa de reduccin de la mortalidad por CP12. Por consiguiente, en el momento actual no existe evidencia que sustente o rechace los extendidos programas de despistaje poblacional para la deteccin precoz del CP dirigidos a todos los hombres en una poblacin dada (nivel de evidencia: 3). Menos polmico, y recomendado en la mayora de las guas clnicas, es el uso del PSA en combinacin con un tacto rectal (TR) como una ayuda para el diagnstico precoz13 (nivel de evidencia: 3).

Estrategias de diagnstico. Clasificacin

Los principales instrumentos de diagnstico de CP incluyen TR, concentracin srica de PSA y ecografa transrectal (ETR)14. El diagnstico depende de la presencia de adenocarcinoma en los cilindros prostticos de la biopsia transrectal o citologa mediante puncin-aspiracin con aguja fina (PAAF). El examen anatomopatolgico tambin permite la clasificacin del tumor. Las biopsias mltiples y sistemticas guiadas por ecografa detectaron ms tumores que las biopsias digitales o guiadas por ecografa solo en zonas sospechosas15.

Tacto rectal
La mayora de los CP se encuentra en la zona perifrica de la prstata y pueden ser detectados por TR cuando el volumen es de aproximadamente 0,2 ml o mayor. El riesgo de que un TR positivo est causado por la existencia de un CP depender en gran medida del valor del PSA. A mayor valor de PSA ms posibilidad de tratarse de un tumor palpable.

Antgeno prosttico especfico

La medicin del nivel de PSA ha revolucionado el diagnstico del CP16. El PSA es una protena srica como la calicrena, producida casi exclusivamente por las clulas epiteliales de la prstata. A efectos prcticos es rgano-especfico, pero no cncer-especfico, y los niveles sricos pueden ser elevados en presencia de hiperplasia benigna de la prstata (HBP), prostatitis y otras dolencias no malignas. El nivel de PSA como una variable independiente es mejor predictor de cnMedicine. 2009;10(27):1798-806 1799

Diagnstico precoz y despistaje

El despistaje poblacional o en masa se define como el examen de los hombres asintomticos (en riesgo). Por lo general, la seleccin se lleva a cabo en el marco de un ensayo o estudio y es iniciada por un investigador. Por el contrario, la

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cer que los hallazgos sospechosos por TR o ETR16. Para el diagnstico de CP los niveles de otros marcadores tumorales, como la fosfatasa cida prosttica (PAP), no proporcionan informacin adicional16. Por tanto, la deteccin de CP no palpable depende de los niveles sricos de PSA. no hay un valor inferior de corte universalmente aceptado, a pesar de que en numerosos estudios se ha utilizado > 4 ng/ml. Los datos a largo plazo todava no estn disponibles; a partir de stos se hara una recomendacin para sealar el ptimo valor umbral de PSA necesario para detectar CP no palpables, pero clnicamente significativos (nivel de evidencia: 3). Se han descrito las siguientes modificaciones del valor de los niveles sricos de PSA que podran mejorar la especificidad del PSA en la deteccin precoz del CP: 1. Densidad del PSA. 2. Densidad ajustada a la zona transicional. 3. Rangos de edad especfica de referencia. 4. Formas moleculares del PSA. 5. Velocidad del PSA. 6. Tiempo de duplicacin del PSA. Todas las modificaciones mencionadas anteriormente pueden ayudar a distinguir entre CP y trastornos benignos de la prstata, sobre todo en el rango intermedio de PSA (4-10 ng/ml). Sin embargo, no se ha alcanzado el consenso sobre la aplicacin de estas modificaciones en la prctica habitual. Tan slo un cociente PSA total/PSA libre < 20% y una velocidad del PSA > 0,75 ng/ml/ao han sido aceptados como parmetros vlidos, estando asociados con un riesgo ms alto de CP, lo que facilita la indicacin de realizar una biopsia de prstata.

mienda un muestreo ms amplio (ms cilindros). En estas ocasiones se han utilizado las biopsias sextantes, segn lo descrito por Hodge et al15. Recientemente, la forma estndar de realizar una biopsia sextante ha sido sustituida por biopsias sextantes dirigidas lateralmente, con el fin de optimizar la tasa de deteccin de CP20. Los cilindros obtenidos de esta manera incluyen biopsias desde el lado posterolateral de la zona perifrica, que es la localizacin ms frecuente en los CP tempranos. El nmero de biopsias necesarias para la ptima deteccin del CP es objeto de controversia. Varios estudios han examinado la tasa de deteccin con ms cilindros en las biopsias primarias. Casi todos han mostrado una mayor tasa de deteccin en comparacin con la tcnica sextante estndar descrita por Hodge. Los estudios muestran claramente que la zona de transicin no debera ser el objetivo para una primera serie de biopsias de prstata debido a una tan baja tasa de deteccin (2% o menos)21.

Clasificacin y estadificacin
La principal evaluacin del CP lo forman el TR, la medicin del PSA y la gammagrafa sea, complementada con tomografa axial computarizada (TAC) o resonancia magntica (RM) y radiografa de trax en situaciones concretas.

Clasificacin TNM 2002 del cncer de prstata22 (tabla 1) ndice de Gleason

Es el sistema ms comnmente utilizado para clasificar la agresividad del CP23. Para poder valorar el ndice de Gleason se necesita el material biopsiado (cilindro de biopsia o pieza quirrgica); no se pueden utilizar las preparaciones citolgicas para establecer el diagnstico. El sistema asigna una puntuacin entre 2 y 10, siendo 2 la menos agresiva y 10 la ms agresiva. Este ndice es la suma de dos de los patrones que ms predominan en la muestra (grados 1 al 5) de crecimiento del tumor hallado24.

Ecografa transrectal
El CP se puede observar en la ETR de manera diferente. La clsica imagen de un rea hipoecognica en la zona perifrica de la prstata no es siempre visible17. Cabe destacar que muchos tumores son isoecoicos y slo son detectables a travs de biopsias sistemticas. La ETR tiene dos papeles potenciales en el diagnstico del CP: identificar lesiones sospechosas de malignidad y mejorar la exactitud de la biopsia de prstata.

Estadificacin-T
El primer nivel es la evaluacin del estadio local del tumor, en la que la distincin entre intracapsular (T1-T2) y extracapsular (T3-T4) tiene el impacto ms profundo en las decisiones de tratamiento de la enfermedad. El TR a menudo subestima la extensin del tumor; en un estudio slo se encontr en menos del 50% de los tumores una correlacin positiva entre el TR y el estadio patolgico del tumor25. Una combinacin de los niveles sricos de PSA, ndice de Gleason en biopsias prostticas y estadio clnico T, sin embargo, ha demostrado ser ms til para predecir el estadio patolgico final que los distintos parmetros de manera aislada26.

Biopsia prosttica
Guiada por ETR con una aguja 18G, la biopsia se ha convertido en el estndar para obtener material para el estudio patolgico. Se pueden tomar mltiples cilindros con un riesgo de complicaciones bajo si se utiliza profilaxis antibitica18. Las biopsias guiadas a la lesin se pueden utilizar en los casos en que hay un ndulo palpable en combinacin con un alto nivel de PSA. Slo los pacientes con PSA > 10 ng/ml y un ndulo palpable parecen ser los que tienen un ndice adecuado de deteccin con pocas biopsias19. En otros pacientes se reco1800 Medicine. 2009;10(27):1798-806

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TABLA1

Clasificacin TNM 2002 para el cncer de prstata

T: tumor primario Tx: nosepuedeevaluareltumorprimario T0: nohayevidenciadetumorprimario T1: T2: tumornoevidenteclnicamente,nopalpable nivisiblemediantetcnicasdeimagen T1a: tumordetectadocomohallazgofortuito enunaextensin5%deltejidoresecado T1b: tumordetectadocomohallazgofortuito enunaextensin>5%deltejidoresecado T1c:tumoridentificadomediantepuncinbipsica (porejemploaconsecuenciadeunPSAelevado) tumorlimitadoalaprstata T2a: eltumorabarcalamitaddeunlbuloomenos T2b: eltumorabarcamsdelamitaddeunlbuloperono amboslbulos T2c: eltumorabarcaamboslbulos N: ganglios linfticos regionales Nx: nosepuedenevaluarlosganglioslinfticos ganglionaresregionales N0: nosedemuestranmetstasis N1: metstasisdeganglioslinfticosregionales M: metstasis a distancia Mx: nosepuedenevaluarlasmetstasis adistancia M0: nohaymetstasisadistancia M1: metstasisadistancia M1a: Ganglio/slinftico/snoregionales M1b: hueso/s M1c: otra/slocalizacin/es

T3: tumorqueseextiendeatravsdelacpsulaprosttica T3a:extensinextracapsularunilateralobilateral T3b:tumorqueinvadela/svescula/sseminal/es T4: tumorfijooqueinvadeestructurasadyacentesdistintas delasvesculasseminales:cuellovesical,esfnterexterno, recto,msculoselevadoresdelanoy/oparedplvica

ClasificacinanatomopatolgicapTNM. LascategoraspT,pNypMsecorrespondenconlascategorasT,NyM.NohaycategorapT1porqueeltejidoesinsuficienteparavalorarlacategorapTmsalta. Gradohistopatolgico:GXnosepuedeevaluarelgradodediferenciacin;G1biendiferenciado(anaplasiadbil)(Gleason2-4);G2moderadamentediferenciado(anaplasiamoderada)(Gleason5-6);G34pobrementediferenciado/indiferenciado(marcadaanaplasia)(Gleason7-10).

El mtodo ms utilizado para la visualizacin prosttica es la ETR. Sin embargo, slo el 60% de los tumores son visibles en ella, ya que el resto no es reconocido debido a su ecogenicidad. La ETR puede revelar extensiones extracapsulares insospechadas, pero no determina la extensin del tumor con precisin suficiente como para recomendarla para su uso rutinario en la clasificacin. Alrededor del 60% de los tumores pT3 no se detectaron en la ETR antes de la ciruga27. La invasin de vesculas seminales es un factor predictivo de recidiva local y posible extensin metastsica. Las biopsias de las vesculas seminales se pueden usar para aumentar la precisin de la estadificacin local preoperatoria28. Esto no se recomienda como primera lnea de exploracin, sino que debe reservarse para los pacientes con riesgo de invasin de vesculas seminales en los cuales una biopsia positiva de la vescula seminal podra cambiar la decisin de tratamiento. Tanto la TAC como la RM son ahora de un nivel tcnico elevado, pero ninguno de estos mtodos son lo suficientemente fiables para que sea obligatorio utilizarlos para evaluar la invasin tumoral local29. La RM de la prstata parece ser el mtodo no invasivo ms preciso para la identificacin de la enfermedad localmente avanzada30. Sin embargo, su uso rutinario para la clasificacin previa al tratamiento del CP sigue siendo controvertido, y adems la RM no siempre est disponible. Para la planificacin de dosis antes de radioterapia externa la TAC es ms til.

son alto) y la invasin perineural del tumor se han asociado con un mayor riesgo de presencia de metstasis ganglionares26. La medicin del nivel de PSA por s solo no es suficiente para predecir la presencia de metstasis ganglionares. Los nomogramas (tablas de Partin o nomogramas de Kattan) pueden utilizarse para definir un grupo de pacientes con bajo riesgo de metstasis ganglionares (<10%). En tales casos los pacientes con un nivel de PSA inferior a 20 ng/ml, estadio T2a o menos y un ndice de Gleason de 6 o menos pueden evitar los procedimientos para la estadificacin n antes del tratamiento potencialmente curativo26. Por lo tanto, la prctica de TAC puede estar justificada en pacientes con un riesgo muy alto de metstasis ganglionares, ya que la especificidad de un resultado positivo es alta (93-96%). La gammagrafa sea y la tomografa por emisin de positrones (PET) se han investigado con el fin de mejorar el diagnstico de enfermedad metastsica en los ganglios linfticos. Ambos mtodos son an objeto de investigacin y se precisa una posterior valoracin antes de que puedan ser recomendados para el uso rutinario en la prctica clnica31; especialmente los resultados negativos de la PET deben interpretarse con cautela32.

Evaluacin de la extensin metastsica sea

El esqueleto axial est implicado en el 85% de los pacientes que mueren a causa de CP33. La presencia y la extensin de las metstasis seas reflejan con exactitud el pronstico en un paciente individual. Los niveles elevados de fosfatasa alcalina sea pueden indicar la presencia de metstasis sea en el 70% de los pacientes afectados34. Sin embargo, en contraste con los niveles sricos de PSA, la fosfatasa alcalina sea ha demostrado una correlacin estaMedicine. 2009;10(27):1798-806 1801

Evaluacin de la extensin linftica

La estadificacin n slo debe realizarse cuando los hallazgos influyen directamente en la decisin del tratamiento. Este suele ser el caso de pacientes para quienes se han previsto tratamientos potencialmente curativos. Altos valores de PSA, estadios clnicos T2b-T3, mala diferenciacin tumoral (Glea-

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dstica con el grado de enfermedad de los huesos. La deteccin precoz de metstasis seas alertar al especialista sobre posibles complicaciones inherentes a la destruccin del esqueleto. La gammagrafa sea sigue siendo el mtodo ms sensible para evaluar las metstasis seas, siendo superior a la evaluacin clnica, radiografas seas y medicin srica de fosfatasa cida especfica (PAP). Los disfosfonatos marcados con tecnecio son los radiofrmacos ptimos disponibles en la actualidad. Adems de los huesos, el CP puede metastatizar en cualquier rgano, pero ms comnmente afecta a los ganglios linfticos a distancia, pulmn, hgado, cerebro y piel. El examen clnico, la radiografa de trax, la ecografa, la TAC y la RM son todos los mtodos adecuados de investigacin, pero slo si los sntomas sugieren la posibilidad de metstasis en tejidos blandos. La gammagrafa sea puede no ser necesaria si la concentracin de los niveles sricos de PSA es menor de 20 ng/ml en pacientes asintomticos con tumores bien o moderadamente diferenciados. Por el contrario, en pacientes con tumores mal diferenciados y con enfermedad localmente avanzada se debe realizar una gammagrafa sea independientemente de los niveles sricos de PSA.

TABLA2

Complicaciones post-prostatectoma radical

Complicacin Muerteperioperatoria Hemorragiagrave Lesinrectal Trombosisvenosaprofunda Emboliapulmonar Linfocele Prdidasdeorina,fstula Incontinenciadeesfuerzoleve Incontinenciadeesfuerzograve Disfuncinerctil Estenosisdelcuellovesical Obstruccinureteral Estenosisuretral Incidencia (%) 0,0-2,1 1,0-11,5 0,0-5,4 0,0-8,3 0,8-7,7 1,0-3,0 0,3-15,4 4,0-50,0 0,0-15,4 29,0-100,0 0,5-14,6 0,0-0,7 2,0-9,0

Opciones teraputicas
Observacin vigilada
El trmino tratamiento expectante u observacin vigilada se utiliza para describir una estrategia que consiste en posponer el tratamiento hasta que sea necesario. Esto significa que los tratamientos como bloqueo hormonal se retiren hasta que se produzca la evolucin sintomtica (local o sistmica). En casos muy especiales y seleccionados este enfoque tambin puede incluir a los pacientes ms jvenes con enfermedad localizada, para quienes los tratamientos potencialmente curativos son reservados hasta que se produce una indicacin de la actividad tumoral (es decir, el aumento del PSA y/o empeoramiento de los datos patolgicos al repetir la biopsia). El seguimiento de los pacientes a los que se ofrece la observacin vigilada debe realizarse de manera muy cuidadosa. Cabe mencionar que la ansiedad de un paciente es tambin un sntoma que podra justificar un tratamiento activo.

Tratamiento quirrgico-prostatectoma radical

El tratamiento quirrgico del CP consiste en la prostatectoma radical, es decir, la extirpacin de la glndula prosttica entre la uretra y la vejiga, incluyendo ambas vesculas seminales. El procedimiento se realiza de forma rutinaria, ya sea mediante abordaje retropbico abierto o mediante tcnicas laparoscpicas o asistidas por robot (prostatectoma laparoscpica o robtica). En los ltimos 5-7 aos varios centros europeos han adquirido una considerable experiencia con la prostatectoma radical laparoscpica. Ms recientemente se ha desarrollado
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la prostatectoma radical laparoscpica asistida por robot. Los resultados oncolgicos y funcionales a corto plazo parecen comparables a los de la tcnica abierta en grandes centros. Sin embargo, los resultados oncolgicos a largo plazo no se encuentran an disponibles. La prostatovesiculectoma se realiz por primera vez a principios del siglo XX por Young, que utiliz un abordaje perineal, mientras que Memmelaar y Millin efectuaron la prostatectoma radical retropbica por primera vez. En 1982, Walsh y Donker describieron la anatoma del complejo venoso dorsal y los paquetes neurovasculares. Esto dio lugar a una reduccin significativa de la prdida de sangre y mejor los ndices de continencia y potencia postquirrgica35. Actualmente, la prostatectoma radical es el nico tratamiento para el CP localizado que ha mostrado beneficio en la supervivencia cncer-especfica cuando se compara en un ensayo prospectivo aleatorio con un tratamiento conservador36. La experiencia quirrgica ha disminuido los ndices de complicaciones y ha mejorado las tasas de curacin. En manos de un experimentado cirujano urolgico el procedimiento se asocia con una mnima morbilidad intra y postoperatoria. El abordaje retropbico y el transperitoneal son los que se realizan ms comnmente, ya que permiten llevar a cabo la valoracin de los ganglios linfticos, una ventaja sobre el abordaje perineal. Es probable que la prostatectoma laparoscpica o robtica y la perineal tengan una menor morbilidad que la retropbica, pero los estudios aleatorios todava no estn disponibles. El objetivo de una prostatectoma radical, mediante cualquier abordaje, en hombres con CP localizado y una esperanza de vida de 10 aos o ms, debe ser la erradicacin de la enfermedad. De hecho, no existe un lmite estricto de edad para la prostatectoma radical y a ningn paciente se le debe negar este procedimiento solamente por razones de edad. Sin embargo, cabe sealar que el aumento de comorbilidad con la edad disminuye sustancialmente el riesgo de morir de CP localizado en varones mayores de 70 aos. Complicaciones Las potenciales complicaciones postoperatorias de la prostatectoma radical se enumeran en la tabla 2. La tasa de mor-

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talidad es del 0-1,5%37, las fstulas urinarias se observan en 1,2-4% de los pacientes38 y la incontinencia urinaria persiste despus de un ao en el 7,7%39. En los hombres sometidos a prostatectoma las tasas de complicaciones postoperatorias y urinarias tardas se reducen de forma significativa si el procedimiento se realiza en un hospital grande y es llevado a cabo por un cirujano que realice un gran nmero de estos procedimientos40. La disfuncin erctil sola ocurrir en casi todos los pacientes, pero las tcnicas de preservacin de nervios han mejorado exponencialmente los resultados. Los pacientes que se benefician de la prostatectoma radical con preservacin de nervios pueden tener una mayor probabilidad de recurrencia de la enfermedad local y, por tanto, deben ser cuidadosamente seleccionados.

TABLA3

Complicaciones post-radioterapia
Toxicidad Cistitis Hematuria Estenosisuretral Incontinenciaurinaria Proctitis Diarreacrnica Obstruccinintestinal Edemademiembrosinferiores

Terapia hormonal. Cncer de prstata hormonosensible

En 1941 Huggins y Hodges evaluaron el efecto favorable de la castracin quirrgica y la administracin de estrgenos en la evolucin de CP metastsico, demostrando por primera vez la respuesta del CP a la falta de andrgenos44. Desde estos estudios cruciales, las estrategias de andrgeno-supresin se han convertido en el pilar de manejo del CP avanzado. En los ltimos aos, sin embargo, ha habido una evolucin hacia el aumento de tratamiento hormonal en hombres ms jvenes en fases mas tempranas (es decir, no metastsicas) de la enfermedad o en recidiva de la enfermedad despus del tratamiento definitivo, ya sea como tratamiento en monoterapia o como parte de un enfoque multimodal45. Aunque el tratamiento hormonal palia de forma eficaz los sntomas de la enfermedad en estado avanzado, no hay, en la actualidad, pruebas concluyentes de que pueda prolongar la vida. Conceptos bsicos del control hormonal prosttico Las clulas prostticas (tambin las tumorales) dependen del estmulo andrognico para activar su crecimiento, funcin y proliferacin46. Los testculos son la fuente de la mayora de los andrgenos, mientras que slo el 5-10% (androstendiona, dehidroepiandrosterona y sulfato de dehidroepiandrosterona) provienen de la biosntesis suprarrenal. La secrecin de testosterona est regulada por el eje hipotlamo-hipfisisgonadal. La hormona hipotalmica liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) estimula la hipfisis anterior para liberar hormona luteinizante (LH) y foliculoestimulante (FSH). La LH estimula las clulas de Leydig de los testculos para segregar testosterona. Dentro de clulas de la prstata la testosterona es convertida por la enzima 5-alfarreductasa en 5-alfa-dihidrotestosterona (DHT), que es un estimulante andrognico aproximadamente 10 veces ms potente que la molcula original47. La testosterona circulante es aromatizada perifricamente y convertida en estrgenos, que, junto con los andrgenos circulantes, ejercen un biofeedback negativo sobre la secrecin de LH hipofisaria. Si las clulas de la prstata no disponen de la estimulacin andrognica sufren apoptosis (muerte celular programada). Cualquier tratamiento que, en ltima instancia, resulte en la supresin de la actividad de los andrgenos se conoce como terapia de deprivacin andrognica (TAD).
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Radioterapia externa
no existen estudios aleatorios que comparen la prostatectoma radical, ya sea con la radioterapia externa o con la braquiterapia para el CP localizado, pero el consenso establecido en 199841 por el Instituto nacional de la Salud (nIH) de Estados Unidos sigue siendo vlido: la irradiacin externa ofrece los mismos resultados en cuanto a supervivencia a largo plazo que la ciruga; adems, la irradiacin externa proporciona una calidad de vida al menos tan buena como la proporcionada por la ciruga42. En Europa, la dcada de los noventa vio la introduccin de la radioterapia conformacional de tres dimensiones (3D-CRT) y un creciente inters en la braquiterapia transperineal. En el inicio del tercer milenio la IMRT, una forma optimizada de 3D-CRT, va poco a poco ganando terreno en los centros de referencia. Despus de la evaluacin adecuada de la extensin tumoral, la eleccin del tratamiento debe hacerse sobre la base de un enfoque multidisciplinar, teniendo en cuenta la clasificacin TnM 2002, el ndice de Gleason, el PSA basal, la edad del paciente, la comorbilidad y la esperanza y calidad de vida. Es esencial obtener el consentimiento informado del paciente despus de proporcionarle informacin exhaustiva sobre el diagnstico, las modalidades teraputicas y la morbilidad. Complicaciones Las complicaciones inmediatas tras la radioterapia se exponen en la tabla 3. Los pacientes deben ser informados de los posibles efectos txicos genitourinarios o intestinales que pueden ocurrir, as como del impacto de la radiacin sobre la funcin erctil. La radioterapia afecta a la funcin erctil en menor grado que la ciruga, de acuerdo con los cuestionarios retrospectivos de los pacientes42. Un metaanlisis reciente ha demostrado que la tasa de probabilidad de mantener la funcin erctil un ao despus del tratamiento es de 0,76 despus de la braquiterapia, 0,60 despus de sta ms irradiacin externa, 0,55 despus de la irradiacin externa y de 0,34 tras prostatectoma radical con preservacin neurovascular. Estudios recientes han demostrado un riesgo significativamente mayor de desarrollar neoplasias secundarias de la vejiga y el recto tras la radiacin externa43.

EnFERMEDADES OnCOLGICAS (IV)

Los diferentes tipos de terapia hormonal La supresin andrognica puede lograrse ya sea suprimiendo la secrecin de andrgenos testiculares por medio de ciruga (castracin quirrgica), castracin mdica, o mediante la inhibicin de la accin de los andrgenos circulantes sobre sus receptores en las clulas prostticas utilizando antiandrgenos. Por otra parte, estas dos modalidades se pueden combinar para lograr lo que comnmente se conoce como bloqueo andrognico completo o mximo (BAC). Orquiectoma bilateral La castracin quirrgica se sigue considerando el patrn oro para la TAD. Al eliminar la fuente testicular de andrgenos se induce una condicin hipogonadal con una considerable disminucin de las concentraciones de testosterona, aunque persiste un nivel muy bajo de testosterona (conocido como el nivel de la castracin). La orquiectoma bilateral, ya sea con tcnica subcapsular o total (es decir, con preservacin de la tnica albugnea y el epiddimo) es un procedimiento quirrgico simple y prcticamente libre de complicacin quirrgica que puede ser fcilmente realizado con anestesia local48. El principal inconveniente de la orquiectoma es que puede tener un efecto psicolgico negativo; algunos hombres consideran que es un inaceptable atentado contra su virilidad. En los ltimos aos hemos sido testigos de una disminucin en la utilizacin de la orquiectoma bilateral, lo que puede atribuirse a una migracin a estadios ms precoces de la enfermedad y la introduccin de modalidades de castracin farmacolgica igualmente efectivas49. Agonistas de la hormona hipotalmica liberadora de la hormona luteinizante De accin prolongada, los agonistas de la LHRH (buserelina, goserelina, leuprorelina y triptorelina) se han utilizado en el tratamiento del CP avanzado durante ms de 15 aos, y actualmente son las formas predominantes de TAD45. Son anlogos sintticos de LHRH, generalmente administrados mediante inyeccin cada uno, dos o tres meses, que interfieren con el eje hipotlamo-hipfisis-testculo. Inicialmente estimulan los receptores de LHRH de la pituitaria, induciendo un aumento transitorio de la liberacin de LH y FSH y, en consecuencia, elevando la produccin de testosterona (conocido como oleada de testosterona o fenmeno de flare-up), que comienza aproximadamente en los dos o tres das despus de la primera inyeccin y dura ms o menos la primera semana de tratamiento. La exposicin crnica a los agonistas de la LHRH finalmente se traduce en una baja regulacin de los receptores de LHRH, con la consiguiente supresin de la secrecin de LH y FSH y produccin de testosterona. Por lo general, el nivel de testosterona disminuye a niveles de castracin entre 2 a 4 semanas50. Sin embargo, aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con agonistas LHRH no alcanza los niveles de castracin51. Antagonistas de la hormona hipotalmica liberadora de la hormona luteinizante En contraste con los agonistas, los antagonistas de LHRH se fijan inmediatamente y de modo competitivo a los receptores
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de LHRH en la hipfisis. El efecto es una rpida disminucin de la LH, FSH y los niveles de testosterona sin ningn tipo de aumento brusco (flare-up). Este mecanismo de accin, aparentemente ms deseable, ha hecho a los antagonistas LHRH muy atractivos desde su introduccin, pero deficiencias prcticas han limitado los estudios clnicos. De hecho, muchos de estos compuestos se han asociado con graves efectos secundarios mediante la liberacin de histamina, que pueden poner en peligro la vida y, hasta hace poco tiempo, su formulacin depot no estaba disponible. Dos ensayos clnicos multicntricos, aleatorizados, fase III, publicados recientemente, compararon la LHRH antagonista abarelix con el agonista LHRH acetato de leuprorelina52 y con el BAC53 en pacientes con CP metastsico, y no mostraron diferencias en la capacidad de lograr y mantener los niveles de castracin en relacin con la testosterona y en la reduccin del PSA. El fenmeno bioqumico de flare-up no se inform en abarelix, y la incidencia global de efectos adversos graves (incluyendo reacciones alrgicas) fue similar en todos los grupos de tratamiento. Los datos sobre la supervivencia final y seguridad a largo plazo an no estn disponibles. Abarelix ha obtenido recientemente licencia para el uso clnico por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense, pero su uso est restringido a aquellos pacientes con metstasis y CP sintomtico para los que no hay disponible ninguna otra opcin de tratamiento54. Antiandrgenos Los antiandrgenos compiten con la testosterona y la DHT acoplndose a los receptores en el ncleo de la clula prosttica. Por lo tanto, promoviendo la apoptosis y la inhibicin del crecimiento tumoral. Estos compuestos administrados por va oral se clasifican segn su estructura qumica como esteroideos (por ejemplo, acetato de ciproterona, acetato de megestrol y acetato de medroxiprogesterona) y no esteroideos o puros (por ejemplo nilutamida, flutamida y bicalutamida). Ambas clases actan como competidores de los andrgenos a nivel del receptor, pero mientras que esta es la nica accin de los antiandrgenos no esteroideos, los antiandrgenos esteroideos tienen, adems, propiedades progestacionales con inhibicin central. Como consecuencia de ello, los antiandrgenos no esteroideos no bajan los niveles de testosterona, que siguen siendo normales o, por el contrario, ligeramente elevados. Resultados de la hormonoterapia y efectos secundarios El resultado depende de la etapa y grado de la enfermedad en el momento del diagnstico. En los casos M1 la mediana de supervivencia global oscila entre 28 y 53 meses55; slo el 7% de los pacientes con cncer metastsico tratados con terapia hormonal viven 10 aos o ms56. La supervivencia es probable que dependa del nivel de PSA en el momento del diagnstico, el ndice Gleason, el volumen de la enfermedad metastsica y la presencia de sntomas seos. En pacientes con M0 localmente avanzado la mediana de supervivencia global es frecuentemente superior a 10 aos57. Muchos pacientes con CP, a los cuales se indica TAD a largo plazo, son todava jvenes y fsica y sexualmente acti-

CnCER DE PRSTATA

PSA > 50% 100% Anlogos de LHRH Otros anti-andrgenos

CP metastsico Orquiectoma subcapsular Otros anti-andrgenos o anlogos de LHRH CAB o monoterapia anti-andrognica Otros anlogos de LHRH en monoterapia

Duracin media de respuesta 36 meses

60-80%

4-6 meses

25-40%

Sustitucin de utamida por altas dosis de bicatulamida Supresin de los anti-andrgenos Manipulacin hormonal secundaria, como inhibidores de la testosterona, baja dosis de DES (dietilesterol), esteroides Terapia no hormonal (quimioterapia-taxanos)

4-6 meses

30-40%

5-6 meses

40-60%

4-8 meses

50-70%

10-12 meses

Fig. 1. Opciones de tratamiento tras el fallo (elevacin del antgeno prosttico especfico) del tratamiento hormonal. CP: cncer de prstata; LHRH: hormona hipotalmica liberadora de la hormona luteinizante; PSA: antgeno prosttico especfico.

vos, por lo que la calidad de vida es un tema de suma importancia a la hora de examinar las diversas opciones de tratamiento hormonal. En vista de ello, en pacientes seleccionados est ganando cada vez ms inters la monoterapia con antiandrgenos no esteroideos (es decir, bicalutamida), debido al mantenimiento del valor normal (o incluso superior) de los niveles de testosterona en suero y a que muestra un buen perfil de tolerabilidad. El nmero de efectos secundarios nocivos durante la TAD a largo plazo es conocido desde hace aos. Algunos de stos pueden tener un efecto perjudicial sobre la calidad de vida, especialmente en hombres jvenes, mientras que otros pueden contribuir a incrementar el riesgo de problemas de salud asociados con la edad.

Para el paciente con enfermedad progresiva tras la privacin de andrgenos hay disponibles mltiples opciones teraputicas; entre ellas figuran la suspensin de los antiandrgenos, la suma de antiandrgenos, los compuestos estrognicos, los agentes adrenolticos y los nuevos enfoques (fig. 1).

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Cncer de prstata hormono-refractario. Tratamiento

El CP es una enfermedad heterognea y nuestra comprensin del mecanismo de independencia de los andrgenos sigue siendo incompleta. La ablacin andrognica proporciona una ventaja selectiva a las clulas andrgeno-independientes que crecen y, finalmente, representan la mayor parte del tumor. Una alteracin en la sealizacin normal de los andrgenos probablemente tiene un papel central en la patognesis del CP andrgeno independiente. El hecho de que las quimioterapias ms activas en el CP hormono-refractario funcionen inhibiendo la formacin de microtbulos sugiere que estos hallazgos pueden ser clnicamente relevantes. El gen supresor tumoral p53 muta con ms frecuencia en el CP andrgeno independiente.

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