ANSIOLTICOS-SEDANTES E HIPNOTICOS

Dr. Pedro Guerra Lpez

DEFINICIONES: ansiolitico, sedante, hipntico

ANSIOLITICOS reducen la ansiedad SEDANTES causan una reduccin en la alerta y el rendimiento motor/intelectual HIPNTICOS inducen el sueo

Normal
Alivio de la ansiedad

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SEDACION (Somnolencia/Disminucin del tiempo de reaccin)

HIPNOSIS
Confusin, Delirio, Ataxia Anestesia quirrgica Depresin del centros respiratorio/vasomotor COMA MUERTE

Hipnticos-sedantes
Benzodiacepinas: alprazolam, diazepam, oxacepam,
triazolam.

Barbitricos Agonistas receptor BZD Tipo 1(Non-BZD):

zolpidem, zaleplon. Alcohol: alcohol, hidrato de cloral Carbamatos: meprobamato Antihistaminicos Antidepresivos Anti-epilepticos Antipsicticos atpicos Betabloqueantes Agonistas Alfa2 centrales: clonidina

Acciones farmacolgicas de los hipnticos y sedantes

Los hipnticos y sedantes producen una depresin pronunciada, gradual y dosis-dependiente del SNC: Ansiolisis Sedacin Hipnosis Relajacin muscular Anticonvulsivante Sedacin preanestsica Depresin medular Las benzodiazepinas no producen anestesia o depresin medular

Respiratory Depression Coma/ Anesthesia Ataxia Sedation Anticonvulsant Anxiolytic

BARBS BDZs

RESPUESTA

DOSIS

Mecanismos de accin de los hipnticos y sedantes

1. Aumento de la transmisin GABArgica: Aumento de la frecuencia de apertura de los canales GABA BDZs. Aumento del tiempo de apertura de los canales Barbitricos Aumento de la afinidad del GABA por sus receptores BDZs y barbitricos. 2. Estimulacin de receptores 5-HT1A 3. Inhibicin de receptores 5-HT2A, 5-HT2C y 5HT3

Sinapsis GABAergica
glucose

glutamate GAD GABA

Cl

Uno de los sistemas inhibidores ms importantes.

Receptor GABA-A
BDZs BARBs

GABA AGONISTS

Glicoproteina oligomerica. Canal de Cl-. La unin del GABA produce la apertura del canal y el Clentra en la clula produciendo la hiperpolarizacin de la membrana.

Localizacin de los receptores BZDs en los receptores GABAa.

Canal de Cloro
ALPHA-1 BETA-2

Receptor GABA Receptor BDZ

ALPHA-1

BETA-2

GAMMA-2

Las subunidades Gamma 2 o 3 son necesarias para producir los receptores BDZ

Los receptores GABAa son canales de Cl

Las BDZs aumentan la frecuencia de apertura de los canales en presencia de GABA

Cerrado Abierto Control

GABA 2 microM

GABA 2 microM + diazepam 20nM 130 ms

2pA

Benzodiazepinas: estructura / farmacocintica

Metabolismo Heptico Vd alto Lipo-solubilidad

Redistribution
Concent. SNC (log)

Nivel hipntico Nivel de sedacin

s Flurazepam Horas

16

24

Benzodiazepinas: farmacocintica

Alta liposolubilidad:
- Buena absorcin. - Rpida penetracin en SNC accin rpida

Alta unin a proteinas (60-95%) detectable Todas las BDZs cruzan la placenta efecto depresor en el lactante. en la leche

Efectos sobre SNS (velocidad de inicio)

Liposolubilidad

Farmacocintica de las Benzodiacepinas

Metabolismo heptico, fundamentalmente a travs de oxidacin microsomal (N-dealquilacion e hidroxilacion alifatica) y glucuronidacin.

Metabolismo de las Benzodiazepines

From Katzung, 1998

Benzodiazepinas: farmacocintica
Segn su vida media podemos distinguir tres tipos de BZD:
T1/2 3-8 hrs: triazolam, midazolam, alprazolam

T1/2 12-20 hrs: temazepam, oxazepam, lorazepam T1/2 >2 das: flurazepam, chlordiazepoxide, clorazepate, diazepam.

El uso teraputico de las BZDs va a depender en buena parte de su vida media

Uso teraputico BDZs: insomnio

flurazepam T1/2 74hrs Sedacin matutina Resaca matutina. Somnolencia diurna. Interferencia con las actividades del da siguiente. Insomnio matutino Amnesia retrgrada Fenmenos psquicos anormales Fenmenos de rebote y retirada Aumento de la ansiedad al da siguientes. Aumento del riesgo de dependencia.

temazepam

estazolam

triazolam

3hrs

Farmacocintica de los hipnticos

IM/IV Estazolam Flurazepam Quazepam Temazepam Triazolam Zaleplon Zolpidem Dose Equiv 2 30 15 30 0.25 10 10 Onset Int. Rpido Int. Int. Int. Rpido Rpido Dist t1/2 Int. Rpido Int. Rpido Rpido Rpido Rpido Elim t1/2 10-24 50-160 50-160 8-20 1.5-5 1 2.5 Active Metab No Si Si No No No No

preanestsica o intraoperatoria
chlordiazepoxido Todos ellos pueden administrarse por va i.m. o i.v Acciones:. Reduccin de la ansiedad Relajacin muscular Disminucin de la dosiis de anestsicos Amnesia retrograda

BDZs como medicacin

diazepam

lorazepam

midazolam

Uso teraputico de las BDZs: ansiedad

alprazolam Tienen T intermedias o largas. Se toman en dosis divididas para evitar oscilaciones importantes picovalle y minimizar la sedacin asociada a la dosis. Mayor riesgo de acumulacin y toxicidad. Seacin y somnolencia diurna. Interferencia con las actividades diarias

clordiazepoxido

diazepam

clorazepato

Farmacocintica BDZs de uso ansioltico

IM/IV Alprazolam Clordiazepoxido Clonazepam Clorazepato Diazepam Lorazepam Oxazepam IV IM, IV IV Dose Equiv 0.5 10 0.25 7.5 5 1 15 Onset Int.(?) Int. Int. Dist t1/2 Int. Lento Int. Elim t1/2 6-20 30-100 18-50 30-100 30-100 10-20 8-12 Active Metab No Si No Si Si No No

Rpido Rpido (?) Rpido Rpido Int. Lento Int. Int.

Arana & Rosenbaum, Handbook of Psychiatric Drug Therapy, 2000

Benzodiazepinas: /farmacocintica

T 1/2 (hours)

100 80 60 40 20 20 40 60 80
Diazepam

Age (years)

Ancianos que reciben dosis usuales pueden desarrollar toxicidad a algunas BDZ. El incremento de la T1/2 es menor con lorazepam u oxacepam.

Efectos adversos y toxicidad

Sedacin exesiva y alteracin del rendimiento psico-motor Efectos estimulantes paradjicos Efectos aditivos con otros depresores del SNC.

Las BDZs, por va oral tienen poco efecto depresor respiratorio. Solo a dosis altas por va i.v. o en asociacin con otros depresores puede producir parada respiratoria

Flumazenil: antagonista de los receptores para BDZ

Farmacologa de flumazenil:
no tiene efectos a nivel de SNC en ausencia de agonistas benzodiacepnicos se encuentra disponible para uso i.v. duracin de los efectos < 1 hr.
BETA-2

ALPHA-1

ALPHA-1

Sitio de unin GABA

BETA-2

Sitio de unin Flumazenil/ BDZ Flumazenil es un antagonista competitivo de las BDZs.

GAMMA-2

BDZs: tolerancia y dependencia

Tolerancia
Se desarrolla de manera muy rpida para el efecto anticonvultivante La tolerancia es mucho menor para los efectos ansiolticos e hipnticos.

Relacionada con nivel de consumo y del tipo de consumo:

Tratamiento prolongado Dosis altas Frmacos potentes Frmacos con vida media corta Retirada abrupta

Dependencia:

Sndrome de retirada
Confusin Embotamiento Aumento percepcin sensorial Disosmia (olores y sabores anormales) Parestesias Calambres musculares Espasmos musculares Visin borrosa Diarrea Disminucin del apetito Prdida de peso Alucinaciones Otros sntomas psicticos Delirios Convulsiones

Sndrome de retirada grave

Pecknold et al, Arch Gen Psychiatry 1988

Otros hipnticos: Zaleplon, Zolpidem

Estructuralmente diferentes a las BZD, pero que se unen al mismo tipo de receptores. Se unen solo a determinados receptores: 1 > 2 & 3 >>> 5. La unin a la subunidad 1 podra ser responsable del efecto sedante-hipntico. Hipnticos que podran tener menor efecto resaca (hangover) y menor tolerancia. Tienen poco efecto relajante muscular y anticonvulsivante.

Otros ansiolticos: Buspirona

Acta como un agonista parcial de los receptores presinapticos 5-HT1A, inhibiendo la liberacin de serotonina. La gran mayora de estos receptores se localizan post-sinpticamente en neuronas no serotoninrgicas y su activacin produce inhibicin neuronal. Tiene una accin ansioltica bastante selectiva. Efectos adversos: Taquicardia, palpitaciones, nerviosismos, alt. Gastrointestinal. Parestesias. Constricicn pulilar dosis-dependiente

Buspirona vs BDZs: ventajas

& desventajas
Buspirona produce menor sedacin y alteracin cognitiva que las BDZs Buspirona no potencia el efecto depresor del alcohol

Buspirona tienen un
potencial de abuso menor

Buspirona tarda una semana

en producir su efecto y no puede utilizarse en el control rpido de la ansiedad

Buspirona es menos eficaz

Que las BDZs en los estados de ansiedad

BARBITURICOS: propiedades farmacolgicas

Ansioltico y sedante sin separacin entre estas acciones por la dosis. Hipntico a dosis altas. Produce importante dependencia y sndrome de retirada. Potencia los efectos depresores de otros sedante/hipnticos/alcohol. A dosis altas puede causar coma y muerte por depresin medular. Suelen ser inductores metablicos potentes y por tanto con interacciones farmacolgicas relevantes.

BARBITURICOS: mecanismo de accin

Dosis bajas: modulacin positiva alostrica de los receptores GABAa. Dosis altas: inducen la apertura de los canales GABAa en ausencia de GABA Dosis muy altas: produce anestasia general debido a la reduccin de la liberacin de neurotransmisores en la synapsis.

BARBITURICOS: farmacocintica
Absorcin rpida Inicio rpido de sus efectos a nivel de SNC Se metabolizan en el hgado, sin metabolitos activos. Fenobarbital se elimina sin cambios por orina (se puede incrementar su eliminacin alcalinizando la orina).

BARBITURICOS: usos clnicos

fenobarbital Ms habituales Es el menos sedante. Usado fundamentalmente como antiepilptico. Vida media muy larga

Barbitricos de accin rpida (tiopental)

Anestesia general Rpida redistribucin.