Kawasaki Disease

Dong Soo Kim Yonsei Medical Journal Vol. 47, No. 6, pp. 759 - 772, 2006 Sndrome vascultico sistmico, febril agudo que ocurre primariamente en nios menores de 5 aos Epidemiologa 85% en menores de 5 aos o Mediana de 2 aos Puede ocurrir en menores de 6 meses o mayores de 8 aos de manera poco frecuente o Riesgo de aneurismas coronarios Etiologa Probable causa infecciosa o Incidencia pico en lactantes o Pocos antes de los 3 meses Anticuerpos transplacentarios Probable infeccin asintomtica en la mayora de individuos o Muchas de las manifestaciones clnicas son parecidas a otras enfermedades infecciosas Adenovirus Fiebre escarlatina o Hiptesis controversial Superantgeno de toxina bacteriana Expansin selectiva de familias de receptores de LT (V2 y V8) o Abundantes clulas plasmticas productoras de IgA en tracto respiratorio Similar a infecciones virales respiratorias fatales Sugieren puerta de entrada de algn agente etiolgico Influencia gentica (susceptibilidad) o Mayor prevalencia en asiticos o Riesgo en gemelos de 13% o Kawasaki en hijos de padres que tambin tuvieron EK Fisiopatologa Hay vasculitis grave de todos los vasos, pero ms de arterias de mediano calibre o Predileccin por coronarias Afectacin de la media o Disociacin edematosa de las clulas de msculo liso Edema endotelial y subendotelial Infiltracin por neutrfilos en etapas tempranas o 7-9 das despus del inicio o Despus hay transicin a mononucleares con LT CD8+ o Aparecen tambin clulas plasmticas productoras de IgA o Hay destruccin de la lmina elstica interna y despus proliferacin fibroblstica En el proceso de remodelacin hay aumento de metaloproteinasas de matriz A las semanas hay reemplazo de inflamacin activa por cicatrizacin y en meses hay fibrosis progresiva Inmunopatognesis Fase aguda o Cascada de citocinas y activacin endotelial TNF alfa, IL-1, 6,8,15,17,18 Dan lugar a arteritis coronaria

o Activacin de clulas endoteliales o Monocitos y macrfagos CD68+ o LT CD8+ o Clulas plasmticas oligoclonales productoras de IgA o Metaloproteinasas de matriz (aneurismas) o Ligandos de CD40 (CD40L, CD154, gp39), VEGF, MCP-1 Hay aumento en expresin de TLR2 o Inmunidad innata en patognesis de EK

Diagnstico No hay datos patognomnicos ni estudio diagnstico especfico Criterios diagnsticos o Fiebre por ms de 5 das o Al menos 4 de los 5 siguientes 1. Inyeccin conjuntival bulbar bilateral 2. Cambios en mucosa de orofaringe 3. Cambios en extremidades perifricas 4. Exantema polimorfo 5. Adenopata cervical (> 1.5cm dimetro) o Enfermedad no explicada por otras causas conocidas o Hallazgos clnicos principales o Fiebre, suele ser 40C ms En fase aguda Marca el inicio de la enfermedad No responde a antibiticos Respuesta parcial a antipirticos Duracin promedio 10 das en nios sin tratamiento (5 25 das) o Inyeccin conjuntival Bilateral No exudativa Aparicin poco despus del inicio de la fiebre o Lengua en fresa con edema y eritema de labios y fisuras verticales con sangrado o Exantema eritematoso Aparece en fase aguda Duracin de 1,2 das hasta 7 ms das Suele estar en tronco y despus diseminarse a la cara, extremidades y perin Polimorfo Escarlatiforme Macular Papular Multiforme Purprico NO es ni vesiculoso ni buloso o Cambios en extremidades Eritema de palmas y plantas Acompaado de edema doloroso del dorso de manos o pies En fase aguda Descamacin de dedos de manos y pies Suele iniciar en regin periungueal Aparece a las 2 3 semanas despus del inicio de la fiebre Puede extenderse a palmas y plantas

Linfadenopata cervical Es la menos comn de las caractersticas principales Suele ser unilateral y confinado al tringulo cervical anterior Clsicamente: 1 ganglio linftico de 1.5cm de dimetro En estudios de imagen los ganglios son no supurativos

Kawasaki atpico Incompleto No se cumplen los criterios de la definicin El ECO documenta anormalidades coronarias Ms comn en nios ms pequeos o Mayor riesgo de anormalidades coronarias

Hallazgos cardiacos Principal causa de morbilidad y mortalidad Puede involucrar: o Pericardio o Miocardio o Endocardio o Valvas o Arterias coronarias A la auscultacin en fase aguda se puede encontrar: o Precordio hiperdinmico o Taquicardia o Ritmo de galope o Soplo por anemia, fiebre, o contractilidad miocrdica disminuida por miocarditis o Soplo pansistlico Por regurgitacin mitral Tpico de Kawasaki o Ocasionalmente puede haber sndrome de bajo gasto cardiaco o choque cardiognico Hallazgos no cardiolgicos Irritabilidad marcada Artritis o artralgias en la primer semana o Suele ser poliarticular o Sobre todo rodillas y tobillos Sntomas G-I o Diarrea, vmito, dolor abdominal En un tercio de los pacientes Puede haber hepatomegalia e ictericia Hidrops de la vescula (acalculosa) Eritema e induracin en sitio de vacuna BCG o Es comn o Ms en nios menores de un ao de edad o Aunado a descamacin perianal eritematosa puede ayudar a establecer el diagnstico

Hallazgos de laboratorio No hay especficos, pero hay hallazgos caractersticos o Leucocitosis (en fase aguda) Predominio de clulas inmaduras y granulocitos maduros Linfocitos perifricos depletados por apoptosis o Anemia ndices eritrocitarios normales o VSG, PCR En fase aguda y pueden persistir por 4 a 6 semanas o Plaquetas Normales en la primera semana A partir de las 2 semanas puede aumentar hasta >1,000,000/mm3 o Transaminasemia (moderada) o Hipoalbuminemia Suele ser comn Asociada a enfermedad grave y prolongada o Piuria estril intermitente Probable uretritis o LCR con pleocitosis con predominio de mononucleares; resto normal o Lpidos Colesterol plasmtico disminuido Colesterol HDL disminuido Apolipoprotena A-I disminuida Tratamiento Objetivo o Fase o Fase

aguda Prevenir inflamacin de arterias coronarias y prevenir trombosis coronaria crnica Prevenir isquemia o infarto miocrdico en pacientes con aneurismas coronarios

Aspirina o Para reducir inflamacin e inhibir agregacin plaquetaria o No ha demostrado reducir el nmero de pacientes que presentan alteraciones coronarias o Otros AINES no se han estudiado o Dosis ASA 80 100mg/kg/da (dividida en 4 dosis) En fase aguda La duracin del tratamiento con dosis altas de ASA vara en las instituciones Muchos autores disminuyen la dosis a 3 5mg/kg a las 48 a 72hr de afebril Dosis antiagregante 3 5 mg/kg Continuar hasta que el paciente no tenga evidencia de cambios coronarios entre 6 y 8 semanas despus del inicio de la enfermedad Para los nios con anormalidades coronarias o Continuar ASA de manera indefinida Efectos adversos irritacin G-I y alteraciones PFH Riesgo de Sd Rey con varicela o influenza Vacunacin anual de influenza Inmunoglobulina IV

Administracin en fase aguda disminuye prevalencia de anormalidades en coronarias o Mecanismo de accin desconocido Teoras Reaccin cruzada entre FCII y receptores FCIII en macrfagos Induccin de receptores inmunes inhibitorios Bloqueo en interaccin entre clulas endoteliales y NK Aumento en actividad supresora de LT Supresin en sntesis de anticuerpos Neutralizacin de superantgenos bacterianos u otros agentes etiolgicos Transferencia de Acs anti-idiopticos In vitro Inhibe proliferacin de clulas endoteliales y sntesis de molculas de adhesin, quimiocinas y citocinas o Dosis nica de 2gr/kg en 10 12hr Efecto dosis respuesta; dosis ms altas en una sola infusin: mayor eficacia o Niveles mximos sricos de IgG ms bajos se asocian con mayor riesgo de alteraciones coronarias Relacin inversa entre niveles de IgG srica y duracin de fiebre y niveles de reactantes de fase aguda o Se debe administrar en los primeros 10 das de la enfermedad, principalmente en los primeros 6 - 7 das Mayor beneficio si se administra ms tempranamente En los primeros 6 das ha demostrado menores complicaciones cardiacas al mes de la enfermedad Los beneficios antes del 5to da de inicio son controversiales No diferencia iniciar IGIV antes del 4to da comparado con iniciarla entre 5to y 9 da Se puede dar IGIV incluso despus del 10 da si hay evidencia de inflamacin persistente (fiebre, reactantes de fase aguda) con o sin alteraciones coronarias o Reacciones adversas menores con IGIV Fiebre, escalofros, hipotensin o Diferir vacunas con virus vivos atenuados mnimo 11 meses post IGIV Inmunogenicidad de la vacuna disminuida por anticuerpos de IGIV Glucocorticoides Papel controversial Estudio aleatorizado demostr mejores resultados con: o MTPDN 30mg/kg + IGIV 2gr/kg + ASA o Menor duracin de fiebre y estancia hospitalaria o Niveles ms bajos de VSG y PCR 6 semanas post inicio de enfermedad o No diferencia en alteraciones coronarias Pacientes que fallan al tratamiento inicial 10 15% de los pacientes tratados con IGIV y ASA dosis altas tendrn fiebre persistente o recurrente Los pacientes que permanecen con fiebre posterior a IGIV tienen mayor riesgo de tener aneurismas coronarios Falla de respuesta al tratamiento se define como o Fiebre persistente o recurrente 36 horas despus de completar la infusin inicial de IGIV Se han utilizado los CE para pacientes con falla a tratamiento o Se desconocen sus efectos sobre alteraciones coronarias o

Metilprednisolona 30mg/kg para 2-3 horas c/24hr por 1-3 das tratamientos: Anti TNFalfa (infliximab) Ulinastatina Plasmafresis Agentes citotxicos Metotrexato Dosis bajas (10mg/SC) una vez por semana o Detiene progresin de dilatacin coronaria o Inhibe actividad y secrecin de IL-1 e IL-6 Tratamiento de complicaciones cardiovasculares Objetivo de tratamiento en pacientes con aneurismas coronarios o Prevenir trombosis o Prevenir proliferacin de la ntima (da lugar a estenosis) ASA dosis bajas (3-5mg/kg/da) o Para nios con aneurismas pequeos a medianos (<8mm) o Alternativa o como coadyuvantes a ASA Agentes antiplaquetarios Clopidogrel Ticlopidina Frmacos potenciales para aneurismas gigantes (>8mm) (se requieren estudios) o Tratamiento a largo plazo o Heparina de bajo peso molecular o Acs monoclonales vs receptor plaquetario IIB/IIIA (abciximab) o Warfarina o Otros o o o o Pronstico Aneurismas coronarios como secuelas de vasculitis en 20 25% de los nios no tratados o En nios con altas dosis de IGIV en los primeros 10 das de la enfermedad ocurren en el 5% Dilatacin coronaria transitoria 1% desarrollan aneurismas gigantes El 20% de los que tienen aneurismas coronarios en fase aguda desarrollarn estenosis coronaria o Pueden requerir Rp para isquemia miocrdica Angioplasta transluminal percutnea Stent Bypass Trasplante de corazn Los aneurismas tienden a disminuir con el tiempo o Pero la estenosis por proliferacin de la ntima suele ser progresiva Predictores de aneurismas coronarios o Fiebre persistente despus de IGIV o Hb baja o Albmina baja o Leucocitosis o Bandemia o PCR elevada o Sexo masculino o Edad menor de 1 ao Cambios en los aneurismas con el tiempo o El 50 67% tiene resolucin por angiografa 1-2 aos despus del inicio de la enfermedad

Aneurismas con ms probabilidades de resolverse Aneurismas pequeos Nios menores de 1 ao al inicio de la enfermedad Aneurismas fusiformes Aneurismas en el segmento coronario distal El 1% presenta otras complicaciones cardiovasculares o Miocarditis o Pericarditis con derrame o Valvulitis (ms de la mitral) Pueden haber aneurismas en otras arterias o Subclavia o Braquial o Axilar o Iliacas, vasos femorales o Aorta abdominal (ocasionalmente) y arterias renales Principal causa de muerte en pacientes con EK: o Infarto miocrdico causado por oclusin trombtica de un aneurisma (ms los gigantes), estenosis o ambos Mayor riesgo de infarto: en el 1er ao de la enfermedad Buen pronstico: o Nios sin secuelas cardiacas en el primer mes de la enfermedad o Regresan al estado de salud previo a la EK sin signos ni sntomas cardiacos o