JorgeTllezVargas

Genticadelostrastornos mentales

principiosbsicos elmaterialgentico tcnicasdeinvestigacingentica consejeragentica

LAGENTICAesunaramadelabiologaquesehadesarrolladoenlasltimas dcadas y ha hecho invaluables aportes al estudio de las enfermedades mentalesyneurolgicas. Aunque en el siglo XIX se dieron al mismo tiempo tres sucesos ntimamente ligadosalagentica:ElaislamientodelDNAporMiescher,lapublicacinde ElOrigendelasespeciesporDarwinylapresentacindesusestudiosconlos guisantesporpartedeMendel,sloen la ltimamitaddelsigloXX>apartir delmodeloestructuraldelDNAdeWatsonyCrickylosestudiosdeMullsse logrelverdaderoaugedelagentica. Enladenominadaladcadadelcerebro,sedioespecialimpulsoalproyectodel genomahumanoqueestarlistoenlosprimerosaosdelaprimeradcadadel sigloXXIyrepresentaunverdaderoretoparaelconocimientohumano.

PRINCIPIOSBSICOS Los estudios realizados por Gregor Mendel mostraron que algunos caracteres delosseresvivossetransmitenalasiguientegeneracindeacuerdoconreglas precisas.Elmaterialgenticosedenominagenotipoyvaraencadaespecieyen cadaindividuo,conexcepcindelosgemelosmonozigotosquetienenidntico materialgentico. El material gentico (genotipo) al ser transmitido se expresa de una manera especfica:colordelosojos,talladelindividuo,colordelapiel,produccinde unaenzimaespecfica,sntesisdeprotenas.Laexpresingenticacorresponde alfenotipo. Las caractersticas genticas son transmitidas de una generacin a otra mediantelosgenes,quecontienenelDNAqueportaelcdigogentico.Dicho cdigoestransmitidoencadaunodelosalelosycromosomasqueseobtienen enelmomentodelameiosiscelular. Cadaalelocontienemltiplesgenesquealsertransmitidosvanaoriginarigual material gentico en la nueva generacin. La transmisin se hace en forma dominante, cuando el material gentico se expresa siempre que el gen est presenteenunodelosdosalelosoenformarecesiva,cuandolaexpresindel cdigogenticosloesposiblesiambosaleloscontienenelmismogen. De manera ideal si la transmisin se hace en forma dominante 75% de los individuos de la segunda generacin presentarn el misi fenotipo o rasgo gentico ; pero si se hace en forma recesiva, slo el 2 de los miembros de la segundageneracinpresentarnelrasgo. Cuando la transmisin se hace en forma dominante pero el porcentaje de individuosenquienesseexpresaelrasgoesmenordel75/cdicequeelgenque transmiteelrasgoposeepenetranciaincompletaqueelgenhasidomodificado porelambiente.

Los alelos de los genes diferentes siempre se distribuirnindependientemente silosgenesestnsituadosenparesdecremosohomlogos.Silosalelosdelos dosgenesestnsobreelmi; Cromosoma, deben ser transmitidos al mismo gameto (X o Y) durante la meiosis. Este fenmeno se denomina ligamiento y se aprecia en las enfermedadesqueestnligadasalcromosomaX,porejemplolahefilia. En otros casos no aparece un fenotipo nuevo cuando ocurre interaccin entre genes,porque ungenesinterferidoporotroomodificasuefecto.Estetipode interaccinsedenominaepistasis. ELMATERIALGENTICO ElDNAcontieneelmaterialgentico.Fueaisladoporprimeravezen1869por el mdico alemn Friedrich Miescher en la misma decada en la cual Darwin public El origen de las especies y Gregor Mendel sent el resultado de sus estudiosconguisantesalaSociedaddehistoraNaturaldeBrnn. La sustancia aislada por Miescher fue denominada nucleina tarde cido nucleicoyposteriormentecidodesoxrribonucleico(ADN). En 1953 Watson y Crick elaboraron el modelo del DNA en el armazn de la hlice est compuesta por la unidades azcarfosfato de los nuclotidos y los peldaos por las cuatro bases nitrogenadas (adenosina, timina, guanina y citosina).EstetrabajoloshizomerecedoresdelPremioNobel,quecompartieron conMauriceW. La replicacin del DNA es un proceso que ocurre solamente una vez en cada generacin celular durante la fase de sntesis (fase S) del ciclo celular. Es un proceso notablemente rpido que lleva a la mitosis y en los espermatocitos y oocitosprimariosoriginalameioss. En la replicacin del DNA participan una secuencia especfica de micletidos conocida como el origen de la replicacin, helicasas o protemas iniciadoras especiales, DNA polimerasas y nuceltidos de cido ribonucleico, llamados cebadoresdeRNA. La molcula de DNA contiene un cdigo que lleva instrucciones para la estructurayfuncionamientobiolgicos.Estasinstruccionessonllevadasacabo porlasprotenasqueposeenunlenguajebiolgicoaltamenteespecfico. ElRNA(cidoribonucleico)eselresponsabledelprocesodetransduccindela informacin gentica del DNA a una secuencia de aminocidos. El RNA se encuentraenelcitoplasmaqueeselsitiodondeserealizalamayorpartedela sntesisdeprotenas.(Figura2.1) El nmero de cromosomas de la especie humana es 46 : 44 autosomas y dos cromosomas sexuales (X,Y). En la dcada de los 20, un citlogo obtuvo tejido fresco de los testculos de tres pacientes internados en una institucin mental

estatal de los Estados Unidos, que haban sido castrados por exceso de onanismo y comunic un nmero diploide de 48 cromosomas, cifra que se acept hasta los aos 50, cuando a raz de los descubrimientos de Watson y Crickfueposibleobtenerelcariotipohumano.(Figura2.2) El cromosoma 1, el ms grande de los cromosomas humanos comprende 300 mega bases de DNA en tanto que los cromosomas ms pequeos (21 y 22) contienen50megabases.Unacopiadelgenomahumanocomprendecercade3 billonesdemolculasdeDNA. Los cromosomas humanos poseen cerca de 100.000 genes, de los cuales la terceraparteestrelacionadaconeldesarrolloofuncionamientocerebral, Las secuencias de genes eucariticos que codifican protenas no son continuas y, por el contrario, estn interrumpidas por secuencias no codificadoras. Estas secuencias que no codifican dentro del gen se conocen como secuencias interpuestasointrones;entantoquelassecuencias Grafica2.1 Quecodificanyseexpresangenticamente,sedenominanexones. Los intrones se transcriben a molculas de RNA y se escinden antes de la trasduccin. El nmero de intrones por gen vara en forma considerable; Por ejemplo,elgenparalaglobulinabeta,unodelospoliptidosdelamolculade hemoglobina,tienedosintrones,unograndeyunopequeo. MECANISMOSDETRANSMISINGENTICA Losprincipiosdelagenticasonlosmismosparalosseres humanosquepara losmiembrosdecualquierotraespecieeucariotadiplode.Enlaprcticaresulta imposiblelosexperimentosgenticosdecrucepor locuallosestudiosgenticos humanosseobtienendelaobservacinclnicaydelosanlisisfamiliares. La mayora de las 3000 enfermedades genticas que afectan al hombre permanecenansindilucidarse. Latransmisingenticapuederealizarsedevariasformas: Monognica: es la transmisin de la enfermedad debida a un solo gen. Tambin es llamada herencia mendeliana, como sucede en la fibrosis qustica. Puede ser de tipo dominante como sucede en la enfermedad de Huntignton (afecta 1/10000) o de tipo recesivo, como acontece en la distrofia muscular de Duchene,queafectaa6/100000yestligadaalcromosomaX. oligognica:debidaadosotresgenes polignica:producidaporvariosgenes multfactorial: los factores genticos son influenciados por factores ambientales

TCNICASDEINVESTIGACINGENTICA Las diferentes tcnicas de investigacin gentica tratan de precisar la forma como la entidad es transmitida a las familias o de identificar los factores bioqumicosdelgenresponsabledelapatologa. De la forma de transmisin familiar se encargan los estudios con gemelos, los estudiosdeadopcinylosanlisisdesegregacinfamiliar; en tanto, que las otras tcnicas se han diseado para el estudio del material genticoysuposibleformadetransmisin. FIGURA2.2 El dogma central de la gentica molecular propuesto por Crick. El genotipo Cariotipo humano. El cariotipo humano est conformado por 46 cromosomas :33 pares de autosomas y 2 cromosomas sexuales (X,Y). El cromosoma 21 est relacionado con diferentes trastornos psicopatolgicos como el sndrome de DownylaenfermedaddeAlzheimer. Estudios con gemelos. Tericamente los gemelos monozigotos con parten el 100% de los genes, en tanto que los dizigotos slo compart el 50%. Si los factores ambientales juegan un papel primordial en la etiologa de una enfermedad se observar igual concordancia de los sntomas tanto en los gemelosmonocomodizigotos.Siporelcontrario,enfermedadposeeunfactor gentico preponderante en su etiologa, Observar un grado mayor de concordanciaenlosgemelosmonozigticosqueenlosdizigotos Estudiosdeadopcin.Hanresultadosertilesparaevaluarlainfluenciadelos factores natura v.s nurtura e investigar los factores ambientales y el grado de aprendizajequepuedeestarpresenteenloscomportamientospsicopatolgicos. Sus resultados para ser vlidos deben corresponder con los obtenidos en los estudioscongemelos. Anlisisdesegregacinfamiliar.Latcnicatratadeidentificarlaformacomola enfermedad es transmitida a la siguiente generacin. En algunas investigaciones los datos sobre los familiares son reportados directamente por el probando y en otras oportunidades son obtenidos mediante la entrevista directa de cada familiar. Este ltimo mtodo es preferible porque posee una mayorsensibilidadestadstica. Esunatcnicamsfcildellevaracaboymenoscostosaquelosestudioscon gemelosylosestudiosdeadopcin Anlisisdeligacin(Linkageanalysis):Enestatcnicaseidentificanyestudian losmarcadoresgenticosquesonheredadosconjuntamenteconlaenfermedad y son debidos al polimorfismo primario de las protenas. Los primeros marcadores genticos identificados fueron los del grupo sanguneo ABO que

estn situados en el brazo largo distal del cromosoma 9 y el sistema H LA (humanleukocyteantigen)situadoenelbrazocortodelcromosoma6. Sehandesarrolladovariastcnicasparaidentificarelmaterialgenticodeestos marcadores. Kary Mulls desarroll la tcnica de reaccin en cadena de la polimerasa por la cual le fue concedido el Premio Nobel de Qumica en 1993, tcnicaquepermitieldesarrollodeotrascomoelpolimorfismodelongituden los fragmentos de restriccin (RFLPS :restricton fragment lenght polymorphisms) que han sido tiles para identificar la localizacin de cromosomas relacionados con enfermedades como cncer de seno, diabetes y enfermedaddeAlzheimer.EnlademenciadeAlzheimerloscromosomas21y 14 estn relacionados con la aparicin temprana de la enfermedad ; el cromosoma 21, aparentemente, es el causante de la mayora de los casos, en tantoqueelcromosoma14loesdel510%deloscasos. Aberracionescromosmicas:Nosonresponsablesdelatransmisingentica peroestnrelacionadasconlaenfermedad.Bassetten1992reportuncasode trisoma parcial del cromosoma 5 en pacientes con esquizofrenia en una pequea familia de origen asitico. Byer tambin lo ha encontrado en algunos pacientes. Genescandidatos:sonescogidosalrevisarlaneurobiologayfarmacologade laenfermedad.Porejemplo,lasinvestigaciones; Sugieren una alteracin dopaminrgica en la esquizofrenia, por lo cual varios estudios se han encaminado a encontrar posibles alteraciones en los genes de losreceptoresdopaminrgcosodelosreceptoresglutaminrgicos. GenomeWide Search: Se trata de identificar la regin del genoma humano queestrelacionadaconlaenfermedad. Estudiosdeasociacin.Suobjetivoesidentificarlarelacinenungrupoconun material gentico determinado y una posible enfermedad. El primer estudio (1950)identificlarelacinexistenteenindividuoscontiposanguneoOyuna mayorfrecuenciadeulceraduodenal.Estosestudiostienenunaaltafrecuencia de falsos psitivos y es necesario tener en cuenta y controlar las diferencias tnicas. Actualmente se utilizan dos mtodos de investigacin : el riesgo lativo haploide(HRR) ylasestrategiasdetransmisindesequilibrio.ambosmtodos setienenencuentaloscromosomastransmitidos,tantoqueloscromosomasno transmitidossonusadoscomocontrol Mutaciones genticas. En este tipo de investigacin se compara material gentico de los pacientes con el de individuos normales. Resulta vlido para enfermedadesdetransmisinmonouoligognica Los genes con posibles mutaciones son sometidos a estudios indirectos (tamizaje qumico, ensayos de proteccin contra la RNA electroforesis por desnaturalizacin del gradiente gel, anlisis polimorfismo) o directos como el estudiodelasecuenciadelDNA.

Anticipacin gentica. El material gentico (DNA) correspond una serie de tripletas de nucletidos que se repiten varias veces. La tcnica consiste en identificarelDNAinestableyencontrarlacorreccinexistenteentreelmayor nmero de repeticiones de las tripleta el grado mayor de severidad y la aparicintempranade laenfermedadAssucedeporejemplo,enladistrofia miotnica,unaenfermedadfamiliar,enlacuallosindividuosafectadossonlos ms jvenes y los sntomas aparecen en edades muy tempranas. Otras enfermedadesdeestemismotipogentico,sonlaenfermedad deHuntington, elsndromeXylaatrofiamuscularespinobulbar. GENTICAYENFERMEDADMENTAL Anormalidadescromosmicas Algunasenfermedadesgenticassoncausadasporanormalidadesenelnmero o en la estructura de los cromosomas. En algunas ocasiones los cromosomas homlogos o sus cromtides no pueden separarse por errores durante la mitosis o la meiosis, en un fenmeno denominado no disyuncin, que origina gametosconunoomscromosomasdefectuosos. La mayora de las alteraciones cromosmicas producen embriones no viables quesonabortadosenformaespontnea. Entrelospocosquesobreviven,comoenelsndromedeDown,lasalteraciones fsicasymetablicasseacompaandegradosvariablesderetrasomental. El sndrome de Down es debido a la no disyuncin gentica que origina un cariotipode47cromosomas,conunatrisomadelcromosoma21.Perotambin puede ser el resultado de una translocacin en los cromosomas de uno de los padres,endondeseobservaunafusindeloscromosomas14y21, La no disyuncin puede producir individuos con un nmero inusual de cromosomassexuales.EnlossndromesdeTurneryKlinelfelter,ademsdelas anomalas a nivel sexual, tambin se observan grados variables de retraso mental. La fenilcetonuria es debida a un defecto heredado de tipo recesivo. Los individuos afectados carecen de la enzima que convierte la fenilalanina en tirosina, por lo cual los productos de degradacin se acumulan en el SNC y originangraveretrasomental. La enfermedad de Huntington es de tipo dominante autosmico c carcter progresivo y es originada por un solo alelo dominante. Los sntomas de dao cerebral, los sntomas neurolgicos y el dficit en el control de impulsos aparecendespusdelos30aosdeedad. Las pruebas con DNA recombinante han permitido identificar marcadores de polimorfismodelongituddelosfragmentosderestriccin(RFLPs)yreconocer elalelodefectuosoenpadresehijos,inclusiveenlavidafetal.Ashasucedido conlaanemiadrepanocticayenfermedaddeHuntington.

Esquizofrenia El estudio gentico de la esquizofrenia ha sido difcil por sus caractersticas clnicas:aparicinclnicatarda(alfinaldelaadolescenciaexpresinvariable, penetranciareducida,fenocopiasyheterogeneidadgentica. Las investigaciones estn encaminadas a identificar una alteracin neuroqumica o una anomala neuroanatmica como causa del trasti no esquizofrnico.Lahiptesisquesostienequelossntomasdeesquizofreniason debidos a una alteracin en el equilibrio neuroquma se basa en las observacionesclnicassobrelaaccindelosneurolpticosqueinterfierenconel metabolismodelosneurotransmisoresysoncapacesdemodificarlossntomas en los pacientes esquizofrnicos. Los esfuerzos de los investigadores estn dirigidos a identificar anormalidades a ni de los neurotransmisores o de sus receptores,peroannosehanlograresultadosconcluyentes. La segunda lnea de investigacin trata de encontrar anormalidades morfomtricas en los cerebros de los pacientes esquizofrnicos. C el uso de la tomografa cerebral y la resonancia nuclear magntica se encontrado aumento en el tamao de los ventrculos cerebrales, disminucin en el volumen de la corteza prefrontal, la amgdala y el lbulo temporal. Estas anormalidades se mantienen durante el curso clnico la enfermedad y no corresponden a artefactos ni son el resultado del tratamiento crnico con los neurolpticos o antipsicticos. Adems, los estudios histolgicos han demostrado que estas reas alteradas morfolgicamente presentan un menor nmero de neuronas y alteraciones en las capas cerebrales, especialmente a nivel del hipocampo. Se ha observado gliosisenlasestructuraslmbicasperonoaniveldelareginmediadellbulo temporal, lo cual sugiere que la anormalidad se present durante el neurodesarrollotempranoynocorrespondeauntrastornodegenerativo. Estos hechos se han relacionado en varios estudios con complicaciones obsttricasoconunaumentoenlasexposicinprenatalainfeccionesviralesde lamadre,locualsugierelaposibilidaddequelaesquizofreniaseauntrastorno delneurodesarrollo. Esta hiptesis postula que las anormalidades en la estructura cerebral adquiridas durante el desarrollo del SNC son responsables de la mayor susceptibilidadpara desarrollaresquizofreniaen laadolescenciatardaoen la vidaadultatemprana. Estudiosfamiliares,ELposeerunfamiliarconesquizofreniaeselmsconstante y significativo factor de riesgo para desarrollar esquizofrenia. El riesgo es alto (50%)sielfamiliarafectadoes ungemelomonozigotoosilosdospadres han padecidolaenfermedad. Kraepelin observ diferencias familiares entre esquizofrenia y enfermedad bipolar,quehansidocorroboradasposteriormentepormsde6oestudioscon familias.

La prevaleca en la vida es de 0.51% pero aumenta si se tiene un familiar en primergradoconesquizofrenia.Laposibilidaddepadecerenfermedadbipolar no aumenta si un familiar en primer grado padece esquizofrenia, como tampoco aumenta la posibilidad de padecer esquizofrenia s un familiar en primer grado sufre enfermedad bipolar. , Los estudios con familias sugieren que el gen de la esquizofrenia puede dar lugar a diferentes manifestaciones psiquitricas, debidas a su expresin variable, que se manifiesta en diferentes fenotipos (trastornos esquizoafectivo de tipo depresivo, trastorno de personalidad esquzotpico) que son frecuentes en los familiares de primer grado de un paciente con esquizofrenia En tanto que el trastorno esquizoafectivo de tipo manaco es ms frecuente en familias con enfermedad bipolar. Al parecer, el trastorno esquizotpico de la personalidad no es causado por la predisposicin gentica a la esquizofrenia, porque afecta a ms del 3% de la poblacin general, lo cual sugiere que su etiologa no es exclusivamente gentica, Los familiares de pacientes con esquizofrenia no presentan tasas elevadas de trastornosdeansiedad,alcoholismoytrastornosafectivosnopsicticos. Estudioscongemelos.Losestudioscongemelossondifcilesderealizarporque solamente el 1.2% de los embarazos son gemelares y si la incidencia de la enfermedad es del 1% como es el caso de la esquizofrenia, se hace ms difcil encontrarunaparejadegemelosquepadezcanlaenfermedad. Onceestudioscongemeloshansidollevadosacaboyhandemostradoquelos gemelos monozigotos presentan una mayor concordancia (59%) que los gemelosdizigotos(1015%).Ladiscordanciadel50%observadaenlosestudios congemelosmonozigotospuedeserdebidaafactoresambientales(fenocopias), lo cual sugiere que el gemelo a pesar de tener la misma carga gentica para desarrollar la enfermedad no estuvo expuesto a los factores predisponentes ambientales,raznporlacualnodesarrolllaesquizofrenia. Los gemelos con esquizofrenia comparados con los partos nicos presentan mayor frecuencia de complicaciones intrauterinas y perinatales : menores perodosdegestacin,bajopesoalnacer,mayorfrecuenciademalformaciones congnitas, retardo mental y parlisis cerebral, hechos que se han relacionado conunaumentoeneltamaodelosventrculoscerebrales,alteracinquesirve de base a la teora que considera a la esquizofrenia como un trastorno del neurodesarrollo. Laposibilidaddequeelaumentoenelvolumenventricularenlaesquizofrenia seadebidoaunaalteracingenticahasidoestudiadaengemelosmonozigotos discordantes para esquizofrenia, en donde los gemelos afectados por el trastorno presentan alteraciones a nivel ventricular que no se observan en los gemelossanos. Estudios de adopcin. Leonard Heston ha llevado a cabo un excelente trabajo en Estados Unidos y Canad en donde encontr un mayor riesgo de

esquizofrenia en los hijos biolgicos de padres con esquizofrenia que en los hijosadoptados.ElestudiodeKetyrealizadoenDinamarcaidentificloshijos adoptados que presentaron esquizofrenia y determin la prevaleca de esquizofrenia en. Sus padres, encontrando que es mayor en los padres biolgicosqueenlospadresadoptantes.Elestudiomostrtambinunamayor incidenciadetrastornoesquizotpicodelapersonalidadenlosfamiliaresdelos pacientesconesquizofrenia. Wender realiz un trabajo donde utiliz el paradigma de crianza cruzada (crossfostermgparadigm)alestudiarniosadoptadoscuyospadresbiolgicos no padecan esquizofrenia pero haban sido adoptados por padres con esquizofreniayencontrqueelriesgodepadeceresquizofreniaenestosnios noaumentaba. Anlisis generales de segregacin. Sus resultados no son concluyentes; al parecer se trata de una herencia de tipo polignico y multifactorial. Sin embargo, las enfermedades de tipo polignico afectan a ms del 10% de la poblacinylaesquizofreniasoloafectaal1%. Genes candidatos. Se estn analizando los genes de los receptores dopaminrgicos (D1,D2, 03, D4, D5), de los receptores glutaminrgicos (5 receptores),delreceptorGABAA,delosreceptoresdelsistemadelaserotonina, como el 5HTRlDaIpha receptor y el 5HTR2A, del factor decrecimiento neuralylaneurorrofna3(NT3). Elgendel receptorD3localizadoenel cromosoma3qi3.3parececombinar las hiptesis de la existencia de una alteracin dopamnrgica como causante del trastornoesquizofrnico.Losestudioshandemostradounaasociacinpositiva entre la alteracin del gen y la presencia del trastorno, aun cuando los resultadoshansidocontradictoriosenpacientesportugueses. ElestudiodelNJMHdelosEstadosUnidospusoenevidenciadiferenciasentre laspoblacionesafroamericanasyeuropeoamericanas estudiadas. En la primera se observ una posible evidencia de alteraciones en los cromosomas 6,8,9 y 13 , en tanto que en la segunda la evidencia corresponda al cromosoma 10p. Estos resultados ponen de manifiesto la necesidad de estudiar poblaciones homogneas para evaluar los resultados de ligacingentica, Los anlisis de ligacin gentica en un estudio con 500 familias y ms de 200 miembros afectados con esquizofrenia no fueron concluyentes para identificar alteracionesenloscromosomas3,6,8,14comosesupusoenunprincipio. Genes del neurodesarrollo y esquizofrenia. El neurodesarrollo es un proceso complejo en el que interactan factores genticos y no genticos, tales como factores solubles, factores de contacto celular o la protena de matriz extracelular. Adems, cada estructura del SNC cesa su desarrollo a diferentes edades;porejemplo,existenevidenciasqueeldesarrollodelacortezacerebral, especialmente la corteza prefrontal y las vas dopaminrgcas completan su desarrollodespusdelapubertad.

Algunos estudios han identificado alteraciones en los genes hometicos que codifican los factores de transcripcin gentica y originan alteraciones cerebrales(esquizoencefalopata). La molcula de adhesin celular neuronal (NCAM ) es una protena de la membranacelularresponsabledelaadhesinentrelasneuronas,quejuegaun papel primordial en los procesos de morfognesis, diferenciacin y migracin neuronal.LosestudiosdesarrolladosporVicentehandemostradoalteracinen los niveles de la NCAM. El gen que regula la protema est localizado en el cromosomanq23yposeepolimorfismo. Losestudiosdeanlisisdeligacingenticallevadosacaboencincofamiliasy los anlisis de asociacin realizados en 71 familias nucleares han demostrado alteraciones a nivel del lbulo temporal en todos los miembros afectados, que sugieren la posibilidad de una mutacin a nivel del gen de la NCAM como responsabledelprocesoesquizofrnico. Las neurotrofnas son las responsables de la sinaptopoyesis, de la poda neuronal, del crecimiento en tamao del soma y de la supervivencia de las neuronas.Tambinseconocencomolosfactoresdecrecimientoeincluyenal factor de crecimiento neuronal (NGF), el factor neurotrfco derivado del cerebro(BDNF)ylasneutrofinas3(NT3) H,5(NT4/5). Enlosestudiospostmortendepacientesesquizofrnicossehaencontradouna disminucin del 2030% del BDNF, cuyo gen est localizado en el cromosoma npi3. Los estudios genticos han sido contradictorios aunque sugieren la presenciadedostelos,deloscualeselaleloApareceserelresponsabledela alteracingentica. La neurotrofna 3 (NTF3) es la ms abundante durante el desarrollo cerebral, especialmente en el rea del hipocampo. El gen humano de la NTF3 est localizado en el cromosoma i2pi3 y posee ms de 11 alelos. Los estudios de asociacin gentica sugieren la presencia de una alteracin, especialmente en los pacientes masculinos, relacionada con las formas ms severas de esquizofrenia. La liberacin del neurotransmisor es primordial para enviar la seal a la neurona postsnptica y Juega un papel importante en el desarrollo y sobre vivencia de las neuronas. La liberacin del neurotransmisor depende de una serie de interacciones entre las protenas de la vescula sinptica y las de la membranapresinptica Se han identificado cuatro sinerginas (la. Ib, Ia,IIb) que activan los microfilamentos y regulan la movilizacin de las vesculas que contienen el neurotransmisor. Laprotenaasociadaalsinaptosoma(SNAP25)juegaunpapelprimordialenla liberacin del neurotransmisor a nivel de la hendidura sinptica y se ha encontrado disminuida en varios estudios con pacientes esquizofrnicos, especialmenteaniveldelhipocampoydelacortezaprefrontal,perotodavano

sehancompletadolosestudiosdeasociacingenticaquepermitanafirmarsu papelenlaenfermedadesquizofrnica. Mutacionesgenticas. DesdelosestudiosdeBassett(1988)sehaobservadotrisomaenelcromosoma 5 pero no se ha podido encontrar una correlacin entre la trisoma y los sntomasesquizofrnicos. FALTALAPAGINA32 3334

El trabajo desarrollado por Klen (1998) al investigar el trastorno de pnico producido al inhalar C02, como posible marcador biolgico, demostr agregacinfamiliar,queesmsprevalenteenlosfamiliaresdeprimergradode lospacientescontrastornodepnico.Estosresultadossugierenqueelriesgode morbilidad para el trastorno es mayor en los familiares de primer grado que presentan un resultado positivo en la prueba de inhalacin del C02. Adems, Bellodi ha demostrado en un trabajo reciente que existe una mayor concordanciaentreeltrastornodepnicoylarespuestadeinhalacin deCO2 engemelosmonozigotos(55.6%)queendizigotos(12.5%). Debidoalacomplejidad de lossntomasclnicosdelpnico nose hanpodido desarrollar trabajos genticos dentro del concepto mendeliano de transmisin gentica. Los estudios no paramtricos que buscan identificar un alelo compartidonohanmostradoresultadosconcluyentes. Como posibles genes candidatos se han clonado y estudiado los genes de los receptoresserotoninrgicos,adrenrgicosygabargicosylosgenesdeenzimas como la triptofano hidroxilasa o la tirosina hidroxilasa. Los resultados ms satisfactorios,aunquenoconcluyentes,sehanobtenidoconelgendelatirosina hidroxilasa Investigacionesrecientessugierenqueelgentransportadordelaserotoninaes codificadoporungenlocalizadoenelcromosomai/qn.iyquesupleomorfismo puede estar relacionado con la presentacin de episodios de pnico. Actualmentese llevanacabotrabajosconel gen del receptorBde lacolecisto quinina(CCKB). Las investigaciones acerca del modo de transmisin gentica del trastorno de pnico no han sido concluyentes. Al parecer el trastorno puede transmitirse medianteunsologen,dominanteorecesivo,conpenetranciaincompletaytasas variablesdefenocopiasopuedetratarsedeunaentidaddeetiologapolignica. Trastornoobsesivocompulsivo(TOC) Laprevalencia delTOCes del1.13.3%enlapoblacingeneral de losEstados Unidos.Lascifrassehanobtenidoalaplicarlaentrevista

TABLA2.1

estructuradaDIS(DiagnosticInterviewStudy)queposeepocavalidezypuede sobrestimarlafrecuenciadeltrastorno. Los aspectos familiares del TOC permanecen en controversia por la dificultad para encontrar controles adecuados entre los familiares de los pacientes y porquelamayoradelosestudiossehanhechoutilizandoelmtododehistoria familiarindirectaqueproduceunsubregistrodelossntomas. Los estudios familiares ms recientes han encontrado asociacin entre los sntomasobsesivosylapresenciatrastornos motorescrnicos,comolostcs,y elsndromedelaTourette.ElestudiollevadoacaboporPal(1995)encontr que el 10.9% de los familiares presentan sntomas obsesivos en comparacin con el grupo control en donde slo el 1.9% de los familiares report sintomatologaobsesiva. La revisin de la literatura llevada a cabo por Rasmussen y Tsuang (1986) report concordancia del 65% en los gemelos monozigotos. La cifra de concordancia ha sido mayor en estudios recientes, en los cuales desafortunadamenteelnmerodeparesgemelaresestudiadosconstituyenuna muestramuypequea. Losanlisisdesegregacinsugierenunmecanismodetransmisingenticade tipodominanteconpenetranciaincompleta. En el momento actual son pocos los estudios de ligacin gentica que se han realizado,loscualessuponenunaalteracinenelcromosoma4pi3. Actualmente se llevan acabo estudios de asociacin sobre los genes de los receptoresdedopamina,especficamentelosgenesdelosreceptoresD2yD4.El gen del receptor D4 parece estar asociado con las conductas de bsqueda de emociones nuevas (novelty seeking behavor) y se ha observado que una alteracin del tipo de delecin 13bp en el exon 1 altera el funcionamiento del receptor. EnfermedaddeAlzheimer Actualmenteseestudialaexistenciadefactoresgenticosheredofamiliaresen suetiologa.Esdifcilvalorarelriesgodepresentacindelaenfermedadenlos familiaresdelospacientesporqueconfrecuencialosfamiliaresmuerenacausa deotrasenfermedadesantesquesediagnostiqueenelloselcuadrodemencial. La mayor parte de los estudios realizados sugieren que los signos de afasia, apraxia y agnosia pueden ser heredados mediante un patrn autosmico dominante. Los investigadores han encontrado correlacin entre los sntomas de la enfermedaddeAlzheimeryalteracionesenloscromosomas14,19y21.El23%

detodoslosfamiliaresconenfermedaddeAlzheimerpresentanmutacinenel gen que codifica la protena precursora amiloide (APP) que se localiza en el cromosoma21. Lasalteracionesenelcromosoma19hanmostradocorrelacinconlaaparicin tardadelossntomasdemenciales.Losestudiosdeasociacinhanencontrado quelospacientesenquieneslossntomasdedemenciaaparecenenformatarda presentanalteracinenelgenquecodificalaapolipoproteinaE(APOE)quese localiza en el cromosoma 19. Este alelo se utiliza actualmente como marcador delaenfermedadenlosestudiosdeligacingentica. LaenfermedaddeAlzheimeres heterogneadesdeelpuntode vistagentico, razn por la cual, se observan en los familiares mutaciones en diferentes cromosomas. El hecho de que un familiar presente una mutacin gentica relacionadaconlaenfermedaddeAlzheimernosignificaqueindefectiblemente vaapadecerlaenfermedad. Elriesgode heredar laenfermedadesdel50%(riesgogentico)peroel riesgo de presentar la enfermedad es del 35% a los 85 aos de edad, por lo cual el riesgodeexpresindelossntomasesdel15%(riesgofenotpico). Trastornopordficitdeatencin Eltrastornopordficitdeatencines unaentidadfamiliar.Suprevalenciaen la poblacin general es del 10% pero en los familiares de los pacientes es del 25%einclusive,enlosfamiliaresdesegundogradoesdel9%paraloshombres y1%paralasmujeres.Losestudiossugieren unriesgomayordepresentacin enlospacientesmasculinos. Los estudios con gemelos han encontrado concordancia del 51% en monozigotoscomparadosconel33%enlosdizigotos. El trastorno al parecer se transmite en forma monognica, autosmica dominanteconpenetranciaincompleta.Lapenetranciaesmayorennios(46%) queennias(31%). Como genes candidatos se han estudiado los relacionados con el sistema dopaminrgico, al tener en cuenta la mejora clnica que se observa en los pacientes al administrarles metilfenidato (ritalina) un inhibidor del transporte deladopaminay,ensegundolugar,laproclividaddelospacientescondficit deatencinapresentarabusodesustanciaspsicoactivas. LosresultadosmsconcluyentessehanencontradoconelgendelreceptorD4, queestcorrelacionadoconelmecanismodeaccindelmetilfenidatoyconlas conductasdeexcitabilidad,impulsividadybsquedadenuevasemociones. Elestudiogenticodeltrastornopresentadificultadesporqueconfrecuencialos sntomas son encubiertos por otros trastornos o son diagnosticados como un trastornooposicionistadelaconducta. El hechodequeeltrastornopordficitdeatencinpersistaen laedadadulta sugiere la existencia de una forma clnica estable y, en segundo lugar, que los trastornosneurobiolgicosnocambianconlaedad.Lasnuevasinvestigaciones

estn encaminadas a encontrar los genes relacionados con el fenotipo del trastorno.

CONSEJERAGENTICA LaconsejeragenticaesdefinidaporFolstein&Folsteincomolainformaciny educacinquesebrindaalpacienteoalconsultantesobrelosfactoresgenticos deriesgoyelpronsticoclnicodeunaenfermedadenparticularylasposibles consecuenciasdeltrastornoenl,ensushijosoenlavidafetal.Confrecuencia implica discutir y aclarar las creencias y distorsiones que se tienen sobre la etiologayelcursoclnicodeunaenfermedad. La informacin y la educacin suministradas adems de despejar dudas y brindarestrategiasparamejorarlacalidaddevida,confrecuenciadebeayudar a la toma de decisiones sobre la viabilidad de nuevos embarazos, la continuacin de los estudios acadmicos o la permanencia en su empleo por partedelpaciente,olatomadeunseguromdico. La consejera gentica es ms que un curso de actualizacin en gentica para padres,familiaresypacientes.Debesuministraralpacienteoalconsultanteun grado adecuado de informacin, pero a su vez, debe brindar el apoyo teraputiconecesarioparaaumentarsuesperanzaysucalidaddevida. Es necesario confirmar siempre el diagnstico y no suministrar informacin a lospadresofamiliaresqueacudenaconsultaconelnombredelaenfermedad, sin mayores datos clnicos ni paraclnicos, movidos nicamente por el afn de buscar informacin para disminuir la ansiedad o la confusin que el supuesto diagnsticohadespertadoenelncleofamiliar. Es imprescindible brindar la informacin adecuada en los trminos precisos paraevitarmalasinterpretacionesporpartedelpacienteodesusfamiliares.Es decir,lainformacindebesertransmitidaenunaformaefectiva. Siesposible,sedebeproporcionaralpacienteyasusfamiliaresmaterialescrito quecorroborelainformacinsuministrada. Laconsejeragenticaestbasadaenlosriesgosempricosynoenelverdadero conocimiento de la vulnerabilidad individual para padecer un trastorno psicopatolgico como la esquizofrenia o la enfermedad bipolar. Infortunadamentetantolaesquizofreniacomolaenfermedadbipolarseinician enlaedadadultatempranayademsdelimitarlaproductividadyeldesarrollo social del paciente plantean al enfermo y a su familia diferentes interrogantes sobre la evolucin de la enfermedad y la posibilidad de que sus hijos u otros familiarespuedan padecerlaenfermedad. Las investigaciones genticas sobre los trastornos mentales no han obtenido resultados concluyentes sobre el modo de transmisin gentica y debido al grado variable de penetrancia, resulta imposible precisar el verdadero riesgo gentico de padecer la enfermedad mental. Sin embargo, el riesgo de que un

familiarpadezcauntrastornomentalesaproximadamentedeun10%yraravez alcanzael50%. En la actualidad no se han identificado marcadores biolgicos confiables y precisossobrelaenfermedadmenta!,porlocualresultanineficaceslaspruebas genticas como el cariotipo humano, la amniocentesis o la biopsa de la vellosidades corinicas, que han mostrado tener utilidad teraputica para el diagnsticoprecozdeentidadescomoelsndromedeDown. Las pruebas genticas son tiles en las entidades con patrn gentico recesivo queiniciansusmanifestacionesclnicasenedadtemprana.Porestasrazonesno estnindicadaspara lostrastornosmentales,que comoesbiensabido,poseen un patrn gentico dominante y sus manifestaciones clnicas se inician tardamente, hacia la adolescencia o la edad adulta temprana. Parece existir consenso entre los diferentes autores sobre la posibilidad de que el paciente pueda tener hijos. Slo se recomienda evitar la paternidad en los casos en los que la enfermedad es clnicamente inmanejable y hace imposible que el pacientepuedaasumirsuroldepadreomadre, Es necesario recordar que el riesgo de padecer una enfermedad con carga genticaenlosfamiliaresdeprimergradoseincrementacuandoambospadres padecenlaenfermedad.Porestarazn,noseaconsejaprocrearaunaparejaen lacualamboscnyugespadecenesquizofreniaoenfermedadbipolar. La consejera gentica debe ser manejada dentro del marco de la intervencin en crisis. Como todo acto mdico es confidencial; debe involucrar siempre al pacienteyenloposibledebemantenerelequilibriofamiliar,queenestoscasos esmuyfrgil. La primera meta a alcanzar es obtener una real y precisa historia familiar del trastorno y de la presentacin de los signos y sntomas en los diferentes familiares. Ensegundolugar,sedebenbrindaralternativasrealesyayudapsicoteraputica adecuada para manejar la ansiedad y la herida narcisstica que el diagnstico clnicoysupotencialgenticohanocasionadoenelpaciente,sucnyugeysus familiares. Por ltimo, se deben disear estrategias de prevencin y tratamiento precoz para las recadas clnicas y estrategias de prevencin e identificacin de los sntomasysignosprecocesenlosfamiliaresenriesgo. A manera de corolario, los mdicos y estudiantes de medicina, que se ven abocadosasuministrarconsejeragenticasobrelostrastornosmentales,deben recordarque: Nosiempreexisteconcordanciaentreelgenotipoyelfenotipo. Laenfermedadmentalnoescausadaporungennico. Notodoslostrastornosfamiliaressontransmitidosgenticamente. Algunasmutacionesgenticasnosontransmitidasdepadresahijos. Laexpresindelosgenesdependedefactoresambientales.

 Es necesario tener en cuenta los factores de malformacin congnita que puedenproducirlasmedicaciones.Porejemplo,elusodelassalesdelitioenel tratamientodelaenfermedadbipolarse ha asociadoconcardiopatascomola enfermedad de Ebstein. Los nuevos psicofrmacos y las terapias de tipo cognoscitivoycomportamentalhanmejoradolacalidaddevidadelpacientey handisminuidosusufrimientoyeldesusfamiliares.

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