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Deficiencia de Adenosin -deaminasa:

Representa aproximadamente el 25% de los casos de SCID. El ADA es una enzima del catabolismo de las purinas que cataliza la conversin de adenosina y deoxiadenosina en inopina y deoxinosina , que posteriormente sern recuperadas de nuevo a adenosina u otras purinas. En ausencia de ADA, se acumulan grandes cantidades de adenosina y deoxiadenosina en plasma y esta ltima puede ser metabolizada a dATP en el interior celular, donde se acumula. La mayor actividad enzimtica se encuentra en el timo la menor en el eritrocito, tracto gastrointestinal y linfocitos perifricos.

Caractersticas clnicas e inmunolgicas: Aquellos casos con ausencia total de la enzima sufren una profunda linfopenia (que afecta tanto a los linfocitos B, T y NK) y ausencia de inmunoglobulinas, lo que resulta en manifestaciones clnicas muy tempranas con evolucin fatal. Estos pacientes sufren todo tipo de infecciones, problemas de crecimiento y diarreas intratables. En los casos en los que la enfermedad es progresiva la inmunidad celular se deteriora ms rpidamente que la mediada por los linfocitos B. Se pueden afectar tambin rganos no linfoides, presentando anormalidades en el tejido seo y en algunos casos lesiones renal es, adrenales y neurolgicas.

Fisiologa del dficit ADA: La acumulacin de d-ATP en el interior celular produce una inhibicin de la actividad de la ribonucletido reductasa, necesaria para la sntesis de deoxinucletidos, lo que inhibe la sntesis de D NA. Adems, el cmulo de deoxiadenosina induce un descenso de los niveles de NAD y una sntesis defectuosa de RNA mensajero. Esta acumulacin de productos txicos metablicos provoca la muerte de los linfocitos.

Defecto gentico primario: esta forma de SC ID se hereda como rasgo autosmico recesivo.

Terapia: Actualmente se llevan a cabo tres tipos de tratamientos: - Transplante de mdula sea HLA -compatible con los que se reconstituye tanto la inmunidad celular como la humoral. - Transplante de mdula sea haploidntica deplecionada de linfocitos T, aunque en estos casos a menudo solo se restaura la inmunidad mediada por los linfocitos T.

- Tratamiento enzimtico, infundiendo el enzima, o restableciendo el gen adecuado del ADA por Terapia gn ica.
Deficiencia de adenosina desaminasa La deficiencia de la desaminasa de adenosina constituye un defecto enzimtico responsable de aproximadamente la mitad de los casos de SCID. El daoinmunolgico es producido por un defecto en el cromosoma 20. La desaminasa de adenosina cataliza la desaminacin de la adenosina para producir iosina, y de la desoxiadenosina para producir desoxinosina. En la carencia de la enzima hay una acumulacin en la sangre de adenosina y de desoxiadenosina; esta ltima sustancia es especialmente txica para el timo y para algunas poblaciones de linfocitos. El estudio del mecanismo de accin de esta deficiencia ha llevado a la produccinde sustancias inhibidoras de la ADA, como la pentostatina, que a nivel experimental esta dando magnfico resultado como inmunosupresor y que eventualmente podra llegar a ser utilizada en el controlde la respuesta inmune en transplantes y en algunas enfermedades autoinmunes.

Nuclesido: Molcula formada por la unin de una purina o una pirimidina con un glcido. Existen dos tipos segn glcidos: los ribonuclesidos y los desoxirribonuclesidos. Los principales son adenosina, inosina y la guanosina (nuclesidos pricos), la citidina, la timidina y la uridina (nuclesidos pirimdicos). Nuclosido difosfato: Molcula formada por la unin de una purina o una pirimidina con un glcido (que constituye un nuclesido) a la que se unen dos grupos fosfato, unidos el uno al otro por un enlace pirofosfato. Los principales son el ADP y GDP (nucletidos pricos) y el CDP y UDP (nucletidos pirimdicos). Nuclosido monofosfato: Molcula formada por la unin de una purina o una pirimidina con un glcido (que constituye un nuclesido) a la que se une un grupo fosfato. Los principales son el AMP y GMP (nucletidos pricos) y el CMP, UMP y el dTMP (nucletidos pirimdicos). Son los monmeros constituyentes de los cidos nucleicos. Nuclosido trifosfato: Molcula formada por la unin de una purina o una pirimidina con un glcido (que constituye un nuclesido) a la que se unen tres grupos fosfato, unidos los unos a los otros por dos enlaces pirofosfato. Los principales son el ATP y GTP (nucletidos pricos), el CTP, UTP y el dTTP (nucletidos pirimdicos). Nucletido: Molcula formada por la unin de una purina o una pirimidina con un glcido (lo que constituye un nuclesido) a la cual se une uno, dos o tres grupos fosfato. Existen dos tipos de glcidos: los ribonucletidos y los desoxiribonucletidos. Se distinguen igualmente los nuclesidos monofosfato, difosfato y trifosfato.

La hipogammaglobulinemia es una enfermedad, una disfuncin del sistema inmune en el que se aprecia una concentracin baja de todas las inmunoglobinas (anticuerpos) en sangre lo que provoca inmunodeficiencia. El sistema inmune protege al cuerpo reconociendo sustancias que le son extraas (antgenos) y eliminndolas. La reduccin se produce en todos los tipos de gammaglobulinas aumentando el riesgo de infeccin.1 Las inmunoglobulinas (Igs) son la clase ms importante de gammaglobulinas. Tambin se usa la denominacin de agammaglobulinemia, para la ausencia completa de gammaglobulinas. La disgammaglobulinemia o disglobulinemia es la reduccin de algunos tipos (no todos) de gammaglobulinas

Aspectos relevantes de la S-adenosilhomocistena hidrolasa relacionados con el metabolismo de la S-adenosilhomocistena


Lic. Yelamy Travieso Gonzlez, Lic. Pavel Mustelier Zamora, Lic. Zonia Martnez Bentez y Lic. Aim Posada Garca

RESUMEN
Se realiz una revisin de la S-adenosil metionina, considerado como el donante fundamental de grupos metilo en el organismo. Por una reaccin de transmetilacin es obtenida la Sadenosil homocistena, que es un potente inhibidor de transmetilasas dependientes de Sadenosil metionina. La inhibicin de las reacciones de transmetilacin dependientes de esta ltima, es revelada por la conversin metablica de S-adenosil homocistena en adenosina y Lhomocistena mediante una reaccin reversible, catalizada por la enzima S-adenosil homocistena hidrolasa. Esta enzima se encuentra fundamentalmente localizada en hgado, pncreas y rin, en el organismo. Est compuesta por 2 cadenas alfa y 2 beta, unidas por 4 puentes disulfuro y contiene residuos sulfidrilos. Se encuentra regulada por sus sustratos, adenosina y L-homocistena, adems, por purinas y otros metabolitos in vitro. La S-adenosil homocistena hidrolasa se encuentra inhibida de forma irreversible por 5-deso-5-difluorometil tioadenosina y 5-deoxy-5-trifluorometil tioadenosina. Palabras clave: S-adenosil metionina, S-adenosil homocistena, L-homocistena, adenosina. La S-adenosilmetionina (SAM) es considerada como el donante fundamental de grupos metilos en el organismo. La incorporacin de grupos metilos de la S-adenosilmetionina a protenas es catalizado por protenas especficas metiltransferasas. Tanto el ARNm como el ARNt son metilados por transmetilasas especficas que requieren de SAM. La metilacin de cidos nucleicos est probablemente involucrada en la sntesis de protena al nivel ribosomal. La metilacin de componentes celulares puede ser de gran utilidad en la regulacin biolgica, lo 1,2 cual ha sido comparado con la fosforilacin en cuanto a su importancia. La formacin de S-adenosilhomocistena (SAH) a partir de SAM mediante transmetilacin fue 3 demostrada por Cantoni y Scarano en 1953. La inhibicin de la transmetilacin dependiente de 4 SAM por SAH fue reportada por Gibson y sus colegas, mostrando que la SAH es un potente inhibidor de un nmero de transmetilasas. En este sentido se indica que los sitios catalticos de muchas transmetilasas tienen la misma o mayor afinidad para SAH o SAM. La inhibicin de reacciones de transmetilacin dependientes de SAM es revelada por la conversin metablica de SAH a adenosina (Ado) y L-homocistena (LHcy). La reaccin es catalizada por la enzima S-adenosilhomocistena hidrolasa (SAHH) (EC 3.3.1.1), la cual se 5 mostr por primera vez en hgado de rata en 1959. La actividad de esta enzima desempea un papel crtico en el control del nivel tisular de la SAH y por tanto, influye en las reacciones de transferencia de metilo.

S-ADENOSILHOMOCISTENA HIDROLASA
Distribucin y nivel celular
La distribucin de la SAH hidrolasa en varios tejidos de pollo, perro, rata y conejo, fue investigada por Walker Duerre.6 La actividad enzimtica fue alta en hgado, pncreas y rin; intermedia en bazo y testculo y baja en corazn y cerebro. Estos hallazgos concuerdan plenamente con los realizados para la enzima en tejidos de ratas y ratones, donde se 7,8 demuestra su mayor actividad en hgado y pncreas. La variacin de la SAH hidrolasa en diferentes especies es considerable, as la actividad especfica en homogenato de hgado de rata es 5 veces mayor que la actividad encontrada en 9 hgado humano, aunque la distribucin en este ltimo no ha sido sistemticamente 10 11 9 investigada. La enzima ha sido demostrada en placenta humana linfocitos, hgado y en , 12 clulas leucmicas. Estos datos y otros sugieren que la enzima est ampliamente distribuida en tejido animal. Pocos datos existen sobre la localizacin extracelular de la enzima. Se ha reportado que el sobrenadante posmicrosomal de hgado de rata contiene casi toda la actividad de SAH

hidrolasa y una cantidad sustancial es recogida en la fraccin nuclear. En humanos la enzima 7 se encuentra solo localizada en la fraccin del citosol.

Localizacin gentica
El gen para las enzimas SAH hidrolasa y adenosina deaminasa fue localizado en el 13,14 cromosoma 20. Esto sugiere que la ocurrencia de codificaciones de genes para estas enzimas en el mismo cromosoma pueda tener un significado evolutivo. Fueron identificadas 2 variantes allicas en la enzima SAH hidrolasa en eritrocitos. La frecuencia gentica fue de 0,024 para la SAH hidrolasa 2 y 0,006 para la SAH hidrolasa 3. La secuencia humana muestra considerable homologa con la de rata, en la regin codificadora del gen, y aunque menos extensa, tiene similitud con la parte distal de la regin 3 no trasladada.

Propiedades fsico qumicas


La enzima purificada de varios tejidos de mamferos tiene un peso molecular de 18 000 a 19 15-19 000 Dalton. La SAH hidrolasa contiene 4 puentes disulfuro, presentando aproximadamente de 32,1 a 32,5 residuos de sulfidrilos por mol de enzima. Estos datos se comprobaron mediante 20 valoracin con 5,5Dithiobis (2 nitrobenzoato) y p-cloromercuriobenzoato. La SAH hidrolasa purificada a partir de hgado bovino, de ratn y de corteza adrenal bovina ha sido sometida a filtracin en gel en cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC). La enzima 15 eluye exactamente al mismo tiempo de retencin en las 3 fuentes citadas antes. Este mtodo es caracterizado por una elevada resolucin y reproducibilidad. As la SAH hidrolasa de esta fuente tiene exactamente el mismo radio de stoke. Cuando las enzimas son analizadas en electroforesis discontinua en gel de poliacrilamida, bajo condiciones que favorecen la alta resolucin, se pueden distinguir 2 bandas de igual densidad. Estos datos coincid con la en composicin molecular de la SAH hidrolasa dada por el smbolo 2 2. La SAH hidrolasa contiene unido NAD , el cual participa en el sitio cataltico. Varios autores han coincidido en que un mol de NAD es unido aproximadamente por mol de subunidad de 10,16-18 enzima. El punto isoelctrico de la SAH hidrolasa de rata, ternero, bovino, y de la corteza adrenal 15 de bovino est en el rango de pH 5,35 a 6. Se ha demostrado que la reaccin en la direccin de sntesis procede ms rpido a pH 7,8, mientras el pH ptimo de la reaccin de hidrlisis se encuentra entre 6,4 y 7,2. Los datos actuales sugieren que la enzima de diferentes fuentes de mamferos muestra muy poca variacin en cuanto a peso molecular, composicin y carga. Sin embargo 2 variante de s 18 punto isoelctrico han sido observadas en hgado de ternera con valores de pH de 5,8 y 6 y 15 en ratn es de 5,7.
19,21 18 15 +

CATLISIS. INTERACCIN ENTRE ENZIMA Y SUSTRATO


La SAH hidrolasa cataliza la hidrlisis reversible de SAH a Lhomocistena y adenosina. Cuando la concentracin de los sustratos excede al rango micromolar, la reaccin favorece la 5 sntesis de SAH. Esto puede ser expresado con ms precisin por la constante de equilibrio de la reaccin Keq, la cual es definida por la ecuacin siguiente:

Tanto la adenosina como la Lhomocistena son potentes inhibidores de la reaccin hidroltica. La catlisis enzimtica puede ocurrir en sentido directo hacia la hidrlisis. La ado forma un 22 complejo estable con la SAH hidrolasa de varios tejidos. Una fraccin de ado fuertemente unida a la enzima de hgado es convertida a adenina o a una sustancia liberadora de adenina. 23 Esta reaccin es reversible bajo ciertas condiciones. La ado unida no puede ser liberada o disociada suavemente por incubacin de la enz ima en exceso de ado no marcada, pero se disocia fcilmente por ebullicin o por tratamiento de la enzima con duodecil sulfato de sodio (SDS) o etanol. El complejo de ado con SAH hidrolasa no queda disponible para la desaminacin a inosina catalizada por la adenosina desaminasa. Este fenmeno ha sido denominado secuestro de ado e indica un posible error fisiolgico de este proceso. Esto y la conversin de ado a adenina puede ser demostrado bajo condiciones de catlisis enzimtica, 24 por ejemplo durante la sntesis o hidrlisis de SAH. Altas concentraciones de ado inactivan a la enzima SAH hidrolasa de linfocitos humanos, 11 22 placentas e hgado de rata. La cintica de inactivacin se considera como un mecanismo 11,22 suicida, el cual implica que el complejo inactivo se forma de manera reversible de un complejo enzimaado. Estos fenmenos estn quiz relacionados y han sido demostrados a altas y bajas concentraciones de la enzima. As la enzima que forma el complejo con ado estable es enzimticamente inactiva. La enzima, que es un dmero, une 2 molculas de adenosina. La unin de la primera molcula es rpida mientras que la unin de la segunda es un proceso lento que sugiere cooperatividad negativa entre los sitios de unin. El complejo enzimaado reacciona lentamente para formar adenina, ribosa y enzimas activas. As en contraste con la SAH hidrolasa de mamfero la adenosina no inactiva a la enzima. La vida media del complejo formado de nuevo es ms corta, mientras el complejo ms viejo se disocia lentamente. Datos similares han sido obtenidos con la hidrolasa de hgado de ratn.
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Estudios cinticos y experimentos de filtracin en gel indican que SAH forma un complejo de vida larga con la SAH hidrolasa de hgado de rata. Este complejo muestra una vida media de 5 24 a 10 min. Mecanismo de catlisis Se sugiere un mecanismo que se basa en la oxidacin reduccin de C 3' del residuo ribosa de + 17 ado o SAH, con una concomitante reduccinoxidacin de NAD /NADH. La oxidacin del sustrato activa al protn de C 4, lo que facilita la eliminacin del sustituyente de C 5 (grupo OH de la ado o grupo homocisteinil de la SAH). La hidrlisis de la SAH incluye la oxidacin del grupo 3 OH de la SAH por el NAD unido a la enzima. En subsiguiente oxidacin, la L Hcy es eliminada para dar 3 ceto 45 dihidroxiadenosina. Este compuesto reacciona con agua para formar 3 cetoadenosina, el cual es reducido a adenosina (fig. 1).
+

Fig. 1. Mecanismo de catlisis de la SAH hidrolasa.

Papel de la SAH hidrolasa en el metabolismo intermediario


Aunque la reaccin catalizada por la SAH hidrolasa es a favor de la sntesis de SAH, el flujo metablico se dirige quiz hacia la hidrlisis, dado que la ado y la L Hcy son rpidamente 5,25 metabolizadas en la clula. El papel de la reaccin de la hidrolasa como fuente de ado en varios tejidos, no ha sido evaluado. Se ha sugerido que la SAH pueda ser una va de produccin de ado en corazn de 26 mamfero. Esta es metabolizada de 2 formas: por desaminacin a inosina catalizada por la ado deaminasa (EC 3.5.4.4.) o por fosforilacin a AMP a travs de la accin de adenosina 27 quinasa (EC 2.7.1.20.). El otro producto formado de la SAH es la L Hcy. Debe ser notado que la hidrlisis de la SAH es la nica va metablica conocida en vertebrados para producir la 28 L Hcy. La LHcy es convertida en L metionina en una reaccin catalizada por 2 enzimas, la 5 metil tetrahidrofolato L homocistena metiltransferasa (EC 2.1.1.13.) y la betana L homocistena S metiltransferasa (EC 2.1.1.5.). La LHcy reacciona tambin con serina para formar cistationina. 29 Esta reaccin es catalizada por la enzima cistationina beta sintasa (EC 4.1.22.). Cuando la ado, la LHcy o ambas se acumulan en la clula intacta, la reaccin catalizada por la SAH hidrolasa se conduce en la direccin de sntesis de SAH, y la degradacin de SAH es inhibida. As los elevados niveles celulares de SAH pueden ser obtenidos por suplementacin exgena de ado y/o Hcy, aun sin inhibicin farmacolgica de las enzimas que metabolizan a la ado. Esto ha sido mostrado con cultivos celulares30 y clulas aisladas,12 hgado, corazn prefusionado.31 Existe la posibilidad de que la adenosina sea compartimentada en la clula intacta mediante la interacin con adenosil metionina hidrolasa. Esta informacin se basa en las observaciones siguientes: y Una fraccin de ado adicionada a un extracto concentrado de varios tejidos de mamferos, se une firmemente a SAH hidrolasa y esta no es disponible para la 23 desaminacin y posterior degradacin. El nivel celular de la enzima en el hgado de rata es de aproximadamente 10 micromol, 23,32 el cual es del mismo orden de magnitud que el nivel de ado y SAH en los tejidos.

La relevancia de estos datos para el metabolismo de la ado en clulas intactas se indican por el secuestro de ado en presencia de la enzima purificada, lo cual ocurre tanto en la sntesis como 24 en la hidrlisis de SAH. Se ha encontrado que la ado forma un complejo estable con la SAH hidrolasa intracelular en hepatocitos de ratas. La formacin de este complejo es bloqueda por compuestos catalticos de 33 la enzima. Debe hacerse notar que una fraccin de ado endgena unida a SAH hidrolasa libera fcilmente adenina. Esto puede permitir la determinacin de la cantidad total de ado en el 33 hepatocito. El transporte de ado por clulas de neuroblastoma deficientes de adenosina quinasa ha sido 34 estudiado. Se observ que la concentracin intracelular de ado excede a la concentracin extracelular, y que la disminucin de este efecto concentrador disminuye con el aumento de la concentracin de ado. Se sugiere que la unin saturada de SAH hidrolasa en otros componentes celulares, puede explicar este efecto. El efecto vasodilatador de la ado en el corazn es atribuido a la fraccin de nuclesido libre extracelular. Una porcin de ado intracelular se une a la SAH hidrolasa o a otras protenas. En general el secuestro intracelular de ado debe tenerse en consideracin cuando se relacione el

efecto farmacolgico y fisiolgico de la ado con las concentraciones tisulares de este 26-27 nuclesido. Un razonamiento similar puede ser hecho para la SAH. El complejo SAH hidrolasa puede no ejercer un efecto inhibitorio en transmetilasa dependientes de SAM. En adicin de SAH puede 35 unirse firmemente a otros componentes celulares. La compartimentacin de SAH sugiere una explicacin al hecho de que el nivel de esta en tejido, parece ser lo suficientemente alto para 36 bloquear por completo algunas reacciones de transmetilacin importantes. La conversin de ado a adenina es una reaccin colateral catalizada por la SAH hidrolasa.24 La reaccin puede ser demostrada bajo condiciones de sntesis e hidrlisis de SAH. Sin embargo, 31 solo pequeas cantidades de adenina son formadas a partir de ado en hgado de rata. Parece ser, por el contrario, que esta reaccin es una fuente cuantitativamente importante de adenina celular. Esta idea se sustenta en observaciones recientes en clulas linfoblastoideas de humanos, donde la ado se deriva sobre todo de la divisin de metiltioadenosina, que es un 37 producto de la sntesis de poliaminas.

Fig. 2. Papel de la SAH hidrolasa en el metabolismo intermediario. Metiltransferasa dependiente de SAM (1), adenosina aminohidrolasa (adenosina deaminasa) (2), adenosina quinasa (3), adenosina 5'-monofosfato nucleotidasa (4), formacin de adenosina (5), liberacin de adenosina (6), complejo de adenosina con la SAH hidrolasa (7), cistationina F sintasa (8), 5metiltetrahidrofolato: L-homocistena metiltransferasa y betana: L-homocistena metiltransferasa (9), L-metionina S-adenosiltransferasa (10).

SUSTRATOS, INHIBIDORES E INACTIVADORES DE LA SAH HIDROLASA


La toxicidad de la ado en clulas de mamferos se demostr por primera vez en 1961. Este descubrimiento fue seguido por la observacin de que varios nucletidos de ado son txicos para la clula y tambin efectivos agentes antitumorales y antivirales. Estos compuestos 39 40 incluyen el 3'dideoxiadenosina (cor disepina), 2'-3'-dideoxiadenosina, 9 beta-D41 xilofuranosiladenina y anlogos carboxlicos de ado N6 metiladenosina. Algunos de estos 42 compuestos son nucletidos de origen natural encontrados en varios organismos. Se ha sugerido que la toxicidad de ado requiere de la fosforilacin del nuclesido. Esta 43 conclusin est basada en estudios con fibroblastos de ratn y de clulas de hmster chino a 44 bajos niveles de adenosina quinasa. Adems de los sustratos, la SAH hidrolasa se ve afectada por purinas y otros metabolitos, al menos in vitro. El 5'-deoxy-5'-metiltioadenosina (MTA) es un producto formado de la adenosil 45 metionina durante la sntesis de poliaminas y espermita, el cual es un activador de la SAH de 11 46 placenta humana, linfoblastos y eritrocitos. La inactivacin de la enzima obedece a una cintica de primer orden, mostrando saturabilidad respecto al MTA y esto es irreversible. La enzima es protegida contra esta inactivacin con ado y SAH.46 Estos datos sugieren un mecanismo de accin del MTA directo sobre el sitio activo, como se reporta para otros 11 anlogos de la adenosina.
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Por otra parte la 5'-deoxi-5'-difluorometil tioadenosina (DFMTA) y 5'-deoxi-5'-trifluorometil tioadenosina (TFMTA) son inhibidores de la enzima SAH hidrolasa. La inhibicin es irreversible y tiempo dependiente para ambos. Estos inhibidores son oxidados por la enzima NAD y producen enzima NADH y anin fluoruro MTA. La adenina ha demostrado ser un inhibidor competitivo de la enzima en hgado de ratas y en linfoblastos humanos, induciendo una inactivacin reversible, la cual es parcialmente inhibida por la presencia de fosfato inorgnico. Sin embargo se requieren altas concentraciones de adenosina para elevar los niveles de S adenosilhomocistena. Esto puede ser explicado por el rpido metabolismo de la adenina en la clula o por la intensitividad de la enzima intracelular hacia la adenina. Los nucletidos de adenina (AMP, ADP, ATP) se unen a la hidrolasa e inhiben competitivamente la catlisis.47 Estos metabolitos inducen tambin una inativacin irreversible de la protena purificada in vitro. Tanto la inhibicin como la activacin de la enzima es contrarrestada por el fosfato inorgnico, lo cual apunta a la posibilidad de que el efecto de los nucletidos sea un fenmeno in vitro. La inosina induce una inactivacin reversible dependiente de fosfato en la SAH hidrolasa aislada de placenta humana, se ha demostrado una inhibicin moderada de la enzim en a clulas linfoblastoides y de linfocitos humanos. La inosina funciona como sustrato para la SAH hidrolasa purificada de hgado de res, plantas y placentas humanas.48 Esta reaccin es muy ineficiente porque la km para inosina es cerca de 28,49 mil veces mayor que para la adenosina y su velocidad mxima es cuarenta veces menor. El producto de la reaccin, Sinosil homocistena es un inhibidor de las reacciones de transferencias de metilo, pero su inhibicin es dbil comparada con la que causan la S 50 adenosil homocistena y muchos de sus anlogos.
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Inhibicion de las reacciones de metilacin por la inactivacin de la enzima S-adenosilhomocistein-hidrolasa: Los pacientes con carencia de ADA, presentan una deficiencia secundaria de SAHH. En condiciones normales, la SAHH cataliza la hidrlisis del compuesto S-adenosilhomocisteina, un poderoso inhibidor de las reacciones de metilacin dependientes de la S-adenosil-metionina; entre las metilaciones se encuentran las requeridas para la funcionalidad del DNA y RNA. Se ha demostrado experimentalmente la inhibicin de las reacciones de metilacin y la disminucin de la metilcitosina en el DNA de clulas analizadas cuando la ADA es bloqueada con inhibidores especficos. A pesar de que un gran nmero de experimentos apoyan esta hiptesis, no es posible determinar en qu medida de inhibicin de las reacciones de metilacin son las responsables de la inmunodeficiencia que presentan los pacientes deficientes en ADA.