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ANTIPARKINSONIANOS
Entre las entidades patolgicas neurodegenerativas se cuentan alteraciones frecuentes y debilitantes como son las enfermedades de: 1) Parkinson: Esta caracterizada por trastornos de las habilidades cognoscitivas que es de inicio gradual, pero de progreso irrefrenable. 2) Alzheimer: Se caracteriza por atrofia notable de la corteza enceflica y prdida de neeuronas corticales y subcorticales. Un criterio de primera importancia incluye esfuerzos por incrementar la funcin colinrgica en el encfalo. 3) Huntington: Se caracteriza por prdida neuronal importante del ncleo caudado y del putanem. Aunque se afectan tambin otraos areas del encfalo aunque en menor grado. 4) Esclerosis lateral amiotrfica (ALS): Es un trastorno de las neuronas motoras del asta ventral de la mdula espinal y de las neuronas corticales que le brindan sus impulsos aferentes. Aunque estas entidades patolgicas difieren en sus caractersticas clnicas y neuropatolgicas, un aspecto unificador consiste en que cada trastorno tiene un modelo especfico de degeneracin neuronal en las regiones seleccionadas desde los puntos de vista anatmico o funcional. Los tratamientos farmacolgicos con los que hoy se cuenta para tratar los padecimientos neurodegenerativos son solo de tipo sintomtico y no alteran la evolucin ni el avance de la enfermedad de base. Las medidas teraputicas sintomticas ms eficaces son las que se aplican en la enfermedad de Parkinson, en la cual se utilizan frmacos de diferentes clases y cuando se aplican adecuadamente, pueden tener un fuerte efecto en el tiempo esperado de vida y la capacidad funcional. Los tratamientos disponibles para la enfermedad de Alzheimer, de Huntington y esclerosis lateral amiotrfica (ALS), son menos satisfactorios, an cuando pueden ofrecer una contribucin importante al bienestar del paciente. Los trastornos neurodegerativos se caracterizan por prdida progresiva e irreversible de neuronas en regiones especficas del cerebro. En su conjunto estos trastornos, son relativamente frecuentes y constituyen un problema mdico y social importante. Se trata ante todo, de alteraciones que se presentan en la de la parte final de la vida que aparece en individuos normales desde el punto de vista neurolgico, aunque se han reconocido formas de cada uno de ellos que se inician en la infancia. El tratamiento farmacolgico de estos padecimientos neurodegenerativos, se limita a teraputicas sintomticas que no alteran la evolucin de la enfermedad bsica. El tratamiento sintomtico de la enfermedad de Parkinson, est bien definido que se trata de un dficit neuroqumico, producido por la enfermedad y para ello se cuentan con diversos frmacos que son eficaces.

LA ENFERMEDAD DE PARKINSON: Fue descrita por primera vez por James Parkinson en 1817 con el nombre de Parlisis agitans o Parlisis temblorosa, de quin toma su nombre actual. Ms del 90 % que padecen esta enfermedad, se manifiesta despus de los 55 aos, cualesquiera que sea su etiologa especfica, aparece por lo general en las ltimas dcadas de la vida. Es un sndrome clnico que abarca 4 aspectos cardinales:

75 a) Bradicinesia b) Rigidez muscular c) Temblor Trastorno del equilibrio postural d) Adems un 30 % de los pacientes pueden padecer demencia en forma concomitante. La bradicinesia se caracteriza por 3 componentes: 1) Gran pobreza de movimientos espontneos 2) Prdida de movimientos asociados normales 3) Iniciacin lenta de todos los movimientos voluntarios La rigidez se debe al mayor tono muscular y a una resistencia al movimiento pasivo de una extremidad. Los temblores obedecen a contracciones rtmicas de 3 a 5 por segundo de un grupo muscular y su antagonista. Los msculos distales estn ms afectados que los proximales. El temblor puede aparecen en reposo y desaparecer con el movimiento deliberado o durante el sueo y aumentar notablemente con la ansiedad o el estrs. La iniciacin de los movimientos se hace cada vez ms difcil, pesada y muy ineficaz y fatigante. El defecto postural aparece en etapa tarda de la progresin de la enfermedad. El paciente no puede mantener la posicin erecta del tronco y va asumiendo cada vez una posicin ms encorvada con la posible aparicin de una marcha festinante. En las etapas avanzadas del Parkinson, la prdida de la funcin motora causa diversos signos y sntomas como: deterioro de los reflejos posturales, disminucin del parpadeo, micrografa, microfona y deterioro de la convergencia ocular. El sello patolgico de la enfermedad de Parkinson es la prdida de neuronas pigmentadas de la parte compacta de la sustancia negra, con aparicin de inclusiones intracelulares llamadas cuerpos de Lewy. La prdida progresiva de neuronas dopaminrgicas es un aspecto de envejecimiento normal, sin embargo la mayora de las personas no pierde la proporcin de 70 a 80 % de neuronas dopaminrgicas que se requiere para que se produzca la enfermedad de Parkinson sintomtica. El dficit primario en el caso de la enfermedad de Parkinson es la prdida de neuronas en la parte compacta de la sustancia negra, que brindan inervacin dopaminrgica al cuerpo estriado (ncleo caudado y putamen). Los conocimientos actuales a cerca de la fisiopatologa de la enfermedad de Parkinson se deben a investigaciones neuroqumicas clsicas entre los aos 1950-60, durante los cuales se demostr una reduccin mayor del 80 % del contenido de dopamina en el cuerpo estriado. Fue un fenmeno paralelo a la prdida de neuronas de la sustancia negra, lo cual sugiere que la restitucin de dopamina, puede restablecer la funcin. La dopamina es una catecolamina que se sintetiza en las terminaciones de las neuronas dopaminrgicas a partir de la tirosina, que se transporta a travs de la barrera hematoenceflica, por un proceso activo. La liberacin de dopamina desde las terminaciones nerviosas ocurre pos exocitosis de las vesculas presinapticas, proceso desencadenado por la despolarizacin que genera la entrada de Ca2+. Una vez que la dopamina se encuentra en el surco sinptico sus acciones pueden quedar terminadas por recaptacin mediante una protena transportadora de la membrana, fenmeno antagonizado por sustancias como la cocana. Otra posibilidad es que la dopamina se degrade por las acciones secunciales de la monoaminooxidasa (MAO) y la transferasa de catecol-O-metilo (COMT) hasta productos metablicos. La enfermedad de Parkinson es un sndrome de deficiencias de dopamina. La presencia de dopamina en el encfalo fue sealada por Montagu en 1957 y las mediciones de las concentraciones regionales de dopamina en el encfalo humano fueron el eslabn bsico entre los estudios de laboratorio y las aplicaciones clnicas. Bertler, Rosengren y Carlsson comprobaron en forma independiente que alrededor del 80 % de dopamina se encuentra en los ganglios basales principalmente en el ncleo caudado y putamen del cuerpo estriado. Ehringer y Hornykiewicz en 1960 descubrieron el punto esencial de la marcada deficiencia de dopamina de 10 % o menos de lo normal en los ganglios bsales de los pacientes con Parkinson.

76 CAMINO BIOQUMICO:
TIROSINA OH TIROSINA HIDROXILASA CH2 HOOC CH NH 2 HOOC DOPA OH OH DOPA DESCARBOXILASA DOPAMINA OH OH

CH 2

NH2

CH2 CH2 DOPAMINA B DESCARBOXILASA NH 2

OH OH FENIL ETANOL AMINA N METILTRANSFERASA CHOH CH 2 CH 2 NH CH 3 CHOH CH 2 NH 2 OH OH

ADRENALINA

NORADRENALINA

Lo cual sugiere que la restitucin de dopamina puede establecer la funcin. La dopamina se sintetiza dentro de las terminaciones neuronales a partir de la tirosina, por las acciones secunciales de las enzimas: hidroxilasa de tirosina y descarboxilasa de los L-aminocidos aromticos. En la terminacin, la dopamina se trasporta hacia vesculas de almacenamiento por accin de una protena transportadora relacionada con la membrana vesicular. La descarga desencadenada por la despolarizacin y la entrada de calcio, permite que la dopamina interacte con los receptores postsinpticos de la dopamina. El grado de deficiencia tiene una correlacin con la prdida de neuronas que contienen melanina en la Pars compacta del Locus Nger, que es el hallazgo ms constante en el parkinsonismo. Mann y Yates en 1983 hallaron que las clulas de la sustancia negra que ms melanina contiene son las que aparecen ms reducidas en la enfermedad de Parkinson y se comprob que una deficiencia moderada de dopamina en varias regiones de la corteza cerebral en tales pacientes. La enfermedad de Parkinson puede deberse a una agravacin del proceso de envejecimiento normal, al cual las neuronas que contienen dopamina son especialmente sensibles. RECEPTORES DE DOPAMINA: Los efectos del frmaco en el encfalo son mediados por una familia de receptores (protenas). Se han identificado dos tipos de receptores de la dopamina en el encfalo de mamfero por medio de tcnicas farmacolgicas que son: D1 que estimula la sntesis de cAMP 2+ segundo mensajero intracelular y D2 que inhibe la sntesis de cAMP y suprimen la corriente de Ca y + activan corrientes de K operadas por receptor. Esta teora de los receptores de dopamina result ms compleja de lo que se consider, a travs de la aplicacin de gentica molecular. En la actualidad se sabe que existen 5 receptores distintos de dopamina, que tienen diversos aspectos estructurales en comn, son miembros de la superfamilia de mayor tamao de protenas receptoras de 7

77 regiones transmembrana. Los 5 receptores se pueden clasificar en 2 grupos con base en sus propiedades farmacolgicas y estructurales. Las protenas D1 y D5 tiene una cola carboxiterminal intracelular larga y desde el puno de vista farmacolgico estimulan la formacin de cAMP y la hidrlisis del fosfatidilinositol. Los receptores D2, D3 y D4 comparten una tercera asa intercelular de gran tamao y disminuye la formacin de cAMP y regulan las corrientes de K+ y Ca2+. Cada una de las 5 protenas receptoras de dopamina posee un modelo de anatmico definido de expresin en el encfalo. Los receptores D1 y D2 son abundantes en el cuerpo estriado y constituyen los sitios receptores de mayor importancia con respecto a las causas y tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Las protenas D4 y D5 son en gran medida extraestriatales, en tanto que la protena D3 es baja en el ncleo caudado y el putamen, peroms abundante en el ncleo accumbens y el tubrculo olfatorio. Familia de Receptores D1 Familia de Receptores D2 D1 Distribucin Estriado Neocorteza D5 Hipocampo Hipotlamo D2 Estriado SNpc Hipfisis D3 Tubrculo olfatorio Ncleo accumbens Hipotlamo D4 Corteza frontal Bulbo Mesencfalo

FRMACOS DE USO FRECUENTE EN PARKINSON LEVODOPA (PROTOTIPO) CARBOXIDOPA/LEVODOPA CARBOXIDOPA/LEVODOPA (LIBERACIN SOSTENIDA) CARBIDOPA (E. U.) BENSERAZIDA(EUROPA Y CANADA)

INHIBIDORES DE LA DOPADESCARBOXCILASA

OTROS DOPAMINRGICOS AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE DOPAMINA

AMANTADITA APOMORFINA (EMTICO) BROMOCRIPTINA (antiguo) PERGOLIDA (antiguo) ROPIRINOL (nuevo) PRAMIPEXOL (nuevo)

INHIBIDORES DE LA (COMT) (TRANSFERASA DE CATECOL-OMETILO)

ENTACAPONA TOLCAPONA

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INHIBIDOR DE LA MAO- B ANTICOLINRGICOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARNICOS

ERGOLINAS: LISURITA SALERGINA

TRIHEXIDIFENILO

El uso de agonistas directos de los receptores nigroestriales de dopamina ofrecen varias ventajas potenciales sobre la administracin de Levodopa: 1) No dependen de las propiedades funcionales de las neuronas nigroestriales 2) Tienden a ser ms selectivos 3) Los agonistas pueden manifestar selectividad relativa por diferentes subtipos de estos receptores 4) Tiene accin ms prolongada que la Levodopa 5) Si es correcta la hiptesis de que la formacin de radicales libres resultantes del metabolismo de Dopamina contribuye a la muerte neuronal 6) Cabe concluir que los agonistas receptores de Dopamina tienen el potencial de modificar la evolucin de la enfermedad, al reducir la descarga endgena de Dopamina, lo mismo que la necesidad de Levodopa endgena.

LEVODOPA
La Levodopa (L-3, 4-dihidroxifenilalanina). La levodopa es el precursor metablico inmediato de la Dopamina, pero sta no atraviesa la barrera hemato-enceflica, en cambio la Levodopa penetra por permeabilidad en el tejido estriado en donde se descarboxila en Dopamina que es un intermediario de la sntesis de catecolaminas. La Dopamina se sintetiza directamente de la levodopa por accin de una enzima citoplasmtica la L-dopamina -descarboxilasa (cuadro anterior) La introduccin de la Levodopa ha tenido importancia fundamental no solo para el cuidado de la mayora de los pacientes con enfermedad de Parkinson, sino tambin porque es un ejemplo importante de la exitosa administracin teraputica de informacin de origen bioqumico a un trastorno neurolgico degenerativo crnico. QUMICA:

LE O O V D PA H H O H O C C N2 H H H CO OH H O H O

D PA IN O M A H C C2 H H N2 H

79 MECANISMO DE ACCIN: La mayora de los frmacos que veremos en este captulo, mejoran la capacidad funcional del msculo esqueltico por medio de acciones en el Sistema Nervioso Central (SNC). Sus efectos teraputicos se deben a una estimulacin de los receptores dopaminrgicos de los ganglios bsales y la restauracin del equilibrio de la actividad colinrgica y dopaminrgica que ha sido alterada en el parkinsonismo. Se alivia la rigidez muscular, la acinesia y en menor grado el temblor. Su efecto benfico se observa en un 65 a 75 de los pacientes tratados solamente con la continuidad del tratamiento y en el curso de los aos se ve menos eficaz o probablemente se deba al progreso de la enfermedad. Se dividen en 2 categoras: 1) Los que actan principalmente en los ganglios bsales en donde ejercen sus efectos dopaminrgicos o anticolinrgicos, que son tiles para la enfermedad de Parkinson y trastornos afines. 2) Los frmacos que se emplean para tratar la espasticidad y los espasmos musculares agudos. EFECTOS FARMACOLGICOS: La Levodopa como tal es prcticamente inerte desde el punto de vista farmacolgico. El 95 % de la Levodopa administrada se descarboxila rpidamente en la periferia a dopamina, que no atraviesa la barrera hematoenciflica, por lo que deben administrarse grandes dosis para permitir una suficiente acumulacin de la Levodopa en el cerebro y administrando adems inhibidores de la dopadescarboxilasa que acta en la periferia. La tolerancia de las grandes dosis necesariamente altas solo se logra mediante la titulacin de gradual y ascendente de la dosis durante semanas hasta obtener la respuesta clnica mxima o hasta que aparezcan efectos secundarios inaceptables. El 75 % de los pacientes responden favorablemente a la Levodopa, especialmente al principio del tratamiento en que es aparentemente milagrosa. Excepto la demencia todos los signos del parkinsonismo responden adecuadamente. Al principio de la enfermedad de Parkinson, la duracin de los beneficios de levodopa pueden exceder a la vida plasmtica del frmaco, lo cual sugiere que el sistema nigroestrial de dopamina retiene cierta capacidad para almacenar y desgargar la dopamina. Sistema Nervioso Central: La bradicinesia y la rigidez suelen responder ms rpido y de modo ms constante que el temblor, pero se obtiene una significativa disminucin con el tratamiento continuo. Hay un aumento de la capacidad funcional general. Las manifestaciones motoras secundarias: a) Perturbaciones de la postura b) Marcha, movimientos asociados c) Expresin, el habla y escritura d) Deglucin y respiracin Tambin mejoran proporcionalmente. Efectos Psquicos: Se alivia en parte los cambios del estado de nimo, caractersticos de la enfermedad de Parkinson. Por ejemplo la apata se remplaza por un aumento de vigor y sensacin de bienestar. Aparente mejora de la funcin mental y mayor inters por s mismo, el entorno que lo rodea y su familia. Sin embargo un nmero significativo de pacientes presentan serios efectos secundarios de conducta. Sistema Cardiovascular: 1) A dosis teraputicas de levodopa, causa frecuentemente solo una modesta y asintomtica hipotensin ortosttica, por la descarboxilacin perifrica que se trasforma en dopamina, se activan los receptores dopaminrgicos y puede presentarse la hipotensin ortosttica. 2) Las acciones de la dopamina en los receptores alfa y beta adrenrgicos pueden inducir arritmias cardiacas, sobre todo en pacientes con trastornos preexistentes de la conduccin. 3) La administracin de levodopa con inhibidores especficos de la MAO, como la fenelzina y la tranilcipromina intensifica de manera notable las acciones de levodopa y puede desencadenar crisis hipertensivas e hiperpirexia que ponen en peligro la vida. Es necesario discontinuar a los

80 inhibidores de la MAO por lo menos 14 das antes de administrar levodopa, excepto la selergina que da buenos resultados combinada con levodopa. 4) La interrupcin brusca de levodopa o de otros frmacos dopaminergicos, puede desencadenar el sndrome neurolptico maligno, observado con mayor frecuencia despus del tratamiento con antagonistas de dopamina. Metablicos y Endocrinos: Las neuronas tuberuloinfundibulares del hipotlamo forman un importante sistema dopaminrgico central. Estas neuronas tienen un papel importante en la modulacin de la funcin hipotlamo-hipofisiaria. La dopamina inhibe la secrecin de prolactina actuando directamente sobre las clulas correspondientes de adenohipfisis. Por lo tanto los antagonistas dopaminrgicos tienen el efecto contrario. Sin embargo la regin hipotalmica de adenohipfisis puede ser anormal en la enfermedad de Parkinson. Absorcin, Destino y Excrecin: Se absorbe por va oral en forma rpida a travs del intestino delgado. Las concentraciones mximas se obtienen en 30 minutos a 2 horas y el tiempo de vida media es de 1 a 3 horas. La velocidad de absorcin depende de la evacuacin gstrica, cuando se administra simultneamente con las comidas baja un 30 %, el jugo gstrico es un factor importante, con acidz se inhibe totalmente la absorcin. El 95 % de levodopa se descarboxila en la perifria por accin de la enzima descarboxilasa de L-aminocidos en el hgado. La inhibicin de esta enzima carboxilasa aumenta la fraccin de levodopa sin metabolizarse y en forma disponible para atravesar la barrera hemato-enceflica. La mayor parte de levodopa se convierte en dopamina y una pequea cantidad en 3-O-metildopa. Pequeas cantidades de dopamina se convierten en adrenalina y noradrenalina, adems de otros productos que son: cido3,4-dihidroxifenilactico (DOPAC) y cido 3-metoxi-4-hidroxifenilactico (cido homovainilico HVA). Se han identificado varios metabolitos de la levodopa, algunos con efectos farmacolgicos poderosos. La mayor parte se excreta por la orina en forma de metabolitos y una pequea cantidad se elimina por las heces. EFECTOS ADVERSOS: La intensidad y tipo son muy variables en las diferentes etapas del tratamiento. Algunos bastante molestos que requieren de la reduccin de la dosis o el retiro total. Los efectos adversos se presentan con mayor frecuencia al comienzo del tratamiento y son: Gastrointestinales: Tratamientos a corto y largo plazo: 1) Movimientos involuntarios anormales (50 %), en pacientes con 2 a 4 meses de tratamiento y 80 % en los que reciben el tratamiento durante un ao o ms (80 %). Los movimientos pueden ser: faciolinguales, muecas, inclinaciones de cabeza, oscilaciones, rotatorios de brazos, piernas y tranco. Rara vez respiratorios exagerados. 2) Trastornos psiquiatricos o perturbaciones de la conducta. Se pede presentar: alucinaciones, paranoia, mana, insomnio, ansiedad, pesadillas, depresin emocional (ancianos), delirio franco e intentos de suicidio. Estos efectos se presentan en un 15 % y se requiere la disminucin de la dosis o el retiro total 3) Hipotlamo: Inters sexual renovado. 4) Anomalas en las pruebas de laboratorio: Falsas positivas de cetoacidosis, colorean de rojo la orina y despus de negro,por exposicin al aire o a los lcalis Cardiovasculares: 1) Arritmias (ancianos), taquicardia sinusal 2) Extrasistoles ariculares y ventriculares 3) Aleteo y fibrilacin 4) Taquicardia ventricular 5) Hipotensin ortosttica (30 %) Estos efectos son ms probables en pacientes con insuficiencia coronaria.

81 Todos los sntomas tienden a hacerse ms severos si no se reduce la dosis. Pude administrarse Piridoxina, pero reduce la eficacia teraputica. Lo que es una limitante para el tratamiento. No se conoce ningn medio para antagonizar selectivamente este efecto secundario. PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES: Pacientes con glaucoma debe monitorearse los cambios, fenmeno de deterioro que se presenta con la medicacin con levodopa despus de 2 a 3 aos de tratamiento y aumenta despus de 5 aos. Sensibilidad a la tartrazina. Contraindicaciones: Hipersensibilidad, pacientes con terapia de inhibidores de la monoaminooxidada (MAO) o discontinuarlos al empezar con la terapia de levodopa. INTERACCIONES: 1) Todos los frmacos que inhiban la enzima piriidoxino-dependiente, Antipsicticos (Fenotiacinas, Butirofenonas pueden producir un sndrome de tipo Parkinsoniano), anulan el efecto teraputico de la levodopa. 2) Inhibidores de la MAO: interfieren con la inactivacin de dopamina, adrenalina, noradrenalina y otras catecolaminas. Potencian la accin de levodopa y pueden causar crisis hipertensivas. 3) Anticolinrgicos: Como Trihexifenidilo, Benztropina, Prociclidina, que generalmente mejoran algunos sntomas como el temblor, pero que a grandes dosis, pueden retardar la evacuacin gstrica y causar demora en la absorcin de levodopa. 4) Adems: Anticidos, benzodiacepinas, hidantonas, metionina, metoclopramida, papaverina, piridoxina y antidepresores tricclicos.

INHIBIDORES DE LA L-AMINOCIDO DESCARBOXILASA CARBIDOPA Las concentraciones plasmticas de levodopa son mayores y la vida media ms prolongada, tras la administracin concomitante de un inhibidor de la descarboxilasa, enzima responsable de la transformacin de la levodopa en dopamina, la concentracin de levodopa aumenta y mayor cantidad pasa a cerebro para convertirse en dopamina. QUMICA:
OH OH CARBIDOPA CH 2 CH3 C COOH NH NH2

EFECTOS FARMACOLGICOS: