Formas lquidas de administracin oral

Juan M. Irache

Preparaciones Lquidas para uso oral (Ph. E.) Normalmente disoluciones, emulsiones o suspensiones que contienen uno o ms p.a.(s) en un vehculo apropiado; sin embargo, pueden estar constituidas por principios activos lquidos que se utilizan como tales (lquidos orales). El vehculo empleado se elige teniendo en cuenta la naturaleza del principio o principios activos y para proporcionar caractersticas organolpticas apropiadas para el uso al que se destina la preparacin. disoluciones, emulsiones y suspensiones orales, polvos y granulados para disoluciones y suspensiones orales, gotas orales, polvos para gotas orales, jarabes, polvos y granulados para jarabes. ENSAYOS Uniformidad de contenido: preparaciones unidosis suspensin. Uniformidad de masa: preparaciones lquidas en dosis nica. Masa o volumen extrable: preparaciones lquidas unidosis
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1. Introduccin (definiciones Ph.E.)

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1. Introduccin
Ventajas - buena aceptacin por facilidad ingestin (pediatra, geriatra)
- mayor biodisponibilidad que formas slidas: mejor absorcin: actan ms rpidamente - menor efecto irritante sobre mucosa gstrica: frmacos bien tolerados (debido a dilucin) - concentracin determinada (% p/v) y fcil dosificacin

2. Formas farmacuticas obtenidas mediante disolucin seguida de mltiples operaciones complejas

Se suministran en envases unidosis o multidosis. Cada dosis de un envase multidosis se administra por medio de un dispositivo apropiado que permita medir el volumen prescrito. El dispositivo es generalmente una cuchara o cubilete para volmenes de 5 ml o sus mltiplos o en el caso de otros volmenes una jeringa para uso oral. Despus de su disolucin o suspensin, satisfacen los requisitos anteriores. La etiqueta indica: el mtodo de preparacin.

Disoluciones, emulsiones y suspensiones orales (Ph.E.)

Polvos y granulados para la preparacin de disoluciones y suspensiones orales

Inconvenientes - estabilidad comprometida y riesgo de contaminacin alto: uso de conservantes

- difcil enmascarar malos caracteres organolpticos - no administrable a pacientes inconscientes - acondicionamiento caro, frgil y de gran volumen: transporte y almacenamiento caro

Disoluciones, emulsiones o suspensiones administradas en pequeos volmenes, tales como gotas, por medio de un dispositivo apropiado. La etiqueta indica el nmero de gotas por mililitro de preparacin o por gramo de preparacin si la dosis se mide en gotas. Despus de la disolucin o suspensin, los polvos satisfacen los requisitos para gotas orales.

Gotas orales

Polvos para gotas orales

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2.1. Soluciones orales

Pueden presentarse como soluciones lmpidas y transparentes de sabor y olor agradable o como un producto slido (polvo o granulado) para disolver extemporneamente en el vehculo que le acompaa (agua purificada u otro). - diferencia con jarabes / elixires A. Formulacin - principio activo: concentracin, solubilidad - seleccin vehculo adecuado - adicin de otros excipientes - reguladores de pH - reguladores viscosidad - solubilizantes - edulcorantes, colorantes, aromatizantes
V de dte. (mL/g p.a.) <1 1-10 10-30 30-100 100-1000 1000-10000 > 10000

Tcnicas de solubilizacin de sustancias poco solubles

i) Uso de cosolventes ii) Formacin de sales Solubilidad depende de polaridad, Las sales son ms solubles en disolventes relacionada con su constante dielctrica polares que la sustancia base de referencia. - electrolitos se disuelven en disolventes con Velocidad disolucin de cidos dbiles y alta (agua) sus sales sdicas en HCl 0.1N Solubilizacin por mezclas disolventes
Mezclas () Fenobarbital 48-53 Agua:EtOH (1:1) Agua:PG:EtOH (5:5:4) Esteroides 58 Agua:Glicerina:EtOH (25:50:25) Digitoxina 40 Agua:Alcohol benclico (1%) PEG:Agua Lanatsido 75 EtOH 10%

Muy soluble Fcilmente soluble Soluble Bastante soluble Poco soluble Muy poco soluble Prcticamente insoluble

Solubilidad del principio activo: crtico contener dosis adecuado en un volmen (no > 10 mL) solubilidad depende: pH solucin, temperatura
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Acido benzoico Sal sdica Fenobarbital Sal sdica Acido saliclico Sal sdica Acido succnico Sal sdica Sulfatiazol Sal sdica

Velocidad disolucin (mg en 100 min/cm2) 2.1 980 0.24 > 200 1.7 1870 2100 6000 < 0.1 550

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Tcnicas de solubilizacin de sustancias poco solubles

iii) Uso de tensioactivos: Solubilizacin micelar para tensioactivos no inicos - molculas lipfilas, molculas hidrfilas - solubilizacin por mecanismo de orientacin Concentracin crtica micelar (CCM)
Poder detergente Tensin superficial Presin osmtica

Tcnicas de solubilizacin de sustancias poco solubles

iv) Formacin de complejos: Aumento solubilidad por formacin de complejo p.a.excipiente MS + nL = SmLn - PVP (paracetamol, AAS, yodo, antibiticos, sulfonamidas, dihidroergotamina) - Cafena (acetaminofeno = paracetamol) - Benzoato sdico (cafena) Ciclodextrinas: aumentar la solubilidad de frmacos liposolubles 6, 7, 8 unidades de D-glucopiranosil unidas por enlaces glicosdicos alfa(1, 4) forma troncal (toroide) con interior hidrofbico y exterior hidroflico - forma complejos de inclusin con el frmaco (encapsulacin molecular) - otras aplicaciones: enmascarar sabores desagradables y aumento estabilidad Cycladiol: CPs y sobres piroxicam con beta-CD
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Conductividad Equivalente X/C

CCM

C(mol/L)

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Reguladores del pH

2.1.1. Soluciones orales: formulacin

Edulcorante Acesulfame K Aspartamo Ciclamato Na (sol. 0,17%) Fructosa PE 180-200 180-200 30 1,2

Rango pH Concentracin usual (%) Acido actico y 3,5 5,7 1-2 sales Acido ctrico y 2,5 6,0 1-3 sales Acido glutmico 8,2 10,2 1-2 Sales cido 6,0 8,2 0,8 - 2 fosfrico

Glucosa Maltitol Sacarina Sacarina sdica Sacarosa Sorbitol

0,7 0,8 500 300 1 0,5-0,6

Edulcorantes Sabor dulce es la primera sensacin ofrece papilas gustativas

Comentarios Baja estabilidad. Mximo pH 4-5 Poco soluble en agua (1% en pI a pH 5,2). Aumenta a pH cido Sabor amargo a C > 0,5% Estable en medio cido y al calor Accin ms rpida que sacarosa Potencia aromas de frutas Enmascara sabores desagradables de vitaminas y minerales No cariognico, bajo poder calrico Soluciones viscosas: alternativa al jarabe simple en suspensiones Sabor metlico residual, detectado por 25% poblacin C = 0,02 - 0,5% SO: 0,075-0,6%, Jarabe: 0,04-0,25% Componentes cidos: producir hidrlisis Muy utilizado Sabor ligeramente dulce y sensacin refrescante SO: 20-35%; Suspensiones: 70%

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Aromatizantes. Correccin del sabor nios: prefieren preparaciones dulces con sabor a fruta Influencia de la edad adultos: sabores cidos ancianos: sabores a menta o vino Influencia estado patolgico valor de sensaciones (agradables o no) difiere en ciertos casos ceguera total a ciertos sabores medicamentos influyen en tipo y calidad sensacin Ideal: enmascarar totalmente sabor desagradable del frmaco con un correctivo o combinacin de varios con efecto sinrgico

Acido Amargo Dulce Salado

Umami (delicioso)

Enmascarar sabores Sabor dulce: Sabor cido: - asociacin sinrgica aromatizantes frutales (naranja, limn) y cido ctrico - cloruro sdico Sabor salado/ salino: vitaminas del grupo B - utilizacin de edulcorantes y aromatizantes - jarabes aromatizados: frambuesa (sulfonamidas), cereza - sabores a caramelo, canela o regaliz Sabor amargo: alcaloides, metamizol, Cl- de trospio - el ms difcil: regusto persistente y muy desagradable - uso sabores persistentes: chocolate, caf, melocotn - correctivos con accin anestsica local en las papilas gustativas: mentol, ans, aceite pipermn - asociacin de sabores ctricos y menta; - asociacin con correctivos relacionados con el sabor amargo: aceites esenciales de naranja o de genciana - aumentar la viscosidad del preparado
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Esencia de menta + Esencia de ans Esencia de naranja + Esencia de ans Esencia de limn + Esencia de ans Esencia de naranja + Esencia de canela Esencia de menta + Jarabe de regaliz Esencia de limn + Salicilato de metilo Salicilato de metilo + Esencia de anis

Mezclas a.a., utilizadas como correctivos antiamargos (cada 0,3 mL de cada mezcla a disolver en 100 mL PG)

Otros mtodos para enmascarar sabores i) asociacin de sabor con principio activo: aroma pipermin junto a anticidos ii) formular en forma slida oral (CPs, efervescentes) CPs masticables: goma base + mezcla efervescente + frmaco recubierto EFVDAS (Effervescent Drug Absorption System) (Elan Corp.): granulado efervescente y aromatizado en sobres para aadir a agua caliente: Ibuprofeno, paracetamol (+ codeina), naproxeno iii) usar derivado insoluble: cinamato o palmitato cloranfenicol iv) Flavortech (KV Pharm.): forma lquida Importante: otros ingredientes (conservadores antimicrobianos) pueden modificar sabor
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Aromatizantes naturales Tipo Ejemplos Zumos de frutas Concentrados de zumos de corteza (AE de casia) Aceites esenciales de flores (AE de jazmn) (generalmente de semillas (AE de ans) solubles en EtOH) de piel del fruto (AE de limn) del zumo fruta (AE de naranja) de hojas (AE de salvia) de yemas (AE de clavo) de ramas jvenes (AE de valeriana Extractos Esencias zumos Otros Oleorresinas(1), Tinturas (1)materiales viscosos, coloreados y solubles en aceites. (2) Contienen aceite esencial y otros componentes no voltiles

Aromatizantes naturales y sus correspondientes aromas qumicos Almendras Aldehdo benzoico amargas Ans Anetol Canela Cinamato de amilo Cereza Acetoacetato de etilo Clavo Eugenol Coac Caprilato de amilo Frambuesa Aldehdo C-14 Fresa Glicinato de etilmeilfenilo Limn Citral Naranja Aldehdo declico Pltano Acetato de amilo Nuez Butirofenona Pia Butirato y caprilato de amilo Uva Antranilato de metilo

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Aromatizantes de origen sinttico (qumicamente definidas) - idnticas a las naturales: mentol, vainillina - sintticas artificiales: etilvainillina
Ventajas composicin definida y ms constante son fciles de obtener incompatibilidades predecibles menor coste

Compuesto Mentol

Aromatizantes mezclas Materias aromatizantes reforzadas: Composiciones aromatizantes:

Caractersticas Ejemplos de Uso Sabor pipermn Suspensiones: 0,003% l-mentol interacciona con Jarabes: 0,005-0,015% receptores bucales Sol. higiene: 0,1-2% sensacin fresca Pasta dientes: 0,4% refrescante CPs: 0,2-0,4% Spray oral: 0,3% Vainillina olor vainilla C = 0,01-0,02 % sabor dulce enmascarar olores y sabores desagradables (cafena, vitaminas) Etil vainillina olor y sabor tres veces C = 0,01% ms intenso vainillina Altas C: sabor amargo Maltol olor y sabor caramelo disminuir contenido azucar o edulcorantes potencia notas dulces la preparacin soluciones diluidas: sabor fresa o pia Etilmaltol muy dulce C < 0,004% olor y sabor (4-6 ms intenso que maltol) recuerda al caramelo Acido mlico aroma de manzana enmascarar sabores amargos y dar acidez

2.1.1. Soluciones orales: formulacin

Colorantes: Para impartir, preservar o potenciar el color o sombreado Razones para su uso: i) elaborar medicamento color consistente y apariencia agradable - dar confianza al paciente y ayudar a seguir tratamiento - conferir uniformidad a la preparacin si frmacos/ excipientes de distintos colores ii) mejorar la eficacia de la preparacin - relacin entre xito teraputico y coloracin de la medicacin iii) ayudar a la identificacin - facilitar (no sustituir) aplicacin procedimientos GMP - reforzar la imagen de la empresa y prevenir falsificaciones - fcil diferenciacin resulta beneficioso para pacientes con medicaciones mltiples iv) prevenir degradacin de algn componente de la formulacin v) Otras - sealar preparaciones que no deban ser administradas por una determinada va o para diferenciar alguna caracterstica
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tranquilizantes: colorante azul oscuro (sensacin calmante) antihipertensivos: evitar tonalidades fuertes (rojos y naranjas): aumenta pulso, respiracin y presin

- jarabes aromatizados (frambuesa, cereza), extractos de frutos ctricos (limn y naranja) - elaboracin de preparaciones peditricas
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Caractersticas Usos Colorantes Naturales polvo azul oscuro formas orales y tpicas - idnticos a los encontrados en la naturaleza incompatible: AA, gelatina, tonalidad azulada o glucosa y lactosa azul- morada - en general, poco estables mezclado con - posibilidad gran variabilidad entre lotes, caros amarillos para obtener tonos verdes - mayor ventaja: aceptados por las regulaciones Tartracina polvo amarillo o amarillo solucin acuosa: tono Producto Caractersticas Usos anaranjado amarillo incompatible: AA y lactosa -caroteno coloraciones variadas: muy poco solubles en gelatina acelera amarillo plido a agua: emulsiones, desaparicin color naranja oscuro aceites puede dar reacciones adsorbidos sobre alrgicas: asma bronquial se observa en pacientes soporte maltodextrinas hipersensibles a aspirina Acido carmnico / se extrae cuerpo laca alumnico-clcica incidencia es de 1/10000 Carmn cochinillas cochinillas hembras que del cido carmnico Amarillo naranja S polvo amarillo rojizo solucin acuosa: parasitan diversas Amarillo ocaso naranja luminoso incompatibilidad: AA, especies de cctus gelatina y glucosa pH alcalino disminuye capacidad colorante o Caramelo marrn oscuro, amargo, soluciones, jarabes cambia de color olor a azucar quemado Eritrosina polvo higroscpico rojo o agente revelador de la Riboflavina, Antocianos marrn placa bacteriana dental Otros solucin acuosa: tonos rojizos Lacas formas insolubles en agua coloracin uniforme Colorantes Orgnicos adsorcin en soporte muy destinadas a colorear fino de almina hidratada superficies (CPs, cpsulas, pelculas) granulometra < 50 m estables pH= 4 - 9

Producto Carmn Indigo Indigotina

- muy estables frente a la luz, gama colores limitada - gran aceptacin por diferentes regulaciones existentes - colorear formas slidas y preparaciones uso externo Oxidos de Hierro (E172) Bixido de Titanio (E171): pigmento blanco, sin olor ni sabor y no higroscpico Ferrocianuros frricos (Azul de Prusia): inestabilidad en medio alcalino
Composicin Fe2O3 . H2O Fe2O3 Fe3O4 (FeO)x (Fe2O3)y Color amarillo rojo negro marrn Fe2O3 > 85% > 99% > 75% > 90% FeO 0 0 > 17% > 5% Nmero CI CI 77492 CI 77491 CI 77499 CI 77489

Colorantes Inorgnicos o pigmentos (insolubles en agua)

Requerimientos de pureza y usos en: Directivas UE, Cdigo de Regulaciones Federales FDA Colorantes en Farmacopeas: prohibido su uso en va parenteral; si descrito, lo est por su uso medicinal (riboflavina)
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Regulaciones de los colorantes de uso farmacutico

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2.1.1. Soluciones orales: formulacin

Conservantes
Conservante
Acidos Fenol Clorocresol o-fenilfenol Esteres de alquilo cido p-hidroxibenzoico Acido benzoico y sus sales Acido brico y sus sales Acido srbico y sus sales Neutros Clorobutanol Alcohol benclico Acido -fenil etilo Mercuriales Tiomersal Acetato y nitrato fenilmercrico Nitromersol Compuestos de amonio cuaternario Cloruro de benzalconio Cloruro de cetilpiridinio
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2.1.2. Soluciones orales / Jarabes: preparacin

Concentracin (%)
0,2-0,5 0,05-0,1 0,005-0,2 0,001-0,2 0,1-0,3 0,5-1,0 0,05-0,2 0,5 1,0 0,2-1,0 0,001-0,1 0,002-0,005 0,002-0,1 0,004-0,02 0,01-0,02
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atencin T, tamao partcula, mezcla disolventes, orden adicin excipientes

CONSERVANTES VEHCULO LQUIDO PRINCIPIO ACTIVO VEHCULO LQUIDO EXCIPIENTES SOLUCIN INTERMEDIA
- Agitacin moderada - Enrasar

SOLUCIN DE CONSERVANTES

SOLUCIN DE PRINCIPIO ACTIVO

SOLUCIN FINAL

Agitadores: hlices

Para volmenes importantes de lquidos poco o medianamente viscosos Adaptadas al mezclado sin cizallamiento

Para volmenes importantes de lquidos viscosos Para dispersar o incorporar slidos en un lquido Efecto de cizallamiento y de defloculacin

Agitadores: turbinas

Para emulsionar, dispersar, mezclar y homogeneizar Cizallamiento muy alto (tipo coloidal)

Agitadores: turbinas rotor/estator

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2.2. Jarabes
Ph.E.: Preparaciones acuosas caracterizadas por un sabor dulce y una consistencia viscosa. Pueden contener sacarosa a una concentracin de al menos 45 por ciento m/m. Su sabor dulce se puede obtener tambin utilizando otros polioles o agentes edulcorantes. Los jarabes contienen normalmente otros agentes aromatizantes o saporferos. Cada dosis de un envase multidosis se administra por medio de un dispositivo apropiado que permita medir el volumen prescrito. El dispositivo es generalmente una cuchara o cubilete para volmenes de 5 ml o sus mltiplos. USP: Soluciones orales con alta concentracin de azcar u otros azcares. Adems de estos, ciertos polioles (sorbitol, glicerina), pueden estar presentes para inhibir la cristalizacin y modificar la solubilidad, sabor, palatabilidad, etc. Tambin puede haber conservadores que prevengan el crecimiento de bacterias, hongos y levaduras. Tambin se incluyen soluciones sin azcar que contienen edulcorantes como el sorbitol o el aspartamo junto con viscosizantes. Estn destinadas a la administracin de frmacos a pacientes diabticos. - preparaciones acuosas, lmpidas y viscosas - elevada viscosidad: sacarosa (65%) - contienen un azcar a C prxima a la saturacin - densidad (15-20C): 1,313; PE = 105C Satisfacen generalmente las definiciones de las monografas correspondientes.
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Caractersticas

Funciones del azcar

- azcar: sacarosa, otro poliol o edulcorantes (+ viscosizante) - preparaciones acuosas y adecuadas para frmacos hidrosolubles - sabor agradable y ampliamente difundida en pediatra

a. Accin edulcorante b. Accin viscosizante c. Accin conservante: djarabe: 1,313 g/mL; Ssacarosa: 1 g/0,5 mL agua d. Accin solubilizante: e jarabe = 60: aumenta solubilidad ciertos frmacos

Polvos y granulados para jarabes

A. Jarabes aromticos o no medicamentosos vehculos preparaciones extemporneas punto de partida de jarabes medicamentosos integrantes otras formas: corregir sabor (aromatizante, edulcorante), espesante, aglutinante Ejemplos: Jarabe simple, Jarabes de zumos: B. Jarabes medicamentosos Jarabes aromticos que contienen uno o ms frmacos
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2.2.1. Jarabes: Clasificacin

pH cido Sabor frutal amargos y salados zumo cerezas 475 mL sacarosa 800 g EtOH (95%) 20 mL agua purificada csp. 1 L

Jarabe de cerezas

Jarabe de naranja
pH cido Sabor cido

Preparaciones amargas Sabor clido/ amargo Cacao (mx. 12% grasa) 180 g sacarosa 600 g glucosa lquida 180 g glicerina 50 mL cloruro sdico 2g vainillina 0,2 g benzoato sdico 1g agua purificada csp 1 L

Jarabe de cacao

2.2.2. Jarabes: formulacin y preparacin

Formulacin jarabes Principio activo Agua purificada o destilada (Ph.) exenta Ca++, CO2 Azcares: sacarosa, glucosa (50% p/p), polioles Conservantes: cido benzoico, parabenes, EtOH (>18%) Co-solventes: EtOH, glicerina Saborizantes jarabes de zumos, productos sntesis (vainillina) sabor cido: NaCl, jarabe naranja/ limn sabor amargo: jarabe cacao/ caf sabor salado: jarabes o aromas frutales - Colorantes: hidrosolubles; sabor/ color Preparacin de jarabes A. Jarabe simple o Jarabe de azcar a. Mtodo en fro uso de azcar grano grueso b. Mtodo en caliente

Tintura naranja dulce 50 mL cido ctrico 5g talco 15 g sacarosa 820 g agua purificada csp. 1 L

Jarabe fosfato de codena ext. ipecacuana 70 mL fosfato codena 3 g HCl 2,5 mL sol. tartrazina 10 mL glicerina 100 mL sol. c. benzoico 20 mL jarabe simple csp 1 L sol. clorofrmica 5% EtOH(90%) 20 mL agua 20 mL jarabe limn 200 mL jarabe simple csp. 1 L (emtico pediatrico)
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Jarabe de ipecacuana

Jarabe antihistamnico maleato de clorfeniramina 0,4 g glicerina 25 mL jarabe simple 83 mL sorbitol (70%) 282 mL benzoato sdico 1g color y aroma cs agua csp 1L

Agua Azcar Torunda de algodn

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2.2.2. Jarabes: formulacin y preparacin

B. Jarabe de glucosa (50% p/p): transparente, ligeramente amarillento C. Jarabe de sorbitol: 70% p/p - jarabes para diabticos - evitar cristalizacin jarabe simple - enmascara sabor metlico sacarina sdica - incorporar conservadores cuando sorbitol < 60% D. Jarabe de azcar invertido: pH=5-6 - mezcla equimolecular de glucosa y fructosa ; ms dulce jarabe simple - lquido viscoso, d(20C) = 1,34; retarda la cristalizacin sacarosa en jarabe simple E. Jarabes medicamentosos (en funcin solubilidad componentes formulacin) aadir el azcar a la solucin p.a. y excipientes aadir solucin de p.a. y excipientes a un jarabe simple aadir jarabe simple a solucin de p.a. y excipientes Clarificacin de jarabes: Los jarabes lmpidos, salvo los jarabes suspensin - filtracin simple - uso de agentes adsorbentes y filtracin
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2.2.3. Jarabes especiales

A. Jarabes sin azcar: Sustituir azcar por polioles o edulcorantes artificiales - frmacos inestables en presencia sacarosa: vitamina B12 jarabe sorbitol 70% o mezclas de sorbitol + PEG - jarabes destinados a diabticos: no ingerir sustancias glucognicas fructosa, sorbitol, PG, glicerina edulcorantes artificiales + viscosizantes (celulosas, alginatos) + conservadores - jarabes destinados a dietas hipocalricas B. Jarabes suspensin: Contienen el frmaco disperso en un vehculo acuoso, viscoso y dulce - Si frmaco tiene sabor desagradable: derivado poco soluble (palmitato cloranfenicol) - Minimizar inestabilidad del frmaco - Elaborar formas retardadas: recubrimiento entrico partculas Suspensiones listas para su administracin, o ms frecuentemente, suspensiones extemporneas
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2.2.4. Jarabes: ensayos

A. Densidad B. Punto de ebullicin (105C) C. Viscosidad - (20C) = 190cP (jarabe simple) D. Sacarosa y azcar invertido a. Mtodo de Fehling b. Polarimetra a 20C

Soluciones hidroalcohlicas, lmpidas y edulcoradas para la administracin de principios activos solubles exclusivamente en agua y EtOH Formulacin Principio activo Vehculo: agua purificada, EtOH Cosolventes (si minimizar %EtOH): PG, PEG 400, sorbitol, glicerina Tensioactivos / humectantes Edulcorantes/ aromatizantes/ colorantes / Conservantes (ocasionalmente) Preparacin Simple disolucin o mezcla; Filtracin y/o clarificacin Ensayos - Contenido o grado alcohlico: %EtOH en volumen (20C) - Picnometra (Ph. E.), Aerometra (Ph. E.)
Ejemplos elixires aromticos y medicamentosos Elixir isoalcohlico o isoelixir (USP) Elixir de fenobarbital Elixir bajo contenido (A) Elixir alto contenido (B) fenobarbital 0,4 g Tint. naranja cp. 10 mL Tint. naranja cp. 4 mL esencia naranja 25 L Glicerina 200 mL Glicerina 200 mL propilenglicol 10 mL Sacarosa 320 g Sacarosa 3g alcohol 20 mL Alcohol (95%) 100 mL Alcohol (95%) csp 1L sol. sorbitol 60 mL Agua purificada csp 1L Agua purificada colorante cs agua pur. csp 100 mL A: Bajo contenido alcohlico B: Alto contenido alcohlico
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2.3. Elixires

Tipo Jarabe simple 61% simple 63,36% simple 65,01% simple 66%

d(15-20C) 1,30 1,31 1,32 1,33

d(105C) 1,26 -

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Soluciones acuosas de cierta viscosidad que contienen sustancias destinadas a tratar alguna afeccin a nivel de la cavidad bucal. Envasados en frascos (10-15 mL) con tapn especial. Formulacin farmaco: antisptico, antibitico, quimioterpico agua y cosolventes: glicerina, sorbitol, EtOH tensioactivos, viscosizantes, edulcorantes no cariognicos, ajustar pH a neutralidad
Colutorio de nistatina (extemporaneo) Nistatina...........500000 ui Propilen glicol....csp 20 mL Colutorio de clorhidrato de lidocaina Cl- de lidocaina......... 1 g CMC sdica............. 2 g Agua purificada...csp 100 g

A. Colutorios

2.4. Formas lquidas orales de aplicacin tpica

Preparaciones lquidas constituidas por uno o varios slidos dispersados en forma de finas partculas en un medio de dispersin denominado fase dispersante, externa o continua Aplicaciones - Elaboracin de forma oral lquida en la cual la dosis necesaria para efecto teraputico excede solubilidad - Mejora estabilidad qumica - Mejora del sabor - Mejora del perfil disolucin

2.5. Suspensiones orales o bebibles

Soluciones acuosas no viscosas que contienen sustancias destinadas a baar la cavidad bucal y la zona orofarngea en el tratamiento de laringitis, faringitis, amigdalitis, etc.
- Gargarismo de fenol fenol glicerina sol. amaranto (1% p/v agua CHCl3) agua purificada csp 160 g 840 g 10 mL 1L

B. Soluciones para gargarismos

Soluciones acuosas no viscosas que contienen sustancias destinadas a refrescar, desodorizar o realizar la aspsia o limpieza en la cavidad bucal. A veces, son colutorios diluidos.
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C. Soluciones para enjuagues

Caractersticas - Partculas dispersadas pequeas y uniformes: aumentar Sabsorcin y disminuir Vsedimentacin Importante: Entre 1-50 m, preferible 10 - 15 m (0,125-1 g / 5-10 mL suspensin) - De fcil redispersin, reconstitucin con agitacin moderada - Viscosidad adecuada y estable dentro de unos lmites - Dosis uniforme - Estables y agradables
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Velocidad de sedimentacin Suspensiones: sistemas inestables con partculas slidas que tienden a agregar y sedimentar

Sedimento defloculado

Ley de Stokes: sedimentacin de esfera en una columna de lquido infinitamente larga (sistemas diluidos)
r: radio de las partculas (cm); s: densidad; : viscosidad en poise

uniformidad contenido = uniformidad dosificacin = sedimento fcilmente resuspendible

- partculas precipitan separadamente debido a las fuerzas de repulsin que las separan unas de otras - deposito en el fondo recipiente, eliminando lquido intersticial - creacin de uniones interparticulares: sedimento compacto, poco voluminoso y muy difcil de resuspender (formacin torta o CAKING) - sobrenadante opalescente: lenta sedimentacin finos

2r 2 ( ) g s l V= 9

Teora del flujo de sedimentacin a travs de un medio poroso: para sistemas concentrados: suspensiones farmacuticas). Basada en ecuacin de Kozeny 3

Carga superficial de las partculas Fuerzas interparticulares Fusin de partculas debido a crecimiento cristales

Factores determinan sedimento no resuspendible

V=

dg kS 2v 1

d: diferencia de densidad; : viscosidad del lquido dispersante; Sv: superficie especfica en cm2 por cm3 de la capa slida; : factor de porosidad de la capa slida; 1-: volumen de la fase interna

Sedimento floculado

Sedimentacin es un fenmeno bifsico. Precipitacin de las partculas para formar un sedimento y compactacin del sedimento para formar producto ms denso
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- partculas se unen entre s bajo forma flocones o agregados en los cuales est aprisionada una cierta cantidad de lquido - cada flocn precipita a velocidad dependiente de su tamao y porosidad: sedimento voluminoso, poroso y fcil dispersar - el sobrenadante es lmpido pues las partculas ms finas estn incluidas en los flocones
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Preparacin de suspensin estable a. Minimizar velocidad de sedimentacin: tamao de partcula del slido pequeo ajuste de la densidad del vehculo: similar a la del slido emplear la mayor viscosidad posible Suspensin con Vsedimentacin baja: sobrenadante turbio y sedimento denso. Problema: CAKE de difcil resuspensin b. Elegir vehculo de alta viscosidad a baja fuerza de cizalladura y baja viscosidad a alta fuerza cizalladura: previenen sedimentacin durante almacenamiento pero tienen baja viscosidad y fluyen fcilmente al agitar PROBLEMA: fuerzas de cizalladura durante el transporte (intermedias): viscosidad lo suficientemente baja como para que las partculas sedimenten y se forme CAKE c. Floculacin controlada: producir red estable de partculas floculadas para formar sedimento poroso fcilmente resuspendible Suspensiones Vsedimentacin rpida: sobrenadante transparente, alto volumen sedimento y fcilmente resuspendible por agitacin
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Principio activo: Importante: tamao partcula determinar la biodisponibilidad y estabilidad: Ejemplos: antibiticos, sulfamidas (pediatra), anticidos, sulfato de bario (radiologa) Agentes humectantes: Favorecer humectabilidad de slidos y eliminar aire atrapado en los poros del slido (evitar que flote) Agentes floculantes
- Electrolitos: reducir espesor doble capa y/o neutralizar carga - Tensioactivos inicos: actuan por neutralizacin carga - Tensioactivos no inicos: actuan por impedimento estrico o formacin puentes - Polmeros: forman estructuras tipo gel sobre las que se absorben las partculas

2.5.1. Suspensiones orales o bebibles: formulacin

Partculas primarias REPOSO

Partculas asociadas (flculos)

AGITACIN Partculas asociadas (flculos)

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Estructura compleja
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Vehculo (agua, jarabe simple...) Reguladores del pH: solucin de amnio, cido ctrico, cido fumrico, citrato sdico Antiespumantes Edulcorantes, aromatizantes, colorantes Conservantes: butilparabn, metil parabn, propilparabn, benzoato sdico Importante: - activos a pH determinado, slo forma no ionizada de cidos dbiles es eficaz - pueden formar complejos con macromolculas perdiendo efectividad - pueden adsorberse sobre slidos: derivados de amonio cuaternario se unen a slidos con carga negativa (arcillas)
pH 3.5 4.4 5.0 6.5 % cido benzoico en forma no ionizada 85 38 13 0.3 mg para prevenir crecimiento/100 mL 50 100 500 > 2500

2.5.1. Suspensiones orales o bebibles: formulacin

2.5.2. Suspensiones orales o bebibles: fabricacin

Pulverizacin y preparacin fase dispersa

PRINCIPIO ACTIVO INSOLUBLE PULVERIZACION (MICRONIZACIN) ADICIN HUMECTANTE HOMOGENEIZACIN EN MOLINO COLOIDAL

TAMIZACIN MEZCLADO

Preparacin fase dispersante VEHCULO LQUIDO + CONSERVANTES

MEZCLADO (en caliente) AGITACIN (lenta y continua) VISCOSIZANTE MEZCLADO (en caliente) AGITACIN (lenta y continua)

MEZCLA HOMOGENEA FASE DISPERSA

Metilparabn (% libre) Propilparabn (% libre) PVP 2% p/v 78 64 PEG 400 2% p/v 84 81 MC 2% p/v 91 87 Gelatina 2% p/v 92 89
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MEZCLA VISCOSA
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MEZCLA VISCOSA MEZCLA HOMOGENEA DE LA FASE DISPERSA

Mezcla y distribucin fase dispersa en medio dispersante

AGITACIN (turboagitador y vacio)

Preparados generalmente lquidos destinados a administrarse tal cual o a ser utilizados como excipientes. Estn constituidos por la dispersin de un lquido en forma de glbulos en el seno de otro lquido no miscible con el primero. Agua Aceite
administracin de frmacos lquidos oleosos enmascarar sabor poco agradable suspensin del p.a.: liberacin retardada
calor calor disolucin componentes filtrar disolucin componentes

2.6. Emulsiones orales o bebibles

SUSPENSIN

SUSPENSIN AGENTE FLOCULANTE

Estabilizacin para impedir o disminuir separacin fases Homogeneizacin para igualar estado dispersin

Formulacin fase acuosa/ hidrfila fase oleosa/ lipfila (alrededor del 40%) Preparacin

AGITACIN (turboagitador y vacio

solucin lmpida

agitacin intensa
Aceite Agua Tensioactivo hidrfilo

SUSPENSIN FLOCULADA ESTABILIZANTES COADYUVANTES HOMOGENEIZACIN

Presentacin Suspensiones extemporneas Suspensiones preparadas

adicin aromatizantes colorantes

EMULSION
neutralizacin

Homogeneizacin
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SUSPENSIN FLOCULADA HOMOGNEA Farmacia y Tecnologa Farmacutica Universidad de Navarra

3.1. Recipientes multidosis - vidrio o plstico - dispositivo dosificacin y administracin: cucharillas, vasos graduados, jeringas, cuentagotas - suspensiones y emulsiones: recipientes boca ancha y 20-30% espacio vaco a. Llenado por gravedad b. Llenado por vaco c. Llenado por bomba a pistn: volumen constante y gran precisin 3.2. Recipientes unidosis - ampollas de soluciones bebibles - para lquidos alterables y/o sensibles oxidacin - esterilizables, menos importante la cantidad de azcar Ventajas - contacto del contenido con un slo material inerte - recipientes de vidrio estancos a agentes exteriores Inconvenientes - precio elevado - riesgo de herida al abrir y riesgo de ingestin de minsculos cristales Otras formas unidosis - pequeos frascos con tapa de caucho y sobres de materias plsticas
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3. Envasado y conservacin

Dosificacin de formas lquidas

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Masa o volumen extrable: preparaciones lquidas en general. Uniformidad de contenido: suspensiones, polvos y granulados Satisfacen el ensayo B de uniformidad de contenido. Uniformidad de masa: disoluciones o emulsiones, polvos y granulados pesar individualmente el contenido de 20 envases, y determinar la masa media. No ms de 2 de las masas individuales se desvan ms del 10 % de la masa media, y ninguna se desva ms del 20 %. Dosis y uniformidad de dosis: gotas orales. Introducir en una probeta graduada el nmero de gotas prescrito para una dosis. Pesar el lquido, aadir otra dosis, pesar de nuevo y repetir la adicin y la pesada hasta 10 masas. Ninguna de las masas individuales se desva ms del 10% de masa media. El total de las 10 masas no difiere ms del 15% de la masa nominal de 10 dosis. pH: dar especificaciones (lmite aceptacin) Lmites microbiolgicos Contenido en conservante antimicrobiano: demostrar la efectividad Contenido en antioxidante Contenido en alcohol Disolucin: p.a.(s) insolubles agua, suspensiones, polvos resuspensin Distribucin del tamao de partcula: suspensiones orales Redispersabilidad: suspensiones orales Propiedades reolgicas: soluciones y suspensiones viscosas Tiempo de reconstitucin: polvos, justificar diluyente Contenido en agua: polvos
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4. Controles