99m

Tc-TRODAT

Dra. Q.F. Alba S. Len - Dra. Q.F. E. Silvia Verdera

Gran variedad de desrdenes neurolgicos y psiquitricos estn vinculados directamente a variaciones en la densidad y actividad de los neuroreceptores del sistema nervioso central (SNC). Por lo tanto, el desarrollo de radiofrmacos con capacidad de atravesar la barrera hematoenceflica intacta y que presenten alta afinidad y especificidad de unin hacia estos neuroreceptores, se ha convertido en un tema de fundamental inters en Medicina Nuclear a los efectos de disponer de mtodos diagnsticos de patologas tales como epilepsia (receptores benzodiazepnicos), Alzheimer (receptores colinrgicos), enfermedad de Parkinson (receptores dopaminrgicos), depresin y otros desrdenes psiquitricos (receptores serotoninrgicos). En particular, la neurotransmisin dopaminrgica cumple un papel central en el normal funcionamiento del cerebro, incluyendo el movimiento, la emocin y otras funciones cognitivas del ms alto nivel. La familia de los receptores dopaminrgicos est relacionada con una amplia variedad de desrdenes neurolgicos y psiquitricos tales como la enfermedad de Parkinson, algunas demencias y la esquizofrenia. La enfermedad de Parkinson (EP) es una patologa causada por un proceso progresivo de degeneracin de las neuronas dopaminrgicas en los ganglios basales y la sustancia nigra del stratium cerebral, con formacin de cuerpos de Lewy intracelulares, manifestando sntomas clnicos de rigidez, temblor, bradiquinesia y trastornos posturales. La prdida de neuronas de la sustancia nigra en la EP produce una importante deplecin de dopamina en el estriado. Esta degeneracin no es uniforme, estando ms afectadas las capas nigrales ventrolaterales que se proyectan al putamen dorsal que las capas dorsomediales que se proyectan a la cabeza del caudado. Esto la diferencia de lo que ocurre en el proceso de envejecimiento normal dnde la prdida neuronal es menor en la regin ventrolateral de la sustancia nigra. Esta distribucin regional en la EP se corresponde con un dficit de dopamina ms importante en el putamen (sobretodo en la regin posterior) que en el ncleo caudado, lo que es ms evidente en las fases iniciales de la enfermedad. Existe una serie de situaciones que producen sntomas parkinsonianos, pero que no son consecuencia de la degeneracin del sistema neuronal nigroestratial, sino por el efecto de determinados frmacos, en enfermedades cerebrovasculares, en la enfermadad de Alzheimer, etc., en las que la inervacin estratial es normal. Es por lo tanto de particular inters poseer un mtodo diagnstico que permita visualizar los cambios en los transportadores de dopamina en individuos con sndrome parkinsoniano, de forma de poder realizar un diagnstico temprano de la enfermedad ya que en muchas ocasiones las manifestaciones clnicas no son del todo claras. El mecanismo ms importante para la regulacin de la concentracin de dopamina en la hendidura sinptica es el bombeo de este neurotransmisor hacia el interior de las neuronas por medio de los transportadores activos de dopamina (DAT). Esta protena transmembrana presente en las neuronas dopaminrgicas, se une a la dopamina y la

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transporta desde la sinapsis hasta el interior de la neurona donde puede ser almacenada en las vesculas sinpticas para su uso posterior o bien ser metabolizada e inactivada.

Se ha demostrado que la evaluacin de la concentracin de DAT en el cuerpo estriado y en el putmen permite realizar un diagnstico precoz de la enfermedad de Parkinson. La cocana es un alcaloide que bloquea el DAT, con lo que incrementa su concentracin en la sinapsis, prolonga la interaccin dopamina-receptores dopaminrgicos postsinpticos y como consecuencia se producen efectos estimulantes del SNC. Estudios realizados por Kung y col. (1-3) llevaron a disear el 99mTc-TRODAT-1, radiofrmaco cuya estructura intenta simular la de la molcula de cocana (ver Fig. 1). El xito obtenido por estos investigadores en el diseo de un agente para la visualizacin de los transportadores activos de la dopamina en el cerebro, con propiedades comparables de unin y localizacin in vivo, ha significado un avance importantsimo fundamentalmente para aquellos pases que solamente disponen de las facilidades del SPECT, constituyendo una herramienta de gran valor para el diagnstico de distintos tipos de parkinsonismos.

Cl

Figura 1: Diseo del 99mTc-TRODAT-1 en base a la molcula de COCANA. Innumerables trabajos de investigacin sobre 99mTc-TRODAT han sido reportados en la bibliografa, presentando tanto un enfoque qumico de su desarrollo, como un anlisis de su comportamiento biolgico y de su aplicacin clnica en diversas patologas neurocerebrales (4- 14). En funcin de la necesidad planteada por la comunidad mdica a nivel de Uruguay, TECHI S.A. desarroll un kit para su marcacin con 99mTc llevndose a cabo trabajos de investigacin que avalaran las cualidades del producto final.

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En forma sucinta, el radiofrmaco 99mTc-TRODAT se obtiene a partir del juego de reactivos liofilizado TRODAT a travs de un mtodo sencillo y accesible segn el siguiente esquema:
Na99mTcO4

60 g TRODAT 24 g SnCl2 95 g Glucoheptonato de sodio

1.0-1.5 mL 20 - 50 mCi

BA 100 C, 30 min.

99m

Tc-TRODAT (P.RQ.> 90%)

De acuerdo a los estudios realizados (15), la marcacin con altos rendimientos de pureza radioqumica solamente se logra a travs de la utilizacin de un eludo de 99mTc recientemente obtenido (t < 2 horas), proveniente de un generador de 99Mo/99mTc cuyo perodo de interelucin sea lo menor posible, no debiendo ser superior a 24 horas. Concomitantemente al procedimiento accesible de marcacin, el desarrollo de un mtodo de control cromatogrfico rpido y sencillo (papel Whatman 3 MM/solucin saturada de bicarbonato de sodio), permite la evaluacin a nivel de la radiofarmacia hospitalaria, de impurezas tales como 99mTc-pertecneciato libre y/o 99mTcglucoheptonato. La estabilidad de la molcula marcada a temperatura ambiente (10C-30C) investigada a travs de la pureza radioqumica, se ajusta a una cintica de primer orden con k= 1,2 x 10-2 h-1 (coeficiente de correlacin = 0,9699), lo que posibilita el uso del radiofrmaco hasta 2 horas post-marcacin. La figura 2 muestra las imgenes obtenidas en voluntario normal masculino, corroborando las cualidades de este radiofrmaco. La disponibilidad del kit a nivel local, el cual ha sido aprobado por el Ministerio de Salud Pblica del Uruguay, posibilita el diagnstico de la enfermedad de Parkinson con SPECT.

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Figura 2: Imgenes seriadas de cerebro de voluntario masculino normal, cortesa del Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Italiano, Montevideo, Uruguay.

BIBLIOGRAFIA 1. Meegalla, S.; Plssl, K.; Kung, M.P.; Chumpradit, S.; Stevenson, D.; Frederick, D. and Kung H.F.- 99mTc-Labeled Trepanes as Dopamine Transporter Imaging Agents- Bioconjugate Chem. (1996), 7: 421 -429. 2. Meegalla, S.; Plssl, K.; Kung, M.P.; Chumpradit, S.; Stevenson, D.; Kushner, A,; McElgin, W.; Mozley, P. and Kung H.F.- Sntesis and Characterization of Technetium-99m-Labeled Trepanes as Dopamine Transporter-Imaging Agents.- J. Med. Chem. (1997), 40: 9 17. 3. Kung, M.P.; Stevenson, D.; Plssl, K.; Meegalla, S.; Beckwith, A.; Essman, W.; Mu Mu; Lucki, I. and Kung H.F.- [99mTc] Trodat-1: a novel technetium-99m complex as a dopamine transporter imaging agent. Eur. J. Nucl. Med. (1997), 24: 372 380.

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4. Kushner, A,; McElgin, W.; Kung, M.P.; Mozley, P.; Plssl, K.; Meegalla, S.; Mu Mu; Lucki, I.; Dresel, S.; Vessotkie, J.; Lexon, N. and Kung H.F. Kinetic Modeling of [99mTc] Trodat-1; A Dopamine Transporter Imaging Agent. J. Nucl. Med. (1999), 40: 150 158. 5. Dresel, S.; Kung, M.P.; Huang XF; Plssl, K.; Hou C.; Shiue,C.Y.; Karp J. and Kung H.F.- In vivo imaging of serotonin transporters with [99mTc] Trodat-1 in nonhuman primates. Eur. J. Nucl. Med. (1999), 26: 342 347. 6. Acton, P.; Kushner, A.; Kung, M.P.; Mozley, P,; Plssl, K. and Kung H.F.Simplified referente region model for the kinetic analisis of [99mTc] Trodat1 binding to dopamine transporters in nonhuman primates using singlephoton emisin tomography.- Eur. J. Nucl. Med. (1999), 26: 518 526. 7. Tth, G.; Szakonyi, Z.; Kany, B.; Flp, F.; Jancs, G. and Pvics. Preparation of [99mTc] Trodat-1 involving a simple purification method.- J. Label. Compd. Radiopharm (2003), 46: 1067 1073. 8. Chen, Z.P.; Wang, S.P.; Tang, J.; Liu, X.M.; Xu, X.J. and Cao, G.X. Simplified method for determining radiochemical purity of 99mTc-Trodat-1. J. Radioanal. and Nucl. Chem. (2008), 277: 591 594. 9. Kung, H.F.; Kim H.; Kung, M.P.; Meegalla, S.; Plssl, K. and Lee, H.K.Imaging of dopamine transporters in humans with technetium-99m Trodat-1. Eur. J. Nucl. Med (1996), 23:1527 1530.

10. Dresel, S.; Kung, M.P; Plssl, K.; Meegalla, S.; Kung, H.F.- Pharmacological effects of dopaminergic drugs on in vivo binding of [99mTc] Trodat-1 to the central dopamine transporter in rats. Eur. J. Nucl. Med (1998) 25: 31 39. 11. Mozley, P.D.; Schneider, J.S.; Acton, P.D.; Plssl, K.; Sterm, M.B.; Siderowf, A.; Leopold, N.A.; Li, P.Y.; Alavi, A. and Kung, F.K. Binding of [99mTc] Trodat-1 To Dopamine Transporters in patients with Parkinsons Disease and Helthy Volunteers. J. Nucl.Med. (2000), 41: 584 589. 12. Chou, K.L.; Hurtig, H.I.; Stern, M.B.; Colcher, A,; Ravina, B.; Newberg; A.; Mozley, P.D. and Siderowf, A. Diagnostic accuracy of [99mTc] Trodat-1 Spect in early Parkinsons Disease. Parkinsonism and Related Disorders. (2004) 375 379. 13. Geng, Y.; Shi, G.; Jiang, Y.; Xu, L.; Hu, X. and Shao, Y. Investigating the role of [99mTc] Trodat-1 Spect imaging in idiopathic Parkinsons disease. J. Zhjiang University Science, (2005), 22 27. 14. Siderowf, A.; Newberg, A.; Chou, K.L.; Lloyd, M.; Colcher, A.; Hurtig, H.I.; Stern, M.B.; Doty, R.L.; Mozley, P.D.; Wintering, N.; Duda, J.E., Weintraub, D. and Moberg, P.J.- [99mTc] Trodat-1 Spect imaging correlates with odor identification in early Parkinson desease. Neurology (2005) 64: 1716 1720.

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15. Verdera, S.; Len, A.; Martirena, J. - TRODAT: marcacin con 99mTc, control y estudio de estabilidad. Abstracts XXII Congreso de Alasbimn en Cartagena de Indias, Colombia, 5 al 7 de noviembre de 2009. Alasbimn Journal 12 (46): October 2009. Article N AJ45-5.

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