FARMACOCINTICA

Estudia el proceso que sufre el frmaco en el organismo, desde su introduccin hasta su eliminacin, es decir lo que le ocurre al frmaco durante su trayectoria por el organismo. Ve el efecto que tiene el organismo bajo los frmacos. Los procesos que explican la farmacocintica son los Siguientes:

Absorcin. Distribucin. Excresion.

ABSORCIN La absorcin significa atravesar algn tipo de barrera, diferente segn la va de administracin usada, pero que en ltimo trmino se puede reducir al paso de barreras celulares. O dicho de otra forma, la interaccin de la molcula con una membrana biolgica, donde las caractersticas fisicoqumicas, tanto del frmaco como de la membrana, determinarn el resultado del proceso. Proceso de absorcin comprende el ingreso de los frmacos en el organismo a partir del sitio de aplicacin hasta el torrente circulatorio. Para que un frmaco acte es necesario que llegue a su sitio de accin. Para ello, la sustancia tiene que absorberse, esto es, alcanzar el compartimiento acuoso del organismo. Excepto la piel y algunas mucosas, en todos estos mecanismos participan la sangre.

MEMBRANAS BIOLGICAS Es indispensable conocer la estructura de la membrana citoplasmtica debido a su estrecha e importante relacin con la farmacocintica, que implica el pasaje de las drogas a travs de las membranas. La membrana citoplasmtica consiste en una capa bimolecular de lpidos, con molculas de protenas intercaladas, que adquiere un espesor de 75 a 80 Los fosfolpidos son responsables de las caractersticas de permeabilidad de la membrana as como eslabn importante en la cadena anablica de numerosas membrana. Por su parte, las protenas constituyen alrededor del 50% de los constituyentes de las membranas, y le dan la rigidez estructural necesaria a la misma. Adems, se comportan como el punto de inicio de las reacciones a las molculas que llegan hasta la membrana (receptores), las metabolizan (enzimas), transportan molculas en contra del gradiente de concentracin a ambos lados de la membrana (bombas), o crean canales por donde puedan pasar stas molculas (protenas canal). Finalmente, nos podemos encontrar entre un 7% y un 10% de hidratos de carbono (glucolpidos y glucoprotenas) que actan como modulador de las protenas receptores. El receptor celular es el punto ltimo del viaje del frmaco destinado a lograr un efecto sobre el organismo humano. De las complejas interrelaciones entre ambos se encarga otra disciplina de la farmacologa: la farmacodinamia. sustancias de defensa (prostaglandinas, leucotrienos). Suponen aproximadamente un 40% a 45% de los componentes de la

VAS DE ABSORCIN

Los frmacos administrados por va oral se absorben en el tracto gastrointestinal. La absorcin comienza en la boca y el estmago pero se efecta principalmente en el intestino delgado. Para llegar a la circulacin general, el frmaco debe primero atravesar la pared intestinal y luego el hgado. La pared intestinal y el hgado alteran qumicamente (metabolizan) muchos frmacos, disminuyendo la cantidad absorbida. Algunos frmacos administrados por va oral irritan el tracto

gastrointestinal y pueden daar el revestimiento del estmago y del intestino delgado, favoreciendo as el desarrollo de ulceras, como, por ejemplo, la aspirina y muchos otros antiinamatorios.
Administracin por inyeccin

La

administracin

por

inyeccin

incluye

las

vas

subcutnea,

intramuscular e intravenosa. Para la administracin por va subcutnea se inserta una aguja bajo la piel y, una vez inyectado el frmaco subcutneamente, se introduce en los capilares y es transportado por la sangre. Esta va se utiliza para muchos frmacos proteicos como la insulina, porque Si esta se administrara por va oral, quedara digerida en el tracto gastrointestinal. Los frmacos pueden ser preparados en suspensiones o en complejos relativamente insolubles, de modo que su absorcin se prolongue durante horas, das, o ms tiempo, no Requiriendo por lo tanto una administracin tan frecuente.

VIA INTRAMUSCULAR

Tiene preferencia sobre la va subcutnea cuando se requieren cantidades signicativas de un frmaco. Los msculos estn a una profundidad mayor que la piel y por esta razn se

Usa una aguja ms larga. En la administracin por va intravenosa, se inserta una aguja directamente en la vena. Una inyeccin intravenosa puede ser ms difcil de administrar que otras inyecciones parenterales, especialmente en personas obesas, pero es la ms rpida y precisa, ya sea en dosis individuales o en infusin continua.

VA SUBLINGUAL

Algunos frmacos se colocan bajo la lengua, a fin de que sean directamente absorbidos por los capilares que estn debajo de esta. La va sublingual est especialmente indicada para la administracin de la nitroglicerina, que se utiliza para aliviar la angina de pecho (dolor de pecho), porque la absorcin es rpida y el frmaco llega inmediatamente a la Circulacin general, a diferencia de la va oral, que pasa antes a travs de la pared intestinal y del hgado. Sin embargo, la mayora de los frmacos no se puede administrar de este modo porque su absorcin es a menudo incompleta e irregular. Prof.

Prof.

VA RECTAL

Muchos frmacos que se administran por va oral pueden tambin aplicarse por va rectal en forma de supositorio. En esta presentacin el frmaco se mezcla con una sustancia cerosa que se disuelve despus de haber sido introducida por el recto. El revestimiento delgado del recto y el abundante riego sanguneo permiten una rpida absorcin del frmaco Los supositorios se prescriben cuando alguien no puede ingerir el frmaco por va oral debido a nauseas, incapacidad para deglutir o por restricciones en la alimentacin, como sucede despus de una intervencin quirrgica.

CARACTERSTICAS DE LA ABSORCIN

Hay que tener presente la existencia de una serie de factores que modifican la absorcin:
1. Solubilidad: la absorcin del frmaco es ms rpida cuando est en

solucin acuosa con respecto a si est en solucin oleosa, y, a su vez, ambas son ms rpidas que la que presentara en forma slida.
2. Cintica de disolucin de la forma farmacutica del medicamento.

De la misma depende la velocidad y la magnitud de la absorcin del principio activo.

3. Concentracin

del

frmaco:

mayor

concentracin,

mayor

absorcin.
4. Circulacin en el sitio de absorcin: a mayor circulacin, mayor

absorcin.
5. Superficie de absorcin: a mayor superficie, mayor absorcin.

Teniendo en cuenta estos factores, los mecanismos por los cuales, independientemente de la va usada, se produce la absorcin son los siguientes:

Mecanismos de absorcin.
El paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energa, a favor de gradientes de concentracin. Puede producirse a travs de la membrana propiamente dicha o a travs de ciertas protenas que forman poros.

Difusin simple: depende del tamao de las molculas, y puede realizarse a travs de la bicapa lipdica de la membrana o a travs de los poros acuosos constituidos por las protenas insertas en la misma. Las sustancias no ionizadas tienen mayor facilidad para la misma, siguiendo la ley de Fick, por la cual

En donde C representa las concentraciones a ambos lados de la membrana, S es el rea de interaccin, P el coeficiente de permeabilidad y E el espesor de la membrana. Ecuacin de donde se deduce que las sustancias tienden a ionizarse cuando el medio muestra un pH contrario a su naturaleza.

Difusin facilitada: se debe a la presencia de un gradiente a ambos lados de la membrana para otras molculas que tienen la propiedad de unirse al frmaco y arrastrarlo en su migracin. Son las molculas facilitadoras, y se incluyen dentro de la difusin pasiva debido a que no consumen energa en su trasiego. Sin embargo, a diferencia de la difusin simple, este mecanismo es saturable, al depender del nmero de molculas facilitadoras.

Absorcin activa o transporte activo El paso de la sustancia implica un gasto energtico en forma de molculas de ATP. Permite la absorcin contra gradiente y depende tambin de las molculas facilitadoras, que en esta ocasin no migran en funcin de un gradiente, sino gracias al gasto energtico. Por tanto es un mecanismo tambin saturable. Se realiza mediante las protenas bomba de la membrana (ATP Binding Cassete), teniendo especial transcendencia la MDR1 (del ingls MultiDrug Resistence tipo 1) que exporta un gran nmero de frmacos y es factor clave de la resistencia de las clulas cancerosas a los quimioterpicos.5 La endocitosis es un mecanismo propio de algunas clulas por el que mediante la formacin de vesculas originadas a partir de la membrana citoplsmica, introducen en su interior sustancias externas a ellas. Es un mecanismo que consume gran cantidad de energa, pero tiene la ventaja de introducir grandes cantidades de material al interior celular.

DISTRIBUCIN La distribucin es el transporte del frmaco por la sangre hasta el lugar donde ejerce su accin (en los tejidos del organismo). En la sangre las molculas de frmaco pueden ir de tres Formas:
1. Disuelto en el plasma. 2. En el interior de determinadas clulas. 3. Unido a protenas plasmticas.

La distribucin del frmaco, una vez que alcanza el espacio intravascular, es necesario tomar en cuenta su volumen aparente de distribucin (Vd), o sea, el volumen fluido en el que el frmaco se distribuye, puesto que es un ndice de la compartimentalizacin de la sustancia. Un frmaco con Vd elevado es una sustancia que

se almacena o secuestra en algn compartimiento del organismo, por lo que tendr un potencial de toxicidad por acumulacin. El Vd es diferente entre nios y adultos, y entre sujetos sanos y enfermos. As, la distribucin de un frmaco determinar en parte la latencia, intensidad y duracin de la actividad biolgica del frmaco. Existen varios factores que pueden afectar el Vd: la afinidad del frmaco por las molculas transportadas por la sangre, el flujo sanguneo regional, la afinidad por los componentes de los tejidos, las barreras especiales (p. ejem., placenta, cerebro), factores fisiolgicos (p. ejem., ritmos biolgicos, pH, glicemia, etc.), patolgicos (p. ejem., inflamacin o edema, diarrea, fiebre, etc.) y farmacolgicos (p. ejem., interaccin con otras sustancias).

FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCIN Son mltiples, pero siguiendo a Pascuzzo, los ms importantes son los tres siguientes: los volmenes fsicos del organismo, la tasa de extraccin y la unin a protenas plasmticas y, o, tisulares. Volmenes fsicos del organismo Este concepto est relacionado con la multicompartimentalizacin. Considerando los frmacos como solutos, los distintos tejidos con especificidad del organismo van a actuar como los solventes que darn pie a las diferentes concentraciones del frmaco. As, dependiendo de la naturaleza qumica de ste, habr una especial predisposicin de las sustancias liposolubles por la grasa corporal o de las hidrosolubles por el lquido extracelular. Este volumen de distribucin (Vd) de un frmaco en el organismo es tan slo aparente, pues conceptualmente se tratara del volumen necesario para contener de forma homognea en todo el organismo una cantidad determinada de frmaco, que viene dada por el

nivel de la concentracin del mismo en el plasma. Desde el punto de vista fsico el Vd viene determinado por la siguiente frmula:

En donde Ab es la cantidad total de frmaco en el cuerpo y Cp la concentracin plasmtica del mismo. Siendo la Ab conocida, pues es equivalente a la dosis de frmaco administrada, la frmula nos indica que la relacin existente entre Vd y la Cp es una relacin de proporcionalidad inversa. Es decir, que a mayor Cp menor Vd y viceversa. O lo que es lo mismo, que los factores que aumenten la Cp disminuirn el valor del Vd. Esto nos pone sobre la pista de la importancia del conocimiento de las concentraciones plasmticas del frmaco y de los factores que lo modifican. Aplicando a esta frmula los conceptos aprendidos en el apartado de la biodisponibilidad, podemos calcular la cantidad de frmaco a administrar para conseguir una determinada concentracin de frmaco en el organismo (dosis de carga):

Este concepto tiene inters clnico, pues a veces necesitamos alcanzar una determinada concentracin de frmaco que sabemos es la ptima para que realice sus efectos en el organismo (caso de la digitalizacin de un paciente). Tasa de extraccin

Se refiere a la proporcin del frmaco que es retirado de la circulacin por cada rgano, una vez que el flujo sanguneo lo haya hecho pasar a travs de dicho rgano.6 Este nuevo concepto integra otros anteriores, ya que la tasa de extraccin va a depender de distintos factores:

Caractersticas del frmaco, entre ellas su pKa. Redistribucin tisular: En algunos frmacos se produce una distribucin rpida e intensa en determinados tejidos, hasta llegar al equilibrio con la concentracin plasmtica. Sin embargo otros tejidos ms lentos continan retirando frmaco del plasma, con lo que la concentracin en el primer tejido queda por encima de la plasmtica y por tanto sale frmaco del tejido hacia el plasma. Este fenmeno se sigue sucediendo durante un tiempo hasta alcanzar el equilibrio definitivo. Se obtiene por tanto dos concentraciones del frmaco en el tejido ms sensible: una inicial ms elevada y otra posterior consecuencia de la redistribucin tisular.

Diferencial de concentracin con los tejidos. Superficie de intercambio. Presencia de barreras naturales. Son obstculos a la difusin similares a las encontradas en la absorcin. Las ms interesantes son:
o

Permeabilidad de los lechos capilares, que no es igual en todos los tejidos.

Barrera hematoenceflica: est localizada entre el plasma sanguneo de los vasos cerebrales y el espacio extracelular del encfalo. Dificulta la llegada de frmacos al mismo.

Barrera placentaria: en la mujer embarazada, evita la llegada de gran cantidad de frmacos al feto, que pudieran ser txicos para el mismo.

Unin a protenas plasmticas

Algunos frmacos tienen la capacidad de unirse a distintos tipos de protenas vehiculizadas en el plasma sanguneo. Esto es de gran importancia dado que, como sabemos, slo el frmaco que se encuentra diluido en el plasma ser capaz de pasar a los tejidos. De esta manera la unin del frmaco a las protenas plasmticas acta como un reservorio del mismo dentro del organismo y disminuye las concentraciones finales en los tejidos. La unin de frmacos y protenas es poco especfica y usualmente lbil y reversible, generalmente a travs de enlaces inicos, puentes de hidrgeno, fuerzas de Van der Waals y, con menos frecuencia, enlaces covalentes. Esto implica que un frmaco puede ser desplazado de su unin a la protena por otra sustancia (u otro frmaco) y que en todo caso, la unin est sujeta a saturacin. Tambin, existe un equilibrio entre el frmaco libre en el plasma y el unido a protenas, por lo que la proporcin de frmaco unido a las mismas es estable, independientemente de su cantidad total en el plasma. Por estudios realizados in vitro en condiciones ideales, el equilibrio entre la concentracin plasmtica y tisular del frmaco slo se ve alterado de forma significativa con ndices de fijacin a protenas plasmticas superiores al 90%. A partir de estos niveles se produce un "secuestro" del frmaco que disminuye su presencia en los tejidos por debajo del 50% del total. Esto es importante a la hora de considerar las interacciones farmacolgicas: un frmaco con un ndice de fijacin a protenas plasmticas inferior al 90%, si es desplazado de su unin a las protenas por otro frmaco no va a aumentar significativamente su presencia en los tejidos. Por el contrario, con ndices de unin a protenas plasmticas superiores al 95%, pequeos desplazamientos pueden originar importantes modificaciones de la concentracin tisular y, por tanto, mayor riesgo de toxicidad por exceso de su efecto en los tejidos. De las protenas plasmticas quizs las de ms inters sean las albminas, por su cantidad y su capacidad para unirse a otras sustancias.

Otras protenas de inters son las glicoprotenas, las lipoprotenas y en menor medida las globulinas. Como podr comprenderse, secundarias situaciones a procesos clnicas renales) que supongan tener

modificacin de los niveles de protenas plasmticas (por ejemplo hipoalbuminemias pueden transcendencia en el efecto y toxicidad de un frmaco que presente ndices de unin a protenas plasmticas superiores al 90% ( 0,9).