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Captura e apresentao do antgeno para os linfcitos

Os linfcitos B e T so diferentes em relao aos tipos de antgenos que reconhecem. O linfcito B possui anticorpos ligados sua membrana, que podem reconhecer vrias macromolculas como protenas, polissacardeos, lipdeos e cidos nuclicos na forma solvel ou associada superfcie celular. Dessa forma, as respostas imunolgicas humorais mediadas por clulas B podem ser geradas contra muitos tipos de paredes celulares microbianas e antgenos solveis. J os linfcitos T s reconhecem fragmentos de peptdeos das protenas antignicas apresentados pelas clulas apresentadoras de antgenos (APCs). Assim, as respostas imunolgicas mediadas pelos linfcitos T podem ser geradas somente contra protenas antignicas dos micrbios que esto associados s clulas hospedeiras.

Antgenos reconhecidos pelos linfcitos T.

A maioria dos linfcitos T s reconhecem fragmentos peptdicos dos antgenos que estejam ligados s molculas de MHC (complexo maior de histocompatibilidade) das clulas APCs. Os linfcitos s reconhecem os peptdeos que so apresentados pelas molculas de MHC do prprio indivduo, princpio chamado de restrio de MHC. Desse modo, cada linfcito T tem uma especificidade dupla, uma vez que o TCR (Receptor da Clula T) deve reconhecer: 1- Resduos de antgenos peptdicos; 2- Resduos da molcula de MHC que apresenta o antgeno.

Captura dos antgenos proticos pelas APCs. Os antgenos proticos dos micrbios que
entram no corpo so capturados pelas APCs (clulas dendrticas, macrfagos e linfcitos B) e concentrados nos rgos linfides perifricos onde as respostas imunolgicas so iniciadas. Quando os macrfagos e clulas epiteliais nos tecidos encontram micrbios eles secretam TNF e IL-1 que fazem com que as clulas dendrticas se aproximem e percam sua adesividade ao epitlio para poderem capturar os antgenos. As clulas dendrticas tambm possuem receptores para citocinas quimioatrativas (quimiocinas) que so normalmente produzidas nas reas ricas em linfcitos T nos linfonodos. Dessa forma, as clulas dendrticas podem capturar (fagocitose ou pinocitose) o antgeno e lev-lo at o linfonodo para apresent-lo ao linfcito T. Durante esse trajeto at o linfonodo, a clula dendrtica passa por um processo de maturao que envolve o aumento da sntese e expresso das molculas de MHC que apresentam antgenos.

Estrutura e funo das molculas de MHC.

As molculas de MHC so protenas de membrana nas APCs que mostram os antgenos peptdicos para o reconhecimento pelos linfcitos T. O lcus MHC uma coleo de genes encontrados em todos os mamferos, cujas protenas so chamadas de HLA (Antgenos dos Leuccitos Humanos). Em todas as espcies, o lcus do MHC contm dois grupos de genes altamente polimrficos chamados de genes MHC classe I e classe II. Esses genes codificam as molculas de MHC classe I e II que apresentam peptdeos para as clulas T. Alm dos genes polimrficos, o lcus do MHC contm muitos genes no-polimrficos. Alguns desses genes no1 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI

polimrficos codificam protenas envolvidas na apresentao de antgenos, e outros codificam protenas cuja funo desconhecida. As molculas de MHC classe I e II so protenas de membrana que contm uma fenda peptdeo-ligante em sua extremidade aminoterminal. Essa fenda que se ligar aos peptdeos que sero apresentados aos linfcitos T. As fendas tambm possuem regies que se ligam com os receptores dos linfcitos T. As clulas T CD8 (citotxicas) somente podem responder aos peptdeos apresentados pelas molculas do MHC classe I, uma vez que o co-receptor CD8 s se liga s molculas de MHC classe I. J os linfcitos T CD4 se ligam s molculas de MHC classe II, uma vez que o co-receptor CD4 s se liga s molculas de MHC classe II. Os genes do MHC so altamente polimrficos, significando que existem muitos alelos diferentes presentes em indivduos diferentes na populao. O polimorfismo to grande que no h dois indivduos na populao exogmica normal que tenham exatamente o mesmo grupo de genes e molculas do MHC. As molculas de MHC classe I so expressas em todas as clulas nucleadas, mas as molculas classe II so expressas principalmente nas APCs profissionais, como as clulas dendrticas, os macrfagos e os linfcitos B. Cada molcula do MHC pode apresentar apenas um peptdeo por vez, pois h somente uma fenda, mas cada molcula do MHC capaz de apresentar muitos peptdeos diferentes. As molculas do MHC adquirem sua carga de peptdeo durante sua biossntese e montagem dentro das clulas. Portanto, as molculas do MHC apresentam peptdeos derivados de micrbios que esto dentro das clulas hospedeiras e por isso que os linfcitos T restritos ao MHC reconhecem micrbios associados a clulas e so os mediadores da imunidade para micrbios intracelulares. Somente as molculas do MHC carregadas com peptdeo so expressas estavelmente na superfcie das clulas. Em cada indivduo, as molculas do MHC podem apresentar peptdeos derivados de protenas estranhas, isto , protenas microbianas bem como peptdeos das prprias protenas do indivduo. Assim, as molculas de MHC no conseguem diferenciar o que prprio e no-prprio, mas as reaes auto-imunes so evitadas uma vez que os linfcitos que so especficos para peptdeos prprios sofrem seleo negativa e so mortos ou inativados.

Processamento dos antgenos proticos. As protenas extracelulares que so internalizadas


pelas APCs profissionais para dentro das vesculas so processadas e apresentadas pelas molculas do MHC classe II, enquanto que as protenas do citosol de clulas nucleadas so processadas e apresentadas pela molculas do MHC classe I. Processamento dos antgenos internalizados para a apresentao pela molculas do MHC classe II. As APCs internalizam os micrbios por fagocitose ou pinocitose. Aps a internalizao, as protenas microbianas entram em vesculas onde so degradadas por enzimas proteolticas, gerando muitos peptdeos de tamanho e sequncias variveis. As molculas do MHC classe II so constantemente sintetizadas no retculo endoplasmtico. Cada molcula do MHC recm sintetizada possui uma protena chamada de cadeia invarivel ligada firmemente fenda peptdeo-ligante. A vescula contendo a molcula do MHC funde-se ento com a vescula contendo os peptdeos fragmentados. Tal vescula contm uma enzima responsvel por remover a cadeia invarivel da fenda do MHC. Se os peptdeos
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forem capazes de se ligar fenda o MHC se torna estvel e liberado para a superfcie. Se no ocorrer ligao, a molcula vazia fica instvel e degradada por proteases.

Processamento de antgenos citoslicos para a apresentao pelas molculas do MHC classe I. As protenas antignicas podem ser produzidas no citoplasma a partir de vrus que esto vivendo dentro das clulas infectadas, de alguns micrbios fagocitados que possam atravessar as vesculas e escapar para dentro do citoplasma e de genes hospedeiros que se alteraram ou mutaram, como em tumores. Essas protenas so destrudas por enzimas proteolticas, marcadas com um peptdeo chamado ubiquitina e degradadas por enzimas nos proteassomas. Os peptdeos so transportados para o interior do retculo endoplasmtico, onde est a molcula de MHC classe I, por uma protena transportadora chamada TAP. As molculas recm-sintetizadas do MHC classe I so fracamente anexadas face inferior da molcula do TAP. Assim, medida que os peptdeos entram no RE, eles podem ser capturados por molculas de classe I. Se uma molcula classe I encontra um peptdeo com o encaixe certo, o complexo estabilizado e transportado para a superfcie da clula. Se no degradado por proteases.

Significncia fisiolgica da apresentao de antgeno associado ao MHC .


As molculas do MHC podem ser carregadas com peptdeos somente dentro das clulas onde os antgenos dos patgenos fagocitados e intracelulares estiverem presentes. Portanto, os linfcitos T somente podem reconhecer os antgenos de micrbios fagocitados e intracelulares que so os tipos de micrbios que tm de ser combatidos pela imunidade mediada por linfcitos T. Ao segregar as vias classes I e II do processamento do antgeno, o sistema imunolgico capaz de responder a micrbios intracelulares e extracelulares de maneiras mais habilitadas para combat-los. Os micrbios extracelulares so capturados pelas APCs, incluindo os linfcitos B e os macrfagos, e so apresentados pelas molculas classe II que so, obviamente, expressas principalmente nessas APCs. Por causa da especificidade da CD4 para a classe II, os peptdeos associados classe II so reconhecidos pelos linfcitos T CD4 que funcionam como clulas auxiliares. Essas clulas T auxiliares auxiliam os linfcitos B a produzirem anticorpos e os fagcitos a ingerir e destruir micrbios; ativando assim os dois mecanismos efetores mais bem habilitados para eliminar micrbios extracelulares e ingeridos. Nenhum desses mecanismos eficiente contra vrus que vivem no citoplasma das clulas hospedeiras. Os antgenos citoslicos so processados e apresentados pelas molculas do MHC classe I que so expressos em todas as clulas nucleadas, pois todas as clulas nucleadas podem ser infectadas com algum vrus. Os peptdeos associados classe I so reconhecidos pelos linfcitos T CD8 que se diferenciam em citotxicos (CTLs). Os CTLs eliminam as clulas infectadas e erradicam a infeco, sendo esse o mecanismo mais eficiente para eliminar micrbios citoplasmticos.

As APCs no s apresentam peptdeos para o reconhecimento pelos linfcitos T, mas, em resposta aos micrbios, as APCs expressam sinais 2 para a ativao das clulas T.

3 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI

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