Bajando el colesterol con estatinas

Revisin sistemtica Resultados Comentario Las prescripciones de hipocolesterolemiantes se han multiplicado por siete en los ltimos 7 aos en Gran Bretaa, y las estatinas representan el 92% de las prescripciones y el 95% del coste (unos 350 millones de libras en el ao 2001). Simvastatina (43%) y atorvastatina (32%) son las ms frecuentemente prescritas. Los supuestos beneficios a largo plazo seran la disminucin de infartos y apoplejas, y la nueva seccin sobre Estatinas de Bandolier ha resumido la evidencia sobre beneficios y perjuicios de las estatinas. Qu tal si nos fijamos en la dosis ms adecuada para disminuir la hiperlipidemia en ensayos clnicos a largo plazo?. Una nueva revisin sistemtica[1] nos da la respuesta.

La revisin sistemtica
Se realiz una bsqueda bibliogrfica hasta Septiembre del 2001 en la Cochrane Library y en PubMed, para ensayos clnicos a doble ciego, aleatorizados que buscaran evaluar el efecto de las estatinas sobre el colesterol en pacientes con hipercolesterolemia. Tambin se estableci contacto con las compaas farmacuticas que se saba que fabricaban estatinas a fin de encontrar ms referencias. Se revisaron adems las bibliografas de los ensayos clnicos hallados y de las revisiones obtenidas, para identificar ms estudios. Los ensayos clnicos incluidos eran aleatorizados y a doble ciego, y al menos tenan dos grupos de tratamiento (ya placebo, ya dosis diferentes de una misma estatina, ya diferentes tratamientos), los pacientes tenan una media de colesterol total de al menos 5,0 mmol/L (190 mg/dl) al inicio y daban datos de la colesterolemia inicial de los indivduos y datos de resultados para colesterol total, HDL, LDL y triglicridos. Slo se incluy a aquellos estudios que tenan una duracin de tres meses o ms, puesto que menos de tres meses se considera que dificilmente producirn una informacin adecuada sobre la disminucin de la colesterolemia con estatinas a largo plazo. Se excluyeron los estudios sin informacin sobre la situacin inicial de los pacientes, as como aquellos con menos de 20 pacientes por grupo de tratamiento. Tambin se excluyeron aquellos estudios con concentracin inicial de colesterol total menor de 5,0mmol/L, combinaciones de estatinas con otros frmacos, ensayos clnicos con pacientes afectos de hipercolesterolemia familiar, diabetes mellitus, patologa renal o heptica, o ensayos cuyos pacientes fueron aleatorizados para el tratamiento con estatinas en las primeras 24 horas posteriores a procedimientos tales como angioplastia o ciruga cardiaca. El resultado principal que fue tenido en cuenta era la diferencia de la media respecto a la situacin basal para colesterol total , HDL, LDL triglicridos, o la existencia de datos que permitieran su clculo. Esta diferencia se aceptaba como valor absoluto o porcentual.

Resultados
Se consiguieron 44 revisiones y 509 resmenes considerados como potenciales ensayos clnicos aleatorizados. De stos se excluyeron 418, mayormente por tener una duracin menor de 12 semanas, no ser a doble ciego, tener menos de 20 pacientes por grupo o estar duplicados. Noventa y un ensayos cumplieron los criterios de inclusin y se introdujeron en el anlisis, representando a 43.404 pacientes con estatinas y 25.081 con placebo. En la mayora de estudios la concentracin media de colesterol estaba entre 6,5 y 7,8 mmol/L. La mayora de la informacin disponible sobre los pacientes era de estudios sobre lovastatina, pravastatina y simvastatina, principalmente a causa de la publicacin de grandes ensayos clnicos a largo plazo. Menos informacin se dispuso sobre atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina y rosuvastatina. Las dosis ms habitualmente usadas eran las de atorvastatina 10mg, fluvastatina 40 mg, lovastatina 40 mg, pravastatina 40 mg y simvastatina 40 mg. Se incluy tambin informacin sobre rosuvastatina a 5 y 10 mg dado que el nmero de pacientes de cada uno era casi idntico. Ni la duracin del estudio menos de 12 semanas, ni la concentracin de colesterol inicial, ni el uso de placebo o frmaco control activo, ni la inclusin o exclusin de ensayos clnicos de gran tamao de muestra tienen ningn efecto sobre la capacidad de modificacin del perfil lipdico. La capacidad hipocolesterolmica de las estatinas no se vio afectada por la dosis usada ni por el hecho de usar dosis fija o titularla segn el resultado. La Figura 1 ilustra esta afirmacin para la estatina con mayor informacin existente, la sinvastatina.

Figura 1: Porcentaje de cambio en el LDL-colesterol respecto a la situacin inicial con diferentes dosis de sinvastatina.

La capacidad de bajar el colesterol de la mayora de dosis ms habitualmente utilizadas variaba segn la estatina. La Figura 2 muestra la media porcentual de reduccin del colesterol total, y la Figura 3 muestra lo mismo para el LDL colesterol. En ambos casos el orden de las estatinas es el mismo y la mayor reduccin se consigue con rosuvastatina a dosis de 5 y 10 mg y las dos estatinas ms prescritas se situaban or delante de todas las estatinas.

Figura 2: Cambio porcentual del colesterol total, respecto a la situacin inicial (nmero de sujetos).

Figura 3: Cambio porcentual en el LDL-colesterol respecto a la situacin inicial (nmero de sujetos).

El porcentaje de abandonos por cualquier causa fue de alrededor del 10% y el abandono por efectos adversos fue de un 4%, sin diferencias importantes entre estatinas.

Comentario
Cul es el mensaje prctico?. Uno es que en la Gran Bretaa, y probablemente en muchos otros lugares, la prescripcin de estatinas se ha basado en la evidencia, pues las ms usadas (atorvastatina 10mg y sinvastatina 40mg) son las estatinas con mayor impacto en la disminucin del colesterol. Este resultado es alentador. Rosuvastatina, con menos informacin, parece tener incluso ms capacidad de abrirse paso en dosis de 5 y 10 mg. Deberamos valorar el realizar actividades sobre el tema, teniendo en cuenta que la discusin sobre la disminucin del colesterol con estatinas continuar en un futuro. Por otro lado, es sorprendente que para rosuvastatina y atorvastatina slo hay informacin de unos 1000 pacientes, frente a los 11.000 para sinvastatina. El efecto de disminucin del colesterol para atorvastatina en el estudio de gran muestra llamado ASCOT [2] concuerda con el meta-anlisis. Quiz lo ms sorprendente es la falta de intensidad de respuesta ligada a la dosis en estudios a ms largo plazo. Law y cols [3] analizaron ensayos de dos a 6 semanas de duracin por frmaco y dosis en unos 25.000 pacientes con estatinas y hallaron una buena relacin dosis-respuesta para todas ellas. Este nuevo metaanlisis [1] contiene datos de unos 68.000 pacientes, pero en estudios de 12 o ms semanas. Esto reflejara mejor el uso a largo plazo de las estatinas, pero abre la

duda sobre cuanto tiempo debe mantenerse una estatina antes de cambiar la dosis o el frmaco. Bandolier no ha encontrado estudios ni artculos que examinaran la duracin necesaria para alcanzar una mxima reduccin del colesterol.

Referencias:
1. JE Edwards, RA Moore. Statins in hypercholesterolaemia: A dose-specific meta-analysis of lipid changes in randomised, double blind trials. BMC Family Practice 2003, 4:18. 2. PS Sever et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-LipidLowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised trial. Lancet 2003; 361: 1149-1158. 3. MR Law et al. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003; 326: 1423-1429. Traducido por Pascual Solanas Mdico de familia. Gerona. url original http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/band121/b121-2.html