Introduo

Este trabalho est dividido em duas partes, a primeira demonstra a clula animal bem como seus organides, estruturas e suas principais funes e a segunda parte explora as doenas auditivas provocados pela mutao de DNA mitocondrial, para tal, foi anexado um artigo cientifico mostrando de formas abrangente as patologias auditivas mitocondriais, seus tipos, como ocorrem e possveis tratamentos.

Clula Animal

Organides e Estruturas Celulares 1. Nuclolo 2. Ncleo celular 3. Ribossomos 4. Vesculas 5. Ergastoplasma ou Retculo endoplasmtico rugoso (RER) 6. Complexo de Golgi 7. Microtbulos 8. Retculo Endoplasmtico Liso 9. Mitocndrias Respirao 10. Vacolo 11. Citoplasma 12. Lisossomas 13. Centrolos
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Funes das Organelas e Estruturas Celulares

1. Nuclolo so corpsculos arredondados de aspecto esponjosos que so responsvel pela organizao do processo de reproduo (Meiose e Mitose) das clulas e ainda controla as funes celulares bsicas.

2. Ncleo celular - organide delimitado por um envoltrio nuclear que tem como funes bsicas regular as reaes qumicas que correm na clula e armazenar informaes gentica (DNA)

3. Ribossomos composto por uma subcavidade pequena e uma maior, tem como funo sintetizar protenas que so utilizadas nas clulas.

4. Retculo endoplasmtico rugoso formado por vesculas achatadas com ribossomos fixados a membrana, participa da sntese protica.

5. Complexo de Golgi composto de sacos achatados e vesculas e tem como funo o processamento de protenas ribossmica e a distribuio destas para as vescula (sistema central de distribuio) tambm responsvel pela formao do acrossomo do espermatozide(cpsula que permite que o espermatozide entre no vulo) e formao do glicocalix (ligado a sntese de polissacardeos).

6. Microtbulos filamentos de tamanhos variados que fazem parte do citoesqueleto (formao estrutural).

7. Retculo Endoplasmtico Liso - formado por sistemas de tbulos cilndrico e participa da sntese de esteride, colesterol, e triglicrides alm disso possuem funo de desintoxicao.

8. Mitocndrias apresenta duas membranas fosfolipdicas (uma externa lisa e uma interna viscosa) e um DNA prprio (circular). Tem como principal funo a respirao celular fornecendo energia para ATP (Adenosina Trifosfato).

9. Vacolo So cavidades do citoplasma, no caso das clulas animais so encontrados no tecido adiposo como forma de armazenagem de gorduras. 10. Citoplasma espao intra-celular preenchido por hialoplasma (gel) onde esta mergulhado tudo que se encontra na clula.

11. Lisossomos corpsculos esfricos que realizam a degradao de partculas do meio extra-celular e a reciclagem de outras organelas e componentes celulares envelhecidos.

12. Centrolos - so feixes de microtbulos responsveis pela formao do fuso acromtico para a diviso celular.

13. Peroxissomo - Bolsas membranosas que contm alguns tipos de enzimas digestivas, alm disso, os peroxissomos tambm atuam no processo de desintoxicao das clulas.

Artigo

As deficincias auditivas relacionadas s alteraes do DNA mitocondrial. Hearing loss related to mitochondrial DNA changes. Maria F. P. de Carvalho1, Fernando A. Quintanilha Ribeiro2. Resumo / Summary A deficincia auditiva sintoma comum que pode apresentar vrias etiologias, entre elas as causadas por alteraes genticas. As mutaes genticas podem ocorrer em genes nucleares e mitocondriais. A mitocndria, uma organela intracelular, tem o seu prprio genoma (DNA), que uma molcula circular e transmitido exclusivamente pela me. As mutaes do DNA mitocondrial so transmitidas pela linhagem materna, mas podem ocorrer mutaes espontneas. O fentipo, ou expresso clnica, da mutao mitocondrial vai depender da quantidade de DNA mitocondrial mutante existente na clula, situao conhecida como heteroplasmia. A mitocndria tem a funo de disponibilizar energia para as clulas sob a forma de ATP (trifosfato de adenosina). Os rgos que requerem grande quantidade de energia so mais comumente acometidos em casos de mutaes do DNA mitocondrial, como clulas nervosas, musculares, endcrinas, pticas e auditivas. Como a cclea grande consumidora de energia, uma mutao no DNA mitocondrial de clulas ciliadas causa deficincia auditiva do tipo neurossensorial, bilateral, simtrica e progressiva. As deficincias auditivas causadas por mutaes no DNA mitocondrial correspondem a 0,5% a 1% de todas as deficincias auditivas de origem gentica. Foi realizada uma extensa reviso bibliogrfica, a fim de estudar as deficincias auditivas causadas por alteraes no DNA mitocondrial. A deficincia auditiva pode se apresentar na forma isolada (forma no sindrmica), como nos casos de hiper-sensibilidade aos antibiticos aminoglicosdeos e presbiacusia, ou associada a outras doenas (forma sindrmica), como na sndrome de Kearns-Sayre e diabete e surdez de herana Palavras-chave: doena gentica, deficincia auditiva, DNA mitocondrial. materna.

Hearing loss is a common symptom that may be manifested by many etiologies and it is frequently associated to genetic problems. Genetic mutations may occur in nuclear or mitochondrial genes. Mitochondria are intracellular organelles that have their own genome (DNA); mitochondrial DNA is from exclusive maternal inheritance. Although mitochondrial DNA mutations derive from maternal inheritance, spontaneous mutations may also occur. The phenotype is the clinical expression of a mitochondrial mutation and depends on the amount of mutant mitochondrial DNA contained in the cell. This phenomenon is known as heteroplasmy. The mitochondria provide energy to the cells by releasing ATP; thus, the greater the amount of energy required by the cell, the more likely it is to be affected by mitochondrial DNA mutations. Examples of high metabolism cells are nervous system cells, muscle cells, endocrine cells, optical and auditory cells. The cochlea has great energy turnover and mitochondrial DNA mutations of the hair cells will cause sensorineural hearing loss, which is normally bilateral, symmetrical and progressive. Hearing loss secondary to mitochondrial DNA mutations comprises 0.5 to 1% of all genetic hearing losses. Based on the literature review, it may be observed that hearing loss secondary to mitochondrial DNA mutations manifest in two distinct forms: isolated hearing loss (nonsyndromic), as in aminoglycoside hypersensitivity and presbyacusis, or associated to other diseases in a syndrome, such as Kearns-Sayre syndrome and maternally inherited diabetes and deafness. Key words: genetic disease, hearing loss, mitochondrial DNA.

INTRODUO A deficincia auditiva sintoma comum que pode ter vrias etiologias entre elas, a origem gentica, responsvel por deficincias auditivas congnitas e adquiridas. Estudos recentes identificaram uma srie de alteraes no DNA mitocondrial associadas deficincia auditiva. Nosso objetivo estudar a literatura sobre as deficincias auditivas que se apresentam em quadros sindrmicos e no sindrmicos, relacionadas com algum tipo de alterao no DNA mitocondrial. a. Mitocndria A mitocndria, uma organela citoplasmtica encontrada em todas as clulas dos mamferos, tem a funo de transformar a energia qumica dos metablitos encontrados no citoplasma em energia facilmente acessvel clula. Esta energia acumulada principalmente em componentes como o trifosfato de adenosina (ATP), que ser utilizado quando a clula necessitar de energia para trabalho osmtico, mecnico, eltrico ou qumico. As mitocndrias so partculas esfricas e alongadas, medindo de 0,5 a 1 mcron de largura e at 10 micra de comprimento. microscopia eletrnica apresenta duas membranas uma externa, lisa, e outra interna, que apresenta invaginaes formando as cristas mitocondriais. Cada clula contm de 2 a 100 mitocndrias, que tendem a se acumular em locais do citoplasma onde existe intensa atividade metablica, como o plo apical das clulas ciliadas. b. DNA mitocondrial A mitocndria tem seu prprio DNA o DNA mitocondrial, que foi descoberto por Van Bruggen, Sinclair e Stevens & Nass, todos em 1966, mas s foi totalmente seqenciado em 1981, por Anderson et al1. O DNA mitocondrial possui uma estrutura circular fechada, com 16.569 bases pareadas e 37 genes. Para a fosforilao oxidativa, processo que ocorre dentro da mitocndria para a produo de ATP, so necessrios 74 polipeptdeos, e 13 so codificados pelo DNA mitocondrial os outros 61 so codificados pelo DNA nuclear.

Quanto origem do DNA mitocondrial, existem duas hipteses: origem autgena, segundo a qual a mitocndria, assim como o ncleo, se originaria de um processo de compartimentalizao e especializao funcional dentro da prpria clula e o seu genoma seria originrio de um genoma j existente na clula procarionte; e origem exgena, tambm conhecida como teoria da endossimbiose, que entende a mitocndria como sendo originria de remanescentes bacterianos, fagocitados pela clula procarionte. Estes remanescentes teriam material gentico, e capacidade de metabolizar o oxignio molecular presente no citoplasma. No incio, a bactria era um parasita, mas com o passar do tempo e evoluo, as relaes tornaram-se simbiticas formando assim a mitocndria. Esta a teoria mais aceita; porm, ainda no foi comprovada.

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O DNA mitocondrial tem suas prprias caractersticas (Wallace, 19922): semi-autnomo, possui um sistema independente de replicao, transcrio e translao do seu genoma; herana materna, o DNA mitocondrial herdado da me, porque as mitocndrias presentes no espermatozide esto localizadas na cauda deste, que no penetra no vulo durante a fecundao. Assim, as mitocndrias presentes no embrio so de herana exclusivamente materna. Essa caracterstica do DNA mitocondrial vem sendo utilizada em estudos antropolgicos, e refora a teoria de que a origem do homem foi na frica. A herana materna do DNA mitocondrial nos leva a um ancestral feminino encontrado na frica, conhecido como Eva africana subsaariana ou Eva mitocondrial, que seria o ancestral feminino de todos
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ns, apesar de geneticistas acreditarem que se trate de um grupo de ancestrais femininos, conhecidas como filhas de Eva, e no apenas de um indivduo. A partir do DNA mitocondrial da Eva africana, foi possvel estudar as linhas migratrias de todas as populaes da Terra: Segregao replicativa: quando ocorre uma situao de mutao no DNA mitocondrial, esta mutao pode estar presente nas mitocndrias de todas as clulas do organismo evento conhecido como homoplasmia, e na diviso celular as clulas filhas tero mitocndrias todas com DNA mitocondrial mutante. Em outra situao conhecida como heteroplasmia, a mutao pode estar presente em apenas algumas mitocndrias de uma clula de um determinado rgo ou tecido; e, na diviso celular, esta clula pode segregar o DNA mitocondrial mutante e transmitir para as clulas filhas pouca ou nenhuma quantidade de DNA mitocondrial mutante. Neste caso, uma me pode transmitir ou no uma mutao mitocondrial aos seus filhos. Limiar de expresso: o fentipo de uma doena mitocondrial vai depender da severidade da mutao e da necessidade de produo de energia do rgo envolvido. Alto ndice de mutao: como o DNA mitocondrial pequeno e compacto, pode se desenvolver de 10 a 20 vezes mais rpidamente que o DNA nuclear, aumentando, assim, a probabilidade de surgir uma mutao patognica. Existem quatro tipos de mutaes que podem ocorrer no DNA mitocondrial: Substituio de aminocidos: condio rara, que se apresenta em doenas oftalmolgicas ou neurolgicas. Substituio de nucleotdeos: neste caso o nucleotdeo de um determinado locus substitudo por outro, por exemplo, o nucleotdeo adenina ser substitudo pelo guanina, ou o nucleotdeo citosina pelo timina. Alteraes numricas de deleo ou duplicao: a deleo a excluso de um nucleotdeo de um determinado locus, neste caso o locus fica vazio. Na duplicao, um mesmo locus est ocupado por dois nucleotdeos. Estas mutaes geralmente so espordicas e no de origem materna.

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 Depleo: consiste na reduo global dos genes do DNA mitocondrial; uma situao rara e fatal.

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REVISO DE LITERATURA A. Deficincia auditiva de origem mitocondrial Na deficincia auditiva (DA) de origem gentica, as mutaes no DNA nuclear podem ocorrer em genes mendelianos e nos genes ligados ao sexo. Segundo a literatura, existem aproximadamente 100 genes nucleares envolvidos no sintoma da deficincia auditiva; e, destes, somente 30 foram mapeados. A doena de origem mitocondrial foi primeiramente descrita por Luft et al 3, em 1962, quando descreveram o caso de uma paciente com quadro de hipermetabolismo de origem no tireidea, cuja bipsia muscular mostrou, microscopia ptica, clulas com incluses paracristalinas nas mitocndrias. A relao entre doena mitocondrial e deficincia auditiva foi estabelecida por Petty et al4, em 1986, quando descreveram um paciente com miopatia mitocondrial e deficincia auditiva. A incidncia de deficincia auditiva de origem mitocondrial parece ser de 0,5% a 1% de todas as deficincias auditivas de origem gentica. A deficincia auditiva de origem mitocondrial pode ser de dois tipos: sindrmica, quando a perda auditiva est relacionada a um quadro clnico mltiplo, muitas vezes grave; e o tipo no sindrmica, que ocorre quando o quadro de surdez o nico sintoma. B - Deficincia auditiva associada a quadros sindrmicos Muitas doenas mitocondriais apresentam quadros clnicos exuberantes e variados, que se repetem em vrios pacientes, constituindo, assim, uma sndrome. O Quadro 1 resume todas as sndromes que apresentam deficincia auditiva neurossensorial (DASN) como sintoma, suas caractersticas clnicas, gene mutante, tipo de mutao e caractersticas da DASN.

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Vamos nos ater a comentar apenas dois quadros sindrmicos que consideramos de maior interesse para o otorrinolaringologista. 1. Diabetes e surdez de herana materna Em 1989, Lemkes et al5 descreveram uma famlia alem na qual os parentes maternos apresentavam diabetes mellitus e DASN que se iniciava por volta dos 30 anos. Em 1992, Van Den Ouweland6, estudando outras famlias com diabetes e surdez de herana materna, descobriram uma mutao no DNA mitocondrial comum a todos os pacientes, que consiste na substituio do nucleotdeo adenina pelo guanina no locus 3243 do gene tRNA codificador de uma leucina (gene tRNAleu ). O diabetes e a surdez de herana materna correspondem a 1,5% de todos os casos de diabete no Japo e na Holanda.
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As caractersticas clnicas do diabetes e surdez esto bem estabelecidas: tipo de diabetes insulino-dependente: na instalao do quadro, o diabetes pode ser no insulinodependente, mas, geralmente, evolui para insulinodependente, porque a alterao mitocondrial altera a secreo de insulina pelo pncreas; a herana exclusivamente materna; os pacientes so magros; a idade de instalao fica abaixo dos 40 anos; o tipo de deficincia auditiva neurossensorial, inicialmente nas freqncias agudas, progressiva e recrutante, sugerindo um acometimento puramente coclear. 2. Sndrome de Kearns-Sayre Esta sndrome foi descrita por Kearns & Sayre, em 1958, com quadro clnico de oftalmoplegia externa, DASN e graus variados de doena degenerativa e miopatia tais como: bloqueio de ramo cardaco, ataxia cerebelar, paralisia de stimo e oitavo pares cranianos, fraqueza dos msculos da face, pescoo e extremidades e aumento dos nveis proticos no lquor. Zeviani et al7, em 1989, estudando pacientes com esta sndrome, encontraram delees em vrios genes do DNA mitocondrial; e Poultron et al8, no mesmo ano, encontraram duplicaes em vrios genes do DNA mitocondrial. O tipo de herana envolvido nessa sndrome espordica, e no de origem materna; os pacientes descritos so filhos de pais saudveis. C. Deficincia auditiva associada a quadros no sindrmicos Nos chamados quadros no sindrmicos, a DASN de origem mitocondrial o nico sintoma presente, geralmente bilateral e de carter progressivo. Neste caso, tambm vamos comentar apenas dois quadros de maior interesse para o otorrinolaringologista.
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1. Hiper-sensibilidade aos aminoglicosdeos Os antibiticos aminoglicosdeos foram amplamente utilizados na dcada de 60, para tratamento de infeces do trato respiratrio; e alguns pacientes, aps terem feito uso de uma pequena quantidade deste antibitico, j apresentavam deficincia auditiva. Por este motivo, o efeito ototxico dos aminoglicosdeos ficou mais conhecido e seu uso foi restrito na dcada de 70.

Em 1989, Higashi9, que estudou famlias com deficincia auditiva aps uso de aminoglicosdeos, observou um padro de herana materna e sugeriu que alguma mutao no DNA mitocondrial poderia estar relacionada com a hiper-sensibilidade a este antibitico. Hutchin et al10, em 1993, descobriram a mutao no DNA mitocondrial relacionada com esta hiper-sensibilidade, que a troca do nucleotdeo adenina pelo guanina no locus 1555 (A1555G) do gene 12S RNA ribossmico (12S rRNA). Este tipo de mutao homoplsmica. O tipo de deficincia auditiva neurossensorial, bilateral e profunda. claro que nem todo caso de hiper-sensibilidade a aminoglicosdeo est relacionado com uma mutao no DNA mitocondrial; segundo Einsink et al11 (1998), a mutao A1555G do gene 12S rRNA foi encontrada em apenas 17% da populao norte-americana com quadro
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no familiar de DASN, aps receber doses normais de aminoglicosdeos, demonstrando tratarse de uma mutao rara. 2. Presbiacusia Seidman et al12 (1996) estudaram o DNA mitocondrial extrado de cclea de seis ossos temporais humanos, oriundos do laboratrio de ossos temporais da Universidade de Chicago. Sabiam que trs ccleas eram de pacientes com presbiacusia; e as outras trs, de pacientes com audio normal. O DNA mitocondrial foi extrado e amplificado pela tcnica de PCR. Como resultado, encontraram deleo no DNA mitocondrial, no locus 4977 do gene citocromo b, em duas das trs ccleas dos pacientes com presbiacusia; as ccleas dos pacientes com audio normal no apresentaram a deleo. Segundo os autores, a audio de sons de alta freqncia um processo que demanda mais energia do que sons de baixa freqncia; por isso, a estria vascular rica em mitocndrias, principalmente na espira basal da cclea, o que reflete um maior envolvimento de DASN em altas freqncias em alteraes mitocondriais. A fisiopatologia para este tipo de alterao, segundo esses autores, consiste em as delees no DNA mitocondrial estarem ligadas a leses oxidativas. Radicais livres de oxignio (RLO) so produzidos in vivo durante a respirao celular e funcionam como via de auto-oxidao de molculas qumicas e biolgicas. RLO so contaminantes biolgicos que podem ser induzidos por ionizao e radiao ultra-violeta. RLO inibem a replicao e a transcrio do DNA, reagindo com lipdios, protenas e cidos nuclicos; so formados naturalmente como resultado das reaes da fosforilao oxidativa e poderiam contribuir de forma importante para a leso do DNA no processo de envelhecimento.

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DISCUSSO Fisiopatogenia Por ser a mitocndria uma organela responsvel pela respirao celular, mutaes no seu DNA no causam malformaes, mas sim alteraes funcionais nas clulas afetadas. O acometimento da orelha interna no uma incgnita total; em todos os casos em que a deficincia auditiva foi investigada, o tipo da deficincia auditiva foi neurossensorial e muitos autores sugerem um comprometimento coclear13,14,15,16,17,18. Outros autores vo ainda alm, sugerindo um comprometimento de clulas ciliadas externas8,19; outros apontam alterao retrococlear, mais especificamente no ncleo coclear do tronco cerebral20. Na verdade, a fisiopatogenia desconhecida, e foram sugeridas vrias teorias. Yamasoba et al18 (1996), que estudaram o quadro de diabetes e surdez de herana materna, apresentaram a seguinte teoria: Alterao no DNA mitocondrial alterao na sntese protica mitocondrial alterao na fosforilao oxidativa reduo na formao de ATP alterao das bombas

inicas alterao no balano de potssio, sdio e clcio morte celular. Vale salientar que estes autores apontaram para a possibilidade de a reduo da fosforilao oxidativa ser progressiva, no ocasionando alterao clnica enquanto h produo suficiente de ATP para o bom funcionamento celular; mas, a partir do momento em que a reduo da produo de ATP passa a ser significativa, os sintomas clnicos se manifestam, o que, no nosso ver, explicaria a idade de instalao e a progresso tanto do diabetes quanto da deficincia auditiva neurossensorial. Histopatogenia O nico substrato anatomopatolgico bem conhecido de uma doena mitocondrial o da miopatia mitocondrial, que apresenta fibras musculares conhecidas como fibras ragged-red, que tm este nome devido aparncia de fibras com degenerao granular aps serem coradas com a colorao tricrmico de Gomori modificada. A colorao avermelhada representa proliferao de elementos mitocondriais e a presena destas fibras sugere alterao no sistema transportador de eltrons da cadeia respiratria que se encontra na mitocndria4,21,22.
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freqente a associao de miopatia mitocondrial com deficincia auditiva, porque tecidos que finalizam a mitose durante a embriognese, conhecidos como ps-mitticos, como tecido nervoso, muscular e auditivo, tendem a apresentar altos nveis de heteroplasmia, devido segregao replicativa, ultrapassando o limiar de expresso e apresentando quadro clnico de miopatia, encefalopatia e deficincia auditiva19,23. Infelizmente, at hoje s encontramos dois trabalhos publicados sobre a histopatogenia da deficincia auditiva de origem mitocondrial. O primeiro trabalho de Lindsay & Hinojosa24, publicado em 1976, e descreve as caractersticas das orelhas externa, mdia e interna de uma paciente com a sndrome de Kearns-Sayre, na qual foi possvel estudar o osso temporal, aps sua morte, aos 19 anos de idade. No estudo dos ossos temporais, observaram que as duas ccleas apresentavam grau avanado de degenerao do rgo de Corti, membrana tectria e estria vascular, membrana de Reissner colapsada, lmina espiral ssea sem fibras nervosas, reduo do suprimento vascular para estruturas membranosas e reduo de 60% a 70% das clulas do gnglio espiral em todas as espiras. Aps 23 anos, Yamasoba et al18 publicaram um trabalho semelhante, s que neste caso a paciente apresentava diabetes e surdez de herana materna e era portadora da mutao A3243G, a mais comum entre os pacientes com diabetes e surdez. Os achados foram bem semelhantes, com degenerao da estria vascular e clulas ciliadas externas. Pesquisa da mutao Na suspeita de uma doena mitocondrial, a pesquisa da mutao pode ser feita a partir de amostras de leuccitos ou clulas musculares sendo submetidas a duas tcnicas: o PCR ou reao em cadeia da polimerase que muito utilizado para pesquisar substituies de nucleotdeos; ou a tcnica de Southern blot, usado principalmente na pesquisa de delees. Em geral, as delees so espordicas e as substituies de nucleotdeos so de herana materna. Na suspeita de uma mutao no DNA mitocondrial do tipo substituio de nucleotdeos, deve se pesquisar os genes tRNA codificador de lisina (tRNAlys), tRNA codificador de leucina (tRNAleu), tRNA codificador de serina (tRNAser(ucn)) e o gene 12S RNA ribossmico (12S rRNA). Estes genes so importantes porque, em alguns casos, as mesmas mutaes podem causar fentipos totalmente diferentes. Por exemplo, no caso do gene tRNAleu, a substituio
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do nucleotdeo adenina pelo guanina no locus 3243 pode causar trs fentipos diferentes: o quadro da oftalmoplegia externa crnica progressiva, o diabetes e surdez de herana materna e a sndrome conhecida como MELAS, uma miopatia mitocondrial associada encefalopatia, acidose lctica e episdios de acidente vascular cerebral. No se sabe o porqu de uma mesma mutao poder causar fentipos to diferentes. Uma causa pode ser o grau de heteroplasmia; quanto maior a quantidade de DNA mitocondrial presente nas clulas, mais exuberante e mais grave seria o quadro; e, quanto menor a quantidade de DNA mutante, mais leve seria o quadro clnico; ou ento o DNA mitocondrial mutante estaria restrito nas clulas auditivas e pancreticas, no caso do diabete e surdez, e restrito s clulas oftalmolgicas, na oftalmoplegia crnica externa progressiva6. Segundo Hammans et al25 (1995), o DNA nuclear poderia influenciar na expresso fenotpica da mutao, modulando os efeitos desta. Assim, podemos observar que existem genes do DNA mitocondrial, cujas mutaes geram quadros clnicos nos quais a deficincia auditiva neurossensorial um sintoma freqente. Nos pacientes com deficincia auditiva neurossensorial a causa gentica pouco investigada em nosso meio; portanto, para fins diagnsticos, sugerimos que, frente a um quadro de deficincia auditiva neurossensorial com caractersticas de transmisso exclusivamente materna, deve se procurar caractersticas clnicas e laboratoriais para tentar encaix-la em algum quadro sindrmico; se a deficincia auditiva for o nico sintoma, pode ser do tipo no sindrmica. Mesmo se no houver histria de transmisso materna, a etiologia mitocondrial no deve ser descartada, porque pode ser causada por delees no DNA mitocondrial. Tratamento e perspectivas O tratamento de uma doena mitocondrial ainda est em fase de pesquisa: alguns autores citam a terapia gnica ou a produo laboratorial de cofatores11,26 como tratamentos para o futuro. A terapia gnica consiste na transferncia de genes selecionados para um hospedeiro, e esta transferncia usa um vetor, que pode ser um vrus, com tropismo pelo rgo que se deseja tratar.

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Os cofatores so polipeptdeos necessrios para a fosforilao oxidativa e, atravs de testes bioqumicos, pode-se descobrir qual cofator est deficiente pela mutao no DNA mitocondrial e ento substitu-lo por um cofator sinttico, com o objetivo de restabelecer a fosforilao oxidativa e a produo de ATP. O aconselhamento
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gentico

essencial

nos

casos

de

hiper-sensibilidade

aos

aminoglicosdeos . O implante coclear uma medida de suporte vlida para os casos de deficincia auditiva neurossensorial de origem mitocondrial27,28,29.

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CONCLUSES

Aps extensa reviso bibliogrfica, podemos concluir: 1. As deficincias auditivas relacionadas com alteraes do DNA mitocondrial podem ser sindrmicas e no sindrmicas. 2. A prevalncia da deficincia auditiva neurossensorial de origem mitocondrial baixa, correspondendo a aproximadamente 0,5% a 1% de todas as deficincias auditivas de origem gentica. 3. O DNA mitocondrial pode ser influenciado pelo DNA nuclear. 4. O fentipo das mutaes mitocondriais pode variar de acordo com o grau de heteroplasmia. 5. As mutaes do DNA mitocondrial so de herana materna; porm, podem ocorrer espontaneamente. 6. A fisiopatogenia da deficincia auditiva decorrente de uma mutao do DNA mitocondrial est relacionada falta de ATP em rgo de grande requerimento, como a cclea. 7. A deficincia auditiva de origem mitocondrial do tipo neurossensorial , bilateral, progressiva e simtrica. O grau da deficincia e a idade de instalao so variveis.

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1 Doutora do Departamento de Otorrinolaringologia da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo. 2 Professor Adjunto do Departamento de Otorrinolaringologia da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo. Realizado no Departamento de Otorrinolaringologia da Santa Casa de So Paulo. Dissertao apresentada ao curso de Ps-Graduao da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo para obteno do Ttulo de Mestre em Medicina.

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Resumo
Este artigo tem como objetivo mostrar os diferentes tipo de patologias auditivas que tem como origem mutao gnica (mutao mitocondrial) ou herana materna. Partiremos da definio das funes e das origens das mitocndrias. Grande central de energia da clula, a mitocndria tem origem incerta, alguns pesquisadores acreditam que ela tenha sido uma bactria que vivia parasitando (relao em que s uma das partes envolvida se beneficia, sendo o parasitado prejudicado) a clula e em algum momento este parasitismo se transformou em uma relao simbitica(relao entre seres vivos que pelo menos um dos participantes beneficiado), outros acreditam que a mitocndria nasceu de um processo de especializao celular. Teorias evolutivas a parte o que interessa ressaltar agora que a Mitocndria possui um DNA prprio e circular(fechado) com 16.569 bases pareadas e 37 genes, e que seu DNA trabalha com o DNA nuclear para formar os 74 polipeptdios necessrios para formao de ATP. Algumas doenas oftalmolgicas tm como origem mutaes mitocondriais, estas podem acontecer de formas espontneas; quando por algum fator ocorre uma substituio de aminocido, substituio de nucleotdeo, um lcus (lugar fixo de um cromossomo) substitudo por outro,alterao numricas de deleo (perda de segmento do cromossomo), duplicao (mesmo locus ocupado por dois nucleotdeos), depleo (reduo global dos genes do DNA mitocondrial), esta ultima mutao ocasiona a morte ou ainda podem ser transmitidas pela linhagem materna (quando a mutao ocorreu na me e passada para o filho) Estes tipo de patologias foram estudadas por diversos pesquisadores, o primeiro deles a descreve uma doena de origem mitocondrial foi Luft et al quando descreveu um caso de paciente com hipermetabolismo de origem no tireidea, depois dele outros pesquisadores tambm fizeram grandes descobertas, como o caso do Petty et al que descreveu um paciente de miopia mitocondrial e deficincia auditiva. Podemos dividir a deficincia auditiva mitocondrial em dois ramos, a sindrmicas, em que um conjunto de sinais e sintomas so utilizados para a identificao da sndrome, podemos citar a Sndrome de Kearns & Sayre uma miopatia(doena muscular em que as fibras musculares no funcionam) de herana materna que inicia-se antes dos quinze anos e Diabetes e surdez de herana materna e as no sindrmicas, que podemos utilizar como
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exemplo a hiper-sensibilidade aos aminoglicosdeos, que causada pela reao alrgicas ao uso dos antibiticos aminoglicosdeos. As patologias relacionadas a mutao gnica mitocondrial no causam deformao ou mal formao da clula e sim alteraes funcionais, do ponto de vista histolgico existem poucas pesquisas sobre doenas mitocondriais As pesquisas de mutao podem ser feitas com amostras de leuccitos e msculos, que so submetidas a dois tipos de tcnicas, o PCR ( mtodo que permite sintetizar uma grande quantidade de um determinado fragmento de DNA) ou o a tcnica de Southern blot (mtodo que serve para verificar se uma determinada seqncia de DNA est ou no presente em uma amostra de DNA). Alguns tratamentos para doena mitocondrial ainda esto em fase de pesquisa, dentre eles a terapia gnica (transferncia de genes selecionados para um hospedeiro com a utilizao de um vetor que pode ser um vrus) e o cofador sinttico (quando se descobre o qual o cofador que esta deficiente faz-se um transplante colocando um sinttico em seu lugar).

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