Оппортунистические инфекции (ОИ) 387

Токсоплазмоз головного мозга

Несмотря на снижение частоты данного заболевания, по сравнению с 90-ыми годами, почти
на четверть (Abgrall 2001), токсоплазмоз головного мозга сегодня остается важнейшей ОИ
ЦНС у ВИЧ-инфицированных пациентов. Данное заболевание почти всегда обусловлено
реактивацией латентной инфекции Toxoplasma gondii, которая является внутриклеточным
паразитом птиц, млекопитающих и человека. Распространенность во всем мире в
значительной мере варьирует (Porter 1992). Если в США она относительно низкая, то в
Центральной Европе частота заражения достигает 90 %. Токсоплазма имеет сродство к ЦНС.
Внемозговые поражения (сердце, мышцы, печень, кишечник, легкие) встречаются редко, и в
большинстве случаев диагноз ставится только на аутопсии.
Токсоплазмоз головного мозга является жизнеугрожающим состоянием, которое требует
сложного лечения. Последствиями заболевания могут быть остаточные неврологические
симптомы, инвалидизация (гемипарезы!) или судорожные припадки. В некоторых когортах
частота подобных случаев достигала 37 % (Hoffmann 2007). Кроме того, следует обратить
внимание на способность заболевания рецидивировать даже спустя длительное время, что
обусловлено персистенцией возбудителя в головном мозге.
Заболевшие пациенты сегодня не те, что были раньше. Часто они не знают о том, что ВИЧ-
инфицированы или не получают регулярного лечения. По данным нашего собственного
анализа, охватывающего 140 случаев, зарегистрированных в период с 1990 по 2004 год, доля
пациентов, ранее имевших другие СПИД-ассоциированные заболевания, составила 62% в
1990-1996 гг. и 26% в 1997-2004 гг. Доля пациентов, которым диагноз токсоплазмоз был
выставлен одновременно с диагнозом ВИЧ-инфекции, за этот период увеличилась с 20 % до
49 %. Внедрение в практику АРТ значительно улучшило прогноз заболевания. Так 5-летняя
выживаемость в 1990-1993 гг. составляла 7%, в 1994-1996 гг. – 29 %, а с 1997 года она
увеличилась до 78 % (Hoffmann 2007). Тем не менее, в последние годы дальнейшего
улучшения прогноза заболевания не наблюдается – токсоплазмоз остается опасным
заболеванием, особенно в первые месяцы после заражения.

Клиника
Клинические проявления зависят от локализации очага и чаще всего развиваются остро. В
течение нескольких дней может возникнуть очаговая неврологическая симптоматика в виде
парезов, нарушений речи или чувствительности (Porter 1992). Также может наблюдаться
лихорадочный психосиндром, первым признаком которого часто является спутанность
сознания. Нередко первым проявлением бывают эпилептические припадки без
сопутствующей симптоматики. Подозрение должны вызвать головные боли с лихорадкой
или субфебрилитетом, менингеальные симптомы, напротив, нехарактерны. Описаны также
атипичные проявления, которые могут возникать в рамках ВСВИ, однако они наблюдаются
относительно редко, по сравнению с ПМЛ (Ghosn 2003).
Относительно редкой, но клинически значимой формой заболевания является
токсоплазмозный хориоретинит. Он проявляется нарушениями зрения, поэтому требует
дифференциальной диагностики с ЦМВ-ретинитом; следует отметить, что он часто
возникает в изолированной форме, без поражения головного мозга (Rodgers 1996).
Токсоплазмозный хориоретинит лечится так же, как и токсоплазмоз головного мозга.

Диагностика
При уровне CD4 более 100 клеток/мкл токсоплазмоз головного мозга встречается редко, а
при уровне более 200 клеток/мкл – исключительно редко (Bossi 1998). И напротив: если
уровень CD4 ниже 100 клеток/мкл, всегда следует думать об этом заболевании. При каждом
появлении очаговой неврологической симптоматики и судорожных мозговых припадков у
388 СПИД
пациентов с выраженным иммунодефицитом необходимо немедленное выполнение КТ или
МРТ черепа. МРТ в этом плане лучше, поскольку практически всегда позволяет выявить
большее количество очагов, чем КТ. В одной трети случаев выявляются единичные или
множественные очаги (2-5), в том числе в виде скоплений. Приблизительно в 9 из 10 случаев
вокруг очагов наблюдается зона накопления контрастного вещества округлой формы, что
также часто сопровождается отеком. Иногда могут возникать единичные кровоизлияния.
Существует правило: при любых очаговых изменениях на сканограмме в качестве
|

вероятного диагноза следует рассматривать токсоплазмоз головного мозга. А также: при

проведении дифференциальной диагностики любого заболевания следует рассматривать
«атипичную» форму токсоплазмоза головного мозга. Чем больше очагов, тем вероятнее
токсоплазмозная этиология. Тем не менее, отличить данное заболевание от бактериального
абсцесса или лимфомы головного мозга только на основании рентгенологической картины
не всегда просто. В редких случаях приходится проводить дифференциальную диагностику с
ПМЛ, инфарктом головного мозга, туберкулемой и криптококкомой. Также следует
учитывать не-ВИЧ-ассоциированные заболевания, такие как опухоль головного мозга и
заболевания сосудов.
Выполнение биопсии мозга не является обязательным. При наличии подозрения на
токсоплазмоз целесообразно проведение эмпирической пробной терапии. Наличие ответа на
лечение подтверждает диагноз. Тем не менее, если в течение одной недели клиническое
состояние пациента не улучшается и даже ухудшается, выполнения стереотаксической
биопсии головного мозга не избежать. В этих случаях ее не следует откладывать.
В ликворе, который также может исследоваться при наличии однозначных
рентгенологических признаков (несколько очагов, накапливающих контрастное вещество),
чаще всего выявляется умеренно выраженный плеоцитоз с незначительным повышением
содержания белка. Наш опыт применения ПЦР для исследования ликвора на токсоплазмоз
был относительно плохим. Отрицательный результат данного обследования (часто!) не
исключает наличия токсоплазмоза.
Для каждого пациента должны быть в наличии данные о текущем серологическом статусе.
Поскольку частота обнаружения антител типа IgG у пациентов с токсоплазмозом головного
мозга достигает 97 %, получение отрицательного результата анализа (который при наличии
сомнений должен быть подтвержден в другой лаборатории) практически исключает наличие
токсоплазмозной инфекции. Диагностическая ценность титра IgG (Derouin 1996) не
подтверждена. Анализ на IgM редко бывает положительным, поэтому в большинстве случаев
неэффективен, как и ПЦР крови (обзор: Bretagne 2003).-
woueegobareue CDUT
anormal K TOXOplasma
-

Orpegeellteue
Лечение b kpobu

Лечение токсоплазмоза головного мозга не является простым. Используемые комбинации

препаратов, как правило, высокоэффективны (до настоящего времени убедительных данных
о резистентности не получено), тем не менее, приблизительно у половины пациентов
терапию приходится корректировать ввиду возникновения побочных эффектов, прежде
всего, аллергических реакций. Сульфадиазин и клиндамицин в комбинации с
пириметамином являются равноценными (Dannemann 1992). Тем не менее, в крупном
европейском исследовании была выявлена незначительная тенденция, свидетельствующая в
пользу сульфадиазина (Katlama 1996). Также следует рассматривать возможность
применения ко-тримоксазола. В настоящее время данные о превосходстве какого-либо
определенного режима терапии отсутствуют (Dedicoat 2006).
Мы рекомендуем пробную пероральную терапию, включающую в себя сульфадиазин и
пириметамин. Аргументами в пользу назначения клиндамицина (вместо сульфадиазина)
являются аллергия на сульфаниламиды и тяжелое состояние пациента, при котором прием
таблетированных препаратов небезопасен. Ввиду высокой частоты аллергии на
сульфадиазин некоторые врачи полностью отказываются от этого препарата. Мы не
 Оппортунистические инфекции (ОИ) 389

разделяем эту точку зрения, тем более что клиндамицин – также аллергенный препарат, не
лишенный определенных проблем (псевдомембранозный колит).
Что касается пириметамина, результаты первого исследования (Leport 1988)
свидетельствуют в пользу применения так называемой «нагрузочной дозы» в течение первых
нескольких дней, однако необходимость этого не подтверждена. Применяются различные
дозы: в США рекомендуемая доза в первый день терапии составляет 200 мг (далее –
50-75 мг, в зависимости от массы тела), затем доза снижается до 100 мг (часто принимается
более трех дней), и наконец – до 50 мг. Следует обратить внимание на то, что пириметамин,
в отличие от клиндамицина, активен даже при интактном гематоэнцефалическом барьере,
поэтому при определенных обстоятельствах это единственный активный препарат. Ввиду
миелотоксичности пириметамина, который ингибирует превращение фолиевой кислоты в
фолиновую, на начальных этапах лечения требуется прием фолиновой кислоты с
заместительной целью (к сожалению, эти препараты являются дорогостоящими). Фолиевая
кислота (дешевый препарат) в данном случае совершенно неэффективна, поскольку в
присутствии пириметамина она не может включаться в метаболизм (Luft 2000).
Хороший опыт также был получен при внутривенном введении ко-тримоксазола, который
применяется в той же дозировке, что и при ПЦП (Canessa 1992, Béraud 2009). В двух
рандомизированных исследованиях на пациентах с токсоплазмозом глаз и головного мозга,
эффективность ко-тримоксазола была аналогична наблюдаемой при приеме
сульфадиазина/пириметамина (Torre 1998, Soheilian 2005). При наличии аллергии на
сульфаниламиды и клиндамицин, а также при их непереносимости альтернативой является
комбинация атовахона с пириметамином (Chirgwin 2002). Это также относится к комбинации
азитромицина с пириметамином (Bosch-Driessen 2002), тем не менее, количество имеющихся
данных является недостаточным.
Лечение острого эпизода продолжается от четырех до (лучше) шести недель, для
альтернативной терапии требуются потенциально большие сроки. Вывод о клинической
успешности терапии можно сделать в течение первых 14 дней. Часто в течение нескольких
дней наблюдается улучшение. Если клиническое состояние пациента, получающего
адекватную терапию в течение двух недель (принимает ли он таблетки?), характеризуется
отсутствием минимального улучшения или даже ухудшается, вероятно, причина не связана с
токсоплазмозом. В этих случаях необходимо пересмотреть диагностическую тактику и в
кратчайшие сроки выполнить биопсию головного мозга. Переключение терапии
токсоплазмоза имеет мало смысла, поскольку вы потеряете время.
Необходимо немедленно начать АРТ. Следует избегать назначения аллергенных препаратов
(абакавир без HLA-типирования, ННИОТ).
Выполнение контрольной МРТ при стабильном состоянии пациента целесообразно не ранее,
чем через две недели. Четкие признаки восстановления часто становятся заметны только
через 4 недели. При повышении внутричерепного давления или выраженном отеке
назначают стероиды (3-4 x 8 мг фортекортина), прием которых должен быть ограничен по
времени (внимание: аспергиллез!). На начальных этапах применения любой комбинации
препаратов необходимо как минимум три раза в неделю выполнять контроль ОАК,
гликемии, уровня трансаминаз и почечных показателей. Поддерживающую терапию в более
низкой дозе следует начинать только после обратного развития поражений как минимум на
75 %.

Профилактика
Экспозиционная профилактика: IgG-отрицательные пациенты могут быть защищены от
первичной инфекции – они должны отказаться от употребления в пищу сырого или
недостаточно термически обработанного мяса (ягненок, говядина, свинина, дичь). Вопреки
общепринятому мнению, заражение при контакте с кошками (основной хозяин Toxoplasma
gondii) не подтверждено. В единственном исследовании, где серьезно изучался этот вопрос,
390 СПИД
риск заражения нельзя было объяснить только контактом с кошками (Wallace 1993). Тем не
менее, следует обратить внимание на личную гигиену (надевать перчатки при контакте с
кошачьими фекалиями!).
Первичная профилактика: Все IgG-положительные пациенты, имеющие уровень CD4
менее 100 клеток/мкл, нуждаются в первичной профилактике. Препаратом выбора является
ко-тримоксазол. При аллергии следует рассмотреть возможность десенсибилизирующей
терапии (см. раздел, посвященный ПЦП). Альтернативой является применение дапсона в
комбинации с пириметамином или высоких доз дапсона (минимум 200 мг/нед.), данные
схемы терапии характеризуются сравнимой эффективностью, однако чаще приводят к
преждевременной отмене. Первичная профилактика может быть прекращена в том случае,
если на фоне АРТ уровень CD4 будет выше 200 клеток/мкл в течение как минимум трех
месяцев.

Лечение/профилактика токсоплазмоза головного мозга

(суточные дозировки, если не указано иное)
Лечение острого эпизода Продолжительность: не менее 4 недель
Терапия выбора Сульфадиазин + Сульфадиазин-Хейл® 4 x 2-3 таб. по 500 мг плюс Дараприм® 2 x 2
пириметамин таб. по 25 мг (в течение 3 дней, затем доза снижается вдвое) плюс
Лейковорин® 3 x 1 таб. по 15 мг/нед.
Терапия выбора Клиндамицин + Клинда-саар® 4 x 1 амп. по 600 мг в/в или 4 x 1 таб. по 600 мг плюс
пириметамин Дараприм® 2 x 2 таб. по 25 мг (в течение 3 дней, затем доза
снижается вдвое) плюс Лейковорин® 3 x 1 таб. по 15 мг/нед.

Альтернатива Атовахон + Суспензия Веллвон® 2 x 10 мл (2 x 1500 мг) плюс Дараприм® 2 x 2

пириметамин таб. по 25 мг (в течение 3 дней, затем доза снижается вдвое) плюс
Лейковорин® 3 x 1 таб. по 15 мг/нед.
Поддерживающая терапия
Как при лечении Как при лечении острого эпизода, но дозы снижаются вдвое
острого эпизода Отмена при уровне CD4 > 200 клеток/мкл > 6 мес. (если МРТ-
картина без особенностей, и отсутствуют очаги накопления
контрастного вещества)
Возможный Ко-тримоксазол Котрим форте® 1 x 1 таб. по 960 мг
вариант
Первичная профилактика
Стандарт Ко-тримоксазол Котрим ® 1 x 1 таб. по 480 мг
Альтернатива Дапсон Дапсон-Фатол® 1 x 2 таб. по 50 мг
Альтернатива Дапсон + Дапсон-Фатол ® 1 x 1 таб. по 50 мг плюс Дараприм® 1 x 2 таб. по
пириметамин 25 мг/нед. плюс Лейковорин® 1 x 2 таб. по 15 мг/нед.

Вторичная профилактика: При отсутствии восстановления иммунитета обязательна

пожизненная поддерживающая терапия, поскольку в ином случае практически всегда
возникают рецидивы. Чаще всего поддерживающая терапия включает в себя половинные
дозы препаратов, применяемых для лечения острого эпизода (Podzamczer 2000). Тем не
менее, предполагается, что в данном случае не подходит клиндамицин, который не
проникает через интактный гематоэнцефалический барьер (Luft 2000). Ко-тримоксазол, по-
видимому, также не столь эффективен в рамках вторичной профилактики, однако его
назначение следует рассматривать ввиду простоты приема. В каждом случае должны
применяться более высокие дозы, чем для лечения ПЦП (Ribera 1999, Duval 2004).
Вторичная профилактика может быть прекращена при достаточном восстановлении
иммунитета (уровень CD4 более 200 клеток/мкл в течение как минимум трех месяцев)
(Benson 2004, Miro 2006). Тем не менее, требуется выполнение контрольной МРТ. При
усилении активности инфекции очаги могут активироваться даже через несколько лет, т.е.
существует опасность рецидива. Так мы наблюдали рецидив через пять лет после
 Оппортунистические инфекции (ОИ) 391

первичного эпизода, несмотря на уровень CD4 около 200 клеток/мкл. Этот и другие случаи
(Stout 2002, Ghosn 2003) свидетельствуют о том, что количество клеток CD4 на фоне АРТ не
всегда отражает качество специфического иммунного ответа на антигены токсоплазмы.
Приблизительно в 10-30 % случаев оно остается низким, несмотря на повышение уровня
CD4 (Fournier 2001, Miro 2003, Furco 2008). Качественные тесты оценки иммунитета до сих
пор не утверждены, в связи с чем не влияют на тактику лечения.

Литература
Abgrall S, Rabaud C, Costagliola D. Incidence and risk factors for toxoplasmic encephalitis in HIV-infected patients before
and during the HAART era. Clin Infect Dis 2001, 33: 1747-55.
Benson CA, Kaplan JE, Masur H, et al. Treating opportunistic infections among HIV-exposed and infected children:
recommendations from CDC, the NIH, and the IDSA. MMWR Recomm Rep 2004, 53(RR-15):1-112. Béraud G, Pierre-
François S, Foltzer A, et al. Cotrimoxazole for treatment of cerebral toxoplasmosis: an observational cohort study during
1994-2006. Am J Trop Med Hyg 2009, 80:583-7.
Bosch-Driessen LH, Verbraak FD, Suttorp-Schulten MS. A prospective, randomized trial of pyrimethamine and azithromycin
vs pyrimethamine and sulfadiazine for the treatment of ocular toxoplasmosis. Am J Ophthalmol 2002, 134:34-40.
Bossi P Caumes E, Astagneau P et al. Epidemiologic characteristics of cerebral toxoplasmosis in 399 HIV-infected patients
followed between 1983 and 1994. Rev Med Interne 1998, 19:313-7.
Bretagne S. Molecular diagnostics in clinical parasitology and mycology: limits of the current polymerase chain reaction
(PCR) assays and interest of the real-time PCR assays. Clin Microbiol Infect 2003, 9:505-11.
Bucher HC, Griffith L, Guyatt GH, Opravil M. Meta-analysis of prophylactic treatments against PCP and toxoplasma
encephalitis in HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1997,15:104-14. Canessa A, Del Bono
V, De Leo P, Piersantelli N, Terragna A. Cotrimoxazole therapy of toxoplasma gondii encephalitis in AIDS patients. Eur J
Clin Microbiol Infect Dis 1992, 11:125-30.
Chirgwin K, Hafner R, Leport C, et al. Randomized phase II trial of atovaquone with pyrimethamine or sulfadiazine for
treatment of toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS: ACTG 237/aNRs 039 Study. Clin Infect Dis 2002, 34:1243-50.
Dannemann B, McCutchan JA, Israelski D, et al. Treatment of toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. A randomized
trial comparing pyrimethamine plus clindamycin to pyrimethamine plus sulfadiazine. Ann Intern Med 1992, 116:33-43.
Dedicoat M, Livesley N. Management of toxoplasmic encephalitis in HIV-infected adults (with an emphasis on resource-poor
settings). Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;3:CD005420. Review.
Derouin F, Leport C, Pueyo S, et al. Predictive value of Toxoplasma gondii antibody titres on the occurrence of toxoplasmic
encephalitis in HIV-infected patients. AIDS 1996, 10:1521-7.
Duval X, Pajot O, Le Moing V, et al. Maintenance therapy with cotrimoxazole for toxoplasmic encephalitis in the era of
highly active antiretroviral therapy. AIDS 2004, 18:1342-4.
Fournier S, Rabian C, Alberti C, et al. Immune recovery under highly active antiretroviral therapy is associated with
restoration of lymphocyte proliferation and interferon-y production in the presence of toxoplasma gondii antigens. J Inf Dis
2001, 183:1586-1591.
Furco A, Carmagnat M, Chevret S, et al. Restoration of Toxoplasma gondii-specific immune responses in patients with AIDS
starting HAART. AIDS 2008, 22:2087-96.
Ghosn J, Paris L, Ajzenberg D, et al. Atypical toxoplasmic manifestation after discontinuation of maintenance therapy in a
HIV type 1-infected patient with immune recovery. Clin Infect Dis 2003, 37:112-114.
Girard PM, Landman R, Gaudebout C, et al. Dapsone-pyrimethamine compared with aerosolized pentamidine as primary
prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia and toxoplasmosis in HIV infection. N Engl J Med 1993, 328:1514-20.
Hoffmann C, Ernst M, Meyer P et al. Evolving characteristics of toxoplasmosis in patients infected with HIV-1: clinical
course and Toxoplasma gondii-specific immune responses. Clin Microbiol Infect 2007;13:510-5.
Jones JL, Hanson DL, Chu SY, et al. Toxoplasmic encephalitis in HIV-infected persons: risk factors and trends. AIDS 1996,
10:1393-9.
Katlama C, De Wit S, O'Doherty E, Van Glabeke M, Clumeck N. Pyrimethamine-clindamycin vs. pyrimethamine-
sulfadiazine as acute and long-term therapy for toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1996, 22:268-
75.
Leport C, Raffi F, Matheron S, et al. Treatment of central nervous system toxoplasmosis with pyrimethamine/sul- fadiazine
combination in 35 patients with the AIDS. Efficacy of long-term continuous therapy. Am J Med 1988, 84:94-100.
Luft BJ, Chua A. Central Nervous System Toxoplasmosis in HIV. Pathogenesis, diagnosis, and therapy. Curr Infect Dis Rep
2000, 2:358-362.
Miro JM, Lejeune M, Claramonte X. Timing of reconstitution of toxoplasma gondii-specific T-cell responses in AIDS
patients with acute toxoplasmic encephalitis after starting HAART: A prospective multi-center longitudinal study. Abstract
796, 10th CROI 2003, Boston, USA.
Miro JM, Lopez JC, Podzamczer D, et al. Discontinuation of primary and secondary Toxoplasma gondii prophylaxis is safe in
HIV-infected patients after immunological restoration with highly active antiretroviral therapy: results of an open,
randomized, multicenter clinical trial. Clin Infect Dis 2006;43:79-89.
Podzamczer D, Miro JM, Ferrer E, et al. Thrice-weekly sulfadiazine-pyrimethamine for maintenance therapy of toxoplasmic
encephalitis in HIV-infected patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000, 19:89-95.
Porter SB, Sande MA. Toxoplasmosis of the central nervous system in AIDS. NEJM 1992, 327:1643-8.
392 СПИД
Ribera E, Fernandez-Sola A, Juste C, et al. Comparison of high and low doses of Trimethoprim-Sulfamethoxazole for primary
prevention of toxoplasmic encephalitis in HIV-infected patients. Clin Infect Dis 1999, 29:1461-6. Rodgers CA, Harris JR.
Ocular toxoplasmosis in HIV infection. Int J STD AIDS 1996, 7:307-9.
Ruf B, Schurmann D, Bergmann F, et al. Efficacy of pyrimethamine/sulfadoxine in the prevention of toxoplasmic encephalitis
relapses and PCP in HIV-infected patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993, 12:325-9. Soheilian M, Sadoughi MM,
Ghajarnia M, et al. Prospective randomized trial of trimethoprim/sulfamethoxazole versus pyrimethamine and sulfadiazine in
the treatment of ocular toxoplasmosis. Ophthalmology 2005, 112:1876-82. Stout JE, Lai JC, Giner J, Hamilton CD.
Reactivation of retinal toxoplasmosis despite evidence of immune response to highly active antiretroviral therapy. Clin Infect
Dis 2002, 35:37-39.
Torre D, Casari S, Speranza F, et al. Randomized trial of trimethoprim-sulfamethoxazole versus pyrimethamine- sulfadiazine
for therapy of toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Antimicrob Agents Chemother 1998, 42:1346-9.
Torres RA, Barr M, Thorn M, et al. Randomized trial of dapsone and aerosolized pentamidine for the prophylaxis of
pneumocystis carinii pneumonia and toxoplasmic encephalitis. Am J Med 1993, 95:573-83.
Wallace MR, Rossetti RJ, Olson PE. Cats and toxoplasmosis risk in HIV-infected adults. JAMA 1993, 269:76-7. Weigel HM,
de Vries E, Regez RM, et al. Cotrimoxazole is effective as primary prophylaxis for toxoplasmic encephalitis in HIV-infected
patients: a case control study. Scand J Infect Dis 1997, 29:499-502.