Вы находитесь на странице: 1из 121

REVISTA DA SOCIEDADE DE CARDIOLOGIA DO ESTADO DE SÃO PAULO

SOCESP ISSN 0103-8559
SOCESP
ISSN 0103-8559

Volume 17 — N o 2 — Abr/Mai/Jun de 2007

DIABETES E CORAÇÃO

EDITOR CONVIDADO: SERGIO FERREIRA DE OLIVEIRA

ATUALIZAÇÃO EM CARDIOPATIAS CONGÊNITAS

EDITORA CONVIDADA: IEDA BISCEGLI JATENE

www.socesp.org.br

REVISTA DA

SOCIEDADE DE CARDIOLOGIA DO ESTADO DE SÃO PAULO

Diretoria da SOCESP Biênio 2006/2007

Presidente: Bráulio Luna Filho Vice-Presidente: Ari Timerman

Primeiro-Secretário:

Segunda-Secretária:

Primeiro-Tesoureiro: João Nelson Rodrigues Branco Segundo-Tesoureiro: Miguel Antonio Moretti Diretor de Publicações: Edson Stefanini Diretor de Regionais: Márcio Jansen de O. Figueiredo Diretor de Infra-estrutura: Carlos Vicente Serrano Jr. Diretor de Informática: Moacyr Fernandes Godoy Diretor de Defesa Profissional: José Henrique Andrade Vila

Ibraim Masciarelli Pinto Ieda Biscegli Jatene

Presidentes Regionais

ABCDM:

Araçatuba:

Araraquara:

Araras:

Bauru:

Botucatu:

Campinas:

Franca:

Jundiaí:

Marília:

Piracicaba:

Presidente Prudente:

Ribeirão Preto:

Santos:

São Carlos:

São José do Rio Preto:

Sorocaba:

Vale do Paraíba:

José Luiz Aziz Celso Biagi José Geraldo Bonfá Daniel Izzet Potério Christiano Roberto Campos Beatriz Bojikian Matsubara Alexander Braun Carlos Alves Pereira Alberando Gennari Filho Carlos Benedito A. Pimentel Humberto Magno Passos Luis Carlos Pontes Brasil Salim Melis Carlos Alberto Cyrillo Sellera José César Briganti Luis Antonio Gubolino Luiz Miguel Gaspar Henriques Maurício Garcia Lima

Editor:

Editores assistentes:

Edson Stefanini Pedro Silvio Farski, Luiz Francisco Cardoso, Maria Tereza Nogueira Bombig Manzoli

CONSELHO EDITORIAL

Arritmias e Eletrofisiologia:

Angelo Amato Vicenzo de Paola, Maurício Scanavacca Cardiomiopatia:

Beatriz Bojikian Matsubara, Dirceu de Almeida Cardiopatias Congênitas:

Ieda Biscegli Jatene, Ulisses Alexandre Croti, Maria Virgínia Tavares Santana Circulação Pulmonar:

Antonio Augusto Lopes, Nelson Kasinski Cirurgia Cardiovascular:

Luiz Felipe P. Moreira, Paulo Manuel Pêgo Fernandes, João Nelson R. Branco Doença Arterial Coronária:

Edson Stefanini, Carlos V. Serrano Jr., Luiz Antonio Machado César, Otávio Rizzi Coelho Doença Valvar:

Flávio Tarasoutchi, Valdir Ambósio Moisés, Auristela Ramos Ecocardiografia:

Benedito Carlos Maciel, Henry Abensur, José Lázaro Andrade

Emergências Cardiovasculares:

Ari Timerman, Miguel Moretti Ergometria e Reabilitação:

Romeu Sérgio Meneghelo, Wiliam Chalella, Luiz Eduardo Mastrocola Experimental:

Alexandre da Costa Pereira, Kleber Franchini Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista:

Amanda Guerra Moraes Rego Sousa, Expedito Ribeiro da Silva, Valter Correia Lima Hipertensão Arterial:

Dante Marcelo Artigas Giorgi, Fernando Nobre, Rui Póvoa Insuficiência Cardíaca Congestiva:

Fernando Bacal, João Manoel Rossi Neto, Marcos Vinicius Simões Medicina Nuclear:

Paola Smanio, José Soares Jr., Carlos Buchpiguel Ressonância Magnética e Tomografia Computadorizada:

Carlos Eduardo Rochitte, Ibraim Masciarelli Pinto

A Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (ISSN 0103-8559) é editada trimestralmente pela Diretoria de Publicações da SOCESP, Avenida Paulista, 2073 — Horsa I, 15 º andar, cj. 1512 — CEP 01311-300 — Cerqueira César — São Paulo — SP / Tel.: (11) 3179-0044 / E-mail: socesp@socesp.org.br / Website: www.socesp.org.br As mudanças de endereço, a solicitação de números atrasados e as cartas ao Editor deverão ser dirigidas à Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo, na sede da SOCESP. É proibida a reprodução total ou parcial de quaisquer textos constantes desta edição sem autorização formal e expressa de seus editores. Produção Gráfica: CEV - Casa Editorial Ventura / Impressão: AquaPrint Gráfica & Editora

Para pedidos de reprints, por favor contate: SOCESP — Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo / Diretoria de Publicações / Tel.: (11) 3179-0044 / E-mail: socesp@socesp@org.br

i

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

Órgão Oficial da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo

Publicação Trimestral / Published Quarterly Dados de Catalogação na Publicação Internacional (CIP)

Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo São Paulo - SP, Brasil. v. 1 - 1991 - Inclui suplementos e números especiais. Substitui Atualização Cardiológica, 1981 - 91.

1991, 1: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A)

1992, 2: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A),

5 (supl A), 6 (supl A)

1993, 3: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A),

5 (supl A), 6 (supl A)

1994, 4: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A),

5 (supl A), 6 (supl A)

1995, 5: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A),

5 (supl A), 6 (supl A)

1996, 6: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A),

5 (supl A), 6 (supl A)

1997, 7: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A),

5 (supl A), 6 (supl A)

1998, 8: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 4 (supl A), 4 (supl B),

5 (supl A), 6 (supl A)

1999, 9: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A),

5 (supl A), 6 (supl A)

2000, 10: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A),

5 (supl A), 6 (supl A)

2001, 11: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A),

5 (supl A), 6 (supl A)

2002, 12: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A),

5 (supl A), 6 (supl A)

2003, 13: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A),

5 (supl A), 6 (supl A)

2004, 14: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A),

5 (supl A), 6 (supl A)

2005, 15: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A),

5 (supl B), 6 (supl A)

2006, 16: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A) 2007, 17: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B)

 

CDD 16 616.105 NLM W1

ISSN 0103-8559

WG100

RSCESP 72594

CDU 616.1(05)

Associação Paulista de Bibliotecários / Grupo de Bibliotecários Biomédicos Normas para catalogação de publicações nas bibliotecas especializadas. São Paulo, Ed. Polígono, 1972.

ii

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

Indexada no INDEX MEDICUS Latino Americano Impressa no Brasil Tiragem: 6.900 exemplares

SUMÁRIO

DIABETES E CORAÇÃO

 

EDITORA CONVIDADA:

IEDA BISCEGLI JATENE

Carta do Editor Convidado:

139

Sergio Ferreira de Oliveira

Ieda Biscegli Jatene

Diagnóstico de isquemia miocárdica silenciosa no diabético Diagnosis of silent myocardial ischemia in diabetic patients EDSON STEFANINI EMÍLIO MONTUORI NETO SERGIO FERREIRA DE OLIVEIRA

140

150

Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus Glicemia pós-prandial e doença cardiovascular no diabetes melito BERNARDO LÉO WAJCHENBERG

167

Papel da hiperglicemia no infarto agudo do miocárdio Role of hyperglycemia in acute myocardial infarction SERGIO FERREIRA DE OLIVEIRA

177

Revascularização miocárdica no paciente diabético: intervenção

coronariana percutânea Myocardial revascularization in diabetic patients: percutaneous coronary intervention ÁUREA J. CHAVES AMANDA G. M. R. SOUSA ALEXANDRE ABIZAID LUIZ ALBERTO MATTOS

 

ATUALIZAÇÃO EM CARDIOPATIAS CONGÊNITAS

EDITOR CONVIDADO:

SERGIO FERREIRA DE OLIVEIRA

81

Carta da Editora Convidada:

82

Gravidez e anticoncepção Pregnancy and anticonception MARIA APARECIDA DE PAULA SILVA

Atividade esportiva nas cardiopatias congênitas Sport activity in congenital heart disease CARLOS ALBERTO C. HOSSRI

89

Cirurgia no primeiro ano de vida Surgery in the first year of life MARCELO BISCEGLI JATENE PATRÍCIA MARQUES OLIVEIRA RAFAEL AON MOYSÉS

102

Arritmias na infância Arrhythmias in childhood JOSÉ CARLOS PACHÓN MATEOS ENRIQUE I. PACHÓN MATEOS JUÁN CARLOS PACHÓN MATEOS TASSO J. LOBO REMY NELSON A. VARGAS

106

iii

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

SUMÁRIO

FAUSTO FERES RODOLFO STAICO JOSÉ RIBAMAR COSTA RICARDO COSTA GALO MALDONADO LUIZ FERNANDO TANAJURA MARINELLA CENTEMERO ANDRÉA ABIZAID ANA SEIXAS IBRAIM PINTO J. EDUARDO SOUSA

115

Revascularização cirúrgica do miocárdio no paciente diabético Coronary artery bypass grafting in diabetic patients LUÍS ALBERTO O. DALLAN FERNANDO PLATANIA LUCIANO J. CARNEIRO NOEDIR G. STOLF

131

Insulinoterapia em pacientes com doença arterial coronariana e diabetes do tipo 2 Insulin therapy in patients with coronary artery disease and type 2 diabetes mellitus ANTONIO CARLOS LERARIO ROBERTO TADEU BARCELLOS BETTI

187 Forâmen oval patente: embolia paradoxal e enxaqueca Patent foramen ovale: paradoxical embolism and migraine CÉLIA MARIA C. SILVA MÁRCIA F. MAIUMI VICTOR MANOEL OPORTO CARLOS EDUARDO B. KARPINS ANTÔNIO CARLOS C. DE CARVALHO

Edição Anterior: Editor Convidado: Desafios na Prática Cardiológica Michel Batlouni Editor Convidado: Cardiopatia
Edição Anterior:
Editor Convidado:
Desafios na Prática Cardiológica
Michel Batlouni
Editor Convidado:
Cardiopatia no Nefropata Crônico
Valter Correia Lima
Próxima Edição:
Fisiopatologia das Doenças Cardiovasculares:
Editor
Convidado:
Novos Conhecimentos
Paulo Tucci
Editor
Convidado:
Síndrome Coronariana Aguda: Atualização
na Terapêutica Farmacológica
Otávio Rizzi Coelho

iv

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

NORMAS PARA A PUBLICAÇÃO DE ARTIGOS

v

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

Solicitamos aos Editores Convidados e aos Autores que estejam atentos à necessidade de nos mantermos rigorosamente dentro desses novos parâmetros, e que observem as disposições dos itens I a V, apresentados a seguir. Os artigos que estiverem fora desses padrões podem não ser aceitos.

I — Os autores não poderão enviar arquivos de texto em “software” cuja finalidade não seja a de edição de textos.

II — A Revista passa a ter periodicidade trimestral e no máximo 120 páginas. Cada edição da Revista poderá ter um ou dois temas, a critério do Diretor de Publicações. No caso de apenas um tema, o número máximo de artigos será de 10; para dois temas, o número máximo será de 5 artigos por tema. O Suplemento dos Departamentos passa a ter no máximo 24 páginas.

III — Dados gerais para preparo dos artigos

1. Extensão

a) Revista: cada artigo da Revista deverá ter no máximo 11 páginas (após a paginação,

computando-se frente e verso), o que corresponde a cerca de 15 páginas no processador Word. As ilustrações deverão ser no máximo 8, incluindo-se nesse total figuras, fotografias, gráficos (montados como imagens, que deverão ser enviadas em arquivos .jpg ou .tif) e tabelas. Cada artigo deverá ter no máximo 40 referências (exceções serão analisadas pelos editores).

b) Suplemento: cada artigo do Suplemento deverá ter no máximo 6 páginas (após a

paginação, computando-se frente e verso), o que corresponde a cerca de 8 páginas no processador Word. As ilustrações deverão ser no máximo 4, incluindo-se nesse total figuras, fotografias, gráficos (montados como imagens, que deverão ser enviadas em

arquivos .jpg ou .tif) e tabelas. Cada artigo deverá ter no máximo 20 referências (exceções serão analisadas pelos editores).

2. Os originais no Word deverão ser digitados em espaço duplo.

3. Evitar ao máximo o uso de abreviaturas, mesmo as “consagradas”.

4. Os nomes dos autores (no texto ou nas referências) não deverão ser escritos em letras

maiúsculas.

5. Digitar o texto corrido, sem necessidade de formatação especial (paginação, recuos etc.).

6. As tabelas deverão ser digitadas de forma simples, com os dados de cada coluna separados

apenas pela tecla “TAB”, e no mesmo processador/editor de texto que estiver sendo utilizado para o restante do texto.

IV — Seqüência da disposição do texto

Os artigos deverão obedecer à disposição apresentada a seguir, e somente serão considerados completos se contiverem todos os itens:

1. Título em português.

2. Autores.

3. Instituição.

4. Endereço completo para correspondência, incluindo CEP (telefone, fax, e-mail ou outros

meios de contato deverão ser incluídos, mas não serão publicados).

5. Resumo de cerca de 250 palavras.

6. Palavras-chave: até 5, obtidas no DeCS (Descritores em Ciências da Saúde).

7. Texto organizado em intertítulo, subtítulo, etc.

8. Título em inglês.

9. Autores.

NORMAS PARA A PUBLICAÇÃO DE ARTIGOS

vi

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

10. “Abstract” de cerca de 250 palavras.

11. “Key words”: até 5, obtidas no “Cumulated Index Medicus, Medical Subject Headings”.

12. Referências numeradas de acordo com a ordem de entrada no texto (nunca em ordem

alfabética). Seguir as Normas de Vancouver, consultando o “website”:

www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html

V — Envio do material Todo o material editorial, incluindo textos, figuras, fotografias, gráficos (montados como imagens e enviados em arquivos .jpg ou .tif) e tabelas, deverá ser enviado, única e exclu- sivamente, pela Internet, para o seguinte e-mail:

cev@servicoseditoriais.com

DIABETES E CORAÇÃO

A escolha do primeiro tema sobre diabetes melito teve como objetivo chamar a atenção de

cardiologistas, clínicos e endocrinologistas para aspectos relativos ao diagnóstico precoce da aterosclerose e da isquemia silenciosa, com o objetivo de evitar complicações cardiovascula- res. É de fundamental importância agir o mais cedo possível, pois estamos chegando tarde e encontrando o paciente em estado de aterosclerose avançada, cujo resultado do tratamento é muitas vezes decepcionante.

O segundo tema salienta a importância da hiperglicemia pós-prandial em pacientes com

síndrome metabólica e o aumento de risco de evoluírem para diabetes e apresentarem doença arterial coronariana. Na prática clínica, poucos médicos pedem medida de glicemia duas horas após a refeição em pacientes com glicemia de jejum entre 100 mg/dl e 126 mg/dl. Perde-se a

oportunidade, durante anos, de se fazer tratamento preventivo agressivo contra a aterosclerose.

O terceiro tema, já analisando as complicações cardiovasculares, salienta a importância da

hiperglicemia aguda no infarto agudo do miocárdio como preditor forte independente de mor- talidade hospitalar em pacientes com e sem diabetes e a necessidade do controle glicêmico intensivo com insulina nas primeiras 24 horas para reduzir o risco. Chama a atenção sobre a

influência da hiperglicemia na mortalidade hospitalar em não-diabéticos ultrapassando a dos diabéticos.

O quarto tema analisa a revascularização miocárdica no diabetes e foi dividido em duas

partes: a modalidade por cateter com balão e colocação de stent e a modalidade cirúrgica. Analisou-se a angioplastia por balão, passando pelo stent convencional e finalmente pelos stents farmacológicos, os desafios em reduzir a reestenose e, mais recentemente, de evitar a

trombose tardia intra-stent. Resultados comparativos com a cirurgia são citados, assim como novos estudos que estão sendo feitos para se esclarecer qual é a melhor forma de tratamento para o diabético com doença arterial coronariana. A segunda parte desse tema aborda a evolu- ção tanto da cirurgia de revascularização miocárdica como de aspectos técnicos relativos a pacientes diabéticos, apresentando resultados imediatos e tardios de diferentes séries de paci- entes operados.

O quinto tema abrange o aspecto evolutivo importante do paciente diabético decorrente da

exaustão das células beta do pâncreas, que reduzem a produção de insulina endógena. Os hipoglicemiantes orais perdem sua eficácia, a glicemia se eleva e o médico deve começar a

insulinoterapia para evitar complicações cardiovasculares. Aspectos clínicos, farmacológicos

e de estratégia de tratamento são apresentados de forma didática para que possamos aprender

a manusear a insulina. Nós, cardiologistas, não temos formação suficiente para dominar a

técnica da insulinoterapia. Os ambulatórios de diabetes estão superlotados. Mas o paciente precisa ser tratado corretamente. Não podemos ficar contemplando o paciente sob uso de hipo- glicemiantes orais sucumbir gradativamente sob níveis de glicemia elevados. Espero que a leitura dos cinco temas escolhidos seja profícua e esclareça alguns aspectos de diagnóstico e tratamento do diabetes melito.

CARTA DO EDITOR CONVIDADO

Sergio Ferreira de Oliveira Editor Convidado

81

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

STEFANINI E e cols. Diagnóstico de isquemia miocárdica silenciosa no diabético

DIAGNÓSTICO DE ISQUEMIA MIOCÁRDICA SILENCIOSA NO DIABÉTICO

EDSON STEFANINI EMÍLIO MONTUORI NETO SERGIO FERREIRA DE OLIVEIRA

Disciplina de Cardiologia — Departamento de Medicina — EPM-UNIFESP

Endereço para correspondência:

Rua Pintassilgo, 155 — ap. 61 — CEP 04514-030 — São Paulo — SP

A identificação de aterosclerose subclínica no paciente diabético assintomático é fundamental e contribui para a estratificação de risco de desenvolver doença arterial coronariana. As medidas da espessura médio-intimal da carótida, do índice tornozelo- braquial e do escore de cálcio por meio da tomografia de artérias coronárias têm sido pouco empregadas na prática clínica e poderiam dar importantes informações, ajudando a selecionar os pacientes diabéticos de maior risco candidatos à investigação de isquemia miocárdica. A eletrocardiografia de esforço, a estresse-ecocardiografia com fármacos e a cintilografia miocárdica com MIBI têm sido utilizadas para o diagnóstico de isquemia miocárdica. Sintoma de dispnéia, idade superior a 65 anos, insuficiência vascular periférica e presença de onda Q à eletrocardiografia estão mais freqüentemente relacionados à presença de doença arterial coronariana.

Palavras-chave: doença arterial coronariana, diabetes melito, isquemia silenciosa.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2007;2:82-8) RSCESP (72594)-1645

DIABETES E DOENÇA CARDIOVASCULAR

chamada síndrome metabólica, que, além de re- sistência à insulina com hiperglicemia, inclui obe- sidade centrípeta, hipertensão arterial, dislipide- mia, hiperuricemia, estado de hipercoagulabilida- de, hiper-homocisteinemia e outros distúrbios me- tabólicos, que levam à disfunção endotelial e à pro- gressão da aterosclerose. Alguns fatores prognós- ticos no diabético têm sido apontados como pre- ditores de coronariopatia, como a microalbumi- núria e a disautonomia. 5 A doença aterosclerótica no diabético apresen- ta-se de forma mais difusa e mais agressiva, agra- vando o prognóstico dos eventos isquêmicos nes- ses pacientes. O infarto agudo do miocárdio no diabético freqüentemente é mais extenso, ocasio- nando taxas de sobrevida em médio prazo mais

Está bem estabelecida a forte associação entre diabetes e doença cardiovascular. A doença arte-

rial coronariana, particularmente, tem sido consi- derada a principal causa de morte entre adultos diabéticos (65% a 80%). 1, 2

O diabetes é considerado importante fator de

risco para o desenvolvimento de doença ateros- clerótica vascular, incluindo coronariopatia, do- ença cerebrovascular e doença vascular periféri-

ca. 3 O paciente diabético tem risco duas a quatro 82 vezes maior de desenvolver eventos cardiovascu- lares que os não-diabéticos. 4

O diabetes melito do tipo II está associado à

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

baixas que em não-diabéticos. 6, 7

ISQUEMIA SILENCIOSA

A dor torácica é o sintoma mais importante para

o diagnóstico de isquemia miocárdica; no entan-

to, vários estudos têm demonstrado que indivídu- os portadores de doença aterosclerótica coronari- ana extensa podem não apresentar angina 8 . A im- portância prognóstica e a necessidade de tratamen- to da isquemia assintomática têm sido objeto de muito debate na literatura há muitos anos. 9, 10 Os achados clínicos em pacientes com doença

arterial coronariana e diabetes são controversos em relação à presença de isquemia silenciosa. Ques- tiona-se se sua ocorrência resulta da idade e não do diabetes. O estudo de Framingham 11 observou

a presença de infarto agudo do miocárdio sem dor

em 25% dos casos pela presença de onda Q no eletrocardiograma. Esses infartos foram mais fre- qüentes em hipertensos e diabéticos, tendo 39% ocorrido em homens e 17% em mulheres. Estudos clínicos utilizando eletrocardiografia

de esforço, eletrocardiografia de 24 horas Holter 12

e cintilografia miocárdica com Tl-201 13 demons-

traram maior presença de isquemia silenciosa no grupo de diabéticos. Nesse grupo, a concomitân- cia de neuropatia periférica e doença autonômica cardíaca foi de 34,2%. O infarto silencioso ocor- reu em 20% e 4% dos pacientes com e sem com- prometimento autonômico, respectivamente. O in- fradesnivelamento do segmento ST na eletrocar- diografia ocorreu mais cedo nos diabéticos, po- rém o limiar de percepção dolorosa atrasou 86 se- gundos 14 . Foi estudada a variabilidade da freqüência car- díaca por meio do Holter em pacientes que apre- sentaram isquemia miocárdica durante a eletro- cardiografia de esforço 15 : 42% eram diabéticos e somente estes apresentaram disfunção autonômi- ca e menor variabilidade da freqüência cardíaca.

Outro estudo 16 verificou a presença de isquemia

silenciosa na eletrocardiografia de esforço em 50% dos pacientes diabéticos sem disfunção autonô- mica e em 10% dos não-diabéticos, sugerindo que

a isquemia silenciosa é mais freqüente em diabé- ticos e não depende da disfunção autonômica.

AVALIAÇÃO NÃO-INVASIVA DE DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA EM DIABÉTICOS ASSINTOMÁTICOS

A epidemia de diabetes melito do tipo 2 e a alta

prevalência de doença arterial coronariana em dia- béticos aumentam a responsabilidade dos médicos em diagnosticá-las precocemente em pacientes as- sintomáticos. Há dois aspectos fundamentais: 1. de-

tectar a presença de aterosclerose subclínica por meio de métodos não-invasivos e estabelecer o prognósti- co a longo prazo; e 2. detectar a presença de isque- mia miocárdica silenciosa relacionada ao prognósti- co a curto prazo, ou seja, risco de ter infarto agudo do miocárdio em dois anos.

AVALIAÇÃO DE ATEROSCLEROSE SUBCLÍNICA

Ultra-sonografia de carótidas: medida do espessamento médio-intimal (IMT)

O estudo “Atherosclerosis Risk in Communi-

ties” (ARIC) 17 verificou para espessamento mé-

dio-intimal > 1 HR 1,85 (ajustado 1,2) em homens e 5,07 (ajustado 2,62) em mulheres. O risco foi considerado moderado para acidente vascular ce- rebral e doença arterial coronariana.

O “Cardiovascular Health Study” 18 encontrou

risco relativo de 3,87 quando comparou o quintil superior com o inferior de medidas do espessa- mento médio-intimal.

O “Insulin Resistance and Atherosclerosis Stu-

dy” (IRAS) 19 observou maiores índices de espes- samento médio-intimal em diabéticos com doen-

ça arterial coronariana e menores índices em não- diabéticos sem doença arterial coronariana.

É um método simples, de baixo custo e de boa

reprodutibilidade.

Índice tornozelo-braquial (ITB)

O índice tornozelo-braquial < 0,90 sugere pre-

sença de doença arterial periférica e indica este- nose > 50%. É muito útil na prevenção de doen- ças cardiovasculares, principalmente de amputa- ção de membro inferior. É limitado na presença de esclerose de Mönckeberg. No estudo “Rancho Bernardo” 20 , realizado em homens com 66 anos de idade em seguimento de 10 anos, a mortalidade na presença de doença ar- terial periférica subclínica em diabéticos e não- diabéticos foi de 33,8% e 15,4%, respectivamen- te, ou seja, seis vezes maior. Na ausência de doen- ça arterial periférica, a mortalidade foi menor:

5,6% em diabéticos e 2,9% em não-diabéticos.

Tomografia das artérias coronárias e escore de cálcio

A nova técnica com 64 cortes apresenta exce-

lente acurácia para identificar lesões proximais; as medidas de placa e de áreas de lúmen correla- cionam-se bem com ultra-som intracoronariano. Esse método é limitado para quantificação do grau de estenose na presença de cálcio ou em artérias com calibre < 2 mm, e a qualidade da imagem é melhor com freqüência cardíaca < 65 bpm 21 . Na Tabela 1 estão apresentados os resultados do

STEFANINI E e cols. Diagnóstico de isquemia miocárdica silenciosa no diabético

83

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

STEFANINI E e cols. Diagnóstico de isquemia miocárdica silenciosa no diabético

84

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

Tabela 1 – Resultados do “St. Francis Heart Study” 22 Escore n Eventos RR(risco relativo)
Tabela 1 – Resultados do “St. Francis Heart Study” 22
Escore
n
Eventos
RR(risco relativo)
0
1.504
0,54%
1
1-99
1.973
1%
1,9
100-399
686
5,5%
10,2
> 400
450
14%
26,2

“St. Francis Heart Study”, realizado em 4.903 paci- entes para determinar a acurácia prognóstica da to- mografia computadorizada de feixe de elétrons (EBCT, “electron-beam computerized tomography”) e a relação do escore de cálcio com fatores de risco tradicionais e eventos cardiovasculares. 22 Concluiu-se que o escore de cálcio prediz even- tos cardiovasculares com maior acurácia, incluin- do infarto agudo do miocárdio não-fatal e morte coronariana, independentemente dos fatores de ris- co tradicionais.

Avaliação da presença de isquemia miocárdica Eletrocardiografia de esforço Estudo de Callaham – “Veterans Administra- tion Hospitals” 23 demonstrou que alterações do segmento ST em diabéticos com ou sem dor re-

presentam aumento do risco de doença arterial co- ronariana.

O “Coronary Artery Surgery Study” (CASS) 24

relacionou a presença de isquemia silenciosa em diabéticos a pior prognóstico.

A eletrocardiografia de esforço continua sen-

do um teste confiável e de baixo custo para esta- belecer o diagnóstico e o prognóstico da doença

arterial coronariana em diabéticos. Apresenta sen- sibilidade diagnóstica de 50% e especificidade de 83% para eventos cardiovasculares (morte cardía- ca, infarto agudo do miocárdio ou angina) em 41 meses de seguimento 25 . Estresse-ecocardiografia (exercício ou estresse farmacológico com dobutamina ou adenosina)

A sensibilidade e a especificidade desse método

são superiores às da eletrocardiografia de esforço. Estudo envolvendo 89 pacientes diabéticos e 147 não-diabéticos durante 25 meses demonstrou eventos cardiovasculares de 19% vs. 9,7%, infar- to agudo do miocárdio ou morte súbita de 12,4% vs. 5,6%, e eventos/ano de 6% vs. 2,7%. 26

Cintilografia miocárdica com MIBI ou Tl-201

de esforço ou após infusão de droga (adenosina, dipiridamol e dobutamina)

O estudo da perfusão miocárdica (SPECT, “sin-

gle-photon emission computed tomography”) com MIBI normal equivale ao risco anual de eventos cardiovasculares < 1% em não-diabéticos, mas em

diabéticos o risco é maior, porque as placas com estenose < 50%, que não alteram a perfusão mio-

cárdica durante o esforço, possuem intensa ativi- dade inflamatória instável e podem se romper mais freqüentemente.

O “Milan Study on Atherosclerosis and Dia-

betes” (MiSAD) 27 analisou 925 diabéticos e cor- relacionou a eletrocardiografia de repouso com a perfusão miocárdica Tl-201. A eletrocardiografia anormal correspondeu a 25% de perfusão miocár-

dica anormal e a eletrocardiografia normal relaci- onou-se a 6% de perfusão anormal. Deve-se, por- tanto, valorizar a eletrocardiografia de repouso anormal.

A “American Diabetes Association” (ADA) 28

recomenda a realização de testes de detecção de isquemia miocárdica em diabéticos com eletrocar- diografia de repouso anormal, insuficiência vas-

cular periférica, sintomas de angina, dispnéia e fadiga, e com dois ou mais fatores de risco.

O “American College of Cardiology/American

Heart Association” (ACC/AHA) 29 recomenda ava- liação não-invasiva para diabéticos que queiram iniciar exercícios e que sejam portadores de doen- ça arterial coronariana conhecida ou suspeita, di-

abetes melito do tipo 1 há mais de 15 anos, diabetes melito do tipo 2 há mais de 10 anos ou idade > 35 anos, com presença de fatores de risco adicionais e evidência de doença microvascular ou de doença ar- terial periférica ou neuropatia autonômica.

O estudo “Detection of Ischemia in Asympto-

matic Diabetics” (DIAD) 30 , utilizando perfusão mi-

ocárdica com MIBI, encontrou isquemia silencio- sa em 22% dos diabéticos. Se fossem adotados os critérios da “American Diabetes Association”, 41% dos diabéticos com isquemia silenciosa não seri- am identificados. No estudo da Mayo Clinic 31 , realizado em 1.427 diabéticos assintomáticos, a perfusão mio- cárdica SPECT com MIBI foi anormal em 58% dos pacientes. Destes, 18% foram considerados de alto risco (área de isquemia extensa ou fibrose as- sociada). As diferenças entre os estudos DIAD e da Mayo Clinic decorreram dos critérios adotados na seleção de pacientes. No estudo da Mayo Clinic,

Fig. 1. Resultados do estudo do Cedars Hospital 3 2 . houve maior número de

Fig. 1. Resultados do estudo do Cedars Hospital 32 .

houve maior número de homens, maior duração do diabetes, pior controle glicêmico, e maior pre- valência de onda Q à eletrocardiografia, de doen- ça arterial periférica, de hipertensão arterial e de dislipidemia. O estudo do Cedars Hospital 32 detectou isque- mia em 42% dos diabéticos tanto anginosos como assintomáticos e em 51% dos pacientes com disp- néia, demonstrando a importância desse sintoma como equivalente isquêmico (Fig. 1). Tem sido observada dissociação entre os pa- drões de perfusão miocárdica e de anatomia à ci- necoronariografia. A presença de isquemia pode ocorrer na ausência de lesões obstrutivas signifi- cativas. Esses achados podem refletir presença de doença microvascular ou diminuição da reserva coronariana encontrada em diabéticos 33, 34 e não são considerados resultados falsos positivos.

CONCLUSÃO

Assim, ao se avaliar pacientes diabéticos, fa- tores como sexo, idade superior a 65 anos, pre- sença de insuficiência vascular periférica, ele- trocardiografia de repouso anormal, insulinote- rapia, dispnéia e fatores de disfunção autonô- mica devem ser considerados indicadores de ris- co para presença de doença arterial coronaria- na. Os diabéticos com menos de dois fatores de risco apresentaram doença arterial coronariana em 41% vs. 22% com mais de dois fatores de risco (DIAD). A presença de isquemia em 42% dos pacientes diabéticos foi semelhante em an- ginosos e em assintomáticos. Essas evidências recomendam a ampliação dos critérios da “American Diabetes Association” para diagnóstico de isquemia em diabéticos.

STEFANINI E e cols. Diagnóstico de isquemia miocárdica silenciosa no diabético

85

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

STEFANINI E e cols. Diagnóstico de isquemia miocárdica silenciosa no diabético

DIAGNOSIS OF SILENT MYOCARDIAL ISCHEMIA IN DIABETIC PATIENTS

EDSON STEFANINI EMÍLIO MONTUORI NETO SERGIO FERREIRA DE OLIVEIRA

The subclinical atherosclerosis diagnosis in asymptomatic diabetic patients is very important and contributes to the coronary artery disease risk establishment. Intimal-media thickness measure, brakial-ankle index, and calcium score measured by electron beam computerized tomography (EBCT) have been underused in clinical practice, but they could give very important contribution in order to detect high risk diabetic patients with myocardial ischemia. Stress-test, stress-echocardiogram, and sestaMIBI-myocardial perfusion have been used to detect myocardial ischemia. Dyspnea, age over 65 years, peripheral artery disease and Q wave electrocardiogram have been frequently related to the presence of coronary artery disease.

Key words: coronary artery disease, diabetes mellitus, silent ischemia.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2007;2:82-8) RSCESP (72594)-1645

86

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

REFERÊNCIAS

1. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, Chait A, Eckel RH, Howard BV, et al. Diabetes and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation. 1999;100:

1134-46.

2. O’Keefe JM, Miller JM. Improving the adverse

cardiovascular prognosis of type-2 diabetes. Mayo Clin Proc. 1999;74:171-80. 3. Laakso M, Lehto S. Epidemiology of

macrovascular disease in diabetes. Diabetes Reviews. 1997;5:294-315.

4. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factor and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care. 1993;16:434-4.

5. Valensi P, Sachs R-N, Harfouche B, Lormeau B, Paries J, Cosson E, et al. Predictive value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients with or without silent myocardial ischemia. Diabetes Care. 2001;24:339-43.

6. Weitzman S, Wagner GS, Heiss G, Haney TL, Slome C. Myocardial infarction site and mortality in diabetes. Diabetes Care.

1982;5:31-5.

7. Orlander PR, Goff DC, Morrissey M, Ramsey DJ, Wear ML, Labarthe DR, et al. The relation of diabetes to the severity of acute myocardial infarction and post-myocardial infarction survival in Mexican-Americans and non- Hispanic whites: the Corpus-Christi Heart Project. Diabetes. 1994;43:897-902.

8. Deanfield JE, Shea M, Ribiero P, de Landsheere CM, Wilson RA, Horlock P, et al. Transient ST-segment depression as a marker of

myocardial ischemia during daily life. Am J Cardiol. 1984 Dec 1;54(10):1195-200. 9. Stern S, Tzivni D. Early detection of silent ischaemic heart disease by 24-hour electrocardiographic monitoring of active subjects. Br Heart J. 1974;36:481-6.

10. Cohn P. Silent myocardial ischemia. Ann Intern Med. 1988;109:312-7.

11. Kannel WB. Silent myocardial ischemia and infarction: insights from the Framingham

Study. Clin Cardiol. 1986;4:5583-91.

12. Chiariello M, Indolfi C, Cottechia MR, Sifola C, Romano M, Condorelli M. Asymptomatic transient ST changes during ambulatory ECG monitoring in diabetic patients. Am Heart J.

1985;110:529-34.

13. Nesto RW, Phillips RT, Kett KG, Hill T, Perper E, Young E, et al. Angina and exertional myocardial ischemia in diabetic and nondiabetic patients: assessment by exercise thallium scintigraphy. Ann Intern Med.

1988;108:170-5.

14. Niakan E, Harati Y, Rolak LA, Comstock JP, Rokey R. Silent myocardial infarction and diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Arch Intern Med. 1986;146:2229-30.

15. Marchant B, Umachandran V, Stevenson R, Kopelman PG, Timmis AD. Silent myocardial ischemia: role of subclinical neuropathy in patients with and without diabetes. J Am Coll Cardiol. 1993;22:1433-7.

16. Ahluwalia G, Jain P, Chugh SK, Wasir HS, Kaul U. Silent myocardial ischemia in diabetics with normal autonomic function. Int J Cardiol.

1995;48:147-53.

17. Burke GL, Evans GW, Riley WA, Sharrett AR, Howard G, Barnes RW, et al. Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular disease in middle-aged adults:

the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC ) study. Stroke. 1995;26:386-91.

18. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio TA, Burke GL, Wolfson SK Jr. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N Engl J Med.

1999;340:14-22.

19. Haffner SM, Agostino RD, Saad MF, O’Leary DH, Savage PJ, Rewers M, et al. Carotid artery atherosclerosis in type-2 diabetic and non- diabetic subjects with and without symptomatic coronary artery disease. The Insulin Resistance and Atherosclerosis Study. Am J Cardiol. 2000;85:1395-400.

20. Criqui MH, Langer RD, Fronek A, Feigelson HS, Klauber MR, McCann TJ, et al. Mortality over a period of ten years in patients with peripheral arterial disease. N Engl J Med.

1992;326:381-6.

21. Leber AW, Knez A, von Ziegler F, Becker A, Nikolaou K, Paul S, et al. Quantification of obstructive and nonobstructive coronary lesions by 64-slice computed tomography. A comparative study with quantitative coronary angiography and intravascular ultrasound. J Am Coll Cardiol. 2005;46:147-54.

22. Arad Y, Goodman KJ, Roth M, Newstein D, Guerci AD. Coronary calcification, coronary disease risk factors, C-reactive protein, and atherosclerotic cardiovascular disease events.

The St. Francis Heart Study. J Am Coll Cardiol.

2005;46:158-65.

23. Callaham PR, Froelicher VF, Klein J, Risch M, Dubach P, Friis R. Exercise-induced silent ischemia: age, diabetes mellitus, previous myocardial infarction and prognosis. J Am Coll Cardiol. 1989;14:1175-80.

24. Weiner DA, Ryan TJ, Parsons L, Fisher LD, Chaitman BR, Sheffield LT, et al. Significance of silent myocardial ischemia during exercise testing in patients with diabetes mellitus: a report from the Coronary Artery Surgery Study (CASS) Registry. Am J Cardiol. 1991;68:729-

34.

25. Rubbler S, Gerber D, Reitano J, Chokshi V, Fisher VJ. Predictive value of clinical and exercise variables for detection of coronary artery disease in men with diabetes mellitus. Am J Cardiol. 1987;59:1310-3.

26. Kamalesh M, Matorin R, Sawada S. Prognostic value of a negative stress echocardiographic study in diabetic patients. Am Heart J.

2002;143:163-8.

27. Milan Study on Atherosclerosis and Diabetes

(MiSAD) Group. Prevalence of unrecognized silent myocardial ischemia and its association with atherosclerotic risk factors in non-insulin dependent diabetes mellitus. Am J Cardiol.

1997;79:134-9.

28. American Diabetes Association Consensus Development Conference on the diagnosis of coronary heart disease in people with diabetes. Diabetes Care. 1998;21:1551-9.

29. Gibbons RJ, Balady GJ, Beasley JW, Faafp JW, Bricker JT, Duvernoy WFC, et al. ACC/ AHA guidelines for exercise testing: executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Exercise Testing). Circulation. 1997;96:345-

54.

30. Wackers FJ, Young LH, Inzucchi SE, Chiun DA, Davey JA, Barrett EJ, et al., for the Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) Investigators. Detection of silent myocardial ischemia in asymptomatic diabetic subjects: the DIAD study. Diabetes Care. 2004;27:1954-61.

31. Rajagopalan N, Miller TD, Hodge DO, Frye RL, Gibbons RJ. Identifying high-risk asymptomatic diabetic patients who are candidates for screening stress single-photon emission computed tomography imaging. J Am

STEFANINI E e cols. Diagnóstico de isquemia miocárdica silenciosa no diabético

87

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

STEFANINI E e cols. Diagnóstico de isquemia miocárdica silenciosa no diabético

88

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

Coll Cardiol. 2005;45:43-9.

32. Zellweger MJ, Hachamovitch R, Kang X, Hayes SW, Friedman JD, Germano G, et al. Prognostic relevance of symptoms versus objective evidence of coronary artery disease

in diabetic patients. Eur Heart J. 2004;25:543-

50.

33. Nahser Jr PJ, Brown RE, Oskarsson H.

Maximal coronary flow reserve and coronary vasodilation in patients with diabetes mellitus. Circulation. 1995;91:635-40. 34. Yokoyama I, Momomura S, Ohtake T, Yonekura K, Nishikawa J, Sasaki Y, et al. Reduced myocardial flow reserve in non- insulin-dependent diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol. 1997;30:1472-7.

POSTPRANDIAL GLYCEMIA AND CARDIOVASCULAR DISEASE IN DIABETES MELLITUS

BERNARDO LÉO WAJCHENBERG

WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus

Serviço de Endocrinologia e Centro de Diabetes e Coração – Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP

Endereço para correspondência:

Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 — Cerqueira César — CEP 05403-904 — São Paulo — SP

The postprandial state is a factor for the development of atherosclerosis. The association of postprandial hyperglycemia and dyslipidemia with atherosclerosis (indicated by an early intima-media thickness of the carotid) supports the concept that macrovascular complications are a postprandial phenomenon. Epidemiological and interventional evidences are highly suggestive of the association of postprandial hyperglycemia and atherosclerosis. The postprandial glycemia can be considered a marker of cardiovascular risk.

Key words: diabetes mellitus, impaired fasting glucose, glucose intolerance, cardiovascular disease, postprandial glycemia.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2007;2:89-101) RSCESP (72594)-1646

INTRODUCTION

Until recently, the exact contributions of fasting and post prandial glucose (PPG) to the overall glycemic control of patients with type 2 diabetes (DM2) remained largely undetermined 1 . Because this issue has not been clearly resolved, both hemoglobin A1c (HbA1c) and fasting plasma glucose (FPG) have been considered valid markers for overall glucose exposure and thus were routinely used to evaluate glucose control of diabetes 2 . Recent studies, however, have suggested that a third component of the glucose triad – the PPG excursions – might have a role in the overall glycemic load and might also reflect glycemic control 3, 4 . Furthermore, it was found that HbA1c is a function of both FPG and PPG 5 . Many of the diabetics develop diabetes-specific microvascular pathology in the retina, renal glomerulus and peripheral nerves and accelerated atherosclerotic macrovascular disease affecting

arteries that supply the heart, brain and lower extremities. Indeed, DM2 have a considerable enhanced risk of cardiovascular disease; the risk is two to fourfold for men and women, respectively, compared to non-diabetic persons 6 . This excess risk is not fully explained. Less than half of this excess risk can be attributed to the higher prevalence of classic risk factors as for example dylipidemia (high triglycerides, low HDL- cholesterol) and hypertension 7 . Similarly, cardiovascular disease has now overtaken diabetic nephropathy as the leading cause of premature mortality in young adults with childhood-onset type 1 diabetes. Carotid intima-media thickness was also increased in these patients and resembled that observed in non-diabetic individuals who were 20-30 years older 8 . Since the increased cardiovascular risk in diabetic patients is not explained by the classic risk factors it is thought to be related to hyperglycemia 9 , particularly in children and

89

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus

glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus Figure 1. Meta-regression curves and 95% CIs (confidence

Figure 1. Meta-regression curves and 95% CIs (confidence intervals) of fasting and 2h glucose values (compared with the reference fasting glucose of 72 mg/dl) vs RR (relative risk) of CV events. (Modified from Coutinho et al. 14 )

90

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

adolescents with diabetes in whom the majority have suboptimal blood glucose control. This is one of the main reasons, besides prevention, delay, or arrest of microangiopathic complications, why the correction of hyperglycemia is the primary aim in diabetes care, a poor control of hyperglycemia appearing to play a significant role in the development of cardiovascular disease (CVD) in diabetes 10 . In patients with well controlled diabetes (HbA1c < 7%, or within 1% of normal) or glucose intolerance (normal FPG and a 2-hour plasma glucose of 140 to 200 mg/dl, after 75 g oral glucose), postprandial hyperglycemia has a greater effect on HbA1c than FPG as shown by Monnier and Colette 11 who observed, by using the diurnal glycemic profile, that PPG is the predominant contributor in patients with satisfactory to good control of diabetes, whereas the contribution of FPG increases with worsening diabetes. Therefore, in patients with elevated HbA1c, the PPG may play a disproportionate lesser role in the genesis of both microvascular and macrovascular complications of diabetes 12 . Several epidemiological studies in the past 20 years have shown an association between the 2- hour plasma glucose, post 75 g oral glucose load, and the occurrence of CVD in the general population 13 . A meta-analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals who had 3,707 cardiovascular events over 12.4 years confirmed the association between 2-hour glucose levels after an oral glucose load and incident cardiovascular events 14 . In Figure 1, it is indicated the exponential regression model which provided

the best fit for the data, compared with the reference fasting glucose of 75 mg/dl (RR = 1.0):

a fasting glucose of 110 mg/dl, the threshold value for the classification of impaired fasting (at the time the study was performed), was associated with a relative risk (RR) of cardiovascular events of 1.33 (95% CI 1.06-1.67); a 2-hour glucose of 140 mg/dl, the threshold value for impaired glucose tolerance, was associated with a RR of cardiovascular events of 1.58 (95% CI 1.19-2.10). After removal of any glucose values in the diabetic range, the exponential relationship was maintained, there was a suggestive trend (p = 0.056) between fasting glucose and cardiovascular events, as there was a significant relationship between 2-hour glucose (p = 0.00064) and cardiovascular events. This and other studies provide support for the hypothesis that non diabetic degrees of fasting and postprandial hyperglycemia are associated with CVD and that dysglycemia (ie, any persistent elevation in glycemia) is a cardiovascular risk factor. Glucose is a continuous risk factor for CVD, in both diabetic and nondiabetic people, the risk extending below impaired fasting and impaired glucose tolerance cutoffs. Therefore, dysglycemia should be added to the list of established continuous cardiovascular risk factors, such as blood pressure, and LDL- cholesterol. Postprandial plasma glucose appears to be the earliest dysglycemic marker for CVD risk 15 . In the similar way, the relationship between HbA1c, CVD and total mortality were evaluated in The Norfolk cohort of the European Prospective Investigation into cancer and nutrition (EPIC- Norfolk), being followed 4,662 men and 5,570

women who were 45 to 79 years and residents of Norfolk, United Kingdom. HbA1c and CVD risk factors were assessed from 1995 to 1997 and CVD events and mortality assessed during the follow- up period to 2003. In men and women, the relationship between HbA1c and CVD (806 events) and between HbA1c and all-cause mortality (521 deaths) was continuous and significant throughout the whole distribution. The relationship was apparent in persons without known diabetes. Persons with HbA1c less than 5% had the lowest rates of CVD and mortality. An increase in HbA1c of 1% was associated with a RR of death from any cause of 1.24 (95% CI 1.14 to 1.34; p < 0.001) in men and with a RR of 1.28 (95% CI 1.06 to 1.32; p < 0.001) in women. These RRs were independent of age, body mass index, waist-to-hip ratio, systolic blood pressure, serum cholesterol, cigarette smoking and history of CVD. Fifteen percent (68 of 521) of the death in the sample occurred in diabetics but 72% (375 of 521) occurred in persons with HbA1c between 5% and 6.9%. However, whether HbA1c concentrations and CVD are causally related cannot be concluded from an observational study 16 . Of interest are the patients with isolated postprandial hyperglycemia, in whom about a twofold risk of CVD was found 17 . Two important questions arise from these observations as put forward by Heine and Dekker 13 : Is postprandial hyperglycemia an independent risk factor (i.e, causally related) to CVD, to which the enhanced risk can fully be attributed? If so, do we need to consider the enhanced meal-related glucose excursions as a treatment target in patients with DM2? Alternatively, post prandial hyperglycemia might just be a marker for the increased risk of CVD. In that case other factors need to be identified which can explain the epidemiological observations. From the presently available data, since the review from Heine and Dekker was published in 2002 13 , epidemiological and observational studies, it can be stated that despite postprandial hyperglycemia being an independent risk factor for CVD other metabolic risk factors frequently associated with the postprandial state, such as high concentrations of triglyceride-rich lipoproteins, are also present 13 .

MECHANISMS OF POSTPRANDIAL HYPERGLYCEMIA

The loss of the acute (0-10 minutes) insulin secretion, after an intravenous glucose injection, which correlates with the first-phase insulin

response during the hyperglycemic clamp, characterizes the postprandial hyperglycemia as well the impaired fasting glucose (IFG) while subjects with elevated PPG also have impaired late-phase insulin secretion, after 20 minutes of that clamp. Furthermore, subjects with post- prandial hyperglycemia have marked peripheral insulin resistance with only mild hepatic insulin resistance. On the other hand, in IFG there is severe hepatic insulin resistance and normal or near- normal clamp-determined peripheral insulin sensitivity 18, 19 . Despite late hyperinsulinemia, at 30 minutes after an oral glucose challenge, the impaired glucose tolerance results primarily from reduced suppression of hepatic glucose output due to abnormal pancreatic islet-cell function (smaller increases in plasma insulin and smaller reductions in plasma glucose in comparison with normal subjects, both p < 0.01) 20 .

DELETERIOUS EFFECTS OF THE POSTPRANDIAL HYPERGLYCEMIC EXCURSIONS

Most cardiovascular risk factors are affected

directly by an acute increase of glycemia such as 21 :

– Increase in LDL oxidation.

– Endothelial dysfunction (vasoconstriction and decreased vasodilating response to stimuli) probably linked with a reduced production/ bioavailability of nitric oxide (NO), since hyperglycemia-induced endothelial dysfunction is counterbalanced by arginine.

– Increased production of collagen from the mesangial cell.

– Activation of blood coagulation that is likely to cause thrombosis.

– Increase in blood pressure.

– Increase in the circulating levels of

intracellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), thus activating one of the first stages of the atherogenic process.

– Increase in inflammation: increased

production of plasma interleukin-6, interleukin-18 and tumor necrosis factor- (TNF- ), considering that the concept of atherosclerosis as an inflammatory disease even in diabetes is now well established.

– Increase in oxidative stress: hyperglycemia

induces an overproduction of superoxide by the mitochondrial electron-transport chain.

Superoxide overproduction is accompanied by increased NO generation, due to endothelial NO synthase (eNOS) and inducible NO synthase (iNOS) uncoupled state, favoring the formation of the strong oxidant peroxynitrite, which in turn damages DNA. DNA damage

WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus

91

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus

92

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

will result in acute endothelial dysfunction that, convincingly, contributes to the development of CVD. Several indirect (use of antioxidants) and direct (estimate of the effects of acute hyperglycemia on oxidative stress markers, such as nitrotyrosine overgeneration,which is an independent predictor of CVD) evidences support the concept that acute hyperglycemia works through the production of an oxidative and nitrosative stress. The presence of oxidative stress also activates pathways regulated by the transcription factor nuclear factor-kappa (NF- ), which is known to have a central role in the pathogenesis of late diabetic complications. Other known effects of postprandial hyperglycemia peaks are the reduction in retinal perfusion and increase in the glomerular filtration rate.

POSTPRANDIAL TRIGLYCERIDE CONCENTRATIONS AS PREDICTORS OF CVD

Plasma triglyceride (TG) levels are generally increased for 3-6 hours after a meal and once postprandial hypertriglyceridemia occurs it is exacerbated by the next meal and persists for the entire day. In effect, postprandial hyper- triglyceridemia is a frequent feature in DM2, even in patients with apparently normal fasting TG values of less than 2.2 mmol/l (< 195 mg/dl). After breakfast the TG concentrations gradually rise to peak

concentrations between dinner and bedtime. The long duration of the so-called post-prandial state can probably be explained by the insulin resistant state (Fig. 2). Postprandial hyper-triglyceridemia and the associated atherogenic alterations of the lipoproteins are considered to be part of the insulin resistant state 22 also found in the postprandial hyperglycemic state, as indicated before. In an observational study of 145 DM2 patients and 30 nondiabetic subjects of the same geographical area (near Naples, Italy), 61% of DM2 had TG values higher than 200 mg/dl (a value found to be linked to a greater intima-media thickness of the carotid artery in DM2, as observed by Teno et al. 22 ) 3 hours after lunch and 49% before dinner; 23% of the diabetics had normal fasting values(< 150 mg/dl). In the control group the percentage of subjects with a TG value above 200 mg/dl, 3 hours after lunch and before dinner was 17% 23 . There is the question of whether postprandial hypertriglyceridemia, which rises concomitantly with postprandial hyperglycemia is a true CVD risk factor 13 . However, evidence suggests that postprandial hypertriglyceridemia and hyper- glycemia independently induce endothelial dysfunction through oxidative stress 24 . The known inverse association between HDL-cholesterol and TG makes it very difficult to determine whether TG are an independent risk factor for atherosclerotic vascular disease. A meta-analysis including data of 46,413 men and 10,864 women

meta-analysis including data of 46,413 men and 10,864 women Figure 2. Home measured postprandial TG levels

Figure 2. Home measured postprandial TG levels in normotriglyceridemic ‘free-living’ persons with type 2 diabetes. (Modified from Heine & Dekker 13 .)

from 17 published reports of population-based prospective studies, showed that the TG concentration is an independent risk factor for

CVD, also when adjusted for HDL-cholesterol 25 .

A 1 mmol/l (88 mg/dl) increase was associated

with a relative risk of 1.3 for men and 1.8 for women. Another study, applying a nested case-control design on the data from 14,916 men aged 40 to 84 years in the Physicians Health Study, showed that non-fasting TG levels were a strong and independent predictor of future risk of myocardial infarction. In contrast, LDL particle diameter was associated with risk of myocardial infarction but not after adjustment for TG level. The known interrelations between HDL-cholesterol, TG and LDL size could be shown, reflecting the underlying metabolic disturbance, i.e., insulin resistance or metabolic syndrome. The authors concluded that TG concentrations are an important indicator of risk and can therefore be used as such 26 . Several clinical studies in non-diabetic have also suggested that high postprandial TG-rich lipoproteins are related to coronary heart and/or carotid artery disease. Moreover, an association could be shown between postprandial chylomicron remnants and the progression of angiographically determined coronary heart disease (ref. cit in 13). The associations between postprandial TG concentrations and the carotid intima-media thickness by ultrasonography (predictive of incident coronary artery heart disease) in diabetic and non-diabetic populations, support the concept that atherosclerosis is a postprandial phenomenon 22 .

POSTPRANDIAL HYPERGLYCEMIA AND MACROVASCULAR (CARDIOVASCULAR) COMPLICATIONS

Epidemiological evidences The oral glucose tolerance test (OGTT) has been mostly used in epidemiological studies to evaluate the risk of CVD. The advantage of the OGTT is its simplicity: a single plasma glucose measurement 2 hours after the glucose load to

determine whether the glucose tolerance is normal, impaired or indicative of overt diabetes. The caveats of the OGTT are numerous because 75 g

or 100 g glucose is almost never ingested during a

meal and many events associated with ingesting glucose does not incorporate the numerous metabolic events associated with eating a mixed meal. However, it has been recently demonstrated that the OGTT may represent a valid tool to reveal carbohydrate metabolism during a standardized mixed meal 27 .

From the epidemiological point of view, the Hoorn Study 28 , the Honolulu Study 29 ,the Chicago Heart Study 30 and the Diabetes Epidemiology:

Collaborative analysis of Diagnostic Criteria in Europe study (DECODE) 31 have shown that the glucose serum level 2 hours after an oral glucose challenge is a powerful predictor of cardiovascular risk (Fig. 3). A further analysis of the DECODE data focusing on CVD (268,811 person-years) showed that, after adjusting for possible confounders, and with FPG and 2-hour glucose in the same model, the RR of CVD was not significantly increased in subjects with a FPG > 126 mg/dl than in those with a FPG < 110 mg/dl (the cutoff for normal FPG levels at the time of publication) (RR 1.20; 95% CI 0.88-1.64; p = NS). On the contrary, the risk of CVD mortality in subjects with 2-hours OGTT plasma glucose > 200 mg/dl was 1.40 (95% CI 1.02-1.92; p < 0.005) compared with those with 2-hours OGTT < 140 mg/dl. Therefore, FPG was not an independent predictor of CVD mortality when the multivariate analysis included both FPG and post-challenge plasma glucose. In this analysis, only the latter turned out to be an independent predictor of CVD mortality 32 . All these evidences were confirmed by Coutinho et al.’s 14 meta-analysis, already presented, and by another one which involved more than 20,000 subjects, by pooling the data of the Whitehall Study, Paris Prospective Study, and Helsinki Policemen Study 33 . The possible role of postprandial hyperglycemia as independent risk factor has been supported by the Diabetes Intervention Study, which showed that postprandial glycemia, but not fasting glucose, predicts infarction in DM2 subjects 34 in full agreement with studies on clinical CVD, echo- duplex scanning of the carotids documented the association of postprandial hyperglycemia with medio-intimal thickening (marker of atherosclerosis) 35 .

POSTPRANDIAL HYPERGLYCEMIA AND MICROVASCULAR COMPLICATIONS

Epidemiological evidences The uncontrolled glycemic peaks inducing overproductions of superoxide activates 4 major pathways of hyperglycemic damage to the tissues:

polyol pathway, advanced glycation end products (AGE) formation, activation of protein kinase C isoforms and hexosamine pathway 36 . The activity of protein kinase C (isoform ) impairs contraction of smooth muscle cells or pericytes, increases production of basement membrane materials, and enhances cell proliferation and capillary permeability. Thus, activation of protein kinase C-

WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus

93

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus

glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus Figure 3. Relative risk for all-cause mortality in subjects

Figure 3. Relative risk for all-cause mortality in subjects not known as diabetic (Diabetes Epidemiology:

Collaborative analysis of Diagnostic criteria in Europe – DECODE). (Adapted from The DECODE Study Group 31 .)

94

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

by postprandial hyperglycemia could be responsible by microvascular complications that may be developing even in the early stages of diabetes 37 . According to Vinik, although macrovascular complications, such as myocardial infarction, stroke and gangrene, are only partially attributable to hyperglycemia and its attendant effect, the microvascular complications including retinopathy, nephropathy and neuropathy are directly related to the degree of hyperglycemia 38 . Data from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III showed that patients who had 2-hour postprandial glucose levels of 194 mg/dl had a threefold increase in incidence of retinopathy, despite normal fasting glucose levels (fasting plasma glucose < 110 mg/dl, at the time of the study). Studies of Pima Indian and Egyptian populations revealed a similar increase in the incidence of retinopathy in subjects with normal fasting glucose levels (< 110 mg/dl) but 2-hour postprandial glucose values of > 200 mg/dl 39 .

POSTPRANDIAL HYPERGLYCEMIA AND CVD

Intervention studies The Study To Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) has shown that treatment of subjects with impaired glucose intolerance with the -glucosidase inhibitor acarbose, which specifically reduces postprandial hyperglycemia, was associated not only with a

36% reduction in the risk of progression to diabete 40 but also with a 34% risk reduction in the development of new cases of hypertension and a 49% risk reduction in cardiovascular events 41 (Figs. 4 and 5). In addition, in a subgroup of patients, acarbose treatment was associated with a significant decrease in the progression of carotid intima-media thickness, previously indicated as a surrogate for atherosclerosis 42 . The effects of two insulin secretagogues, repaglinide and glibenclamide (glyburide), known to have different efficacy on postprandial hyperglycemia were given to drug-naïve DM2 patients, in a randomized single-blind trial, after a titration period of 6 to 8 weeks, to evaluate carotid intima-media thickness and markers of systemic vascular inflammation 43 . Repaglinide is a rapid- onset/short-duration insulinotropic agent whereas glybenclamide is a long-acting sulfonylurea. Repaglinide selectively increases meal-related early insulin secretion and may result in a better control of postprandial hyperglycemia than glibenclamide 44 . After 12 months, postprandial glucose peak was 148 + 28 mg/dl (mean + SD) in the repaglinide group and 180 + 32 mg/dl in the glibenclamide group (p < 0.01). HbA1c showed similar decrease in both groups (-0.9%). Carotid intima-media thickness regression was observed in 52% of diabetic subjects receiving repaglinide and in 18% of those receiving glibenclamide (p < 0.01) (Figs. 6 and 7). Interleukin-6 (p = 0.04) and C-reactive protein (p = 0.02) decreased more in

WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus Figure 4. Effect of acarbose

WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus

Figure 4. Effect of acarbose on the probability of remaining free of cardiovascular disease. 41

* Hazard ratio (95% CI) could not be calculated because of zero event for acarbose

* Hazard ratio (95% CI) could not be calculated because of zero event for acarbose group.

Figure 5. Effect of acarbose on the development of cardiovascular disease. 41 CI = confidence interval.

the repaglinide group than in the glibenclamide group. The reduction in carotid intima-media thickness was associated with changes in postprandial but not fasting hyperglycemia, suggesting that treating postprandial hyperglycemia may positively affect the development of CVD 43 . A similar study was performed in 8 DM2 patients on two different occasions when they

received an oral glucose load (50 g) preceded by either human regular insulin, reaching a peak of 259 + 22 mg/dl at 100 minutes, or rapid but short- acting insulin lispro, the peak being earlier (80 minutes) and lower (229 + 27mg/dl; p < 0.01), both given in a dose of 0.075 U/kg lean body mass 45 . Basal plasma glucose, insulin and endogenous glucose production were similar in both occasions. After the ingestion of plasma glucose, the

95

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus

glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus Figura 6. Atherosclerosis regression in the carotid (CIMT

Figura 6. Atherosclerosis regression in the carotid (CIMT reduction after 12 months) after postprandial glucose control in type 2 diabetic patients. 43 CIMT = carotid intima-media thickness.

patients. 4 3 CIMT = carotid intima-media thickness. Figure 7. Reduction in CIMT is associated with

Figure 7. Reduction in CIMT is associated with changes postprandial (PPG) but not with fasting (FPG) glucose. 43 CIMT = carotid intima-media thickness.

96

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

incremental glucose area under the curve was 46% lower with lispro in comparison with regular insulin (p < 0.01) (Fig. 8). However, in spite of comparable incremental areas of plasma insulin under the curve, the time course of plasma insulin concentration was significantly different: after regular insulin, plasma insulin peaked at 120 minutes while with lispro, the peak occurred at 60 minutes with higher insulin levels. Plasma glucose kinetics indicated no difference in the two studies in the rate of appearance of ingested glucose and

in the overall rate of glucose disposal. During the initial 90 minutes, however, the rate of endogenous glucose production was suppressed in a prompter and more profound manner when lispro was administered (p < 0.05), while there was no difference in the late prandial phase (Fig. 9). The authors 45 concluded that an early rise in plasma insulin levels after the ingestion of glucose load is associated with a significant improvement in glucose tolerance due to a prompter, though short- lived, suppression of endogenous glucose

WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus Figure 8. AUC of plasma

WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus

Figure 8. AUC of plasma glucose (A) and insulin (B) after oral 50 g of glucose preceded by 0.075 U/kg LBM of regular insulin and lispro insulin. 45 AUC = area under the curve; LBM = lean body mass.

4 5 AUC = area under the curve; LBM = lean body mass. Figure 9. Time

Figure 9. Time course of rate of appearance of oral glucose (A), rate of glucose disappearance (B) and rate of endogenous glucose production (C) after oral 50 g of glucose preceded by 0.075 U/kg LBM of

regular ( ) and lispro ( LBM = lean body mass.

) insulin. 45

97

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus

production. The amelioration in plasma glucose profile prevents late hyperglycemia and hyperinsulinemia. Therefore, restoration of a more physiologic profile of prandial plasma insulin profile represents a rational approach for treatment of postprandial hyperglycemia.

CONCLUSIONS

New antidiabetic drugs such as incretin mimetics and incretin enhancers target the suppression of postprandial hyperglycemia. In effect, glucagons-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists (mimetics) enhance insulin release when glucose concentrations are elevated, suppress postprandial glucagon secretion, in addition to slowing gastric emptying and promoting satiety 46 . The significant attenuation of post-meal hyperglycemia after the incretin mimetic (exenatide) injection was related to the reduction in the rate of oral glucose appearance in the systemic circulation and enhancement of the suppression of endogenous glucose production:

half of the decrease in endogenous glucose production results from the inhibition of glucagon secretion and half from increased insulin secretion 47 . Finally, it was shown that the incretin mimetics enhanced postprandial beta-cell function in patients with DM2 treated with metformin or metformin and sulfonylurea. 48, 49 Finally, the dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitors preventing the degradation of native

GLP-1 have emerged as a therapeutic strategy for enhancing GLP-1 action “in vivo” (incretin enhancers), particularly as they can be taken orally, once-daily dosing regimen. Presently two DPP- IV inhibitors, Sitagliptin (Januvia) and Vildagliptin (Galvus) will be available shortly, particularly the first one. The effects of DDP-IV inhibition could be mediated not only by GLP-1 but also by other mediators of the glucose-lowering actions of DPP-

IV inhibition in clinical studies, since it causes

little increase in circulating endogenous GLP-1 (while in GLP-1 receptor agonists the effect corresponds to that of pharmacological

concentrations of native GLP-1), has little effect

on gastric emptying, does not cause nausea/

vomiting like GLP-1 and GLP-1 agonists, and it is not associated with weight loss. 50 As indicated with the incretin mimetics, both enhancers have similar clinical efficiency in reducing postprandial glucose excursions by improving beta-cell function with enhanced postprandial insulin secretion. The epidemiological and intervention studies

presented in the article support the conclusion that postprandial hyperglycemia in impaired glucose tolerance and diabetic subjects is a more powerful marker of CVD risk than fasting hyperglycemia then the treatment directed at specifically lowering postprandial glucose is crucial, as underlined by

the American Diabetes Association 1 .

98

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

GLICEMIA PÓS-PRANDIAL E DOENÇA CARDIOVASCULAR NO DIABETES MELITO

BERNARDO LÉO WAJCHENBERG

WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus

O presente artigo revisa o papel da glicemia de jejum e pós-prandial em relação ao controle glicêmico de pacientes com diabetes do tipo 2 e com intolerância à glicose, assim como sua relação causal nas complicações micro e macrovasculares. Estudos recentes têm sugerido que um terceiro componente na tríade glicêmica, as excursões glicêmicas pós-prandiais, pode ter influência na carga glicêmica total e pode, também, refletir no controle glicêmico. Estudos epidemiológicos e de intervenção são apresentados neste artigo, corroborando a conclusão de que a hiperglicemia pós-prandial na intolerância à glicose e em pacientes com diabetes é um marcador mais potente de risco cardiovascular que a hiperglicemia de jejum. Dessa forma, o tratamento dirigido especificamente para reduzir a glicemia pós-prandial é crucial, conforme sugerido pela Associação Americana de Diabetes.

Palavras-chave: diabetes melito, glicemia de jejum alterada, intolerância à glicose, doença cardiovascular, glicemia pós-prandial.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2007;2:89-101) RSCESP (72594)-1646

REFERENCES

1. American Diabetes Association. Postprandial blood glucose. Diabetes Care. 2001;24:775-8.

2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with Sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-53.

3. Avignon A, Radauceanu A, Monnier L. Nonfasting plasma glucose is a better marker of diabetic control than fasting plasma glucose in type 2 diabetes. Diabetes Care.

1997;20:1822-6.

4. El-Kebbi JM, Ziemer DC, Cook CB, Gallina DL, Barnes CS, Phillips LS. Utility of casual postprandial glucose levels in type 2 diabetes management. Diabetes Care. 2004;27:335-9.

5. Rohlfing CL, Wiemeyer HM, Little RR, England JD, Tennill A, Goldstein DE. Defining the relationship between plasma glucose and HbA(1c): analysis of glucose profiles and HbA(1c) in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Care.

2002;25:275-2.

6. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and

cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA. 1979;241:2035-8.

7. Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Cardiovascular risk factors clustering with endogenous hyperinsulinemia predict death from coronary heart disease in patients with type II diabetes. Diabetologia. 2000;43:148-

55.

8. Dahl-Jorgensen K, Larsen JR, Hanssen KF. Atherosclerosis in childhood and adolescent type 1 diabetes: early disease, early treatment. Diabetologia. 2005;48:1445-53.

9. Bierman EL. Atherogenesis in diabetes. Arterioscler Thromb. 1992;12:647-56.

10. Laakso M. Hyperglycemia and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Diabetes.

1999;48:937-2.

11. Monnier L, Colette C. Contributions of fasting and postprandial glucose to hemoglobin A1c. Endocr Pract. 2006;12 Suppl 1:42-6.

12. Bell DS. Importance of postprandial glucose control. South Med J. 2001;94:804-9.

13. Heine RJ, Dekker JM. Beyond postprandial

99

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus

100

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

hyperglycemia: metabolic factors associated with cardiovascular disease. Diabetologia.

2002;45:461-75.

14. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care. 1999;22:233-40.

15. Gerstein HC. Is glucose a continuous risk factor for cardiovascular mortality. Diabetes Care.

1999;22:659-60.

16. Khaw K-T, Wareham N, Bingham S, Luben R, Welch A, Day N. Association of Hemoglobin A1c and cardiovascular disease and mortality in adults: The European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk. Ann Intern Med. 2004;141:413-20.

17. Barrett-Connor E, Ferrara A. Isolated postchallenge hyperglycemia and the risk of fatal cardiovascular in older women and men. The Rancho Bernardo Study. Diabetes Care.

1998;21:1236-9.

18. Abdul-Ghani MA, Tripathy D, DeFronzo RA. Contributions of â-cell dysfunction and insulin resistance to the pathogenesis of impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose. Diabetes Care. 2006;29:1130-9.

19. Meyer C, Pimenta W, Woerle HJ, Haeften TV, Szose E, Mitrakou A, Gerich J. Different mechanisms for impaired fasting glucose and impaired postprandial glucose tolerance in humans. Diabetes Care. 2006;29:1909-4.

20. Mitrakou A, Kelley D, Mokan M, Veneman T, Pangburn T, Reilly J, Gerich J. Role of reduced suppression of glucose production and diminished early insulin release in impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 1992;326:22-9.

21. Ceriello A. Postprandial hyperglycemia and diabetes complications. Is it time to treat? Diabetes. 2005;54:1-7.

22. Teno S, Uto Y, Nagashima H, Endoh Y, Iwamoto Y, Omori Y, et al. Association of postprandial hypertriglyceridemia and carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2000;23:1401-6.

23. Iovine C, Vaccaro O, Gentile A, Romano G, Pisanti F, Riccardi G, et al. Post-prandial triglyceride profile in a population-based sample of type 2 diabetic patients. Diabetologia. 2004;47:19-22.

24. Ceriello A, Motz E. Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin resistance, diabetes, and cardiovascular disease? The common soil hypothesis revisited. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:816-

23.

25. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk. 1996;3:213-9.

26. Stampfer MJ, Krauss RM, Ma J, Blanche PJ, Holl LG, Sacks FM, et al. A prospective study of triglyceride level, low-density lipoprotein particle diameter, and risk of myocardial infarction. JAMA. 1999;276:882-8.

27. Wolever TMS, Chiasson JL, Csima A, Hunt JA, Palmason C, Ross SA, et al. Variation of postprandial plasma glucose, palatability, and symptoms associated with a standardized mixed meal versus 75 g oral glucose. Diabetes Care. 1998;21:336-40.

28. de Vegt F, Dekker JM, Ruhè HG, Stehouwer CDA, Nijpels GBLM, Heine RJ. Hyperglycemia is associated with all-cause and cardiovascular mortality in the Hoorn population: the Hoorn Study. Diabetologia.

1999;42:926-31.

29. Donahue RP, Abbott RD, Reed DM, Yano K. Postchallenge glucose concentration and coronary heart disease in men of Japanese ancestry: Honolulu Heart Program. Diabetes.

1897;36:689-92.

30. Lowe LP, Liu K, Greenland P, Metzger BE, Dyer AR, Stamler J. Diabetes, asymptomatic hyperglycemia, and 22-year mortality in black and white men: the Chicago Heart Association Detection Project in Industry study. Diabetes Care. 1997;20:163-9.

31. The DECODE Study Group, the European

Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet. 1999;354:617-21.

32. The DECODE study group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality. Comparison of fasting and 2-h diagnostic criteria. Arch Intern Med.

2001;161:397-404.

33. Balkau B, Shipley M, Jarrett RJ, Pyörälla K, Pyörälla M, Forhan A, et al. High blood glucose concentration is a risk factor for mortality in middle-aged nondiabetic men: 20-year follow- up in the Whitehall Study, the Paris Prospective Study, and the Helsinki Policemen Study. Diabetes Care. 1998;21:360-7.

34. Hanefeld M, Fischer S, Julius U, Schulze J, Schwanebeck U, Schmechel H, et al., the DIS Group. Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, a 11-year follow-

up. Diabetologia. 1996;39:1577-83.

35. Hanenfeld M, Koehler C, Schaper F, Fuecker K, Henkel E, Temelkova-Kurktschiev T. Postprandial plasma glucose is an independent risk factor for increased carotid intima-media thickness in non-diabetic individuals. Atherosclerosis. 1999;144:229-35.

36. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism. Diabetes. 2005;54:1615-25.

37. Koya D, King GL. Protein kinase C activation

and the development of diabetic complications. Diabetes. 1998;47:859-66.

38. Vinik A. The protein kinase C-â inhibitor, ruboxistaurin, for the treatment of diabetic microvascular complications. Expert Opin Investig Drugs. 2005;14:1547-59.

39. Report of the Expert Committee on the

Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1998;22 Suppl 1:S5-

S19.

40. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M, the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes: the STOP-NIDDM randomized trial. Lancet. 2002;359:2072-7.

41. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M, the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA.

2003;290:486-94.

42. Hanefeld M, Chiasson JL, Koehler C, Henkel E, Schaper F, Temelkova-Kurktschiev T. Acarbose slows progression of intima-media thickness of the carotid arteries in subjects with impaired glucose tolerance. Stroke.

2004;35:1073-8.

43. Esposito K, Giugliano D, Nappo F, Marfella

WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus

R, for the Campanian Post-prandial Hyperglycemia Study Group. Regression of

carotid atherosclerosis by control of postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2004;110:214-9.

44. Cozma LS, Luzio SD, Dunseath GJ, Langendorg KW, Pieber T, Owens DR. Comparison of the effects of three insulinotropic drugs on plasma insulin levels after a standard meal. Diabetes Care. 2002;25:1271-6.

45. Bruttomesso D, Pianta A, Mari A, Valerio A,

Marescotti M-C, Avogaro A, et al. Restoration of early rise in plasma insulin levels improves the glucose tolerance of type 2 diabetic patients. Diabetes. 1999;48:99-105.

46. Baggio LL, Drucker DJ. Incretin hormones in the treatment of type 2 diabetes: therapeutic

applications of DPP-IV inhibitors. Medscape Diabetes & Endocrinology. 2006;8:1-5.

47. Wajcberg E, Triplitt C, Sriwijitkamol A, De Fronzo R, Cerosimo E. Contribution of glucagon suppression to improved postprandial hyperglycemia induced by exenatide in patients with TT2MM [Abstract 118-OR]. Diabetes. 2006;55 Suppl 1:A28.

48. Mari A, Halseth A, Nanayakkara N, Nielsen L, DeFronzo R, Ferrannini E. Mathematical modeling shows exenatide improved postprandial -cell function in patients with type 2 diabetes treated with metformin or metformin and sulfonylurea [Abstract 482-P]. Diabetes. 2005;54 Suppl 1:A119.

49. Mari A, Degn K, Brock B, Rungby J, Ferrannini E, Schmitz O. Characterization of beta-cell function improvement by liraglutide: modeling analysis of 24-h tests [Abstract 522 –P]. Diabetes. 2006;55 Suppl 1:A124.

50. Drucker DJ. DPP-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes. Mechanisms in Medicine Inc.; 2006. p. 59.

101

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

OLIVEIRA SF

Papel da

hiperglicemia no

infarto agudo

do miocárdio

PAPEL DA HIPERGLICEMIA NO INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO

SERGIO FERREIRA DE OLIVEIRA

Unidade Clínica de Aterosclerose – Instituto do Coração (InCor ) – HC-FMUSP

Endereço para correspondência:

Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 – Cerqueira César – CEP 05403-904 – São Paulo – SP

O infarto agudo do miocárdio em diabéticos acarreta maior mortalidade em relação aos não-diabéticos. Recentemente tem se destacado a importância da hiperglicemia aguda como determinante do prognóstico do infarto agudo do miocárdio. Sua presença aumenta a mortalidade, principalmente em pacientes não-diabéticos. O bom controle glicêmico nas primeiras 24 horas determina a melhora do prognóstico. Níveis de glicemia acima de 170 mg/dl pioram a evolução de não-diabéticos. Variações de glicemia acima de 50 mg/dl e de hemoglobina glicada acima de 2% são deletérias, aumentando a mortalidade em 20%.

Palavras-chave: hiperglicemia aguda, infarto agudo do miocárdio, diabetes melito.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2007;2:102-5) RSCESP (72594)-1647

102

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

INTRODUÇÃO

A mortalidade relativa ao infarto agudo do mi-

ocárdio em diabéticos no período pré-trombólise era duas vezes superior à de não-diabéticos 1 . Com

a redução da mortalidade pós-trombólise nos dois grupos, a proporção não mudou, continuando duas vezes maior 2 .

A hiperglicemia inicial tem demonstrado mai-

or importância prognóstica no infarto agudo do miocárdio em não-diabéticos que em diabéticos. A hiperglicemia aguda, mas não o diabetes, é pre- ditora de mortalidade hospitalar após infarto agu- do do miocárdio na fase pós-angioplastia. O fenô- meno de não-reperfusão (“no reflow”) é mais fre- qüente em pacientes com hiperglicemia submeti- dos a angioplastia e sugere a presença de disfun- ção microvascular comprometendo a perfusão mi-

ocárdica desses pacientes 3 . A hiperglicemia no

infarto agudo do miocárdio é comum (cerca de 50%) e pouco tratada. É associada ao aumento da

mortalidade em pacientes idosos, principalmente naqueles sem diagnóstico prévio de diabetes. Va- lores de glicemia acima de 170 mg/dl são deleté- rios e aumentam significativamente a mortalidade em pacientes não-diabéticos 4 . Observou-se que pa- cientes diabéticos internados em Unidade de Tra- tamento Intensivo são submetidos com mais fre- qüência a insulinoterapia, enquanto não-diabéti- cos começam a receber insulina, na maioria das vezes, a partir de níveis glicêmicos acima de 200 mg/dl. A importância da hiperglicemia no pacien- te não-diabético é subestimada. Estudo em 808 pacientes diabéticos consecu- tivos com infarto agudo do miocárdio 5 demons- trou que a glicemia de admissão foi o mais signi- ficante preditor independente de mortalidade hos- pitalar. A hemoglobina glicada basal se correlaci- onou fortemente com a glicemia admissional, mas não foi preditor independente de mortalidade. A Tabela 1 apresenta os resultados da divisão em quartis, quanto ao nível glicêmico de entrada.

Tabela 1 - Divisão em quartis, quanto ao nível glicêmico de entrada

Glicemia de admissão Razão (mg/dl) de risco Quartil 1 < 161 1 Quartil 2 161-217
Glicemia
de admissão
Razão
(mg/dl)
de risco
Quartil 1
< 161
1
Quartil 2
161-217
1,14
Quartil 3
218-300
2,84
Quartil 4
> 301
5,03

Estudo multicêntrico demonstrou a importân-

cia do controle da glicemia de jejum até o dia se-

guinte à admissão (24 horas), que, ao atingir ní- veis de 120 mg/dl, determina melhor evolução dos pacientes infartados em relação àqueles que per- maneceram com seus níveis glicêmicos elevados 6 . O estudo “Diabetes and Insulin-Glucose Infu- sion in Acute Myocardial Infarction” (DIGAMI I) demonstrou que pacientes com infarto agudo do miocárdio submetidos a controle glicêmico in- tensivo durante 12 meses tiveram redução da mor- talidade de 30% em relação ao grupo sob trata-

mento convencional 7 . Após 3,4 anos, houve redu-

ção da mortalidade absoluta de 11%. O estudo não

pôde esclarecer se o benefício era relacionado à infusão de glicose-insulina ou ao controle meta- bólico proporcionado pela insulina contínua ou ambos. Elaborou-se um segundo protocolo, o DIGA-

MI II 8 , com três mil pacientes divididos em três

Em relação às diferenças entre os pacientes do DIGAMI I e do DIGAMI II, observou-se glice- mia inicial média de 280 mg/dl vs. 230 mg/dl, variação da glicemia de 99 mg/dl vs. 61 mg/dl, e redução de HbA1c de 1,4% vs. 0,5%, respectiva- mente. Quanto à angioplastia primária, o sucesso foi semelhante nos grupos de diabéticos e não-diabé- ticos, sendo mais efetiva que a trombólise em dia- béticos com infarto agudo do miocárdio 9 . Apesar de pacientes com e sem diabetes apre- sentarem taxas semelhantes de fluxo TIMI grau 3 após a angioplastia primária, os diabéticos têm maior probabilidade de ter perfusão miocárdica anormal. Os pacientes diabéticos com bom con- trole glicêmico apresentaram melhor padrão de perfusão miocárdica pós-angioplastia 10 .

EFEITOS DELETÉRIOS DA HIPERGLICEMIA

Seria a hiperglicemia causa ou conseqüência da gravidade do estado clínico ocasionado pela

maior extensão da área de infarto do miocárdio?

A presença e o grau da hiperglicemia podem

não se correlacionar com o tamanho da área de infarto e podem ser marcadores de ativação adre- nérgica deletéria e de liberação de catecolaminas pós-infarto agudo do miocárdio. Há aumento de glicocorticóides, o que estimula diretamente a gli- cogenólise, a glicogênese, a lipólise e a inibição da secreção de insulina. O efeito nocivo da hiper- glicemia decorre da supressão da vasodilatação de- pendente do endotélio conseqüente ao aumento da

OLIVEIRA SF

Papel da

hiperglicemia no

infarto agudo

do miocárdio

grupos: 1. terapia intensiva com insulina por via endovenosa em 24 horas, seguida de insulina por

produção de radicais livres e ao aumento da ativa- ção do fator nuclear “kappa” B (NF κ B) e de fato-

via

subcutânea durante os períodos hospitalar e

res de transcrição pró-inflamatórios, que aumen-

ambulatorial; 2. terapia intensiva com insulina por

tam a expressão de metaloproteinases, fator teci-

via

endovenosa em 24 horas durante o período hos-

dual e inibidor do ativador de plasminogênio (PAI-

pitalar, seguida de tratamento convencional hos- pitalar e no seguimento ambulatorial; e 3. terapia convencional durante os períodos hospitalar e ambulatorial. Entretanto, só se conseguiu arregi- mentar 1.500 pacientes e o estudo perdeu a força estatística em 50%. Conclui-se que embora não houvesse diferença entre os três tipos de tratamento quanto a mortalidade total, mortalidade cardiovas-

1). A hiperglicemia é secundária à insulinopenia relativa, que permite o excesso de produção de ácidos graxos livres, conseqüente à lipólise indu- zida pela catecolamina. Excesso de exposição de ácidos graxos livres no miocárdio lesado aumenta o consumo de O 2 , reduz a contratilidade miocár- dica e aumenta o risco de arritmias. A hiperglice- mia aumenta o estresse oxidativo e a apoptose do

cular e reinfarto com níveis de glicemia semelhan-

miócito. O uso de insulina endovenosa corrige os

tes,

confirmou-se o papel da glicemia como um

desvios do metabolismo e reduz tanto a resposta

dos

mais fortes preditores de prognóstico. Varia-

inflamatória como a mortalidade.

ções da hemoglobina A1c (HbA1c) e da glicemia, com aumento de 2% e de 3 mmol/dl (54 mg/dl), respectivamente, aumentam o risco cardiovascu- lar em 20%. Glicemia de admissão, idade, presença de insuficiência cardíaca e creatinina plasmática elevada foram preditores independentes de mor- talidade.

TRATAMENTO DA HIPERGLICEMIA

A solução glicose-insulina-potássio (GIK) foi

utilizada sem resultado em relação à mortalidade. No entanto, com esse tratamento foi observado au- mento da glicemia nas primeiras seis horas, o que

103

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

OLIVEIRA SF

Papel da

hiperglicemia no

infarto agudo

do miocárdio

elevou a mortalidade 11. Atualmente recomenda-se controle glicêmico intensivo abaixo ou igual a 120 mg/dl na unidade

coronariana e glicemia pós-prandial abaixo de 180 mg/dl na enfermaria, para reduzir a mortalidade hospitalar e de um ano 12 .

ROLE OF HYPERGLYCEMIA IN ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION

SERGIO FERREIRA DE OLIVEIRA

The acute myocardial infarction in diabetic patients is related to higher level of mortality in relation to non-diabetic patients. Recently the role of hyperglycemia as an acute myocardial infarction prognosis determinant has been described. Acute hyperglycemia increases mortality mainly in non-diabetic patients. The optimal glycemic control in 24 hours improves the prognosis. Glycemic levels above 170 mg/dl were related to bad evolution in non-diabetic patients. Glycemic and glicated hemoglobin changes above 50 mg/dl and 2%, respectively, increases mortality in 20%.

Key words: acute hyperglycemia, acute myocardial infarction, diabetes mellitus.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2007;2:102-5) RSCESP (72594)-1647

REFERÊNCIAS

1. Jeseloff NE, Feinglos M, Granger CB, Califf RM. Outcomes of diabetic patients following acute myocardial infarction: a review of the major thrombolytics trials. Coron Artery Dis.

Masoudi FA, Wang Y, Havranek EP, et al. Admission glucose and mortality in elderly patients hospitalized with acute myocardial infarction. Implications for patients with and without recognized diabetes. Circulation.

2005;111:3078-86.

1996;7:732-43.

5. Cao JJ, Hudson M, Jankowski M, Whitehouse F, Weaver WD. Relation of chronic and acute glycemic control on mortality in acute myocardial infarction with diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2005;96:183-6.

6. Goyal A, Mahaffey K, Garg J, Nicolau JC, Hochman JS, Weaver WD, et al., for the Cardinal Investigators. Drop in glucose level following acute myocardial infarction predicts improved survival in nondiabetes patients, regardless of baseline glucose level. Circulation. 2005;112:3628.

7. Malmberg K, Rydén L, Efendic S, Herlitz J, Nicol P, Waldenström A, et al. Randomized trial of insulin-glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic

2. Mak KH, Moliterno DJ, Granger CB, Miller DP, White HD, Wilcox RG, et al. Influence of diabetes mellitus on clinical outcome in the thrombolytic era of the acute myocardial infarction. Gusto-I Investigators. Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries. J Am Coll Cardiol. 1997;30:171-9.

3. Ishihara M, Kojima S, Sakamoto T, Asada Y, Tei C, Kimura K, et al. Acute hyperglycemia

is associated with adverse outcome after acute myocardial infarction in the coronary 104 intervention era. Am Heart J. 2005;150:814-
20.

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

4. Kosiborod M, Rathore SS, Inzucchi SE,

patients with acute myocardial infarction (DIGAMI study): effects on mortality at 1 year. J Am Coll Cardiol. 1995;26:57-65.

8. Malmberg K, Rydén L, Wedel H, Birkeland K, Bootsma A, Dickstein K, et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J.

2005;26:650-61.

9. Hasdai D, Granger CB, Srivatsa SS, Criger DA, Ellis SG, Califf RM, et al. Diabetes mellitus and outcome after primary coronary angioplasty for acute myocardial infarction: lessons from the GUSTO-IIb angioplasty substudy. J Am Coll Cardiol. 2000;35:1502-12.

10. Prasad A, Stone GW, Stuckey TD, Costantini CO, Zimetbaum PJ, McLaughlin M, et al. Impact of diabetes mellitus on myocardial perfusion after primary angioplasty in patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2005;45(4):508-14.

11. Mehta SR, Yusuf S, Diaz R, Zhu J, Pais P,

Xavier D, et al. Effect of glucose-insulin- potassium infusion on mortality in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction: the CREATE-ECLA Randomized Controlled Trial. JAMA. 2005;354:437-44. 12. Zarich SW, Nesto RW. Implications and treatment of acute hyperglycemia in the setting of acute myocardial infarction. Circulation.

2007;115:e436-e439.

OLIVEIRA SF

Papel da

hiperglicemia no

infarto agudo

do miocárdio

105

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

CHAVES AJ e cols. Revascularização miocárdica no paciente diabético: intervenção coronariana percutânea

REVASCULARIZAÇÃO MIOCÁRDICA NO PACIENTE DIABÉTICO: INTERVENÇÃO CORONARIANA PERCUTÂNEA

ÁUREA J. CHAVES, AMANDA G. M. R. SOUSA, ALEXANDRE ABIZAID, LUIZ ALBERTO MATTOS, FAUSTO FERES, RODOLFO STAICO, JOSÉ RIBAMAR COSTA, RICARDO COSTA, GALO MALDONADO, LUIZ FERNANDO TANAJURA, MARINELLA CENTEMERO, ANDRÉA ABIZAID, ANA SEIXAS, IBRAIM PINTO, J. EDUARDO SOUSA

Serviço de Cardiologia Invasiva – Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia

Endereço para correspondência:

Av. Dr. Dante Pazzanese, 500 – Ibirapuera – CEP 04012-180 – São Paulo – SP

O diabetes melito é uma doença metabólica complexa, presente em 20% a 30% dos indivíduos que necessitam revascularização miocárdica. Dados da literatura confirmam a superioridade da revascularização cirúrgica em relação à angioplastia com balão em diabéticos com doença multiarterial. A intervenção coronariana percutânea com o implante de stents diminuiu a vantagem da cirurgia, mas a necessidade de reintervenções ainda é maior com a angioplastia. Mais recentemente, os stents farmacológicos tornaram-se a intervenção percutânea de escolha no tratamento da doença coronariana, pela notável redução da reestenose coronariana e da revascularização do vaso-alvo, quando comparados aos stents não-farmacológicos. A segurança dessas próteses, entretanto, tem sido questionada ultimamente, no que diz respeito à ocorrência da trombose tardia do stent, evento raro mas de conseqüências potencialmente graves. Recentemente, a “Food and Drug Administration” (FDA, agência governamental americana que controla o setor de alimentos e remédios) reconheceu que os benefícios dos stents farmacológicos suplantam o pequeno risco de trombose tardia nas indicações aprovadas para seu uso (“on-label”). Pacientes com lesões complexas, especialmente aqueles com lesões em bifurcações, lesões que exijam o implante de stents com sobreposição das bordas (“overlapping”) ou lesões com trombos, têm maior risco de trombose do stent, óbito ou infarto agudo do miocárdio e devem ter seu tratamento individualizado, após a consideração dos riscos e benefícios do procedimeto. Para resolver o problema da trombose dos stents farmacológicos, stents de segunda geração, com novos fármacos antiproliferativos, diferentes sistemas de liberação que substituam os polímeros duráveis e plataformas mecânicas inovadoras, já estão sendo avaliados.

Palavras-chave: coronariopatia, diabetes melito, contenedores.

106

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2007;2:106-14) RSCESP (72594)-1648

INTRODUÇÃO

O diabetes melito é uma doença metabólica

complexa, caracterizada por aterosclerose acele- rada e presente em 20% a 30% dos indivíduos que necessitam revascularização miocárdica na atua- lidade. Pacientes apresentam, à época do diagnós- tico, lesões coronarianas mais difusas, menor fra- ção de ejeção do ventrículo esquerdo e maior fre- qüência de co-morbidades comparados aos não- diabéticos, tornando muitas vezes a escolha do tra- tamento adequado um verdadeiro desafio 1 . Dados da literatura confirmam a superiorida- de da revascularização cirúrgica em relação à an- gioplastia com o balão em diabéticos com doença multiarterial 2 . A intervenção coronariana percutâ- nea com o implante de stents diminuiu a vanta- gem da cirurgia, mas a necessidade de reinterven- ções ainda é maior com a angioplastia 3 . Mais recentemente, os stents farmacológicos tornaram-se a intervenção percutânea de escolha no tratamento da doença coronariana, pela signi- ficativa redução da reestenose coronariana e da ne- cessidade de nova revascularização, quando com- parados aos stents não-farmacológicos 4, 5 . A segu- rança dessas próteses, entretanto, tem sido questi- onada ultimamente, no que diz respeito à ocor- rência da trombose tardia do stent, particularmen- te em pacientes com lesões complexas 6, 7 . A trom- bose do stent farmacológico é um evento raro, mas com conseqüências clínicas potencialmente catas- tróficas 8 . Faz-se necessário, assim, rever as evidências mais recentes a respeito dos resultados do trata- mento coronariano percutâneo contemporâneo dos diabéticos, que nos ajudem a guiar as decisões te- rapêuticas nesse grupo complexo de pacientes.

ANGIOPLASTIA COM O BALÃO

O estudo “Bypass Angioplasty Revasculariza-

tion Investigation” (BARI), cuja evolução de dez anos foi recentemente publicada 2 , foi o primeiro

estudo multicêntrico, randomizado, que compa- rou as estratégias de revascularização miocárdi- ca, percutânea e cirúrgica, em pacientes com do- ença em múltiplos vasos. Ganhou notoriedade ao apontar o benefício da cirurgia, em relação à so- brevivência, em um único subgrupo de pacientes, os diabéticos, enquanto nenhuma diferença foi en- contrada nos pacientes não-diabéticos. A sobrevi- vência no grupo cirúrgico, nos que receberam pelo menos um enxerto da artéria torácica interna, foi significativamente maior aos cinco anos de evolu- ção (80,6% vs. 65,5%; p = 0,003) 9 , o que motivou um alerta do “National Institute of Health” (NIH), recomendando a cirurgia como tratamento de es-

colha em diabéticos com doença multiarterial. Esse benefício da cirurgia vem sendo mantido no lon- go prazo 2 .

O mau desempenho da angioplastia no estudo

BARI pode ser explicado, em parte, pelas altas taxas de reestenose pós-balão e seu impacto prog- nóstico na evolução dos diabéticos. Van Belle e cols. 10 demonstraram que a reestenose em diabé- ticos, especialmente sua forma mais grave, a rees- tenose oclusiva, aumenta a mortalidade tardia. A mortalidade em um acompanhamento de dez anos foi de 24% nos pacientes sem reestenose, de 35% nos pacientes com reestenose não-oclusiva e de 59% nos pacientes com reestenose oclusiva (p <

0,0001).

Os resultados do BARI, com toda a tecnologia percutânea disponível na atualidade, têm apenas interesse histórico. Esses resultados, no entanto, tiveram o mérito de mostrar que os diabéticos se comportam de maneira diferente dos demais pa- cientes e, por isso, devem ser analisados separa- damente.

STENTS CORONARIANOS

Muitas das limitações da angioplastia com o balão foram superadas pelos stents coronarianos. Os stents, o segundo grande salto tecnológico na história da Cardiologia Intervencionista, pratica- mente eliminaram a oclusão aguda do vaso relaci-

onada ao procedimento e reduziram a reestenose angiográfica à metade, quando comparados aos ba- lões 11, 12 . Com esse desempenho, ganharam gran- de aceitação e passaram a ser utilizados na quase totalidade dos procedimentos coronarianos percu- tâneos. Os mesmos pesquisadores que observaram maior mortalidade tardia nos diabéticos que evo- luíam com reestenose pós-balão demonstraram, em publicação posterior, que os stents não só reduzi- am a reestenose (inclusive a forma oclusiva) como também a mortalidade tardia 13 . A reestenose angi- ográfica (27% vs. 62%; p < 0,0001) e a oclusão do local tratado (4% vs. 13%; p < 0,0005) aos seis meses foram significativamente menores em com- paração com os diabéticos tratados com o balão. Aos quatro anos de evolução, diabéticos tratados com stent demonstraram tendência a menor inci- dência de óbito de causa cardíaca (6,6% vs. 14,6%; p = 0,07) e de infarto agudo do miocárdio (9,9% vs. 16,0%; p = 0,06) e redução significativa dos eventos combinados óbito e infarto agudo do mi- ocárdio (14,8% vs. 26%; p = 0,02).

O estudo “Arterial Revascularization Therapi-

es Study” (ARTS), que comparou a intervenção percutânea com o implante de stents e a cirurgia de revascularização miocárdica em pacientes com

CHAVES AJ e cols. Revascularização miocárdica no paciente diabético: intervenção coronariana percutânea

107

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

CHAVES AJ e cols. Revascularização miocárdica no paciente diabético: intervenção coronariana percutânea

doença em múltiplos vasos, demonstrou, em sua evolução de cinco anos, redução da vantagem da

cirurgia em relação aos stents nos diabéticos 3 . Es- tudos anteriores que compararam a cirurgia à an- gioplastia com o balão (n = 353 pacientes) demons- travam diferença no risco de mortalidade em dia- béticos em cinco anos de 16,0% a favor da cirur- gia (19,0% vs. 35,0%; p < 0,002) 9 . No subgrupo de diabéticos do ARTS 3 (n = 208), essa diferença na mortalidade em cinco anos caiu para 5,1% (8,3% vs. 13,4%; p = 0,27). A necessidade de nova revascularização, entretanto, foi maior com o tra- tamento percutâneo (10,4% vs. 42,9%; p < 0,001).

O abciximab, um potente inibidor da glicopro-

teína IIb/IIIa, adjunto à intervenção percutânea, passou a ser recomendado após a publicação do “Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibition in Sten- ting” (EPISTENT) 14 , que demonstrou redução da incidência de óbito e infarto agudo do miocárdio e, também, inesperada diminuição da revasculari- zação do vaso-alvo nos pacientes diabéticos. Es- tudo posterior, “Intracoronary Stenting and Anti- thrombotic Regimen: Is Abciximab a Superior Way to Eliminate Elevated Thrombotic Risk in Diabe- tics Study” (ISAR-SWEET), provou que o pré- tratamento com 600 mg de clopidogrel, pelo me- nos duas horas antes do procedimento, anula os benefícios do abciximab em relação à redução do óbito e do infarto agudo do miocárdio 15 nesses pa- cientes. Adicionalmente, o estudo randomizado “Diabetes Abciximab steNT Evaluation” (DAN- TE) 16 demonstrou a incapacidade do abciximab em reduzir a hiperplasia intimal e, conseqüentemen- te, a reestenose intra-stent em diabéticos. Dessa maneira, o uso eletivo do abciximab adjunto à in- tervenção percutânea em pacientes diabéticos, com quadros clínicos estáveis, não mais se justifica.

STENTS FARMACOLÓGICOS

Novos stents com superfícies poliméricas fo- ram desenvolvidos nos últimos cinco anos, com o propósito de liberar fármacos antiproliferativos que atuassem diretamente na hiperplasia intimal, resultante do processo cicatricial que ocorre após

a dilatação do vaso. Essa hiperplasia intimal, quan- do excessiva, é causa da reestenose intra-stent.

O primeiro stent farmacológico liberado pela

“Food and Drug Administration” (FDA, agência governamental americana que controla o setor de alimentos e remédios) para uso clínico foi o stent com liberação de sirolimus, Cypher, a partir de 2003. No ano seguinte, o stent com liberação de paclitaxel, Taxus, também foi aprovado 3, 4 .
108

Eficácia dos stents farmacológicos Desde então, os dois stents já foram testados

RSCESP

em uma série de estudos randomizados e demons- traram sua eficácia em reduzir de maneira signifi- cativa a hiperplasia intimal intra-stent, a reesteno- se angiográfica e, conseqüentemente, a necessi- dade de nova revascularização. A reestenose e a revascularização da lesão-alvo nos diabéticos fo-

ram reduzidas, tanto com os stents Cypher como

com os stents Taxus, para valores em geral ao re-

dor de um dígito (< 10%).

Os resultados na população diabética foram ob- tidos da análise de subgrupo dos estudos rando- mizados. Para confirmar esses achados, o estudo “Diabetes and Sirolimus-Eluting Stent” (DIABE- TES) 17 , multicêntrico, prospectivo e randomizado foi desenhado especificamente para diabéticos,

avaliando a eficácia do stent liberador de siroli-

mus comparado ao grupo controle. Análises pré-

especificadas foram realizadas para avaliar os re- sultados de acordo com o tratamento do diabetes.

O diâmetro de referência do vaso foi de 2,34 + 0,6

mm e a extensão da lesão, de 15,0 + 8 mm. A per-

da tardia no segmento, objetivo primário do estu-

do, foi reduzida de 0,47 + 0,5 mm para 0,06 + 0,4

mm (p < 0,001). A reestenose no segmento (7,8%

vs. 33,7%; p < 0,001) e a revascularização da le- são-alvo (7,3% vs. 31,3%; p < 0,001) foram me- nores nos pacientes tratados com o Cypher. Dia- béticos tratados ou não com insulina demonstra-

ram reduções similares da reestenose e necessida-

de de nova revascularização. A reestenose no seg- mento foi de 6,7% (vs. 43,8%; p = 0,001) e a re- vascularização da lesão-alvo, de 5,9% (vs. 33,3%;

p = 0,004) nos tratados com insulina.

Cypher vs. Taxus em diabéticos

Apesar de os stents farmacológicos liberados

para uso clínico reduzirem significantemente a re-

estenose nos diabéticos, nenhuma avaliação da efi- cácia relativa de cada stent tinha sido conduzida nesses pacientes até a conclusão do estudo “Pacli-

taxel-Eluting Stent Versus Sirolimus-Eluting Stent

for the Prevention of Restenosis in Diabetic Pati-

ents with Coronary Artery Disease” (ISAR-DIA-

BETES) 18 . Nessa comparação dos dois stents, o Cypher mostrou sua superioridade em relação ao Taxus no que diz respeito aos resultados angio- gráficos, com perda tardia (0,43 + 0,45 mm vs. 0,67 + 0,62 mm; p = 0,002) e reestenose binária (6,9% vs. 16,5%; p = 0,03) menores no segmento

tratado. Essa vantagem angiográfica, entretanto,

não trouxe benefício clínico; a revascularização

da lesão-alvo, ainda que numericamente menor

com o Cypher, não mostrou diferença significati- va com o Taxus (6,4% vs. 12,0%; p = 0,13).

Segurança dos stents farmacológicos Apesar da indiscutível eficácia na redução da

ABR/MAI/JUN 2007

reestenose coronariana, estudos recentes têm ques- tionado a segurança dos stents farmacológicos. Eles têm sugerido maior risco de trombose da pró- tese, quando comparados aos stents não-farmaco- lógicos, principalmente na fase tardia (> 30 dias). O estudo “Basel Stent Cost-effectiveness Tri- al – Late Thrombotic Events” (BASKET-LATE) 6 foi o primeiro estudo que chamou a atenção dos cardiologistas para esse problema, apresentado no congresso do American College of Cardiology (ACC) de 2006. Nesse estudo, uma população consecutiva de 746 pacientes (18,3% diabéticos) que não apresentaram eventos cardíacos maiores nos primeiros seis meses de evolução foram acom- panhados por um ano após a descontinuação do clopidogrel. Os pacientes foram randomizados numa proporção de 2:1 para serem tratados com stents farmacológicos (Cypher ou Taxus; n = 499) ou stents não-farmacológicos (n = 244). As taxas de óbito ou infarto agudo do miocárdio não-fatal aos 18 meses não foram diferentes entre os gru- pos. Entretanto, após a interrupção do clopidogrel, esses eventos foram maiores no braço do stent far- macológico (4,9% vs. 1,3%; p = 0,01). As taxas de revascularização do vaso-alvo foram menores com os stents farmacológicos, resultando em in- cidência de eventos clínicos semelhantes ao final do período de acompanhamento (9,3% vs. 7,9%). Os eventos relacionados à trombose do stent ocor- reram entre 15 e 362 dias após a descontinuação do clopidogrel, apresentando-se como infarto agu- do do miocárdio ou óbito em 88% dos pacientes. Posteriormente, no Congresso Mundial de Car- diologia, realizado em setembro de 2006, Camen- zind e cols. 7 apresentaram os resultados da análi- se conjunta dos dados publicados dos estudos que avaliaram a eficácia e a segurança dos stents Cypher (“Randomized Study with the Sirolimus- Eluting Velocity Balloon Expandable Stent” – RAVEL, “Sirolimus-Eluting Stents versus Stan- dard Stent in Patients with Stenosis in a Native Coronary Artery” – SIRIUS, “Sirolimus-eluting stents for treatment of patients with long atheros- clerotic lesions in small coronary arteries: dou- ble-blind, randomised controlled trial” – E-SI- RIUS, e “The Canadian Study of Sirolimus-Elu- ting Stents versus Standard Stent in Patients with long de novo lesions in small native coronary ar- teries” – C-SIRIUS). Diabetes estava presente em 19% a 26% dos pacientes. Óbito ou infarto agudo do miocárdio ocorreram em 6,3% dos casos trata- dos com o Cypher e em 3,9% do grupo controle (p = 0,03). Esses resultados logo foram divulgados na imprensa leiga, que noticiou, com sensaciona- lismo, que os stents Cypher aumentavam a morta- lidade em 66%, gerando grande ansiedade nos pacientes e seus médicos 19 . Apesar de inúmeras

falhas metodológicas, que incluíam a análise dos dados publicados (e não dos dados individuais de cada paciente), os diferentes períodos de acompa- nhamento de cada estudo e a não-inclusão do in- farto agudo do miocárdio não-Q como evento re- levante, essa apresentação e todo o debate que se seguiu tiveram o mérito de desencadear uma rea- valiação dos resultados dos grandes estudos ran- domizados já publicados com a finalidade de ana- lisar profundamente a questão da segurança dos stents farmacológicos.

Preditores da trombose tardia do stent Vários estudos identificaram preditores de trombose do stent. Em um estudo prospectivo com 1.062 pacientes, tratados com 2.272 stents Cypher ou Taxus e acompanhados por nove meses, 1,3% evoluíram com trombose da prótese, metade delas tardia (> 30 dias). O mais forte preditor indepen- dente da trombose tardia foi a interrupção prema- tura dos antiplaquetários (razão de risco [RR] 57,1; intervalo de confiança de 95% [IC95%] 14,8 a 219,8), seguida à distância por lesões em bifurca- ção (RR 8,1; IC95% 2,5 a 26,3) e a baixa fração de ejeção do ventrículo esquerdo (RR 1,06; IC95% 1,01 a 1,12, para cada redução de 10% da fração de ejeção) 8 .

Recomendações da FDA Em dezembro de 2006, a FDA reuniu seu “Cir- culatory System Devices Panel” para rever a se- gurança dos stents farmacológicos e dar recomen- dações concretas para a utilização dessas próte- ses. O primeiro dia dessa reunião foi dedicado à análise dos resultados do impacto dos stents far- macológicos nas situações aprovadas para seu uso (“on label”), ou seja, pacientes com quadros clí- nicos estáveis, lesões coronarianas únicas, “de novo”, em vasos com diâmetros de referência de 2,5 mm a 3,75 mm e extensão de até 28 mm a 30 mm. Várias análises foram apresentadas e discu- tidas ao longo de uma reunião com duração de mais de dez horas, e algumas se destacaram. Stone e cols. 20 reavaliaram os nove estudos ran- domizados com a utilização dos stents Cypher (RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS e C-SIRIUS) e Ta- xus (TAXUS I, II, IV, V e VI), utilizando os dados individuais de cada paciente e com o acompanha- mento atualizado para quatro anos. O diabetes es- tava presente em 19% a 26% dos pacientes trata- dos com o Cypher e em 14% a 35% dos tratados com o Taxus. A sobrevivência livre de trombose, de acordo com as definições estabelecidas pelo protocolo, foi de 99,4% no grupo Cypher (n = 1.748) e de 98,8% no grupo controle (p = 0,20). Nos estudos TAXUS (n = 3.513), a sobrevivência livre de trombose foi de 98,7% nos tratados com o

CHAVES AJ e cols. Revascularização miocárdica no paciente diabético: intervenção coronariana percutânea

109

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

CHAVES AJ e cols. Revascularização miocárdica no paciente diabético: intervenção coronariana percutânea

110

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

Taxus e de 99,1% no grupo controle (p = 0,30). Entretanto, após o primeiro ano de evolução, a trombose do stent foi mais freqüente nos tratados com os stents farmacológicos (Cypher = 5 vs. 0

pacientes, p = 0,025, e Taxus = 9 vs. 2 pacientes, p

= 0,028). A incidência de óbito, de infarto agudo

do miocárdio ou a combinação de óbito e infarto

agudo do miocárdio, entretanto, não foi diferente entre os pacientes tratados com Cypher ou Taxus comparados ao grupo controle. Spaulding e cols. 21 procederam à análise dos dados dos estudos randomizados com a utilização do Cypher (RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS e C-SI- RIUS), com a finalidade de avaliar sua segurança.

A sobrevivência em quatro anos foi de 93,3% no

grupo Cypher e de 94,6% no grupo controle (p = 0,23). A avaliação da heterogeneidade do efeito do tratamento nos subgrupos também foi realiza- da. Maior mortalidade, tanto por causas cardio- vasculares como não-cardiovasculares, foi encon- trada nos diabéticos tratados com stent com elui- ção de sirolimus, comparados aos tratados com

stent não-farmacológico, e foi explicado o discre-

to aumento de óbitos observados na população

total tratada com o Cypher. Nenhuma diferença foi encontrada nos pacientes não-diabéticos. As taxas de infarto agudo do miocárdio e trombose do stent foram similares entre os grupos.

Os resultados encontrados por Spaulding e cols. 21 , entretanto, foram contestados por outros autores 22 , que argumentam que a maior mortali- dade em diabéticos só foi observada no SIRIUS, não tendo sido verificada nos estudos RAVEL, E- SIRIUS e C-SIRIUS. Além disso, a análise multi- variada não mostrou interação adversa do diabe- tes nos pacientes tratados com o Cypher.

O Painel Consultivo do FDA 23 concluiu que:

– Comparado com os stents não-farmacológi-

cos, tanto o stent Cypher como o Taxus estão associados a pequeno aumento da trombose do

stent a partir do primeiro ano pós-implante.

– A maior incidência de trombose do stent não

foi associada a maior risco de óbito ou infarto

do miocárdio, comparativamente ao grupo con-

trole.

– Os benefícios dos stents farmacológicos su-

plantam seus riscos dentro das indicações apro- vadas para seu uso

O segundo e último dia foi dedicado à apre-

sentação de estudos nos quais os stents farmaco- lógicos foram utilizados nas indicações não-apro- vadas (“off-label”): lesões muito longas, vasos de fino calibre, doença em múltiplos vasos, bifurca- ções, enxertos de safena, oclusão crônica, lesões de tronco da coronária esquerda e infarto do miocárdio.Vários registros foram apresentados, mas dois deles resumem os principais achados: o

Registro Bern-Rotterdam e o SCAAR 24, 25 .

O estudo Bern-Roterdam 24 avaliou a trombose

angiográfica em 8.146 pacientes submetidos a implante de stents farmacológicos. A incidência acumulada de trombose ao final de quatro anos

foi de 2,9%, de 2,5% para os tratados com o Cypher e de 3,2% para os tratados com o Taxus. As taxas de trombose foram de 1,2% aos 30 dias, de 1,7% em um ano, de 2,3% aos dois anos e de 2,9% aos três anos, um aumento linear e constante de 0,6% por ano. Foram registrados infarto agudo do mio- cárdio em 70% e óbito em 7% dos pacientes que desenvolveram trombose do stent.

O “Swedish Coronary Angiography and Angi-

oplasty Registry” (SCAAR) 25 comparou os even- tos de 37.750 pacientes tratados com stents far- macológicos e não-farmacológicos no período de 2003 a 2004. Comparados aos pacientes tratados com stents não-farmacológicos, os pacientes tra- tados com stents farmacológicos eram mais fre- qüentemente diabéticos (23,6% vs. 15,6%; p < 0,001) e apresentavam características de maior complexidade angiográfica, como lesões longas e vasos de menor calibre. Nos dois anos e meio de acompanhamento, não ocorreram diferenças en- tre os grupos em relação à incidência de óbito e infarto agudo do miocárdio. Após o sexto mês de evolução, os pacientes tratados com stents farma- cológicos tiveram aumento de 20% no risco rela- tivo de óbito e infarto agudo do miocárdio e au- mento de 32% na mortalidade, correspondente ao aumento anual de 0,5% por ano. Reconhecendo

que atualmente 50% a 60% da utilização dos stents

farmacológicos é “off-label”, o FDA fez as seguin- tes observações 23 :

– Pacientes com lesões complexas, especial-

mente aqueles com lesões em bifurcações, le- sões que exijam implante de stents com sobre- posição das bordas (“overlapping”) ou lesões com trombos, têm maior risco de trombose do stent, óbito ou infarto agudo do miocárdio, quando comparados aos pacientes com indi- cações “on-label”. Esse maior risco também foi notado em pacientes com indicação “off-

label” tratados com stents não-farmacológicos.

– Não existem informações suficientes de es-

tudos que comparam a utilização dos stents far- macológicos com a cirurgia de revasculariza-

ção miocárdica em pacientes com lesões em múltiplos vasos. – Não existem dados suficientes para determi- nar se o risco de trombose do stent é maior com o Cypher ou o Taxus nas situações “off- label”. – A terapêutica antiplaquetária deve ser conti- nuada por até um ano nos pacientes que não tiverem maior risco de sangramento. O implan-

te dos stents farmacológicos deverá ser desenco- rajado nos pacientes que não são capazes de to-

lerar a terapêutica antiplaquetária por até um ano. Nos diabéticos com indicação “off-label”, no- vos estudos em andamento vão avaliar qual a me- lhor estratégia de revascularização. O estudo “Fu- ture REvascularization Evaluation in patients with Diabetes mellitus: Optimal management of Mul- tivessel disease” (FREEDOM) está comparando

o implante de stents Cypher ou Taxus vs. cirurgia

de revascularização em diabéticos com doença em múltiplos vasos. O estudo “The Coronary Artery Revascularization in Diabetes” (CARDIa) avalia, em diabéticos com lesões complexas (bifurcações) ou com doença em múltiplos vasos, o implante de Cypher vs. cirurgia de revascularização. Até esses resultados estarem disponíveis, as indicações de revascularização nesses diabéticos com lesões mais complexas têm que ser individualizadas, após

cuidadosa discussão com o cardiologista interven- cionista e o cirurgião, e a consideração dos riscos

e benefícios com o paciente.

NOVAS PERSPECTIVAS

Para resolver o problema da trombose dos stents farmacológicos, propostas relacionadas a novos fármacos incorporados às próteses, no-

vos sistemas de liberação desses fármacos e novas plataformas mecânicas têm sido sugeri- das (Tab. 1) 26 . Mediante as limitações apresentadas pelos an- tiproliferativos conhecidos (sirolimus e paclitaxel), os quais inibem eficientemente a hiperplasia mio- intimal, mas podem impedir a completa endoteli- zação das hastes, modificações na estrutura quí- mica desses fármacos têm sido propostas, procu- rando manter seu efeito anti-reestenótico e, ao mesmo tempo, permitindo a regeneração comple- ta e funcional do endotélio. Investigações clínicas com análogos do sirolimus (everolimus, biolimus A-9, tacrolimus e zotarolimus) têm sido realiza- das. Por outro lado, as respostas inflamatória e trombogênica que ocasionalmente ocorrem asso- ciadas aos polímeros duráveis dos stents Cypher e Taxus têm estimulado o desenvolvimento de no- vos sistemas de liberação dos antiproliferativos, como stents com superfícies porosas, polímeros biocompatíveis e polímeros bioabsorvíveis. Por fim, stents bioabsorvíveis, que, em tese, se comportam inicialmente como os stents metá- licos em termos de sustentação da parede arterial, mas que devolvem a flexibilidade normal do vaso quando foram completamente absorvidos, come- çaram a ser avaliados recentemente.

CHAVES AJ e cols. Revascularização miocárdica no paciente diabético: intervenção coronariana percutânea

Tabela 1 - Novas gerações de stents farmacológicos

Nome Fabricante Fármaco Polímero Stent ZoMaxx Abbott Zotarolimus Durável Tântalo/ Aço inoxidável Axxion
Nome
Fabricante
Fármaco
Polímero
Stent
ZoMaxx
Abbott
Zotarolimus
Durável
Tântalo/
Aço inoxidável
Axxion
Biosensors
Paclitaxel
Nenhum
Aço inoxidável
BioMatrix
Biosensors
Biolimus A-9
Bioabsorvível
Aço inoxidável
Taxus Liberté
Boston Scientific
Paclitaxel
Durável
Aço inoxidável
Cypher Select
Cordis/J&J
Sirolimus
Durável
Aço inoxidável
Cypher Neo
Cordis/J&J
Sirolimus
Durável
Cromo-cobalto
Champion
Guidant
Everolimus
Bioabsorvível
Aço inoxidável
Xience V
Guidant
Everolimus
Durável
Cromo-cobalto
Endeavor
Medtronic
Zotarolimus
Durável
Cromo-cobalto
Infinnium
SMT
Paclitaxel
Bioabsorvível
Aço inoxidável
Nobori
Terumo
Biolimus A-9
Bioabsorvível
Aço inoxidável

111

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

CHAVES AJ e cols. Revascularização miocárdica no paciente diabético: intervenção coronariana percutânea

MYOCARDIAL REVASCULARIZATION IN DIABETIC PATIENTS: PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION

ÁUREA J. CHAVES, AMANDA G. M. R. SOUSA, ALEXANDRE ABIZAID, LUIZ ALBERTO MATTOS, FAUSTO FERES, RODOLFO STAICO, JOSÉ RIBAMAR COSTA, RICARDO COSTA, GALO MALDONADO, LUIZ FERNANDO TANAJURA, MARINELLA CENTEMERO, ANDRÉA ABIZAID, ANA SEIXAS, IBRAIM PINTO, J. EDUARDO SOUSA

Diabetes mellitus is a complex metabolic disease, occurring in 20-30% of patients submitted to coronary revascularization. Literature reviews support the superiority of surgical revascularization over balloon angioplasty in diabetics with multivessel disease. Percutaneous coronary intervention with bare-metal stents has reduced the surgical advantage in the early-mid-term; however, repeat revascularization in diabetic patients continues to be substantially higher after angioplasty. Drug-eluting stents have been considered the treatment of choice in patients with coronary artery disease, due to the remarkable reduction of binary restenosis and target vessel revascularization, compared to bare-metal stents. However, the safety of these stents has been questioned lately due to the occurrence of late stent thrombosis, an uncommon event, but with potentially serious consequences. Recently, the FDA recognized that the advantages of drug-eluting stents supplant the small risk of late stent thrombosis in on-label indications. Patients with off- label indications, particularly those with bifurcation lesions, overlapping stents or lesions with thrombus, have a higher risk of stent thrombosis, death or myocardial infarction and must have an individualized approach, after considering the risks and benefits of the procedure. Attempts to solve the drug-eluting late thrombosis issue have been undertaken with current evaluation of next-generation drug-eluting stents, with new antiproliferative drugs, polymers and platforms.

Key words: coronary artery disease, diabetes mellitus, stents.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2007;2:106-14) RSCESP (72594)-1648

112

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

REFERÊNCIAS

1. Berry C, Tardif JC, Bourassa MG. Coronary

heart disease in patients with diabetes: part I:

recent advances in prevention and noninvasive management. J Am Coll Cardiol. 2007;49:631-

42.

2. The BARI Investigators. The final 10-year follow-up results from the BARI randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1600-6.

3. Serruys PW, Ong AT, van Herwerden LA, Sousa JE, Jatene A, Bonnier JJ, Schönberger JP, et al. Five-year outcomes after coronary stenting versus bypass surgery for the treatment of multivessel disease: the final analysis of the Arterial Revascularization Therapies Study (ARTS) randomized trial. J Am Coll Cardiol.

2005;46:575-81.

4. Sousa JE, Serruys PW, Costa MA. New frontiers in cardiology: drug-eluting stents: Part I.

Circulation. 2003;107:2274-9.

5. Sousa JE, Serruys PW, Costa MA. New frontiers in cardiology: drug-eluting stents: Part II. Circulation. 2003;107:2383-9.

6. Pfisterer M, Brunner-La Rocca HP, Buser PT, Rickenbacher P, Hunziker P, Mueller C, et al. Late clinical events after clopidogrel discontinuation may limit the benefit of drug- eluting stents: an observational study of drug- eluting versus bare-metal stents. J Am Coll Cardiol. 2006;48:2584-91.

7. Camenzind E, Steg PG, Wijns W. Stent thrombosis late after implantation of first- generation drug-eluting stents: a cause for concern. Circulation. 2007;115:1440-55.

8. Kuchulakanti PK, Chu WW, TorgusonR, Ohlmann P, Rha S-W, Clavijo L-C, et al. Correlates and long-term outcomes of angiographically proven stent thrombosis with sirolimus- and paclitaxel-eluting stents. Circulation. 2006;113:1108-13.

9. The BARI Investigators. Influence of diabetes on 5-year mortality and morbidity in a randomized trial comparing CABG and PTCA in patients with multivessel disease: the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI). Circulation. 1997;96:1761-9.

10. Van Belle E, Abolmaali K, Bauters C,

McFadden EP, Lablanche JM, Bertrand ME. Restenosis, late vessel occlusion and left ventricular function six months after balloon angioplasty in diabetic patients. J Am Coll Cardiol. 1999;34:476-85.

11. Fischman DL, Leon MB, Baim DS, Schatz RA, Savage MP, Penn I, et al. A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease. N Engl J Med.

1994;331:496-501.

12. Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F, Macaya C, Rutsch W, Heyndrickx G, et al. A comparison of balloon-expandable-stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. N Engl J Med. 1994;331:489-95.

13. Van Belle E, Bauters C, Hubert E, Bodart JC,

Abolmaali K, Meurice T, et al. Restenosis rates in diabetic patients: a comparison of coronary stenting and balloon angioplasty in native coronary vessels. Circulation. 1997;96:1454-

60.

14. Lincoff AM, Califf RM, Moliterno DJ, Ellis SG, Ducas J, Kramer JH, et al. Complementary clinical benefits of coronary-artery stenting and blockade of platelet glycoprotein IIb/IIIa receptors. Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibition in Stenting Investigators. N Engl J

Med. 1999;341:319-27.

15. Mehilli J, Kastrati A, Schuhlen H, Dibra A, Dotzer F, von Beckerath N, et al. Randomized clinical trial of abciximab in diabetic patients undergoing elective percutaneous coronary interventions after treatment with a high loading dose of clopidogrel. Circulation.

2004;110:3627-35.

16. Chaves AJ, Sousa AGMR, Mattos LA, Abizaid A, Staico R, Feres F, et al. Volumetric analysis of in-stent intimal hyperplasia in diabetic patients treated with or without abciximab:

results of the Diabetes Abciximab steNT Evaluation (DANTE) randomized trial. Circulation. 2004;109:861-6.

17. Sabaté M, Jimenez-Quevedo P, Angiolillo DJ, Gómez-Hospital JA, Alfonso F, Hernández- Antolín R, et al. Randomized comparison of sirolimus-eluting stent versus standard stent for percutaneous coronary revascularization in diabetic patients: the Diabetes and Sirolimus- Eluting Stent (DIABETES) trial. Circulation.

2005;112:2175-83.

18. Dibra A, Kastrati A, Mehilli J, Pache J, Schühlen H, von Beckerath N, et al. Paclitaxel- eluting or sirolimus-eluting stents to prevent restenosis in diabetic patients. N Engl J Med.

2005;353:663-70.

19. Serruys PW, Daemen J. Are drug-eluting stents associated with a higher rate of late thrombosis than bare metal stents? Late stent thrombosis:

a nuisance in both bare metal and drug-eluting stents. Circulation. 2007;115:1433-9.

20. Stone GW, Moses JW, Ellis SG, Schofer J, Dawkins KD, Morice MC, et al. Safety and efficacy of sirolimus- and paclitaxel-eluting coronary stents. N Engl J Med. 2007;356:998-

1008.

21. Spaulding C, Daemen J, Boersma E, Cutlip DE, Serruys PW. A pooled analysis of data comparing sirolimus-eluting stents with bare- metal stents. N Engl J Med. 2007;356:989-97.

22. Rogers C. Drug eluting safety profile stent thrombosis. Disponível em: <http://

www.fda.gov/orhms/dockets/ac/06/slides/

2006-4253oph1_13_Rogers-Cordis.pdf>.

2006.

23. Popma JJ, Weiner B, Cowley MJ, Simonton C, McCormick D, Feldman T. FDA Advisory panel on the safety and efficacy of drug eluting stents: summary of findings and recommendations. Disponível em URL:

<www.theheart.org/documents/

satellite_programs/cybersessions/760859/

FDA_Advisory_Panel.pdf>. 2007.

24. Daemen J, Wenaweser P, Tsuchida K, Abrecht L, Vaina S, Morger C, et al. Early and late

CHAVES AJ e cols. Revascularização miocárdica no paciente diabético: intervenção coronariana percutânea

113

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

CHAVES AJ e cols. Revascularização miocárdica no paciente diabético: intervenção coronariana percutânea

114

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort study. Lancet. 2007;369:667-78. 25. Lagerqvist B, James SK, Stenestrand U, Lindback J, Nilsson T, Wallentin L; SCAAR Study Group. Long-term outcomes with

drug-eluting stents versus bare-metal stents in Sweden. N Engl J Med. 2007;356:1009-

19.

26. Wood S. Next-generation drug-eluting stents tackle shortcomings of Cypher, Taxus. Disponível em URL: <http://www.theheart. org/article/641591.do>. 2007.

REVASCULARIZAÇÃO CIRÚRGICA DO MIOCÁRDIO NO PACIENTE DIABÉTICO

LUÍS ALBERTO O. DALLAN, FERNANDO PLATANIA, LUCIANO J. CARNEIRO, NOEDIR G. STOLF

Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP

Endereço para correspondência:

Rua Inhambu, 917 – ap. 191 – CEP 04520-013 – São Paulo – SP

O diabetes melito constitui importante fator de risco no desenvolvimento de doença arterial

coronariana, associado a elevados índices de morbidade e mortalidade por infarto do miocárdio. Em média, cerca de 20% dos pacientes revascularizados são portadores de diabetes melito.

Apesar de o paciente diabético ter maior número de fatores de risco, os mesmos não afetam de maneira adversa seu índice de mortalidade cirúrgica. Mas o exame pré-operatório deve ser rigoroso, com avaliação dos diversos sistemas habitualmente comprometidos pelo diabetes, além de ser necessária atenção especial com o diabético insulino-dependente, que apresenta maiores riscos de complicações cirúrgicas em relação ao não-insulino-dependente. Os estudos do aparelho renal e das artérias carótidas hoje estão sistematizados na rotina pré- operatória. A despeito de todos esses cuidados, a incidência de infecção pós-operatória em pacientes diabéticos supera essa ocorrência em pacientes não-diabéticos, especialmente quando consideramos o membro inferior do qual a veia safena foi retirada.

A revascularização completa do miocárdio, com a abordagem de todos os ramos coronários

com obstrução superior a 50%, otimiza o prognóstico do paciente diabético. É preciso ter

em mente que a avaliação angiográfica das artérias coronárias de pacientes diabéticos deve ser criteriosa, com atenção especial aos ramos menos calibrosos, que podem ter seu diâmetro subestimado na vigência de hipofluxo.

O emprego de uma ou ambas as artérias torácicas internas na revascularização do diabético

tem contribuído para reduzir o infarto do miocárdio pela sua excelente perviabilidade a longo prazo. Observados os devidos cuidados e precauções para se evitar infecção esternal, essa tática vem proporcionando, inclusive, menor mortalidade em pacientes diabéticos

revascularizados cirurgicamente, em relação aos submetidos a angioplastia transluminal coronariana.

Outros enxertos arteriais, tais como a artéria radial, a artéria gastroepiplóica direita e a artéria epigástrica, têm comprovado ser interessantes alternativas ao enxerto de veia safena, especialmente em diabéticos jovens, com excelentes expectativas. Métodos de revascularização menos invasivos, tais como a cirurgia sem circulação extracorpórea e as minitoracotomias, recentemente implantadas, tendem a diminuir a morbidade relativa ao procedimento, reduzindo os custos hospitalares. Novos procedimentos, como a revascularização transmiocárdica a “laser” de dióxido de carbono, com o objetivo de obter perfusão de áreas miocárdicas viáveis e isquêmicas não passíveis de revascularização clássica ou angioplastia, vêm sendo desenvolvidos, com resultados promissores.

A revascularização cirúrgica do miocárdio tem se mostrado eficaz no alívio da angina em

todos os grupos de pacientes diabéticos, independentemente do tratamento específico (uso

de hipoglicemiantes orais ou insulina). O seguimento a longo prazo desses pacientes tem demonstrado a influência da gravidade pré-operatória do diabetes nos resultados da revascularização do miocárdio.

Palavras-chave: diabetes melito, revascularização do miocárdio, doença arterial coronariana.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2007,2:115-30) RSCESP (72594)-1649

DALLAN LAO

e cols.

Revascularização

cirúrgica do

miocárdio no

paciente diabético

115

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

DALLAN LAO

e cols.

Revascularização

cirúrgica do

miocárdio no

paciente diabético

116

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

INTRODUÇÃO

coração, com prevalência de comprometimento triarterial e maior número de artérias ocluídas por paciente (Fig. 2). Existe, também, comprometi- mento mais grave da contratilidade segmentar de paredes do ventrículo esquerdo, com elevada in- cidência de aneurismas decorrentes de infartos desse ventrículo 13 Angiograficamente, estima-se que, no pré- operatório, apenas 18% das artérias coronárias de pacientes diabéticos tenham diâmetro de sua luz de 2 mm ou superior. Em pacientes não-dia- béticos, essa taxa eleva-se para 61%. Esses acha- dos angiográficos são conflitantes com os acha- dos de intra-operatório, quando 62% das artéri- as têm calibre de 2 mm ou mais 13 . A razão mais provável para essa discrepância é atribuída à má contrastação do leito coronariano por baixo flu- xo, decorrente de sua obstrução proximal. Por- tanto, o pequeno calibre das artérias coronárias

Na década de 1980, diversos estudos busca- ram identificar fatores de risco para mortalidade de pacientes portadores de doença coronariana submetidos a revascularização cirúrgica do mio- cárdio 1 . Os conhecimentos obtidos permitiram, en-

tão, estratificar os riscos cirúrgicos e forneceram substratos para a conduta em cada caso. Essas observações acentuaram-se na década de 1990, quando, paradoxalmente, a mortalidade as- sociada à revascularização do miocárdio não foi inferior à do início da década de 1980, sendo, em alguns casos, inclusive superior 2 . A razão dessas variações decorreu da mudança na população en- caminhada para cirurgia, portadora de maior inci- dência de fatores de risco coronariano. Observa-se, nos últimos anos, elevação do por- centual de pacientes operados com idade elevada, má função ventricular esquer- da, sexo feminino e, especi- almente, pacientes com coro- nariopatia grave e difusa. 3 Pacientes com diabetes melito têm propensão para maior morbidade e maior mortalidade cardiovascula- res. O risco de morte por cau- sa cardiovascular é três vezes superior no homem diabético comparativamente ao não-di- abético, mesmo após parea- mento quanto à idade e à pre- sença de hipercolesterolemia, hipertensão e tabagismo 4 . Da mesma maneira, o ris-

co de infarto do miocárdio, doença arterial periférica, fa- lência cardíaca e mortalidade

associada a eventos isquêmi- cos coronarianos é significativamente superior nos pacientes diabéticos 5 (Fig. 1). A elevada incidência de doença ateroscleróti- ca faz do paciente diabético um candidato poten- cial para a revascularização do miocárdio. Esti- ma-se, em média, em 20% o porcentual de diabé- ticos entre os pacientes revascularizados 6-9 , embora esse índice possa ser de até 31% 10 .

9 , embora esse índice possa ser de até 31% 1 0 . Figura 1. Aspecto

Figura 1. Aspecto ateromatoso grave em aorta de paciente diabético. Podem-se observar inúmeras placas calcificadas em meio ao tecido gorduroso.

em pacientes diabéticos não deve constituir con- tra-indicação absoluta para sua revascularização cirúrgica, pela possibilidade de subestimar-se seu diâmetro. Esses aspectos morfológicos e quantitativos das lesões obstrutivas dos diabéticos estão relaciona- dos a prognóstico e evolução clínica desfavorá- veis após intervenção coronariana (revasculariza- ção cirúrgica ou angioplastia transcutânea). Essa evolução desfavorável pode ser atribuída mais à progressão da doença que a falência primária ou diferença na técnica de revascularização. 14.

COMPROMETIMENTO CORONARIANO NO PACIENTE DIABÉTICO

Diversos estudos baseados em evidências ana- tomopatológicas 11 e angiográficas 12 têm compara- do a extensão da doença arterial coronariana em pacientes diabéticos e não-diabéticos. Pacientes di- abéticos têm doença mais grave nas artérias do

AVALIAÇÃO E PREPARO PRÉ-OPERATÓRIO

O sucesso da intervenção cirúrgica depende

A

não somente do ato cirúrgico isolado, mas, também, de um importante conjunto de me- didas,
não somente do ato cirúrgico isolado, mas,
também, de um importante conjunto de me-
didas, que incluem: indicação cirúrgica pre-
cisa, avaliação pré-operatória minuciosa, cui-
dados pós-operatórios específicos e reabili-
tação do paciente.
O paciente diabético é avaliado de forma

Figura 2. A) Cinecoronariografia demonstrando coronariopatia grave e difusa em paciente diabé- tico. Observa-se oclusão total proximal do ramo interventricular anterior da coronária esquerda, além de múltiplas lesões ateromatosas (setas) em ramos diagonais e na coronária circunflexa. É pos- sível observar o comprometimento de todo o leito distal coronariano, evidenciado pelo calibre fino. B) No mesmo paciente da imagem A, essa seqüên- cia de imagens revela o enchimento retrógrado do ramo interventricular anterior através da coroná- ria direita, que também exibe lesões ateroscleróti- cas (setas) e leito distal afilado. RIA = ramo interventricular anterior; CX = cir- cunflexa; CD = coronária direita.

semelhante aos demais pacientes, mas, em virtu- de das peculiaridades de sua doença de base, deve- se prestar especial atenção a determinados siste- mas, cuja homeostase é decisiva para a plena re- cuperação pós-operatória. A rotina básica de anam- nese e exames complementares para o paciente diabético segue orientação semelhante para os não- diabéticos, exceto por detalhes adicionais, descri- tos a seguir. 15

Sistema nervoso central Em decorrência de peculiaridades metabólicas, já amplamente conhecidas, o paciente diabético tende a apresentar uma forma mais difusa e agres- siva de aterosclerose, que acomete gravemente as

principais artérias do organismo, sobretudo arté- rias carótidas, coronárias e aorta. 15 A incidência de complicações neurológicas no pós-operatório de cirurgia cardíaca com circula- ção extracorpórea varia, nas diferentes casuísti- cas, entre 3% e 37%. As manifestações têm amplo espectro clínico, variando desde estados confusi- onais, com predomínio de agitação psicomotora, até acidentes cerebrovasculares de grandes pro- porções e prognóstico sombrio. De qualquer ma- neira, diante de algum desses episódios, sempre haverá incremento da morbidade e da mortalida- de desses pacientes, comprometendo e prorrogan- do sua recuperação. 16. Rotineiramente, nos pacientes diabéticos com mais de 60 anos de idade ou que apresentem qual- quer indício clínico de doença cerebrovascular, so- licita-se avaliação das artérias carótidas, inicial- mente, por meio de ultra-sonografia com Doppler e, se houver lesões obstrutivas superiores a 50%, indica-se angiografia de artérias carótidas. 17 Di- ante dos resultados encontrados ao final dessa ri- gorosa avaliação, observa-se maior rigidez no manejo tanto intra como pós-operatório (evitando qualquer grau de hipotensão arterial, circulação extracorpórea prolongada e hipotermia) ou até mesmo posterga-se a cirurgia de revascularização do miocárdio, para que eventuais lesões carotíde- as críticas possam ser tratadas. Em alguns casos selecionados, pode-se optar por procedimentos combinados (revascularização do miocárdio mais endarterectomia de carótida) no mesmo ato ope- ratório, com resultados satisfatórios 18 .

Arteriopatia periférica Diante da freqüente associação entre doença arterial coronariana, doença arterial carotídea e ar- teriopatia aortoilíaca, sobretudo em diabéticos, é preocupação constante a avaliação do grau de com- prometimento da vascularização arterial de mem- bros inferiores – seja pela história clínica, questi- onando referência a queixas compatíveis com clau-

DALLAN LAO

e cols.

Revascularização

cirúrgica do

miocárdio no

paciente diabético

B

117

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

DALLAN LAO

e cols.

Revascularização

cirúrgica do

miocárdio no

paciente diabético

118

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

dicação intermitente, seja por meio de sinais dire- tos de isquemia, como a presença de lesões trófi- cas ou úlceras isquêmicas. Em diabéticos, esse tipo de evolução tem relação demonstrada com tempo prolongado de evolução do diabetes e dependên- cia do uso de insulina. 19 Esse cuidado também é justificado pelas sig- nificativas taxas de infecção e deiscência nos mem- bros inferiores de diabéticos, após retirada da veia safena. Nos pacientes de maior risco, especialmen- te em mulheres, insulino-dependentes e com si- nais de vasculopatia periférica, retira-se a veia safena preferencialmente do segmento da coxa, onde há maior quantidade de tecido e melhor su- primento sanguíneo, minimizando, desse modo, os riscos de infecção e deiscência 20 . Ainda, a avaliação do sistema arterial de mem- bros inferiores justifica-se pela possível necessi- dade de instalação de assistência ventricular es- querda por meio do balão intra-aórtico, cuja in- trodução percutânea pela artéria femoral pode ser prejudicada ou impedida na presença de arterio- patia significativa.

Aparelho renal

O diabetes melito pode afetar algumas ou to-

das as estruturas dos rins, sendo os glomérulos aco- metidos em até 75% dos pacientes, ocasionando glomerulosclerose difusa. Isso explica por que 6% dos óbitos em diabéticos se devem a causas re- nais, sendo, portanto, a segunda maior causa de óbito nesses pacientes, abaixo somente das cau- sas cardiovasculares. Cerca de 1% a 2% dos paci-

entes desenvolvem insuficiência renal aguda no

pós-operatório de cirurgia cardíaca, com mortali- dade variando entre 55% e 80% 21 .

A rotina de avaliação da função renal inicia-se

com o exame clínico detalhado, seguido de dosa- gens de sódio, potássio, uréia, creatinina e, se ne- cessário, “clearance” de creatinina e proteinúria de 24 horas. Essa avaliação deve ser feita pelo menos cinco dias após estudo cinecoronariográfi- co, dada a nefrotoxicidade dos contrastes utiliza- dos, sendo suspensas quaisquer drogas que pos- sam interferir na função renal, como, por exem- plo, antiinflamatórios não-hormonais, inibidores da enzima de conversão da angiotensina e amino- glicosídeos. Após essa avaliação, deve-se cuidar do manu-

seio intra e pós-operatório da volemia e do inotro- pismo cardíaco, procurando manter débito uriná- rio de pelo menos 1 ml/kg/h. Pacientes com insuficiência renal não-depen- dente de diálise apresentam menos efeitos deleté- rios renais quando submetidos a revascularização do miocárdio sem circulação extracorpórea 8 . Cabe destacar, também, que pacientes diabéticos com

insuficiência renal avançada, em indicação de transplante, devem ser inicialmente submetidos a revascularização do miocárdio 9 .

Metabolismo Como regra geral, inclusive para cirurgias não- cardíacas, o paciente diabético deve sempre ser operado na condição mais estável possível. Nos pacientes diabéticos, sobretudo nos insulino-de-

pendentes, deve-se procurar obter, de maneira ri- gorosa, ajuste adequado da glicemia. Níveis pró- ximos de 110 mg/dl são sugeridos como ideais, reduzindo os índices de morbidade e de mortali- dade nos pacientes mais graves 22 . Foi demonstrado, recentemente, que, em co- ronariopatas diabéticos, grupos com altos níveis de glicemia (> 200 mg/dl) não apenas apresenta- ram maior incidência de complicações periopera- tórias, mas também apresentavam maior freqüên- cia de lesões obstrutivas em leito coronariano médio e distal, com mortalidade intra-hospitalar chegando a 11,3% 23 .

O controle glicêmico rigoroso no preparo pré-

operatório tem especial importância para os dia- béticos insulino-dependentes. Numa série de 200 pacientes diabéticos (tipo II) submetidos a revas- cularização do miocárdio com circulação extra- corpórea, sendo 100 insulino-dependentes e 100 não-insulino-dependentes, observaram-se diferen- ças importantes na evolução hospitalar e de longo prazo. Até 33% dos pacientes insulino-dependen- tes apresentaram complicações, comparados a 20% do outro grupo (p = 0,037). O tempo de interna- ção também foi mais prolongado nos insulino-de- pendentes (4,3 + 2,8 dias contra 2,8 + 2,7 dias; p = 0,010). Nessa série, foram identificados como pre- ditores independentes de maior mortalidade: uso da insulina, idade > 75 anos, disfunção ventricu- lar esquerda (fração de ejeção de ventrículo es- querdo < 35%) e presença de lesões obstrutivas complexas em coronárias 24 .

Os pacientes diabéticos devem ser operados preferencialmente pela manhã, para redução dos vários efeitos deletérios do jejum prolongado em diabéticos. Além disso, no dia da cirurgia, o paci- ente receberá de 100 g a 150 g de glicose para cada período de 24 horas, com a finalidade de se evitar a hipoglicemia e a cetose de jejum.

ENXERTOS EMPREGADOS NA REVASCULARIZAÇÃO DO MIOCÁRDIO

A revascularização ideal no paciente diabéti-

co inclui a abordagem de todas as artérias relacio- nadas ao miocárdio ainda viável. Quando a doença coronariana é localizada, tor- na-se tecnicamente possível a realização de anas-

tomose direta entre o enxerto e seu leito distal.

A tática cirúrgica mais adequada, no que con-

cerne à escolha do enxerto, deverá ser baseada no exame cuidadoso do paciente, levando-se em conta seu estado geral, tipo de ocupação profissional, gravidade das obstruções coronarianas e grau de disfunção ventricular. Após essa avaliação, será possível decidir pela utilização de diferentes en- xertos, como veia safena, artérias torácicas inter- nas, artéria radial, artéria gastroepiplóica e artéria epigástrica inferior.

Veia safena Na década de 1970, a veia safena magna foi o enxerto mais freqüentemente utilizado na revas- cularização do miocárdio. Sua remoção de um ou de ambos os membros inferiores é realizada si- multaneamente à toracotomia. Outras vantagens desse enxerto incluem extensão suficiente para múltiplos enxertos, possibilidade de anastomoses seqüenciais e fácil obtenção e uso em casos emer- genciais, como isquemia aguda ou complicações de angioplastia. A principal desvantagem do en-

xerto de veia safena está na sua degeneração, com

o passar do tempo. Já nos primeiros meses após

instalada, observa-se hiperplasia de sua camada

íntima. Após três anos, existe infiltração lipídica de sua parede e, transcorridos cinco anos, boa por- centagem desses enxertos apresenta processo es- clerótico progressivo, especialmente em pacien- tes diabéticos e hipercolesterolêmicos.

O comprometimento dos enxertos venosos e a

progressão da doença aterosclerótica nas artérias nativas são responsáveis por 67,9% da recorrên- cia anginosa em pacientes que necessitaram nova revascularização do miocárdio 25 . Outro problema do emprego da veia safena em pacientes diabéticos relaciona-se às complicações infecciosas e de cicatrização dos membros inferi-

ores. Relatos de até 22% de infecção relacionados

à extração de veia sanefa enfatizam essa possibi-

lidade 26 . O “pé diabético”, por si só, já é sede de lesões distróficas, sujeitas a complicações neuro- lógicas e infecciosas. Dentre elas, destacam-se neuropatia (com alterações de sensibilidade), dé- ficit motor e áreas associadas de isquemia 27 . Um avanço recente na obtenção da veia safena

é a possibilidade de sua retirada de modo mini- mamente invasivo. Com o auxílio de extratores providos de iluminação e de clipes metálicos, são realizadas três ou quatro incisões de poucos cen- tímetros, diminuindo a morbidade do procedimen- to.

Artérias torácicas internas (mamárias)

A partir da década de 1970, as artérias toráci-

cas internas passaram a ser empregadas como en-

toráci- cas internas passaram a ser empregadas como en- A Figura 3. A) Utilização das duas

A

Figura 3. A) Utilização das duas artérias toráci- cas internas na revascularização do miocárdio. Observa-se aqui a artéria torácica interna esquer- da anastomosada diretamente ao ramo interven- tricular anterior da coronária esquerda. A artéria torácica interna direita foi anastomosada ao ramo marginal esquerdo da artéria circunflexa. B) No reestudo cinecoronariográfico pós-operatório, ob- serva-se a disposição dos enxertos e as anastomo- ses pérvias. ATID = artéria torácica interna direita; Ao = aorta; ATIE = artéria torácica interna esquerda; ME = ramo marginal esquerdo da coronária circunflexa; RIA = ramo interventricular anterior da coronária esquerda.

B

= ramo interventricular anterior da coronária esquerda. B DALLAN LAO e cols. Revascularização cirúrgica do

DALLAN LAO

e cols.

Revascularização

cirúrgica do

miocárdio no

paciente diabético

119

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

DALLAN LAO

e cols.

Revascularização

cirúrgica do

miocárdio no

paciente diabético

120

RSCESP

ABR/MAI/JUN 2007

xerto alternativo. Os temores baseados na dificul- dade de sua dissecção, na sua fragilidade e nas limitações de seu fluxo inicial foram rapidamente superados. Diversos estudos têm provado que a artéria to- rácica interna esquerda proporciona excelente per-

viabilidade a longo prazo 28 . O mesmo tem se mos- trado válido para a artéria torácica interna direita, especialmente quando utilizada em orientação re- tro-aórtica para os ramos marginais da artéria co- ronária circunflexa (Fig. 3). Entretanto, o risco de complicações infec- ciosas e na cicatrização esternal aumenta com

o emprego de ambas as artérias torácicas in-

ternas nos pacientes diabéticos e obesos 29 . Isso decorre da desvitalização esternal resul- tante da mobilização dos pedículos dessas artérias. Entretanto, a presença de diabetes, por si só, já foi demonstrada como fator de risco independente para a ocorrência de in- fecção esternal no pós-operatório da revas- cularização do miocárdio, utilizando-se ou não a artéria torácica interna 30 . Por outro lado, a utilização das duas artérias torácicas internas não mostra, em princípio, bene- fício significativo na sobrevida a longo prazo em pacientes diabéticos, embora já tenha sido obser- vada essa possível maior longevidade em pacien- tes com faixa etária entre 69 e 70 anos; em idades superiores a 79 anos, o benefício foi observado apenas com a utilização unilateral de uma artéria torácica interna 31 . De fato, existem evidências de aumento da incidência de infecção esternal pós- cirúrgica quando se utilizam as duas artérias torá- cicas internas em diabéticos, embora sem reper- cussão na mortalidade