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Dr.

Rodríguez Ginecología 5º 10/10/2007 1/12

CÁNCER DE CERVIX preinvasor (II)


INFECCION POR EL VPH (Virus Papiloma Humano)

El problema de la llegada del virus (VPH) a las células basales es que determina
una codificación rápida de proteínas E. Hay 7 proteínas E, de las cuales nos interesan
básicamente dos: E6 y E7, ambas van a provocar un bloqueo actuando sobre dos
proteínas protectoras encargadas de que todo el ciclo celular se realice adecuadamente.
Estas proteínas protectoras son: p53 y Rb (Retinoblastoma), que actúan como un
sistema supresor regulando el ciclo celular.

Cuando E6 y E7 bloquean el sistema supresor, aumentan la proliferación celular


debido a la liberación de una
ciclina (E2F) y por otro lado, de
la BCL 2 (es un factor
antiapoptosis) que deja de actuar.
Si anulamos el factor
antiapoptotico, hay una
proliferación constante de las
células, lo que va a terminar
dando un fenotipo maligno, es
decir, una malignización celular.
Dr. Rodríguez Ginecología 5º 10/10/2007 2/12
E6 P53 E2F
Libera Proliferación
E7 Rb BcL2 constante

MALIGNIZACIÓN Fenotipo maligno


N

Las células en constante proliferación acumulan miles de mutaciones. Estos


errores, en condiciones normales, son anulados por un sistema supresor. Cuando falla
este sistema supresor las mutaciones son definitivas, lo que determina alteraciones
estructurales y una consecuente malignización.

La región L, es una región tardía que codifica L1 y L2, estas a su vez codifican
dos proteínas: la proteína mayor (PM) y la proteína menor (Pm) del capsómero
viral. Por este mecanismo, se producen replicaciones virales que contaminan a las
células vecinas originando todo el proceso de oncogénesis viral. Esto ocurre cuando los
grupos virales son de alto riesgo: 16 y 18 (mayor capacidad oncogénica).

L1 PM
Replicación Viral
L2 Pm

El genoma viral se va a comportar de forma distinta dependiendo de que sea un


virus de alto o bajo riesgo.
- 6 y 11  virus de bajo riesgo  Episómico y extracromosómico respecto a la célula
huésped.
- 16 y 18  virus de alto riesgo  Se integran dentro de genoma de la célula 
cambios estructurales a consecuencia de la integración.
Entre los más comunes que representan al grupo de bajo riesgo se incluyen los tipos 6 y
11 que usualmente causan verrugas benignas y que ocasionalmente, se asocian con
lesiones no invasivas; mientras que los tipos VPH-16 y VPH-18, se corresponden con
los de "alto riesgo" por su gran potencial carcinogénico. El VPH-16 es el tipo que
aparece, fundamentalmente en los tumores invasivos y en los de alto grado de
malignidad; el VPH-18 se relaciona con el carcinoma pobremente diferenciado y con
un mayor compromiso de los ganglios linfáticos. Tanto el genoma del VPH-18 como el
del VPH-16 pueden encontrarse como viriones, integrados en el ADN celular o de
forma episomal.
Dr. Rodríguez Ginecología 5º 10/10/2007 3/12

Hª NATURAL DEL VPH

1. Infección por VPH

2. Producción de un LSIL : SIL de bajo grado. CIN I. Displasia Leve. (Informar a


la paciente correctamente y no alarmarla ya que se trata de una lesión
precancerosa que tiene muchas posibilidades de regresar)
3. Pasado un tiempo, origina un HSIL: SIL de alto grado, CIN II - CIN III
(Displasia moderada – Displasia Grave).

4. Sino se soluciona el problema  Carcinoma Microinvasor  Ca. Invasor

1
2
3
4

1. La infección por HPV puede regresar espontáneamente en un alto % de los


casos.
2. Aquí la posibilidad de desarrollo del virus ha aumentado un poco, aun puede
regresar pero en un % menor de los casos.

3. A este nivel no se sabe muy bien lo que pasa. En una mujer con un CIN III por
ejemplo, no es ético tener una actitud expectante y esperar para ver como
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evoluciona, ya que tiene posibilidades de regresar pero también muchas


posibilidades de desarrollar un cáncer.
Este esquema nos explica que conforme va aumentando el grado de afectación y de
alteración, la capacidad de regresión es menor.

Comisión año pasado: La infección por el virus del condiloma ocasiona una serie de
alteraciones en las células cervicales. Son:

- Hiperparaqueratosis: el queratinocito suele ser multinucleado y se


acompañan de escamas córneas. Las células de paraqueratosis son
superficiales, pequeñas y arrugadas. Las escamas córneas son células
superficiales anucleadas.
- Acantosis
- Papilomatosis

- Koilocitosis o
degeneración koilocítica,
que se presenta en células
superficiales
queratinizadas o
intermedias, que son
células con una gran
vacuola central con núcleo
hipercromático y voluminoso. El koilocito es patognomónico de
infección viral.

ANATOMIA PATOLOGICA
En el epitelio nos vamos a encontrar:
1. Alteraciones nucleares: núcleos aumentados de tamaño, hipercromáticos e
irregulares.
2. Mitosis atípicas en el espesor del epitelio.

3. Perdida de la polaridad nuclear. En condiciones normales, los núcleos de las


células tienen el eje mayor horizontal con respecto a la membrana basal. En los

NORMAL ALTERADO
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epitelios alterados, los núcleos crecen y se alargan de manera que el eje mayor
es perpendicular a la membrana basal.

4. Coilocitosis o Koilocitosis: Es una alteración muy típica de las infecciones del


virus del condiloma (VPH), es una degeneración celular donde aparece una gran
vacuola central donde se ubica el núcleo, normalmente afecta a las células
superficiales y a las intermedias. Es en esta gran vacuola donde con microscopio
electrónico se observa la replicación viral.
Cuando hay solo infección viral, el epitelio muestra degeneración coilocitica. A
medida que se producen lesiones de mayor grado, estas lesiones coilociticas van
desapareciendo y van siendo sustituidas por células alteradas de bajo o alto grado.
5. Conservación de la relación núcleo – citoplasma: en los SIL de bajo grado hay
células con núcleos alterados, pero normalmente son células con la proporción
núcleo – citoplasma conservada. En los SIL de alto grado, las células están es casi su
totalidad ocupadas por núcleo.

La diferencia entre los distintos grados está en la proporción de epitelio alterado:

 Displasia Leve o CIN I o LSIL: Comienza a alterarse la maduración,


diferenciación y estratificación del epitelio, produciéndose una alteración del
mismo que consiste en una serie de alteraciones discretas:
-alteración del tercio inferior del epitelio, apareciendo células inmaduras, redondeadas,
iguales, con núcleos voluminosos.
-se conserva la estratificación y la diferenciación
-falla la maduración en el tercio inferior
-alteraciones nucleares leves
-a veces podemos observar alguna célula aislada con núcleo voluminoso y redondeado
-la membrana basal se conserva intacta (es lo más importante)

 Displasia Moderada o CIN II o HSIL: además de las alteraciones del CIN I,


se observa:
-la afectación es de los dos tercios inferiores del epitelio.
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-se conserva en cierto modo la parte alta del epitelio con un esbozo de estratificación y
diferenciación.
-las alteraciones nucleares son cada vez más severas.
-se conserva la membrana basal.

 Displasia Grave y Carcinoma in situ o CIN III o HSIL:

-Se afecta todo el epitelio. Pérdida total de la estratificación, maduración y


diferenciación en todo el grosor de los epitelios. Aunque a veces puede verse algún
esbozo de capa superficial respetado, prácticamente todo el epitelio es inmaduro.
-Engrosamiento epitelial (acantosis)
-Hipercromasía epitelial
-Hipercelularidad y mitosis atípicas
-Perdida de polaridad nuclear (eje mayor celular perpendicular a la membrana basal)
-Caracteres de malignización
-Ocupación del espacio glandular.
-La membrana basal permanece intacta, ya que es un cáncer contenido entre la
membrana basal y la superficie del epitelio.
-Por último decir, que hay que llevar cuidado con el relleno glandular de las glándulas
endocervicales, ya que pueden estar ocupadas por este tejido maligno, pero esto no
quiere decir que se un carcinoma invasor; sigue siendo a pesar del relleno glandular un
carcinoma in situ.
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Si en un corte histológico nos encontramos con displasias diferentes, siempre se


diagnostica con la displasia de mayor grado de entre las existentes. La coilocitosis es
una lesión patognomónica de la infección por VPH. El carcinoma in situ a veces puede
llegar a las glándulas endocervicales (invasión táctica), denominándose entonces
carcinoma in situ con invasión ganglionar, que no hay que confundirlo con el carcinoma
invasor.
DIAGNOSTICO DE LAS LESIONES INTRAEPITELIALES DEL
CUELLO UTERINO
El diagnóstico de estas lesiones no se puede apoyar nunca en la clínica porque son
asintomáticas, son alteraciones microscopicas sin presentación clínica y tenemos que
recurrir para su diagnóstico:
1. CITOLOGÍA
2. COLPOSCOPIA
3. BIOPSIA
4. TEST VIRALES para determinar el tipo viral que subyace.
CITOLOGÍA
Es eficaz, pero su eficacia va a ser progresivamente mayor a medida que la lesión
intraepitelial sea mayor. Tiene alta sensibilidad para diagnóstico de este tipo de lesiones.
En primer lugar, el diagnóstico de la infección por VPH es por la presencia en los frotis
de células koilociticas. Existe otro tipo celular acompañante, son los queratinocitos
(células queratinizadas, arrugadas, núcleos hipercromáticos muy oscuros y alargados,
son células rojizas).

QUERATINOCITOS + COILOCITOS  PATOGNOMONICO DE


INFECCION VPH

ALTERACIONES CITOLÓGICAS para el


DIAGNOSTICO de VPH

1. COILOCITOS: células epiteliales superficiales e


intermedias con degeneración vacuola central, donde se
dispone el núcleo marrón oscuro con el genoma viral.
La coilocitosis es patognomónica de la infección viral.
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2. DISQUERATOSIS ACENTUADA (nombre de la comisión del año pasado) : es


la presencia de células queratinizadas:
-Queratinocito: célula pequeña queratinizada rojiza con núcleo oscuro.
Puede ser multinucleado.
-Células córneas superficiales anucleadas (escamas córneas)
-Células de paraqueratosis: superficiales, pequeñitas y arrugadas.
COLPOSCOPIA
Citología. Imágenes anormales
Tiene una alta fiabilidad para el diagnóstico y seguimiento de los SIL (squamous
intraepitelial lesion); no siendo necesaria la biopsia para la estadificación de los SIL en
bajo o alto grado.
Tanto los epitelios infectados por VPH como los que han desarrollado CIN van
estar representados por epitelios acetoblancos. Pueden aparecer los llamados
condilomas colposcópicos, que tienen el aspecto de verrugas grandes nacaradas.

CARACTERISTICAS DEL EPITELIO ACETOBLANCO en la infección por VPH


Básicamente, la infección viral del tracto genital inferior consiste en:
1. Mezcla abigarrada de toda clase de epitelio acetoblanco (epitelio acetoblanco
propiamente dicho, base y mosaico).
2. Extensión epitelial fuera de la ZT (zona de transformación). Extensión frecuente
a vagina/vulva.

Cuantas mas lesiones se observen y más “pomposas” sean las mismas, menor
importancia tendrá la alteración; por ejemplo, un CIN I se verá más “aparatoso” que
un CIN III.

CARACTERISTICAS DEL EPITELIO ACETOBLANCO en CIN


En CIN también aparecen las tres formas de epitelio acetoblanco, que están casi
siempre reducidas a la ZT. Podemos clasificar estos epitelios acetoblancos en dos tipos:
Tipo I: Bajo grado. LSIL Tipo II: Alto grado. HSIL
Contornos nítidos, bien delimitados, Contornos irregulares
circunscritos
No sobreelevados sino al mismo nivel que Gruesos y sobreelevados sobre el epitelio
el epitelio normal circundante normal circundante
No suelen tener mezcla abigarrada de Mezcla abigarrada de lesiones de todo tipo
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lesiones
Vascularización regular, homogénea y Vascularización atípica (muy gruesa) de
simétricamente distribuida. No atípica. distribución anárquica
Baja tendencia a propagarse hacia el canal Alta tendencia a propagarse hacia el canal
endocervical endocervical
TIPO I TIPO II

BASE

MOSAICO

BIOPSIA
Mediante la realización de la biopsia se pretende ver la alteración de la
maduración, diferenciación y estratificación del epitelio y en qué grado está afectado el
mismo.
Podemos obtener las muestras mediante 3 variedades: 1. dirigida por
colposcopia, 2. resección de la zona de transformación con el asa de diatermia y 3.
conización.

TEST VIRAL (no lo dio en clase, comisión del año pasado)


Dado que la etiología vírica se considera actualmente evidente, es lógico pensar
que la determinación del ADN de VPH y del subtipo de bajo (6 y 11) o alto (16 y18)
riesgo es importante el estudio de los SIL. Es decir, el test viral intenta identificar el
VPH, bien como infección sola o bien acompañada de displasia.
El método más sencillo es la PCR (Reacción en cadena de la Polimerasa) y
actualmente supone un avance la FISH (hibridación in situ fluorescente). El problema
de estos tests es que son muy sensibles, por lo que mínimas partículas virales ya te dan
resultados positivos.
El tiraje viral es caro, así que es mucho mejor saber diagnosticar simplemente
mediante colposcopia y exploración física. Por ejemplo, si observas las verrugas
genitales puedes decir que la mujer está afectada por VPH 11 o 6.
Dr. Rodríguez Ginecología 5º 10/10/2007 10/12

CÁNCER DE CERVIX preinvasor (III)


El profesor comenzó la clase repasando lo dicho en la clase anterior y mostrando
algunas imágenes con los distintos tipos de CIN (se pondrá en un AP todas las
diapositivas). En esta clase dio el tratamiento de los SIL y comenzó con el cáncer de
cervix invasor.
LÍNEAS DE TRATAMIENTO DE LOS SIL
Se debe tener en cuenta que la mayoría de las mujeres afectadas de lesiones
preinvasoras son jóvenes y con deseo de tener hijos, por lo que en principio el
tratamiento debe ser conservador (tratamiento cuidadoso con la fisiología del cervix),
es decir, exéresis de la lesión manteniendo el resto del cuello uterino (integridad del
aparato genital), preservando su función (capacidad reproductiva de la mujer). Si la
mujer tiene 50 años se contempla otras posturas.
Otro aspecto a considerar es la progresión y/o regresión de las lesiones. No todas
las formas de SIL progresan a carcinoma invasor. A mayor grado de SIL mayor es la
posibilidad de un carcinoma invasor, así mismo la regresión de las lesiones es mayor en
las de bajo grado que las de alto. Un SIL de bajo grado puede regresar espontáneamente
hasta en un 90% de los casos, sin embargo, un 10% puede progresar hasta alcanzar el
cáncer de cuello.
Por todo lo anterior, hay que considerar en general 3 actitudes terapeúticas:
1. Actitud expectante de seguimiento de la lesión
2. Tratamiento destructivo local (TDL)
3. Exéresis de la zona de transformación llevándose toda la zona anormal
incluyendo el canal endocervical.

1. Actitud Expectante
Se considera que las lesiones de bajo grado (LSIL) pueden ser controladas mediante
citología-colposcopia con seguimientos semestrales esperando la regresión de las
mismas. Existen tres posibilidades:

- Si la lesión desaparece (regresión) se pasa a revisiones anuales, es decir,


controles periódicos como cualquier mujer normal.

- Si no hay regresión, sino que hay una persistencia de la lesión de bajo


grado en los sucesivos controles semestrales, se procede a TDL.
Dr. Rodríguez Ginecología 5º 10/10/2007 11/12

- Si hay progresión de la lesión, se procede a una resección de toda la


zona de transformación. Solo eventualmente se realiza un TDL.

2. Tratamientos destructivos locales (TDL)


Consiste en la destrucción de los epitelios acetoblancos. Se destruye la ZT
anormal mediante los siguientes procedimientos:
-ELECTROCOAGULACIÓN (mediante asa de diatermiaquemando la lesión)
-CRIOCOAGULACIÓN (mediante frío: nitrógeno líquido)
-VAPORIZACIÓN por LÁSER de CO2 (esta técnica es una maravilla pero… sólo los
hospitales ricos se pueden permitir el lujo de comprarla)
Todas estas técnicas son igual de efectivas.

CONDICIONES imprescindibles para usar TDL

1. SIL de bajo grado (infección VPH, CIN I y CIN II)


2. Los límites de la lesión deben estar claros y perfectamente visualizados con
colposcopio para destruir la lesión con eficacia.
3. Colposcopista con experiencia en la valoración de la lesión.
4. Biopsias dirigidas previas que estudien toda la ZT y descarten la existencia de
un SIL de alto grado (HSIL) o cáncer invasor.
5. Seguridad de controlar periódicamente a la paciente post-tratamiento.

3. Tratamientos excisionales
Cuando por colposcopia o biopsia ya sabemos que tenemos un HSIL, hay que
“operar y quitar”.
La técnica gold standard es la CONIZACIÓN. Su correcta realización supone
la exéresis de la ZT más el canal endocervical. Esta técnica es tanto diagnóstica como
terapéutica y tiene una alta eficacia (95% de los casos), en caso de recurrencia se debe
hacer una re-conización.
La conización se lleva a cabo con las asas de diatermia: alambre por donde pasa
la corriente eléctrica y este se pasa por la superficie del cuello. Otro método, menos
utilizado, es con un bisturí inclinado para hacer un cono. En el quirófano, se realiza el
Dr. Rodríguez Ginecología 5º 10/10/2007 12/12

test del lugol para localizar la lesión  hay que llevarse hasta 1 cm por fuera de la zona
anómala.

ASA DESECHABLE PARA CONIZACION

CONIZACIÓN

TRATAMIENTOS SEGÚN EL PROCESO


a)Tratamiento de los LSIL
-Actitud expectante
-En LSIL persistentes TDL
-En LSIL que progresan tratar como HSIL
b)Tratamiento de los HSIL: el tratamiento de elección es la conización que suele tener
tasas de curación muy altas en primer tratamiento (90-95%).

MaCaHe