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DR.

JUAN CARLOS SERRA PREZ


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Ciclo celular
Se divide en dos fases Interfase que consta de: a). Fase de sntesis (S) b). Fase G1 y G2 (intervalo)

Nez Vidales Rodrigo, Escalona Mujica Jos Ren. Ciclo celular. UNAM, departamento de embriologia, Facultad de medicina; 2005

Mitosis a) Profase b) Metafase c) Anafase d) Telofase e) citocinesis

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Regulacin del ciclo celular


La regulacin esta dado: 1. Intracelularmente. 2. Extracelularmente.

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Control intracelular
El control interno del ciclo celular est a cargo de

protenas. Los principales efectores de esta regulacin, son dos:

Los complejos cdk-ciclina y


Cinasa dependiente de ciclina (cdk) Ciclinas

las protenas que las inhiben

Dos pequeas familias de protenas, las CIP y las INK4.

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Se conocen seis cdk pero slo se ha caracterizado la

funcin de cuatro de ellas

cdk 1, 2, 4 y 6

De las ciclinas slo se conocen 4 tipos: ciclinas A, B, D y E Las cdk fosforilan aminocidos especficos de

algunas protenas, pero slo si estn unidas a una ciclina. Se conocen 6 distintas combinaciones de cdk-ciclina que actan en tiempos especficos durante elciclo

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las clulas sintetizan protenas inhibidoras de los

complejos cdk-ciclinas, que colaboran al control del ciclo celular.

Las protenas INK4 (inhibidoras de cinasa 4), ). Las INK4, se unen e inhiben slo los complejos cdk4-ciclina D y cdk6ciclina D, la nica caracterizada es la p16. Las CIP (protenas inhibidoras de cdks Las CIP se unen e inhiben a todos los complejos que tengan cdk 1, 2, 4 y 6, actualmente se conocen las: p21, p27 y p53

Las protenas INK4 y CIP, llamadas en conjunto inhibidores de cdk (CKI),


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Protenas inhibidoras de CDKs

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Las ciclinas actan en la fase correspondiente y se

debe principalmente, a que las que no se utilizan, son eliminadas por un complejo de degradacin llamado ubiquitina-proteosoma.

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Ciclinas y Cncer
Ciclina D se ha visto incrementada en mltiples tipos de

cncer, como el de estmago o el de esfago, y el riesgo de desarrollar estos males aumenta cuando existe un decremento de zinc, pues se ha demostrado que la deficiencia nutricional es un factor de riesgo importante para desarrollar estos tipos de cnceres Las ciclinas A y E, por su parte, se sobreexpresan en carcinomas hepatocelulares y su nivel de sobreexpresin se relaciona con la agresividad de la enfermedad

Quezada Ramrez Marco Antonio. El ciclo celular, sus alteraciones en el cncer y como es regulado en clulas troncales embrionarias. ContactoS 65, 512 (2007)

Ciclinas y Cncer
Ciclina B se incrementa en casos positivos a los virus del

VPH 16 o 18, los cuales son la principal causa de cncer de crvix en mujeres. Adems estos VPHs de alto riesgo codifican en su genoma oncoprotenas, como es el caso de la oncoprotena E7, que al igual que el complejo ciclina D/CDK puede bloquear la funcin de Rb y as promover el CC o la oncoprotena E6 que bloquea las funciones de p53 al unirse a este factor de transcripcin

Quezada Ramrez Marco Antonio. El ciclo celular, sus alteraciones en el cncer y como es regulado en clulas troncales embrionarias. ContactoS 65, 512 (2007)

p53
Se encuentra mutado en la mitad de los cnceres

humanos conocidos La prdida de la funcin de p53 deja a las clulas sin un mecanismo para inhibir el desarrollo de tumores y, por lo tanto, frente a un dao al DNA que active un oncogn no podran detener su ciclo proliferativo y corregir el dao o morir por apoptosis

Quezada Ramrez Marco Antonio. El ciclo celular, sus alteraciones en el cncer y como es regulado en clulas troncales embrionarias. ContactoS 65, 512 (2007)

CONCTROL DEL CICLO CELULAR


Para el control del ciclo celular, se postularon cuatro

puntos en los se controla a la clula y al medio extracelular para dar lugar o restringir las acciones propias de cada una de las fases del ciclo. Estos cuatro puntos son:

un punto de restriccin y tres puntos de control

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PUNTO DE RESTRICCIN
se encuentra casi al final de G1 , se conoce as puesto

que si la clula lo pasa se encuentra comprometida irreversiblemente a entrar al ciclo celular, que este punto est principalmente controlado por el microambiente

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Los responsables intracelulares del paso a travs de este punto, son:


los complejos cdk4 y cdk6ciclina D, tienen que fosforilar al Rb (retinoblastoma) para que libere a E2F.

El E2F estimula la sntesis de: cdk2 y ciclina E (necesarios para el progreso de G1 a S), de protenas necesarias para la sntesis de ADN y de l mismo, inactivando an ms Rbs y disminuyendo la concentracin de p27

La inactivacin de Rb es mantenida a lo largo del ciclo por la concentracin de distintos complejos cdk-ciclina pero, una vez que las ciclinas se degradan, el Rb es de nuevo activo, y une al E2F
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Tambin es vigilado por la p16 (INK4), quien se encarga de inhibir a los complejos cdk4, 6 ciclina D.

La p16 inhibe la unin de la cdk y la ciclina, se interpone entre ellos, por lo que son inactivos, esto es, el E2F no se puede liberar y en consecuencia no se pasa el punto de restriccin

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PUNTOS DE CONTROL
Son pequeos retenes donde se revisan distintas

caractersticas del medio y de la clula misma, la clula debe estar sana y el medio debe ser lo suficientemente bueno para que se continu el ciclo celular.

Nez Vidales Rodrigo, Escalona Mujica Jos Ren. Ciclo celular. UNAM, departamento de embriologia, Facultad de medicina; 2005

PRIMER PUNTO DE CONTROL


Se encuentra justo despus del punto de restriccin,

an en G1, se encarga de:

1) Revisar las condiciones del medio buscando factores externos que induzcan el progreso del ciclo celular 2) Revisar que la clula haya crecido lo suficiente 3) Que el material gentico est intacto

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Los encargados de la inhibicin en este punto de

control son un factor de transcripcin y una CIP:

La protena p53 es uno de las ms conocidos supresores de tumores, es muy estable en condiciones normales porque se encuentra unido a otra protena llamada Mdm2, que funciona como un marcador para que la p53 se degrade. Si existe una lesin en el ADN, distintas enzimas se activan, stas ayudan a separar la p53 de su marcador, una mayor concentracin de p53 estimula la sntesis de p21 (CIP) que se une a cdk2 y ciclina E, inhibiendo la accin del complejo. La clula entonces no puede entrar a S.

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La fase S no tiene

como tal un punto de control, es indispensable la presencia del complejo cdk2ciclina A para que la sntesis de ADN se lleve a cabo

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SEGUNDO PUNTO DE CONTROL


Se encarga de revisar: 1) que el material gentico se haya duplicado completamente 2) que el material gentico no tenga errores 3) que el medio extracelular sea adecuado

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En resumen, los complejos cdk1-ciclina A y ciclina

B, se encargan de:

Inducir el ensamble del huso mittico y en parte de asegurarse de que los cromosomas se unan a ste Iniciar la condensacin del material gentico, activando un grupo de protenas conocidas como condensinas De desensamblar la envoltura nuclear fosforilando las lminas nucleares, de armar nuevamente el citoesqueleto celular y de la reorganizacin del aparato de Golgi y el retculo endoplasmtico.

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TERCER PUNTO DE CONTROL


Este ltimo punto de control se encuentra en la fase

M, entre la metafase y la anafase. Se encarga de:

revisar que todos los cromosomas se hayan unido al huso mittico. Si detecta que uno de los cinetocoros no se encuentra unido, manda una seal negativa al sistema de control bloqueando la activacin de protenas implicadas en la separacin de las cromtidas hermanas. Especficamente inactiva al conjunto APC- cdc20, lo que inhibe la liberacin de la separasa, impidiendo que las cromtides hermanas se separen hasta que la seal desaparezca.

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CONTROL EXTRACELULAR
est regulado a travs de la sealizacin mediante

factores solubles de naturaleza proteica denominados mitgenos. De esta manera las clulas en organismos multicelulares proliferan solo cuando se requieren ms clula

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APOPTOSIS
La apoptosis a diferencia de la necrosis es un proceso

ordenado, las clula muere limpiamente sin daar a sus clulas vecinas con el contenido de su citoplasma:

la clula se condensa y reduce su tamao se colapsa el citoesqueleto la membrana nuclear se destruye el DNA se fragmenta y finalmente la superficie de la clula cambia de manera que puede ser reconocida por clulas vecinas o macrfagos para ser fagocitada.

Nez Vidales Rodrigo, Escalona Mujica Jos Ren. Ciclo celular. UNAM, departamento de embriologia, Facultad de medicina; 2005

CASPASAS
La maquinara intracelular de la apoptosis depende

de una familia de proteasas llamadas caspasas


que cortan a la protena blanco en residuos de aspartato. Las caspasas se encuentran en las clulas en forma inactiva (procaspasas) las cuales son activadas por un corte proteoltico, estas a su vez activan otras procaspasas en una cascada de amplificacin Las caspasas cortan protenas clave en la clula como la laminina que al romperse desintegra la membrana nuclear y degradan a la enzima que inactiva a la DNAsa ocasionando la degradacin del material gentico.

Nez Vidales Rodrigo, Escalona Mujica Jos Ren. Ciclo celular. UNAM, departamento de embriologia, Facultad de medicina; 2005

Las seales de muerte pueden originarse a dos niveles:

en algunas clulas se puede inducir apoptosis presentando el ligando de Fas en su membrana, el cual se une a un receptor de muerte (Fas) en la superficie celular de la clula blanco, el agregado de Fas y su ligando recluta a los adaptadores que unen y activan a la procaspasa 8. La clula tambin en respuesta a dao o estrs puede activar la apoptosis, por ejemplo un dao severo al DNA puede inducirla mediante la p53, la cual activa la trascripcin de genes que codifican para protenas que promueven la liberacin del citocromo C de la mitocondria, en el citoplasma se une al factor promotor de la apoptosis 1 (Apaf1) el cual agrega y activa a la procaspasa

Nez Vidales Rodrigo, Escalona Mujica Jos Ren. Ciclo celular. UNAM, departamento de embriologia, Facultad de medicina; 2005

Nez Vidales Rodrigo, Escalona Mujica Jos Ren. Ciclo celular. UNAM, departamento de embriologia, Facultad de medicina; 2005

RESUMEN
El ciclo celular es un conjunto de procesos ordenados, que lleva a

cabo la clula cuando se le ha instruido el dividirse; est dividido en interfase y mitosis. El control del ciclo celular se presenta a dos niveles, intracelular y extracelular. El control intracelular est a cargo de mediadores proteicos que ejercen un control negativo y positivo sobre el ciclo celular (cdkciclinas y CKI). Existen un punto de restriccin y tres puntos de control los cuales son supervisadas por distintas combinaciones de cdks-ciclinas. La entrada al ciclo celular no es una decisin que la clula toma individualmente; se requiere de las seales adecuadas (mitgenos) ya sea del medio extracelular o de otras clulas. Cuando una clula no es necesaria o es una posible amenaza sta puede morir por apoptosis ya sea por seales intracelulares o extracelulares.

bibliografa
Nez Vidales Rodrigo, Escalona Mujica Jos Ren. Ciclo celular. UNAM, departamento de embriologia, Facultad de medicina; 2005 Quezada Ramrez Marco Antonio. El ciclo celular, sus alteraciones en el cncer y como es regulado en clulas troncales embrionarias. ContactoS 65, 512 (2007)

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