TEMA 6: RITMOS BIOLÓGICOS EN EL SISTEMA ENDOCRINO:

6.1. INTRODUCCIÓN:
LH: es una gonadotropina que actúa sobre testículos y ovario, para generar estrógenos
y testosterona respectivamente. La LH la produce la hipófisis. Y el hipotálamo le manda
que lo haga con GmRH.
La LH tiene un ritmo circadiano, apareciendo sobre todo de noche. Pero si ampliamos
ese ritmo, veremos que su secreción es pulsátil, teniendo ritmos ultradianos. Y esto es
muy importante en la mayoría de las hormonas. Si se administran de forma continua,
pierden efecto. Se pierden receptores, y el cuerpo se acomoda. Si es administración
pulsátil, la célula no es capaz de acomodarse.

También tiene ritmos infradianos:

LH: nos da un pico en el día 14, al inicio de la ovulación. Por tanto, como vemos en la
gráfica, tiene además un ritmo infradiano con un período de 28 días.
Este ejemplo nos muestra que una hormona puede tener todas las categorías de los
ritmos en sí misma.

6.1.1. FACTORES QUE PRODUCEN LOS RITMOS ENDOCRINOS:

Los picos de cortisol y la hormona de crecimiento, ¿de qué dependen?

La hormona del crecimiento tiene un pico inmediatamente cuando el individuo se va a

dormir, apareciendo al principio de la noche. Los niños no deben perder sueño de
estas primeras horas de la noche porque es la fase de sueño de ondas lentas, y
además le puede producir retraso en el crecimiento.
 Resumen:
NSQ: los relojes influyen
LUZ: influye en el NSQ.
Conducta: influye el que
durmamos poco o dejemos d
comer.

Feedback:

El hipotálamo genera GmRH

que va a la hipófisis, haciendo
que ésta genere LH y FSH, que
al llegar a las gónadas
activarán la síntesis de testosterona y estrógenos. A su vez, estas últimas hormonas
inhiben la síntesis en los dos primeros pasos. Por eso, si quitamos las gónadas habrán
problemas con GmRH, LH y FSH.

Bocio: Si no hay I, se pierde el feedback negativo, el hipotálamo produce TRH y TSH, y

el tiroides se hincha.

6.1.2. VARIACIONES EN LAS VARIABLES REGULADAS POR HORMONAS:

Insulina: baja los niveles de glucemia

Glucagón: sube los niveles de glucemia
La glucemia por la tarde, ante la misma cantidad de glucosa, es mucho mayor que por
la mañana.
En personas mayores nos da hasta una curva diabética, debido a que tienen menos
tolerancia a la glucosa.

Se debe hacer la prueba de glucosa por la mañana, si no podríamos diagnosticar un

falso diabético.
Por la mañana el cortisol es hiperglucemiante. Así que si él no es la causa, ya que frena
la diferencia entre la mañana y la tarde, ¿quién es? Es por la insulina, que se libera más
por la mañana que por la tarde. (a las 9 segregamos más insulina que a las 20 horas)
Es producida por las células beta del páncreas. Y estas son más sensibles a la glucosa
por la mañana.

Ahora inyectamos la misma insulina en mañana y tarde. Y vemos que sigue

produciendo más efecto por la mañana que por la tarde. Por tanto, no es sólo que se
libere más insulina por la mañana, sino que ésta es más eficaz.
El pico máximo de insulina es distinto en las distintas épocas del año. Por tanto, hay
también una modulación estacional, habiendo más respuesta de insulina en Otoño y en
primavera la menor.
6.2. EJES HIPOTALAMO-HIPOFISARIOS:

Los ejes arrancan del hipotálamo, van a la hipófisis anterior, y producen FSH, LH y TSH,
y hormona del crecimiento, que actúa directamente en hueso y músculo.

El eje somatotropo es el de la hormona del crecimiento. Ha elegido los primeros ejes

porque son en los que más se notan la diferencia entre la aplicación continua y pulsátil
(eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo, eje hipotálamo- hipófiso-adrenal, eje hipotálamo-
hipófiso-gonadal, eje somatotropo)

Un niño pequeño con niveles altos de estrés, es un candidato depresivo crónico de

adulto. El cortisol elevado crónicamente es malo para esto y para el cáncer.
 6.2. EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO-
TIROIDEO:

La TRH que genera el hipotálamo va a

actuar sobre la hipófisis anterior. Ésta
va a producir TSH (hormona
estimulante del tiroides), que circula
por sangre hasta llegar a la glándula
tiroides, y éste entonces produce
hormonas tiroideas: T3 y T4, que
inhiben a la hipófisis y al hipotálamo.
Es por tanto un feedback negativo.
Si no se produjesen hormonas tiroideas (persona hipotiroidea), estaríamos siempre
cansados, debido a que estas hormonas promueven una elevación de la tasa
metabólica. Por contrario, el hipertiroideo será una persona muy delgada, activa y de
ojos saltones.
Si no hay hormonas tiroideas, habrá un exceso de TRH y TSH.

El yodo (I) es muy importante,

ya que se une a T3 (con 3 I) y
T4 (con 4 I). Si no tenemos I,
no se producen hormonas
tiroideas, por lo que no existe
inhibición de TSH, y el tiroides
empieza a agrandarse. Pero a
pesar de esta hipertrofia, sus
hormonas tiroideas no son
funcionales, por lo que son
hipotiroideos.
6.2.1. RITMOS:

En la gráfica de arriba tenemos representada la concentración de TSH de una mujer

normal, y abajo la de una hipotiroidea. A simple vista parece que no hay diferencia,
pero en realidad, en la mujer normal el mesor es de 5, y en la hipotiroidea es de 40.
Por tanto, la pulsatilidad y el ciclo permanecen igual, sólo aumenta el mesor.

La TSH tiene un ritmo circadiano, siendo su acrofase de noche, y presentando

pulsatilidad, es decir, ritmos infradianos irregulares.

Este ritmo de TSH no es dependiente del sueño. En los hipertiroideos baja mucho, y se
pierde la pulsatilidad, y gran parte del ritmo.

Personas mayores y niños:

Ancianos: la acrofase es igual, pero la amplitud de oscilación es menor en un viejo que

en un joven, y el mesor del anciano es mayor.
Un síntoma de juventud es la gran amplitud de los ritmos, y la pérdida de ésta es un
índice de envejecimiento.

La acrofase de TSH se produce durante la noche, mientras que la de T4 está mucho

más retrasada (es al mediodía). Esto se debe a que el tiempo de latencia para la
producción de T4 (de hormonas tiroideas) es elevado, por lo que no es de extrañar que
la acrofase de la TSH preceda en unas 10-12 horas a la de T4. La hormona reguladora
siempre suele estar adelantada.
Las hormonas tiroideas T3 y T4 disminuyen la sensibilidad de la hipófisis a la TRH
(producida por hipotálamo) como consecuencia de ello se reduce la secreción de TSH
por la hipófisis y disminuye la cantidad de T3 y T4.
Además, la TSH inhibe al hipotálamo, que fabrica menos TRH. Y parece ser que las
hormonas tiroideas también inhiben a hipotálamo.
6.3. EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO-ADRENAL:

El hipotálamo actúa sobre la hipófisis anterior con la CRH (hormona liberadora de

corticotropina), y la hipófisis anterior libera ACTH (hormona adrenocorticotropa). Esta
última actúa sobre la corteza adrenal, y ésta produce cortisol. El cortisol va a inhibir a
hipotálamo e hipófisis anterior.

Al hipotálamo lo van a estimular los centros superiores del cerebro y el NSQ. Los
centros superiores del cerebro son los que producen consciencia de peligro, de
manera que las situaciones de estrés van a producir una activación de este eje. Esto es
muy importante en el pronóstico de curación de un cáncer, porque si el individuo tiene
elevados los niveles de cortisol durante el día, es que no se va a curar. Y además, los
niveles altos de cortisol producen muerte neuronal en la zona del hipocampo,
encargada de la memoria.
6.3.1. RITMOS:

Cuando se invierte el turno de

trabajo, hay un cambio de fase
en el ritmo de cortisol. El
riesgo de cáncer de mama en
mujeres con turnos nocturnos
es muy alto, y el trabajo a
turnos acorta la vida a animales
de laboratorio.

Por la noche, el cortisol está

bajo, y el pico de cortisol
sucede justo antes del
despertar. También hay picos a
distintas horas, como uno
a las 8 de la tarde. Pero
esto no es lo normal. Lo
usual es el pico antes del
despertar.

El pico de ACTH, que es la

hormona reguladora,
también se adelanta, pero
muy poco, porque induce
la síntesis de cortisol muy
rápido. La CRH es muy
difícil de medir.

La CRh depende del

didtema del NSQ, de la
activación de centros
superiores de la corteza,
y del feedback negativo
del cortisol.
La ACTH tiene un ritmo diario, con un pico justo antes de despertar. Si quitamos la
glándula adrenal, no desaparece el ritmo de ACTH. Las glándulas adrenales son relojes
fuera del cuerpo humano, siendo capaces de producir cortisol de forma rítmica. No son
sensibles a la luz.

El hombre es un cushing (exceso de cortisol) por la mañana y un Addisoniano por la

noche. (Sindrome de Addison: falta de cortisol)

Si no tuviésemos ese pico de cortisol antes de despertar, tendríamos una gran

debilidad muscular, y no tendríamos suficiente glucosa (aumenta la glucemia).
También aumenta la Tª, la contracción muscular y del corazón.
Si estuviese elevado durante el comienzo de la noche, nuestro sistema inmunológico
no podría activarse, ya que produce inmunodepresión cuando está elevado.

Si permanecemos dos o tres días sin dormir, se produce el pico a la misma hora, por lo
que no es dependiente del sueño.
El ritmo aparece entre los 3 y los 8 años de vida. Cuando hay un cambio de horario, la
resincronización tarda entre 5 y 15 días. Se nota mucho en el ritmo de cortisol.
En animales nocturnos, el ritmo de cortisol está desfasado 12 horas. La rata tiene en
realidad corticosterona, una variante del cortisol, y su pico es al inicio de su fase de
actividad.
Ancianos:

En un joven, el cortisol baja mucho durante la noche. En un anciano, baja mucho

menos. Y si se le hace dormir un poco después de la hora habitual, no aparece el pico.

Glucocorticoides y
corticosteroides: se usan para
tratar eccemas, asma, etc.
Según la hora en que
apliquemos el
corticosteroide, producirá
efectos distintos.

ACTH: la inyectamos a las 7

(cuando está muy alta) y a las
21 horas (cuando está baja),
y vemos la respuesta del
cortisol (de 0 a 180 minutos).
A los 5-10 minutos, ya
tenemos un aumento de cortisol, pues la ACTH ejerce una acción muy rápida. Y vemos
cómo la inyección por la mañana produce más respuesta (hay más sensibilidad a la
ACTH, y se produce más cortisol).
 Y ahora, si tomamos
cortisol, éste inhibirá la
producción endógena.
Sería mejor tomar
cortisol cuando está
alto de forma natural.
En realidad, no
medimos el cortisol
directamente, sino un
metabolito suyo en
orina.

Con línea punteada,

vemos las personas que
están tomando cortisol
exógeno, y con línea
continua el perfil normal.
Cuando se administra entre las 8 de la mañana y las 4 de la tarde, no se altera la
excreción de cortisol. Pero si lo hacemos entre la media noche y las 4 de la mañana
(cuando no hay cortisol), es un desastre. Por eso, los glucocorticoides se deben tomar
por la mañana o al inicio de la tarde.

Podemos ver además que los individuos tratados y los controles difieren enormemente
en su perfil, y se va a alterar el sueño.

Si queremos inhibir la producción endógena de corticoides, entonces sí debemos darlo

de noche.
Cuando alguien tiene asma, éste aparece de noche. Por eso, podríamos pensar que
debería tomar los glucocorticoides por la noche, antes del ataque. Pero no. Lo ideal
son 2/3 por la mañana y 1/3 por la noche, porque hace más efecto que una sola dosis
de noche. Si sólo pudiéramos darle una dosis, debe ser por la mañana.
6.4. EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO-GONADAL:

La hipófisis anterior regula la producción de hormonas sexuales a través de 2

hormonas: La FSH y la LH. Las dos actúan en ambos sexos, y se llaman
gonadotropinas. La liberación de las gonadotropinas es regulada por la hipófisis
anterior, y el hipotálamo regula a la hipófisis anterior mediante otra hormona: la GmRH
(hormona liberadora de gonadotropinas).

La testosterona y los estrógenos inhiben a hipófisis y a hipotálamo.

Debido al ritmo de LH, una

medida única no sirve, sino que
hay que tomar varias. Son ritmos
irregulares con un período de
una hora a una hora y media. Por
tanto, la LH tiene un ritmo
ultradiano pulsátil. El ritmo
circadiano de LH no existe, sólo
en humanos en la pubertad.

El ritmo pulsátil de LH es
producido por el hipotálamo.
Cada pulso de LH se da en
respuesta a unos potenciales de acción que parten de un núcleo hipotalámico, al que
llamamos generador hipotalámico de pulsos de LH.
Y esta producción pulsátil es muy importante.

Si inyectamos con GmRH de

modo pulsátil, LH y FSH
responden muy bien. En
cambio, si lo hacemos de
forma continua, baja la
respuesta de la hipófisis.

El hombre y la mujer van a

presentar pulsos distintos.

La pulsátil es mejor debido

al fenómeno de down-
regulation:
“Cuando un estímulo se
mantiene constante, los
receptores para ese estímulo (en este caso una hormona) disminuyen, y el sistema
responde menos”.
En la mujer hay un ritmo infradiano de LH y FSH, que no está presente en el hombre,
debido a la ovulación. Es de 28-30 días, y su media coincide con el ciclo lunar.
 Los picos de FSH y
LH se sincronizan a
feromonas, que se
transmiten por el
aire y pueden captar
otras mujeres. Hay
una mujer
dominante, que
produce más
feromonas, y ajusta
a las otras a su
ciclo. Los hombres
también producen
feromonas, que
parece ser atraen a
las mujeres. Las
feromonas son
producto de
degradación de
andrógenos, y
producen un olor
imperceptible.

Antiguamente, este eje

mostraba ritmos
anuales, siendo un
momento máximo de
concepciones el día de
San Juan. Ahora casi
no hay sincronización.

Hay un máximo en la
secreción de
testosterona a las
6:30 de la mañana.

La secreción de
gonadotropinas es
tónica en machos y
cíclica en hembras.
6.5. EJE HIPOTÁLAMO-SOMATOTROPO:

El eje de la hormona de crecimiento es distinto a los demás. Comienza en el

hipotálamo, que activa a la hipófisis y ésta produce directamente una hormona, la GH,
que actúa en el organismo en la síntesis proteica y el crecimiento óseo, siendo muy
importante en la infancia y la adolescencia.
El hipotálamo produce la GHRH, que es un factor activador, y la SS (somatostatina), que
es el factor inhibidor. Cuando uno sube, el otro baja, de modo que van oscilando
cíclicamente.
La hormona del crecimiento es fundamentalmente pulsátil, de modo que en 10
minutos puede pasar de ser 0 a su máximo (entre las 23 h. y las 23:10). Por tanto, no
vale con una medida única,
sino que hay que hacer
como mínimo una cada 10
minutos.

En varones, hay pocos picos

y de gran amplitud, estando
asociados al sueño.
En mujeres en cambio, hay
más picos y de menor
amplitud, y no tiene por
qué coincidir con la fase de
sueño.
Vamos a ver si realmente depende del sueño:
Cogemos a un hombre y le suprimimos su ciclo de sueño, y se lo ponemos un poco
más tarde. Vemos que el pico largo desaparece. Este pico está asociado por tanto al
sueño de ondas lentas (el de las primeras horas) En cambio, el pico se genera de nuevo
en las horas de sueño nuevas que le hemos introducido.
Por eso, el dormir bien está asociado en personas jóvenes con el crecimiento.

Ancianos y jóvenes:

Mismo experimento que

antes. Las personas
mayores tienen picos muy
pequeños, y a lo largo de
la vida, va declinando. En
la pubertad se alcanza el
máximo, y a partir de ahí
va bajando, d modo que a
los 30 años ha disminuido
mucho, y en ancianos casi
no existe el ritmo.
GH: la eficacia de GH
depende del patrón de
administración. Produce un aumento tumoral, aumenta la fuerza, pone la piel tersa, y
aumenta la masa muscular. Por eso la toman los culturistas.
 En la gráfica
podemos ver que
hay un gran
paralelismo entre
sueño de ondas
lentas y GH.

6.6. LEPTINA:

La leptina es un marcador de
obesidad. El tejido adiposo,
cuando hemos almacenado
suficientes triglicéridos, produce
leptina, que inhibe el apetito. Lo
normal es que la leptina sea
producida por la noche. En
personas obesas la leptina
aumenta mucho, pero parece ser
que no tienen receptores para
ella, pues siguen teniendo
hambre. Y además, la derivación
nocturna es mucho menor,
atenuándose el ritmo circadiano
(comen por la noche). Con la
pérdida de peso, se recupera el
ritmo de leptina.