Tema 5. DISOLUCIONES 1.Introduccin Definiciones Caractersticas Objetivos 2. Conceptos de inters Solucin o disolucin Solvente y soluto Solubilidad 3.

Trminos de expresin de la solubilidad 4. cmo se produce la disolucin slido / lquido? 5. Prediccin de la solubilidad Semejante disuelve a lo semejante Parmetro de solubilidad. Parmetros de solubilidad de Hildebrand Constante dielctrica 6. Determinacin de la solubilidad: Mtodo general. Precauciones 7. Solubilidad intrnseca, S0 . 8. Solubilidad de electrolitos dbiles 9. Factores que afectan a la solubilidad de slidos en lquidos Temperatura Naturaleza y polaridad del medio PH Propiedades del soluto en estado slido 1. Polimorfismo 2. Hidratos y solvatos 3. Grado de cistalinidad Interacciones en disolucin Efecto de los electrolitos 1. Presencia de sales 2. Azcares 10. Disolventes ms comnmente usados en farmacia 11. Velocidad de disolucin Concepto Teoras 1. Ley de Noyes y Whitney 2. Teora de la capa de difusin (NERST) 12. Factores que afectan a la velocidad de disolucin Caractersticas del medio 1. Tensin superficial 2. Viscosidad Caractersticas del equipo 1. Agitacin 2. Forma 3. Dimensiones del recipiente Tamao de partcula y rea superficial 13. Mtodos para modificar la solubilizacin de p.a. en agua Modificaciones qumicas Modificaciones farmacotcnicas 1. Codisolventes 2. Formacin de complejos 3. Solubilizacin micelar 4. Sustancia hidrotropas 5. Dispersiones slidas Clasificacin Mtodos de preparacin

Expresiones de la concentracin de la solubilidad y definiciones correspondientes EXPRESIN DEFINICIN *Porcentaje peso / peso: % p/p *Gramos de soluto en 100 g de disolucin *Porcentaje peso / volumen: % p/v *Gramos de soluto en 100 ml de disolucin *Molaridad: M *Moles de soluto en 1.000 ml de disolucin *Molalidad: m *Moles de soluto en 1.000 g de disolvente *Fraccin molar: X *Cociente entre los moles de soluto y el nmero total de moles de la disolucin MILILITROS DE TRMINO DESCRIPTIVO DISOLVENTE POR GRAMOS DE SOLUTO Muy soluble Fcilmente soluble Soluble Ligeramente soluble Poco soluble Muy poco soluble Prcticamente insoluble Menos de 1 Entre 1 10 Entre 10 30 Entre 30 100 Entre 100 1000 Entre 1000 10.000 Ms de 10.000

EJEMPLOS

Cloruro de benzalconio en agua Nistatina en agua Paracetamol en etanol Cafena en agua Calcitriol en etanol Acetato de cortisona en agua Insulina en agua (pH 4,5-7)

Disolventes farmacuticos recomendados en la USP (24 ed) AGUA: purificada, para inyeccin, estril para inyeccin, estril para irrigacin ALCOHOLES: etlico, etlico diluido, butlico, isoproplico, metlico POLIOLES: glicerina, propilenglicol, hexilenglicol, polietilenglicol CETONAS: acetona, metil isobutil cetona STERES: bencil benzoato, acetato de etilo, hidrato de amileno, cloruro de metileno ACEITES: de maz, de algodn, de cacahuete, de ssamo, mineral

GENERALIDADES SOBRE DISOLVENTES DE USO FARMACUTICO Polares (agua, alcoholes, glicoles...). Semipolares (steres, cetonas, teres No polares (hidrocarburos, benceno, cloroformo ...) Disuelven sustancias salinas por ...). interacciones dipolo-dipolo, e incluso Son en su mayora aceptores de Disuelven a otros compuestos por pueden romper enlaces covalentes en protones. fuerzas de dispersin de London. el soluto y provocar su ionizacin. Son lquidos hidromiscibles que En algunos casos poseen dbiles propiedades aceptoras de protones Pueden tambin formar enlaces de H2 forman enlaces de H2 con el agua con el soluto AGUA: Se usa en la elaboracin de casi todas las formas farmacuticas, bien como vehculo principal o auxiliar DISOLVENTES NO ACUOSOS E HIDROMISCIBLES Se usan cuando el p.a. se degrada por hidrlisis en medio acuoso o se desea obtener una formulacin para prolongar su absorcin. A estos disolventes se les exige: capacidad de disolucin, estabilidad y compatibilidad con la formulacin e inactividad fisiolgica y farmacolgica POLIALCOHOLES Son disolventes de muchos pp.aa.. Adems de solubilizantes algunos Adems actuan como estabilizantes y poseen acciones antimicrobianas, antispticos. Algunos de ellos conservadoras y favorecedoras de la (glicerina y propilenglicol) son penetracin cutnea (etanol). codisolverntes en varias mezclas binarias y ternarias con agua y etanol. ALCOLHOLES POLIETILENGLICOLES Son polmeros del xido de etileno con diferente consistencia segn sea su grado de polimerizacin. Son solubles en agua. Los lquidos (PEG 300 y 400) se emplean en formas de administracin parenteral, oral y como viscosizantes.

DISOLVENTES LIPOSOLUBLES OLEATO DE ETILO: vehculo de preparados parenterales IM (esteroides y pp.aa. lipfilos) as como de cpsulas biodegradables de implantacin S.C. ACEITE MINERAL(parafina lquida, aceite de parafina, vaselina lquida ...): disolvente en lociones y cremas, sistemas transdrmicos , preparaciones ticas ... MIRISTATO DE ISOPROPILO ACEITES DE SEMILLAS de inters farmacutico: de maz, algodn, cacahuete, ssamo, almendras dulces, girasol, ricino , soja ...

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA SOLUBILIDAD NATURALEZA Y POLARIDAD DEL MEDIO Influyen sobre la solubilidad. La cte dielctrica() es una medida de la polaridad del medio. Se relaciona con la capacidad del disolvente para separar iones del soluto de signo contrario. Las sustancias inicas poseen una solubilidad > en medios con alta. Se ha observado que determinados valores de proporcionan una solubilidad ptima REQUERIMIENTO DIELCTRICO del p.a. Se usan para elegir el mejor disolvente o mezcla disolvente del p.a.

TEMPERATURA La solubilidad de un p.a. puede por variaciones en la T. Ms acentuado en p.a. poco solubles dosificados en concentraciones prximas a la solubilidad. Normalmente al T S, al ser endotrmicos la mayora de los procesos. Existe una relacin lineal entre ln S (fraccin molar) y 1/T (Ec. Vant Of.) . La pendiente (HS / R), permite calcular la entalpa (valor absoluto), que expresa la magnitud de la variacin de la solubilidad con la T. El signo (+ o -) indica si se absorbe o se desprende calor durante la disolucin

INFLUENCIA DEL pH La mayora de los pp.aa. son electrolitos dbiles y coexisten en equilibrio especies disociadas y no disociadas en solucin acuosa. La tendencia a la disociacin se evala a travs de las constantes de disociacin (pKa , pKb). El grado de ionizacin de un electrolito influye notablemente en la solubilidad,(la fraccin ionizada es ms soluble en agua.). El pH del medio en el grado de ionizacin. Los anfteros poseen una solubilidad mnima en su punto isoelctrico: pH donde la concentracin de especies anfteras elctricamente neutras es mxima.

PROPIEDADES DEL SOLUTO EN ESTADO SLIDO Polimorfismo Muchas sustancias pueden cristalizar en una o ms formas cristalinas polimorfos. La solubilidad, velocidad de disolucin, punto de fusin, densidad, dureza ... varan de un polimorfo a otro. A T y P cte., el polimorfo termodinmicamente ms estable (menos energa libre) menor solubilidad. Solo uno de los polimorfos es estable a cualquier T, el resto metaestables, en un tiempo > o < estables. Una forma metaestable a una concentracin que exceda de la solubilidad de la ms estable formulacin termodinmicamente inestable (frecuente con pp.aa. poco solubles: esteroides) Hidratos y solvatos El slido cristalino puede retener molculas de disolvente por absorcin, pasando a formar parte integrante del cristal. La formacin de hidratos (disolvente agua) o solvatos (en otro disolvente se conoce como pseudopolimorfismo, afectando a las propiedades del slido de forma similar al polimorfismo. Los solvatos slidos son menos solubles en el disolvente que se forman que el slido original. De igual manera una forma hidratada ser menos soluble en agua que su homloga anhidra. Grado de cristalinidad Los pp.aa. pueden presentar cristalinizacin parcial: mezclas de formas cristalinas y no cristalinas. * Durante algunas operaciones farmacuticas (trituracin, granulacin, recubrimiento, compresin...) slidos parcialmente amorfos que producen recristalizaciones no previstas durante el almacenamientocambios que afectan tanto a la solubilidad como a la velocidad de disolucin. *Muchos frmacos cristalinosamorfos por distintos procedimientos (liofilizacin, pulverizacin mecnica, desecacin en lecho fluido ...). La obtencin de amorfos es ventajosa para pp.aa. poco solubles en agua, ya que su solubilidad y biodisponibilidad son > a la de las formas cristalinas.

INTERACCIONES EN DISOLUCIN Adems de las propiedades del slido y las del medio, las interacciones en disolucin son un factor esencial que modifica la solubilidad. Las interacciones se producen durante fase de MEZCLA y son responsables de los efectos exotrmicos o endotrmicos as como de cambios de entropa favorables o desfavorables incremento o disminucin de la solubilidad. Las interacciones soluto-soluto o disolventedisolvente solubilidad, las de solutodisolvente la

EFECTO DE LOS ADITIVOS Presencia de sales Modifica la solubilidad de pp.aa. sobre todo los no electrolitos, incrementndola o disminuyndola dependiendo de su fuerza inica: a > < molculas libres de agua para solvatar al soluto efecto salino negativo precipitacin slido no electrolito. Cuando interaccin p.a. con in es > a la de ste con el agua la solubilidad efecto salino positivo Azcares Frecuentes en las preparaciones lquidas orales: sacarosa, glucosa, sorbitol, ... Pueden tener un marcado efecto disminuyendo la solubilidad de pp.aa. Al parecer porque disminuyen los sitios disponibles en el agua para formar enlaces de hidrgeno con el soluto

VELOCIDAD DE DISOLUCIN Los factores que la afectan como se ha comentado se agrupan en tres grandes bloques: los relacionados con las propiedades fisicoqumicas del p.a., los dependientes de las condiciones en las que se desarrolla el estudio y los correspondientes a los aspectos tecnolgicos, de fabricacin y almacenamiento.

CARACTERSTICAS DEL MEDIO

CARACTERSTICAS DEL EQUIPO

Forma y dimensiones del recipiente Afecta slo cuando la Influye por alterar el La presencia de Son factores que disolucin se debe a tensioactivos coeficiente de difusin procesos de difusin, no a tambin afectan a la humectantes, reduce (D). velocidad de los provocados por reacciones qumicas en el ngulo de contacto El coeficiente de disolucin. interfase slido-lquido. de las partculas con el difusin es La metodologa de los En condiciones de estudios de disolucin lquido se favorece inversamente agitacin suave, la capa de (Condiciones sink o la formacin de la difusin es barrida por el proporcional a la lquido que fluye segn un no sink, reposicin del capa de difusin; este viscosidad del rgimen laminarlenta volumen retirado, efecto se manifiesta medio: difusin del soluto disuelto. recirculacin del por debajo de la CMC. La agitacin el espesor (h) medio...) han de La tensin superficial de la capa de difusin elegirse con objeto de de los lquidos velocidad de disolucin RT obtener resultados disminuye al T. D= comparables y 6rN A reproducibles.
Ley de Stokes-Einstein

Tensin superficial

Viscosidad

Agitacin

TAMAO DE PARTCULA Y REA SUPERFICIAL

*La velocidad de disolucin est relacionada directamente con el rea superficial expuesta por el p.a. al medio de disolucin. Al ser el rea una funcin inversa del tamao de partcula, cuanto menor sea ste, ms rpidamente se disolvern. Se recurre a la micronizacin de pp.aa. poco solubles. * Sin embargo una de tamao no asegura un de la superficie de contacto en la magnitud
esperada, pues a veces queda dificultada la humectacin y solvatacin de las partculas. Por otro lado un de la superficie puede conducir a una de la estabilidad del p.a. (almacenamiento o administracin) * A veces se persigue una de la velocidad de disolucin y por tanto una prolongacin del efecto teraputico, usando productos de tamao de partcula elevado retraso en la absorcin (hormonas tiroideas) o bien evitarla (antihelmnticos)

ENSAYOS DE DISOLUCIN La USP describe y normaliza tanto los mtodos como las condiciones para llevar a cabo estos ensayos Condiciones: Tipo de recipiente de vidrio borosilicatado, cilndrico de fondo redondeado, con dimensiones determinadas y una capacidad de 1000 ml. Medio de disolucin suele ser acuoso, frecuentemente soluciones amortiguadoras con diferentes pH (1 7,4). Temperatura 370,5C Tipo de agitador: 1. paleta giratoria 2. cestillo rotatorio (dimensiones y formas perfectamente definidas) con una velocidad de giro de entre 25 150 rpm. Obtencin de muestras a tiempos determinados bien manualmente o de forma automatizada.

DISPERSIONES SLIDAS
Son sistemas constituidos por uno o varios principios activos dispersados, en estado slido, en un vehculo inerte (en forma molecular o en pequesimas partculas), por aplicacin de las tcnicas de fusin, solvatacin o una tcnica mixta de ambas.

Son preparados distintos a una mezcla simple del principio activo (p.a.) y un vehculo. En su obtencin se debe conseguir la interposicin del p.a. en el vehculo, fundiendo o disolviendo conjuntamente estos componentes, hacindose miscibles y tras enfriar o evaporar rpidamente la mezcla, el p.a. queda interpuesto en el seno de la matriz DISPERSIN SLIDA (DS). Cuando posteriormente la DS contacta con el agua, el p.a. se liberar de su soporte en un estado de fina divisin disolucin ms rpida que en su estado habitual.

VEHCULOS O PORTADORES (MATRICES) Se usan una gran cantidad de sustancias, que deben reunir una serie de caractersticas: * Fisiolgicamente inertes * Qumica y fsicamente compatibles con el p.a. * Aumentan la solubilidad y/ o velocidad de disolucin del p.a. en agua * Deben fundir a bajas temperaturas y ser termodinmicamente estables (M. Fusin) * Deben ser solubles en una amplia gama de solventes orgnicos (M. Solvatacin) Entre ellos se usan: PVP PEG de Pm (4000, 6000, 10.000, 12.000 y 20.000) c. Ctrico, c. Succnico, c. Biliares Dextranos, Carboximetilcelulosa, Urea Azcares (manitol, sorbitol, galactosa, glucosa) PVP y PEG, polmeros solubles en agua, se usan mucho con bajas concentraciones de p.a. aumento velocidad de disolucin
CLASIFICACIN

Dependiendo del estado fisicoqumico del sistema se distinguen:

EUTCTICOS SOLUCIONES SLIDAS DISPERSIONES VTREAS DISPERSIONES AMORFAS DISPERSIONES SLIDAS EN LA SUPERFICIE

APLICACIONES

* MEJORAN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIN Y SOLUBILIDAD DEL P.A. En base a la reduccin del tamao de partcula logrado, con lo cual se mejora la biodisponibilidad y por tanto se reduce la dosis teraputica. * LOGRAN MEJORES CONDICIONES DE ESTABILIZACIN DEL P.A. * SE LOGRA UNA MEJOR DISTRIBUCIN DEL P.A., con lo cual se consigue una ptima dosificacin en el proceso de elaboracin. AUMENTA LA HUMECTABILIDAD O CAPACIDAD DE HUMECTACIN DEL P.A.

TCNICAS DE OBTENCIN DE LAS DISPERSIONES SLIDAS FUSIN

SM y PORTADOR + calor y agitacin FUSIN (solucin fundida homognea) enfriamiento INCONVENIENTE: Al aplicar rpido (bao de hielo): las partculas de la SM son calor descomposicin o atrapadas en la matriz consolidacin producto evaporacin de algn pulverizacin, tamizacin (50-200 m) componente. DISPERSIN SLIDA SM y PORTADOR + mismo solvente DISOLUCIN EVAPORACIN solvente (a vaco + desecacin, nebulizacin, liofilizacin) producto consolidado pulverizacin, tamizacin ADVERTENCIA: Los componentes deben ser solubles en el mismo (50-200 m) DISPERSIN SLIDA
DISOLUCIN-DESECACIN (SOLVATACIN) solvente (etanol, metanol, acetona, cloroformo, ...)
MTODO MIXTO SE USA ESTE MTODO CUANDO:

SOLUCIN SM + PORTADOR FUNDIDO mezcla evaporacin posterior disolvente SM y portador no son solubles en el mismo producto consolidado pulverizacin, tamizacin (50-200 m) DISPERSIN SLIDA solvente SM es termolbil