Estudios de Seguridad Posautorizacion (EPAS)

Mariano Madurga Sanz

(mmadurga@aemps.es) ( d @ ) Jefe del rea de Coordinacin del SEFV-H Divisin de Farmacoepidemiologa y Farmacovigilancia

RESUMEN
1.- Definiciones y tipos 2.- Procedimientos aplicables en cada caso 3.3 Resumen de las funciones de la AEMPS

1. 1.- DEFINICIONES Y TIPOS

ESTUDIO POSAUTORIZACIN: Cualquier estudio clnico o epidemiolgico realizado durante l comercializacin d un li d d t la i li i de medicamento segn las condiciones autorizadas en su ficha tcnica, o bien en condiciones normales de uso, en el que el medicamento o los medicamentos de inters son el factor de exposicin f d i i fundamental i t l investigado. E t estudio ti d Este t di podr adoptar la forma de un ensayo clnico o un estudio observacional. observacional. RD 1344/2007, de farmacovigilancia
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Estudio posautorizacin de p seguridad

E t di f Estudio farmacoepidemiolgico o ensayo id i l i clnico efectuado de conformidad con las disposiciones de la autorizacin de comercializacin y realizado con el propsito de identificar, caracterizar o cuantificar los riesgos asociados a los medicamentos autorizados.
Art 2, ap. g) del RD 1344/2007 de farmacovigilancia Volumen 9A
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Estudio observacional
Estudio en el que los medicamentos se prescriben de la manera habitual, de acuerdo con las condiciones , establecidas en la autorizacin. La asignacin de un paciente a una estrategia teraputica concreta no estar p protocolo de un ensayo, y , decidida de antemano por el p sino que estar determinada por la prctica habitual de la medicina, y la decisin de prescribir un medicamento determinado estar claramente disociada de la decisin de incluir al paciente en el estudio. No se aplicar a los pacientes ninguna intervencin, ya sea diagnstica o de seguimiento, seguimiento que no sea la habitual de la prctica clnica, y se utilizarn mtodos epidemiolgicos para el anlisis de los datos recogidos. Art 58.3 Ley 29/2006 de Garantas y Uso Racional

Estudio observacional de seguimiento i i t

Todo aquel estudio posautorizacin de tipo observacional en el que los pacientes son seleccionados por su exposicin a un determinado medicamento y son despus seguidos d d id durante un perodo d ti t d de tiempo suficiente en relacin con el acontecimiento de inters Prospectivo: el periodo de estudio es posterior al inicio de la investigacin g Retrospectivo: el periodo de estudio es todo l anterior al inicio de la investigacin

Por qu realizar Estudios E di posautorizacin? i i ?

Limitaciones de los ensayos clnicos
Nmero de pacientes Duracin del tratamiento Tipo de pacientes Efectividad

Objetivo de los j Estudios Posautorizacin

Generar informacin adicional sobre los efectos de los medicamentos, medicamentos as como las caractersticas relacionadas con su utilizacin, en las condiciones habituales de la prctica clnica, en aquellas indicaciones para las que fueron autorizados (estn incluidas en la ficha tcnica o autorizadas por la AEMPS segn la legislacin aplicable), con el fin de completar la informacin obtenida durante las fases I II y III y contribuir a su mejor I, utilizacin. NO PUEDE SER UN OBJETIVO la planificacin realizacin o planificacin, financiacin de EPA con la finalidad de promover la prescripcin de los medicamentos
Art. 19.1 del RD 1344/2007 de farmacovigilancia
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Objetivos de los j Estudios Posautorizacin

Determinar la efectividad de los frmacos:
S Sus efectos b f t beneficiosos en l fi i las condiciones d l prctica di i de la ti clnica habitual Factores modificadores de la misma:
incumplimiento teraputico la polimedicacin la gravedad de la enfermedad presencia de enfermedades concomitantes gr pos especiales (ancianos nios etc ) grupos (ancianos, nios, etc.) factores genticos o factores relacionados con el estilo de vida.

Objetivos de los Estudios P E di Posautorizacin i i

Identificar y cuantificar los efectos adversos del medicamento:
En especial los no conocidos antes de la autorizacin

Identificar los posibles modificadores de efecto

Caractersticas demogrficas g Medicacin concomitante Factores genticos, etc

factores

de

riesgo

Con frecuencia, esto solo podr estudiarse con precisin en grupos amplios de poblacin y durante tiempos de observacin prolongados. l d
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Objetivos de los j Estudios Posautorizacin

Obtener nueva informacin sobre los patrones de utilizacin de medicamentos:
Dosis Duracin del tratamiento Utilizacin apropiada

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Objetivos de los j Estudios Posautorizacin

Evaluar la eficiencia de los medicamentos (relacin ( l i entre l t los resultados sanitarios y lt d it i los recursos utilizados), utilizando para ello ) p anlisis farmacoeconmicos:
Coste efecti idad Coste-efectividad Coste-utilidad Coste-beneficio Comparacin de costes costes.
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Objetivos de los j Estudios Posautorizacin

Conocer los efectos de los medicamentos desde la perspectiva de p los pacientes:
Calidad de vida Satisfaccin con los tratamientos recibidos recibidos, etc

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NORMATIVA A LI ABLE NORMA IVA APLICABLE

mbito nacional:
RD 1344/2007 de farmacovigilancia Orden SAS/3470/2009, de 16 de diciembre, por la que se publican las directrices sobre estudios posautorizacin de tipo observacional para medicamentos de uso humano

mbito Europeo:
Volumen 9A Directiva 2010/84/CE Reglamento 1235/2010

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RD 1344/2007 344/ 007

De 11 de octubre de 2007, por el q se regula p que g la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. El art. 19 del capt lo V trata sobre EPA art captulo EPA:
Ap. 1: Finalidad Ap. Ap 2: Comit Coordinacin EPA Ap. 3: Registro y clasificacin Ap. 4: EPA con carcter de EC p Ap. 5: EPA-LA Ap. 6: EPA-AS Ap. 7: Comunicaciones A 7 C i i Ap. 8: Volumen 9A
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Orden SAS/3470/2009
D Desarrolla el RD 1344/2007 ll l 1344/2007. Diferencias significati as con Circ lar 15/2002 significativas Circular 15/2002:
Se ajusta a la nueva legislacin Comit de Coordinacin EPA Armonizacin entre autoridades sanitarias Nuevos procedimientos administrativos: p
EPA-LA EPA-AS EPA-OD EPA OD

Seguimiento:
Enmiendas A hi Archivo
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Doc. de preguntas y respuesta p g p de la Orden SAS/3470/2009

Publicado por la AEMPS y acordado por el CEPA (www.aemps.gob.es) Incluye 41 preguntas Afecta a: Carcter transitorio Presentacin de la documentacin Clasificacin Aspectos ticos Obli Obligaciones d l A i de los Agentes que i t i t intervienen Protocolo Notificacin de SRAG Otras notificacines Acuerdo con los centros Otros aspectos
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PROCEDIMIENTOS APLICABLES
Orden SAS/3 70/ 009 SAS/3470/2009

Es importante definir el tipo de estudio segn su metodologa, y en su caso la direccin del g seguimiento: CLASIFICACIN PREVIA Segn su resultado la AEMPS informar al promotor del procedimiento administrativo a seguir
Art 19.3 RD 1344/2007 de farmacovigilancia
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CLASIFICACIN
La AEMPS reali ar una clasificacin realizar na previa de todos los EPA en un plazo mximo de 30 das tras su recepcin mediante resolucin Protocolo del estudio (o resumen amplio) D d el 1 de abril 2011, se siguen las Desde l d b il 2011 i l instrucciones que ha publicado la AEMPS (www.aemps.gob.es)
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CLASIFICACIN
Si se solicitan aclaraciones, se produce parada de reloj del procedimiento. En los casos de dudosa clasificacin, se podr remitir al Comit de Coordinacin de EPA, producindose igualmente una parada de reloj. La documentacin remitida para clasificacin podr no reenviarse a la AEMPS posteriormente.

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TIPOS DE ESTUDIOS (administrativamente)

EPA LA EPA-LA:
Aquellos estudios que sean una condicin establecida en el momento de la autorizacin de un medicamento, o bien constituya una exigencia d l autoridad competente para i i de la t id d t t aclarar cuestiones relativas a la seguridad del medicamento, medicamento o forme parte del plan de gestin de riesgos
Art 19.5 RD 1344/2007 de farmacovigilancia
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TIPOS DE ESTUDIOS (administrativamente)

EPA-AS:
Aquellos estudios observacionales de q seguimiento prospectivo, promovidos por Autoridades Sanitarias o financiados con fondos pblicos, para los que se establece un p procedimiento simplificado para su p p autorizacin.
Art 19.6 RD 1344/2007 de farmacovigilancia
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TIPOS DE ESTUDIOS (administrativamente)

EPA SP EPA-SP:
Estudio en el que los pacientes se seleccionan por su exposicin y se siguen durante el tiempo suficiente, siendo el periodo de estudio posterior al inicio de la investigacin. Se excluyen los estudios pertenecientes a las categoras anteriores Se incluyen estudios con o sin grupo control Tambin incluye estudios cuyo seguimiento sea ambispectivo (recopilacin de informacin retro y p p prospectivamente). ) Estos estudios permiten la induccin a la prescripcin.
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TIPOS DE ESTUDIOS (administrativamente)

EPA-OD:
Aquellos estudios cuyo diseo no q y corresponde a EPA observacional de seguimiento prospectivo g p p Sern aquellos estudios transversales o cuyo seguimiento sea retrospectivo (casos y controles, cohorte retrospectivo, etc)

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TIPOS DE ESTUDIOS (administrativamente)

Estudios observacionales No-EPA:
Aquellos estudios en los q el medicamento q que no es el factor de exposicin fundamental investigado. g Estudios epidemiolgicos

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Clasificacin Estudios
Diseo Di experimental u Observacional? i t l Ob i l?
Experimental: Ensayo clnico p y No medicamento/s: No EPA No-EPA Observacional: Medicamento factor de exposicin fundamental investigado? Si medicamento/s: Estudio posautorizacin Si: EPA-LA Ligado a la autorizacin? Lo pide la EMA o la AEMPS? Es iniciativa del promotor: EPA p No: EPA-OD Estudio de seguimiento prospectivo? EPA Seguimiento prospectivo Si: EPA-AS Promovido AS? Financiado fondos pblicos? No: EPA-SP

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Estudio clnico/epidemiolgico realizado con seres humanos o registros mdicos (Posible EPA)

Nuevas Directrices

Consulta previa a la AEMPS y clasificacin del estudio C lt i l l ifi i d l t di

Ensayos clnicos (RD 223/2004)

EPA Observacionales

E. Observacionales No-EPA No EPA

EPA ligados a la autorizacin (EPA-LA)

EPA seguimiento prospectivo promovido AS o fondos pblicos (EPA-AS)

Otros EPA seguimiento prospectivo (EPA-SP)

EPA Otros diseos (EPA-OD)

Aprobacin por un CEI

Aprobacin por un CEI

Aprobacin por un CEI

Aprobacin por un CEI

Aprobacin por un CEI

Presentacin a la AEMPS

Presentacin al Comit de Coordinacin EPA y evaluacin Registro por la AEMPS

Presentacin a las CC.AA. y AEMPS

Presentacin a la AEMPS

Resolucin de la AEMPS

Resolucin de la AEMPS

Resolucin de cada CC.AA.

Autorizacin

Denegacin g

No requieren autorizacin q

V.B. Gerencias y contratos con centros* VB G i *

Inicio del estudio

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ASPECTOS TICOS
Para que un estudio sea ticamente q justificable debe estar bien diseado y cumplir con los principios ticos bsicos contenidos en la Declaracin de Helsinki. T d l EPA d b ser sometidos a l Todos los debern tid la consideracin de un Comit Etico Investig Consentimiento informado Ley Orgnica de proteccin de datos

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ASPECTOS TICOS
En EPA de seguimiento p p g prospectivo, se deben especificar los procedimientos para no intervenir sobre prescripcin/ dispensacin Los in estigadores deben aseg rarse de q e no investigadores asegurarse que interferir con sus obligaciones asistenciales stos podrn recibir compensacin en funcin del tiempo y responsabilidades adicionales asociadas al estudio, ponindose en conocimiento del CEI La participacin ser libre, voluntaria e independiente. independiente

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SEGUIMIENTO DE EPA
ASPECTOS COMUNES: S C OS CO U S
C t t i con el centro sanitario Contratacin l t it i Notificacin de la fecha efectiva de inicio del estudio a la AEMPS y CC.AA. donde se realice el estudio

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ENMIENDAS
Enmiendas relevantes:
Objetivos Mtodos Aspectos ticos

Debern solicitar evaluacin a CEI y autorizacin administrativa. Resto de enmiendas: Notificacin y f justificacin de por qu no es considerada relevante
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INFORMES DE SEGUIMIENTO
EPA-LA, EPA-SP, EPA-AS:
Informe de seguimiento anual a CC.AA. y AEMPS. Notificacin inmediata de cualquier incidencia relevante.

Todos: Informe final 3-6 meses tras finalizacin del estudio a CC.AA. y AEMPS
Art. 19.7 RD 1344/2007 de farmacovigilancia

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SOSPECHAS RAM
RAM graves: Se notificarn en los 15 das S tifi l d posteriores desde que se tuvo conocimiento. Compaa farmacutica: Notificacin electrnica. Profesional sanitario o grupo de profesionales:
Tarjeta amarilla Carga on-line
Ver instrucciones para la notificacin electrnica en: http://www.agemed.es/indFarma/farmacovigHumana/transmi-electronica.htm

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ARCHIVO
El archivo maestro del estudio constituir l hi t d l t di tit i la base para las auditorias e inspecciones S conservar d Se durante al menos 5 aos t l Debern documentarse cambios de titularidad de datos, d d d t documentos y materiales t t i l Deber nombrarse al responsable del archivo y el acceso ser restringido l t i id Cualquier modificacin de los registros ser trazable t bl

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INSPECCIONES
Se podrn realizar antes, durante o p despus de la realizacin del estudio. Se podrn realizar inspecciones en todos aquellos centros relacionados con el estudio.

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ASPECTOS PRCTICOS
CDIGO: 12 dgitos
Promotor-P.Activo-Ao-N correlativo
Ej: PROMOTOR:Pandora Principio Activo: Activina Ao: 2009 N N correlativo:01 PAN-ACT-2009-01

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ESQUEMA DEL PROTOCOLO

A. A Ttulo descriptivo y versin del protocolo B. Responsable del estudio (Nombres, ttulos, grados, especialidad, lugar de trabajo y direcciones de todos los responsables, incluyendo investigador coordinador, otros investigadores y monitor cuando proceda ) C. Promotor ( C P t (nombre y di b direccin. En su caso, Titular de la autorizacin de i E Tit l d l t i i d comercializacin) D. Resumen
Identificacin del promotor y direccin Ttulo del estudio Cdigo del protocolo (segn normas oficiales de codificacin) Investigador principal y direccin Tipo de centros donde se prev realizar el estudio CEI que lo evala Objetivo principal Diseo Enfermedad o trastorno en estudio Datos de los medicamentos objeto de estudio Poblacin en estudio y nmero total de sujetos Calendario Fuente de financiacin

E. Plan de trabajo (Tareas, hitos y cronologa del estudio) F. Objetivos generales y especficos. Fundamentos G. Revisin crtica de la literatura

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ESQUEMA DEL PROTOCOLO

H. Mtodos
Diseo y justificacin Poblacin de estudio Fuente de informacin Definicin operativa de variables de resultado, exposicin y otras Tamao de la muestra previsto y bases para su determinacin Mtodos para la obtencin de los datos Manejo de los datos Anlisis de los datos Control de calidad Limitaciones del diseo, de la fuente de informacin y de los mtodos de anlisis Evaluacin beneficio-riesgo para los sujetos de investigacin Hoja de informacin y formulario de consentimiento Confidencialidad de los datos Interferencia con los hbitos de prescripcin del mdico

I. I Aspectos ticos/proteccin de los sujetos participantes

J. Manejo y comunicacin de reacciones adversas K. K Planes para la difusin de los resultados

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ESQUEMA DEL PROTOCOLO SQU O OCO O

L. Recursos para la realizacin del estudio y asignacin de tareas. Forma de suministro del medicamento Financiacin medicamento. Financiacin. M. Bibliografa N. Modificaciones del protocolo . Consideraciones prcticas
Procedimientos de comunicacin de sospechas reacciones adversas Informes de seguimiento y final Difusin de los resultados

O. Anexos (al menos los siguientes)

Anexo 1: Cuaderno de recogida de datos Anexo 2: Compromiso del investigador coordinador Anexo 3: Conformidad del CEI Anexo 4: Ficha Tcnica del medicamento investigado Anexo 5: Hoja de informacin a los sujetos Anexo 6: Formulario de consentimiento informado Anexo 7: Memoria econmica

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RESPONSABLES DEL ESTUDIO: Promotor

Firmar con el investigador coordinador el p g protocolo y cualquier q modificacin del mismo. Suministrar a los investigadores el protocolo y la ficha tcnica de los medicamentos a estudiar. Remitir el protocolo al Comit de tica de la Investigacin (o en su caso, CEI). Solicitar la autorizacin de la Administracin cuando proceda y Administracin, proceda, presentar la documentacin correspondiente. Presentar los informes de seguimiento y final, en los plazos establecidos y comunicar en su caso la interrupcin y las razones comunicar, caso, de la misma. Entregar copia del protocolo y de los documentos que acrediten el seguimiento d l procedimientos establecidos en l presentes i i t de los di i t t bl id las t directrices a los responsables de las entidades proveedoras de servicios de atencin a la salud donde se vaya a realizar el estudio. estudio
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RESPONSABLES DEL ESTUDIO: Promotor

Aplicar un control de calidad en la obtencin y el manejo de datos para asegurar que los datos son fiables. Comunicar las sospechas de reacciones adversas graves que surjan a lo largo del estudio al punto de contacto designado por el rgano competente en materia de farmacovigilancia de la Comunidad Autnoma donde haya ocurrido. Identificar las fuentes de financiacin del estudio Firmar el contrato con la entidad competente Hacer pblicos los resultados del estudio, a ser posible, a p , p , travs de una revista cientfica.

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RESPONSABLES DEL ESTUDIO

MONITOR: Debe asegurar que el estudio se desarrolla conforme

al protocolo

INVESTIGADORES:
Firmar un compromiso en el que se reconocen como investigadores del t di d l estudio y afirman que conocen el protocolo y estn d acuerdo fi l t l t de d con l en todos sus trminos. Informar a los sujetos de investigacin y obtener su consentimiento. Recoger, Recoger registrar y notificar los datos de forma correcta respondiendo de su actualizacin y calidad ante las auditorias oportunas. Notificar al promotor los acontecimientos adversos segn se establezca en el protocolo. t bl l t l Respetar la confidencialidad de los datos del sujeto. Facilitar las auditorias del monitor y las inspecciones de las autoridades sanitarias sanitarias. Saber responder de los objetivos, metodologa bsica y significado de los resultados del estudio ante la comunidad cientfica y profesional.
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RESPONSABLES DEL ESTUDIO

INVESTIGADOR COORDINADOR:
Firmar el protocolo y cualquier modificacin del mismo junto con el p j promotor. Co-responsabilizarse con el promotor de la elaboracin de los informes de seguimiento g y finales. Contribuir a difundir los resultados del estudio, en colaboracin con el promotor.

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3.- Resumen de las funciones de la AEMPS

T d los EPA: Clasificacin por l AEMPS Todos l EPA Cl ifi i la EPA de tramitacin nica en la AEMPS:
EPA-LA:
Solicitud de autorizacin a la AEMPS Resolucin por parte de la AEMPS

EPA-AS:
Solicitud a la Secretara del Comit de Coordinacin de EPA (Divisin F.epidemiologa y F.vigilancia AEMPS) Resolucin por parte de la AEMPS

EPA OD: EPA-OD:

Remisin para registro en la AEMPS

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Comit de Coordinacin de EPA

Creacin mediante el art 19.2 del RD 1344/2007:
L Administraciones sanitarias establecern d comn Las Ad i i t i it i t bl de acuerdo las condiciones en las que se llevarn a cabo los EPA de tipo observacional con la finalidad de favorecer aquellos que puedan contribuir al conocimiento del medicamento o a mejorar la prctica clnica. La AEMPS coordinar las acciones que se realicen en este mbito y establecer un Comit de Coordinacin de EPA con participacin d l representantes d t d l ti i i de los t t de todas las comunidades autnomas y de la AEMPS, en el que se debatirn las directrices de los procedimientos comunes que cada comunidad ejecutar en su mbito competencial.
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Funciones del Comit de Coordinacin de EPA

Armonizacin de actuaciones en materia de EPA Establecer procedimientos simplificados para estudios promovidos por las Administraciones sanitarias o financiados con fondos pblicos. Proponer programas de formacin sobre estudios posautorizacin. Resolver las diferentes consultas que pudieran plantearse plantearse. Armonizar las posibles discrepancias entre los criterios de las diferentes administraciones. Asesorar a las diferentes Administraciones sobre EPA EPA. Elaborar propuestas para la implantacin de un sistema informtico que facilite la comunicacin entre CCAA Elaborar propuestas para la verificacin del cumplimento de la normativa vigente en materia de EPA Elaborar propuestas para establecer criterios comunes para el seguimiento de los estudios que se realicen Elaborar propuestas para establecer contenidos comunes en los modelos de contrato

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Comit de Coordinacin de EPA

Primera reunin en septiembre de 2008, se han celebrado 4 sesiones. Constituido por un representante de cada CC.AA. y el Subdirector de MUH de la AEMPS, AEMPS perteneciendo la Secretara del mismo a la DFEFV de la AEMPS. El b Elaboracin d l Di t i i de las Directrices sobre EPA b EPA, prximamente a publicar.

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Aplicacin informtica de intercambio de informacin

La AEMPS mantendr un registro de las p p propuestas de EPA de tipo observacional, p , al que tendrn acceso los rganos competentes de las CC,AA, e informar a CC AA cada promotor sobre los procedimientos a seguir en cada caso caso.
Art 19.3 RD 1344/2007 de farmacovigilancia

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GESTO
Herramienta informtica que permite intercambio de informacin entre los diferentes agentes de la Administracin Gestin y mantenimiento correspondiente a l AEMPS Contiene estudios de seguimiento prospectiv 301 estudios incluidos

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Datos de Gesto
Los 301 estudios se han sometido a 1 015 1.015 evaluaciones por las diferentes CC.AA.
552 f favorables (54%) bl 462 desfavorables (46%)

De los estudios presentados:

19% controlados

50

Datos de Gesto
N EPA
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 3 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 83

46

45

43

38

34

2009*
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Conclusiones
Estamos en tiempos de cambio para los EPA. Los EPA fueron instrumento para la promocin del uso de medicamentos en Espaa. La regulacin demostr efectividad en cuanto a estudios de siembra, pero tambin dificultaba la realizacin de estudios con fines cientficos. cientficos La nueva regulacin trata de ajustar la normativa a las l necesidades que el sector presenta, as como d d l potenciar y facilitar la realizacin de estudios de seguridad a requerimiento de las autoridades d d d l d d sanitarias y de aquellos financiados con fondos pblicos bli
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Muchas gracias por su atencin!

Visite nuestra web (www.aemps.gob.es) (www.aemps.gob.es) (www aemps gob es) www y suscrbase a:

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